Kardiologi Journal

2010, Vol. 17, No 5, pp. 448-456 Copyright ©

2009 Via Medica
ARTIKEL ASLI ISSN 1897-5593

Apakah angiotensin converting enzyme inhibitor

atau angiotensin receptor blockers mencegah
diabetes mellitus? Sebuah meta-analisis
Mouaz Al-Mallah 1, 2, Owais Khawaja 2, 3, Mohamad Sinno 1,
Opada Alzohaili 2, Abdul B. Abou Samra 2
1 Henry Sistem Ford Kesehatan, Detroit, MI, USA
2 Departemen Internal Medicine, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI, USA
3 Departemen Internal Medicine, Rumah Sakit Providence, Southfield, MI, USA

Latar belakang abstrak: Prevalensi diabetes mellitus (DM) telah meningkat secara eksponensial dalam beberapa tahun
terakhir, dengan 100 juta orang diharapkan untuk mengembangkan diabetes dalam 15 tahun mendatang. Dampak terapi
medis pada kejadian DM onset baru tidak jelas. Kami melakukan tinjauan sistematis dan meta-analisis untuk mempelajari
dampak dari inhibitor angiotensin-converting enzyme (ACEI) dan blockers angiotensin receptor (ARB) terhadap kejadian DM
onset baru.

metode: MEDLINE, EMBASE, BIOSIS, Cochrane database dari awal sampai Febru- ary 2009 untuk uji coba terkontrol
secara acak (RCT) yang dilaporkan DM kejadian baru dengan ACEI atau terapi ARB. Sebanyak 18 RCT termasuk dalam
meta-analisis. Sebuah model random-efek yang digunakan dan antara-studi heterogenitas diperkirakan dengan I 2.

hasil: Ada 50.451 pasien diacak untuk ACEI atau ARB dan 50.397 pasien diacak untuk terapi lain. ACEI / ARB
penggunaan dikaitkan dengan penurunan DM onset baru (RR 0,78, 95% CI 0,70-0,88, p = 0,003 untuk ACEI dan RR 0,8,
95% CI 0,75-0,86, p <0,0001 untuk ARB). Mengobati 100 pasien dengan ACEI atau 50 pasien dengan mencegah ARB
satu kasus DM onset baru.
kesimpulan: Bukti kumulatif menunjukkan bahwa penggunaan ACEI / ARB mencegah diabetes mellitus. Temuan ini
mungkin manfaat klinis khusus pada pasien dengan hipertensi dan diabetes pra atau sindrom metabolik. ( Cardiol J 2010;
17, 5: 448-456)

Kata kunci: angiotensin converting enzyme inhibitor, angiotensin receptor blockers, diabetes mellitus

orang dengan tidak terdiagnosis, diabetes) [1]. Diabetes adalah

p editorial. 435 penyebab seventhcommonest kematian dicatatkan pada sertifikat
kematian AS pada tahun 2006 [2]. Secara keseluruhan, risiko kematian di
antara orang dengan diabetes hampir dua kali lipat dari orang tanpa
pengantar
diabetes dari usia yang sama [1]. pasien bahkan dengan pra-diabetes
Prevalensi diabetes di Amerika Serikat pada tahun 2007 adalah (gangguan toleransi glukosa dan / atau glukosa puasa terganggu)
23.600.000 orang, atau 7,8% dari populasi (17,9 juta dengan memiliki peningkatan risiko penyakit jantung dan stroke [3].
didiagnosis, dan 5,7 juta

Alamat untuk korespondensi: Mouaz Al-Mallah, MD, MSc, FACC, faha, Associate Professor of Medicine, Wayne State University, Co-Director, Advanced
Cardiovascular Imaging, Rumah Sakit Henry Ford, 2799 West Grand Boulevard, K14, Detroit, MI 48202, USA, tel: 313 916 2721, fax: 313 916 1249, e-mail:
malmall1@hfhs.org Diterima: 2009/09/11
Diterima: 2010/01/12

448 www.cardiologyjournal.org
 Mouaz Al-Mallah et al., ACEI atau ARB dan diabetes mellitus

Program Pencegahan Diabetes menunjukkan bahwa intervensi gaya
hidup pada pasien dengan pra-diabetes mengurangi perkembangan
diabetes sebesar 58% selama periode tiga tahun [4, 5].
Penelitian sebelumnya telah menunjukkan hubungan antara
peningkatan resistensi insulin dan sistem aldosteron renin angiotensin
(Raas) [6, 7]. kelainan metabolik terkait dengan diabetes mellitus (DM)
menyebabkan aktivasi RAAS, dan dengan demikian meningkatkan
angiotensin II dan aldosteron [8]. Menghalangi angiotensin II menurun
mediator proinflamasi dan stres oksidatif. Hal ini pada gilirannya dapat
mencegah dan menunda timbulnya DM, serta mencegah jantung dan
peristiwa ginjal [9].
Beberapa percobaan terkontrol acak klinis telah melaporkan
analisis subkelompok dalam hal kejadian DM pada pasien yang
menerima angiotensin converting enzyme inhibitor / angiotensin
receptor blocker (ACEI / ARB) dibandingkan dengan plasebo. Namun,
sebagian besar penelitian ini telah kurang bertenaga dalam hal
mengkonfirmasikan efek menguntungkan dari ACEI / ARB dalam
mencegah DM baru onset [10, 11]. Oleh karena itu kami melakukan
tinjauan sistematis dan meta-analisis dari semua percobaan terkontrol
acak (RCT) menggunakan ACEI atau ARB dan pelaporan kejadian
diabetes baru pada akhir penelitian.
uji coba terkontrol kap pola didefinisikan menurut National Library of
Medicine kriteria (http: // //www.nlm.nih.gov/mesh/pubtypes2001.html).
Diabetes didefinisikan menggunakan American Diabetes Association
(ADA) kriteria dalam sebagian besar percobaan (kadar gula darah
puasa ≥ 126 mg / dL pada dua kesempatan yang berbeda) [12]. Data
untuk setiap percobaan disarikan oleh penyidik ​(MA) dan telah
dikonfirmasi oleh penyidik ​sekunder (AO). Uji coba yang tidak
memenuhi persyaratan di atas dikeluarkan dari meta-analisis.
Analisis statistik
Meta-analisis dilakukan dengan menghitung risiko relatif (RR)
menggunakan model random-efek. analisis kuantitatif dilakukan
secara intention-to-treat. RR untuk diabetes baru dihitung bersama
dengan interval kepercayaan 95% (CI). Jumlah yang diperlukan untuk
mengobati untuk mencegah satu acara dihitung dengan kebalikan dari
pengurangan risiko absolut menggenang. Antara studi heterogenitas
dianalisis dengan cara saya 2 =
= [(QDF) / Q] × 100%, di mana Q adalah c 2 statistik dan df adalah
derajat kebebasan. Ini menjelaskan persentase variabilitas berlaku
perkiraan itu adalah karena heterogenitas daripada sampling error
(kesempatan). bias publikasi dinilai grafis menggunakan plot corong.
Semua analisis dilakukan dengan RevMan Analisis Versi 5.0.20 ( © Nordic
Cochrane Centre, Ringshopitalet 2008).

metode

strategi pencarian
Kami melakukan pencarian di MEDLINE (1948 sampai Juli
hasil
Minggu 2, 2009), EMBASE (1988-2009 Week
29), database Cochrane (dari awal sampai kuartal kedua 2009) dan Secara keseluruhan, kami menemukan 408 artikel pada
BIOSIS untuk percobaan terkontrol acak yang melibatkan pencarian utama, yang 173 dikeluarkan karena mereka tidak
penggunaan ACEI atau ARB dan onset DM onset baru. Berbagai percobaan terkontrol acak (Gambar. 1). Dari
istilah digunakan untuk pencarian termasuk diabetes baru, mencegah
diabetes, diabetes mellitus, ACEI atau ARB, angiotensin converting
enzyme inhibitor, angiotensin receptor blockers, dan lain-lain.
penelusuran dilakukan tanpa batasan bahasa. Pencarian terbatas
pada subyek manusia. Ketika abstrak dari pertemuan dan artikel
lengkap disebut sidang yang sama, hanya artikel lengkap termasuk
dalam analisis. Ketika ada beberapa laporan dari percobaan yang
sama, kami menggunakan paling lengkap dan / / atau data yang
paling baru-baru ini dilaporkan.

kriteria inklusi dan eksklusi

Semua uji coba dicari dinilai untuk: 1) pengacakan, 2) durasi
studi minimal satu tahun, 3) melaporkan kejadian diabetes baru
sebagai titik pra-ditentukan atau sebagai bagian dari analisis Gambar 1. Ringkasan dari hasil strategi pencarian; RCT - percobaan terkontrol
post-hoc. Rando- acak.

www.cardiologyjournal.org 449
Kardiologi Journal 2010, Vol. 17, No. 5

tersisa 235 artikel, kami termasuk 18 uji coba secara total (Gambar. 1), dengan

sepuluh menggunakan ACEI (Tabel 1) dan delapan menggunakan ARB (Tabel 2).

rasio risiko

0.70 (0,56-0,86)

0,89 (0,78-1,03)
0,64 (0,45-0,90)

0,75 (0,59-0,94)
0,26 (0,13-0,53)

0,79 (0,48-1,29)

0,85 (0,74-0,97)

0,95 (0,72-1,26)
0,67 (0,52-0,85)

0.93 (0,82-1,04)
(95% CI) *
Hanya MIMPI [18] percobaan dalam kelompok ACEI memiliki
insiden DM onset baru sebagai titik akhir pra-ditentukan, yang lain-hoc
pasca analisis. ALLHAT [19] memiliki jumlah terbesar dari pasien
sementara AASK [15] memiliki jumlah terkecil dari pasien dalam
sub-kelompok. Empat percobaan yaitu STOP2 [14], MIMPI [18],

Jumlah pasien
CAPP [20] dan IMAGINE [17] gagal mencapai signifikansi statistik.

2826

3954

5230
3472
1141

1960
2883

2646
405
138
Namun, hasil memang menunjukkan penggunaan tren favoring dari

ACEI kelompok kontrol kelompok (%) kelompok kontrol

ACEI untuk pencegahan DM. Jumlah total pasien mengembangkan
DM dalam sub-kelompok itu Hasil memang menunjukkan tren yang
menguntungkan penggunaan ACEI untuk pencegahan DM. Jumlah
total pasien mengembangkan DM dalam sub-kelompok itu Hasil

tingkat kejadian

399 (11.4)

489 (18,4)
70 (17,2)

200 (7,0)

154 (3.8)

380 (7.2)
155 (5.3)

35 (3.0)

97 (4.9)
31 (22)
memang menunjukkan tren yang menguntungkan penggunaan ACEI
untuk pencegahan DM. Jumlah total pasien mengembangkan DM
dalam sub-kelompok itu

Jumlah pasien

4096
2800

5183
1159

1970
3432
2837

2623
410
153
tingkat kejadian

138 (4,92)
102 (3.59)

449 (17.1)
45 (10,9)

119 (2,9)

337 (6,5)
335 (9,7)
[Kg / m 2] Kelompok ACEI (%)

28 (2.4)

93 (4.7)
9 (5.8)

N/A
N/A

N/A
29,76

27,95

27,8
30,9
3675 (1665 dalam kelompok ACEI dan 2010 di plasebo / / kelompok
31

27
28

* rasio resiko mungkin telah diturunkan dari analisis sub-kelompok dan tidak selalu sama rasio kejadian kasar; BMI - indeks massa tubuh; CI - selang kepercayaan
lain). Rasio RR adalah 0,78, 95% CI 0,70-0,88 dan p <0,0001 (Gbr. 2).
Menindaklanjuti Berarti usia BMI
(Tahun)

Percobaan yang melibatkan ARB yaitu Anti-hipertensi Profil

56,45

52,55
66.9
71.9

54.7
55

61

76
64
66
Tabel 1. Ringkasan dari uji klinis dengan angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI).

Pengobatan dan Lipid dalam Utara Swedia Khasiat Evaluasi (ALPINE)

[23], candesartan di Heart Failure - Penilaian Pengurangan Angka
Kematian dan Kesakitan (CHARM) [24], losartan Intervensi Untuk
Endpoint Pengurangan penelitian hipertensi (LIFE) [25], Telmisartan
(Tahun)

2,95
4.1

4.9
3.4

4.1

6.1
4.8

5
5

Acak penilaian belajar di mata pelajaran ACE toleran dengan

kardiovaskular Penyakit (TRANSCEND) [26], candesartan
antihipertensi kelangsungan hidup Evaluasi di Jepang (CASE-J) [27],
Pencegahan rejimen untuk Efektif Menghindari Strokes Kedua (
Total ada.

33.357

10.985
2.553
6,083
1094

6614
4228

8290
9297

5269

mengaku) ​[28], Studi pada Kognisi dan Prognosis pada Lansia

pasien

(SCOPE) [29] dan Valsartan anti hipertensi jangka panjang Gunakan

Evaluasi (VALUE) [30] memiliki jumlah 51.530 pasien. Empat uji coba
pada kelompok ARB yaitu ALPINE [23], KASUS [27], NILAI [30] dan
dari ACEI

enalapril /
Trandolapril
enalapril

enalapril

/ lisinopril
Nama

quinapril

captopril
lisinopril
ramipril

ramipril

ramipril

mengaku [28] memiliki insiden DM onset baru sebagai titik akhir

pra-ditentukan, sedangkan sisanya lagi-hoc pasca analisis. Mengaku
[28] memiliki jumlah terbesar dari pasien, sementara ALPINE [23]
memiliki
BERHENTI-2 [14]
PERDAMAIAN [21]
IMAGINE [17]
uji coba ACEI

ALLHAT [19]
HARAPAN [16]
SOLVD [13]

CAPPP [20]
ANBP2 [22]

MIMPI [18]
AASK [15]

450 www.cardiologyjournal.org
 Mouaz Al-Mallah et al., ACEI atau ARB dan diabetes mellitus

jumlah terkecil pasien dalam sub-kelompok. Tiga uji coba yaitu

SCOPE [29], mengaku [28] dan TRANSCEND [26] gagal mencapai
signifikansi statistik. Namun, hasil memang menunjukkan tren yang

rasio risiko

0,81 (0,66-0,99)

0,81 (0,74-0,89)

0,83 (0,65-1,04)

0.86 (0,72-1,02)
0,75 (0,64-0,88)
0,13 (0,02-0,99)

0.65 (0,44-0,98)

0,81 (0,62-1,06)
(95% CI) *
menguntungkan penggunaan ARB untuk pencegahan DM. Jumlah
total pasien mengembangkan DM dalam sub-kelompok itu

3505 (1.561 pada kelompok ARB dan 1944 pada kelompok plasebo /
lainnya). RR adalah 0,80, 95% CI 0,75-0,86 dan p <0,00001 (Gbr. 2).
Tidak ada pasien

2721

5074

7283

2972
3979
1342

2175
196

Mean durasi tindak lanjut berkisar dari satu tahun menjadi 6,1
tahun. ACEI / ARB di metaanalisis saat ini dibandingkan dengan agen
anti-hipertensi lainnya termasuk beta-blockers, calcium channel
blockers, dan diuretik serta dengan plasebo. Data kumulatif dari
[Kg / m 2] Kelompok ARB (%) kelompok kontrol kelompok ARB (%) kelompok kontrol

kedua sub-kelompok menunjukkan total 100.848 pasien. Insiden DM

tingkat kejadian

845 (16,6)
202 (7.4)

151 (2,0)

245 (8.2)
320 (8,0)

115 (5.2)
58 (4.3)
8 (4.0)

onset baru adalah 7170 (7,1%) total, dengan 3.216 pasien dalam
kelompok / ARB ACEI (6.37%) terhadap 3.954 pasien di plasebo /
kelompok lain (7,84%). RR adalah 0,80, 95% CI 0,75-0,86 (Gbr. 2).
Pengurangan risiko DM onset baru adalah 22% untuk kelompok ACEI,
20% untuk kelompok ARB dan ~ 20% untuk / kelompok ARB ACEI.
pengurangan risiko mutlak terkait dengan terapi ACEI untuk
5087
2715

7306

2954
1343

4020

2167
196

mencegah DM onset baru adalah 0,01 (1%) sedangkan pengurangan

tingkat kejadian ada pasien

risiko mutlak terkait dengan terapi ARB untuk mencegah DM onset

baru adalah 0,02 (2%).
690 (13,5)

209 (7,0)
163 (6.0)

125 (1,7)
242 (6.0)
38 (2,8)

93 (4.2)
1 (0,5)

Pada sub-analisis lebih lanjut dari data, jumlah pasien di ACEI /

28,65

28,15
27,95

24,55

27,85

26.95

26,8
28

ARB percobaan melaporkan kejadian DM onset baru sebagai titik

akhir pra-ditentukan adalah 33.096. Jumlah total pasien dengan DM
* rasio resiko mungkin telah diturunkan dari analisis sub-kelompok dan tidak selalu sama rasio kejadian kasar; BMI - indeks massa tubuh; CI - selang kepercayaan

onset baru adalah 2.854 (8,6%) dengan 1.303 (7,87%) di / kelompok

(Tahun)

ARB ACEI dan 1551 (9,37%) pada plasebo / kelompok lain. RR

67,25
54.95

63,85

66,15

66.9
64,5
66.9

76,4
Total ada. Menindaklanjuti Berarti usia BMI

dengan ACEI / ARB untuk DM onset baru dihitung menjadi 0,83

dengan 95% CI 0,74-0,94 (Gambar. 3).
(Tahun)

4.2

4.6
3.2

3.2
4.8

3.7

2,5
1
Meja 2. Ringkasan dari uji klinis dengan angiotensin receptor blocker (ARB).

Pada rincian lebih lanjut dari data untuk uji coba melaporkan
kejadian DM onset baru sebagai bagian dari analisis posthoc, ada
67.752 pasien. Jumlah total pasien dengan DM onset baru adalah
4316 (6,3%) dengan 1.913 (5,6%) pada kelompok / ARB ACEI dan
15.245

20.332
392

5926
4703

7599
9193

4937
pasien

2403 (7,0%) pada plasebo / kelompok lain. RR untuk ACEI / ARB

studi dengan kejadian DM dilaporkan sebagai bagian dari analisis
post-hoc: RR itu untuk DM onset baru dengan ACEI / ARB dihitung
menjadi
candesartan
candesartan

candesartan

candesartan

valsartan

telmisartan
Nama

losartan
ARB

0,78 dengan 95% CI 0,72-0,85 (Gambar. 4). Tes untuk heterogenitas

menunjukkan beberapa perbedaan efek antara studi seperti terlihat
TRANSCEND [26] Telmisartan

oleh saya 2

Perkiraan untuk hasil yang berbeda (I 2 > 50%), sementara itu tidak jelas
untuk ARB sub-kelompok (I 2 < 50%). Analisis sensitivitas dilakukan
PESONA [24]

Mengaku [28]
ALPINE [23]

CASE-J [27]

SCOPE [29]

sehubungan dengan ACEI

Trials ARB

HIDUP [25]

NILAI [30]

vs ARB digunakan, durasi tindak lanjut £ vs ≥ 4 tahun, usia £ vs ≥ 65 tahun,

spesifik jaringan penggunaan ACEI vs

www.cardiologyjournal.org 451
Kardiologi Journal 2010, Vol. 17, No. 5

Gambar 2. Plot hutan dari meta-analisis. Angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) dan angiotensin receptor blocker (ARB) digunakan dikaitkan dengan
penurunan kejadian diabetes mellitus; MH - Mantel-Haenszel; CI - selang kepercayaan.

Gambar 3. Plot hutan perbandingan dengan diabetes mellitus sebagai pra-ditentukan end-point (ACEI / ARB); CI - selang kepercayaan; ACEI - angiotensin
converting enzyme inhibitor; MH - Mantel-Haenszel; ARB - angiotensin receptor blocker.

452 www.cardiologyjournal.org
 Mouaz Al-Mallah et al., ACEI atau ARB dan diabetes mellitus

Gambar 4. Plot hutan perbandingan dengan kejadian diabetes mellitus sebagai analisis post-hoc (ACEI / ARB); CI - selang kepercayaan; ACEI - angiotensin
converting enzyme inhibitor; MH - Mantel-Haenszel; ARB - angiotensin receptor blocker.

Tabel 3. analisis sensitivitas.

variabel Iya Tidak P

RR, MH, pengacakan RR, MH, pengacakan
(95% CI) (95% CI)

ACEI vs ARB (Ya vs Tidak) 0,78 (0,70-0,88) 0.80 (0,75-0,86) 0,710

Mengikuti £ 4 tahun (Ya vs Tidak) 0,76 (0,64-0,91) 0.80 (0,75-0,86) 0,590

Usia £ 65 tahun (Ya vs Tidak) 0,75 (0,62-0,90) 0.80 (0,76-0,85) 0,505

Jaringan khusus ACEI (Ya vs Tidak) 0.80 (0,70-0,92) 0,79 (0,73-0,86) 0,878

penggunaan candesartan (Ya vs Tidak) 0,77 (0,63-0,93) 0.80 (0,75-0,86) 0,712

endpoint pra-ditentukan vs post-hoc analisis 0,83 (0,74-0,94) 0,78 (0,72-0,85) 0,431

ACEI - angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB - angiotensin receptor blocker; RR - risiko relatif; MH - Mantel-Haenszel; CI - selang kepercayaan

orang lain, endpoint pra-ditentukan atau post-hoc analisis, dan
penggunaan candesartan vs menggunakan obat lain antara ACEI /
ARB. Tidak ada perbedaan yang signifikan dengan semua nilai-nilai p
lebih dari 0,05 seperti yang ditunjukkan pada Tabel 3. Analisis corong
Plot menunjukkan distribusi asimetris dari perkiraan RR dengan bukti
bias publikasi seperti yang ditunjukkan pada Gambar 5.
Diskusi
Meta-analisis dari 100.848 pasien menunjukkan 20% kumulatif
pengurangan risiko relatif signifikan secara statistik dalam kejadian
diabe- onset baru
Tes dengan penggunaan ACEI atau ARB. Hasil ini konsisten dengan
analisis sebelumnya sampel yang lebih kecil, menunjukkan efek
menguntungkan dari ACEI dan ARB dalam mencegah diabetes baru
onset [10, 11].
Insulin serapan dimediasi glukosa dalam otot rangka adalah
penting untuk pengaturan kadar glukosa darah. ACEI, dengan
menekan angiotensin II dan / atau meningkatkan bradikinin (BK), telah
terbukti meningkatkan sensitivitas insulin pada otot rangka [31]. ACEI
meningkatkan kadar BK oleh penghambatan kininase II dimediasi
degradasi [32]. Ini mengarah ke peningkatan produksi prostaglandin
dan oksida nitrat yang meningkatkan latihan diinduksi

www.cardiologyjournal.org 453
Kardiologi Journal 2010, Vol. 17, No. 5
Gambar 5. Corong plot untuk bias publikasi.
metabolisme glukosa dan sensitifitas otot terhadap insulin, sehingga
meningkatkan penyerapan glukosa [33, 34]. Dilaporkan bahwa ACEI
dan aktivitas fisik memiliki efek aditif pada menurunkan konsentrasi
serum insulin dan meningkatkan HOMA-R (resistensi insulin); ini
menunjukkan bahwa ACEI dapat meningkatkan sensitivitas insulin
pada pasien hipertensi dengan resistensi insulin.
ARB, dengan PPAR parsial g aktivitas agonis, juga telah
ditunjukkan untuk meningkatkan sensitivitas insulin pada
non-modulasi pasien hipertensi. Tidak seperti modulasi pasien
hipertensi, yang biasanya menangani asupan garam yang tinggi,
non-modulasi pasien hipertensi adalah garam sensitif dan
mengembangkan resistensi insulin serta stres oksidatif [35, 36].
ACEI telah terbukti bermanfaat dalam pencegahan sekunder
komplikasi mikrovaskuler. ramipril dosis rendah secara signifikan
meningkatkan kecepatan pengisian kapiler selama hiperemia
pasca-oklusif pada pasien hiperglikemia tanpa komplikasi didirikan
[37]; ini menunjukkan bahwa ACEI meningkatkan sirkulasi mikro pada
pasien hiperglikemia dan manfaat dalam mencegah komplikasi
mikrovaskular pada pasien diabetes.
Bila dibandingkan, ACEI dan ARB telah terbukti sama-sama
efektif dalam mengobati hipertensi pada DM. Perbandingan dibuat
antara losartan (ARB) dan fosinopril (ACEI) sehubungan dengan
tekanan darah (BP), kreatinin (Ccr) dan ekskresi albumin urin (UEA),
serta parameter metabolik. Ccr adalah serupa pada kedua kelompok.
UEA lebih rendah pada kedua kelompok pada 1 dan 6 bulan,
meskipun efek antiproteinuric dari losartan agak menurun pada 6
bulan [38]. Thrombomodulin (TM) telah terbukti menjadi penanda
kerusakan sel endotel, bersama dengan peningkatan ekskresi
albumin urin pada pasien dengan DM.
454 www.cardiologyjournal.org
Pengobatan dengan ACEI menurun baik UEA dan TM [39].
gagal jantung kongestif (CHF) ditemukan dalam 10-
- 15% dari penderita diabetes dan merupakan faktor risiko independen
untuk DM dan dan sebaliknya. resistensi insulin telah terbukti secara
langsung bertanggung jawab untuk disfungsi diastolik jantung [40]. CHF
pada pasien dengan DM memiliki prognosis buruk dan kontrol glikemik
yang baik meningkatkan prognosis nya [41]. ACEI dan ARB memberikan
manfaat tambahan bagi pasien CHF dengan mencegah diabetes.
Hasil Nateglinide Dan Valsartan di Toleransi Glukosa
Terganggu Hasil Penelitian (NAVIGATOR) diharapkan akan dirilis
akhir tahun ini [42]. Ini adalah multinasional, buta ganda dan uji coba
secara acak yang terdaftar pasien dari Januari 2002 sampai Januari
2004. Salah satu dari tiga titik akhir primer dari penelitian ini adalah
untuk mencari pengurangan insiden tipe onset baru diabetes 2
dengan penurunan pasca hiperglikemia parandial , blokade RAAS,
atau keduanya. Hasil uji coba ini akan menjadi tambahan yang
berharga.
meta-analisis ini jelas menunjukkan efek menguntungkan yang
signifikan untuk ACEI dan ARB dalam mencegah diabetes. Namun,
hanya satu kasus akan dicegah dengan mengobati 50-100 pasien.
Oleh karena itu tidak dibenarkan untuk menggunakan obat-obat ini
untuk pencegahan sederhana. Namun, penggunaan obat ini untuk
mengobati pasien hipertensi dan CHF beresiko diabetes sangat
dianjurkan, karena ada manfaat tambahan pencegahan diabetes.
analisis costeffectiveness masa depan diperlukan untuk menentukan
costeffectiveness dari ACEI dan ARB dalam mencegah diabetes pada
populasi pasien tertentu termasuk pasien dengan pra diabetes atau
hipertensi.
Keterbatasan penelitian
Meta-analisis saat ini memiliki beberapa keterbatasan. Empat dari
uji coba sepuluh yaitu STOP2 [12], AASK [11], ANBP2 [20] dan CAPP
[14] dalam kelompok ACEI adalah percobaan label terbuka sementara
enam orang lainnya yang blinded ganda percobaan terkontrol acak.
Demikian juga, dua dari delapan percobaan yaitu CASE [21] dan
mengaku [16] dalam kelompok ARB yang percobaan label terbuka,
sementara sisanya blinded ganda percobaan terkontrol acak. Seperti
disebutkan di atas, hanya DREAM [13] percobaan pada kelompok ACEI
memiliki insiden DM onset baru sebagai titik akhir pra-ditentukan,
sementara yang lain-hoc pasca analisis.
Demikian juga, hanya empat uji coba pada kelompok ARB
yaitu ALPINE [17], KASUS [21], NILAI [22] dan mengaku [16] memiliki
insiden DM onset baru sebagai titik akhir pra-ditentukan, sedangkan
sisanya lagi-hoc pasca analisis. Potensi Keterbatasan lain
 Mouaz Al-Mallah et al., ACEI atau ARB dan diabetes mellitus

akan perbedaan antara obat dalam kelompok yang sama yang 10. Abuissa H, Jones PG, Marso SP, O'Keefe JH. Angiotensin-con

diabaikan dalam pendekatan ini. Keterbatasan yang signifikan dari verting inhibitor enzim atau angiotensin receptor blockers untuk pencegahan
diabetes tipe 2. Sebuah meta-analisis dari uji klinis acak. J Am Coll Cardiol, 2005;
penelitian ini adalah penggunaan berbagai obat antihipertensi, diuretik
46: 821-826.
terutama thiazide dan konvensional beta-blocker, pada kelompok
11. Elliott WJ, Meyer PM. diabetes insiden dalam uji klinis obat antihipertensi: Sebuah
plasebo yang sudah dikenal untuk menginduksi metabolisme glukosa
jaringan meta-analisis. Lancet 2007; 369: 201-207.
terganggu dan bisa sangat mungkin mempengaruhi hasil penelitian.
12. American Diabetes Association. Diagnosis dan klasifikasi diabetes mellitus. Diabetes
Care, 2005; 28: S37-S42.
13. Vermes E, Ducharme A, Bourassa MG, Lessard M, White M, Tardif JC. Enalapril
mengurangi kejadian diabetes pada pasien dengan gagal jantung kronis: Insight
kesimpulan dari Studi Of Left Ventricular Disfungsi (SOLVD). Sirkulasi, 2003; 107: 1291-126.

Singkatnya, ini meta-analisis lebih dari

14. Hansson L. Hasil dari STOP-Hipertensi-2 percobaan. Darah Tekan Suppl 2000; 2:
100.000 pasien jelas menunjuk pada efek menguntungkan dari ACEI 17-20.
dan ARB dalam mencegah diabetes mellitus baru. Tambahan calon 15. Norris K, Bourgoigne J, Gassman J et al. Kardiovaskular Hasil di Amerika Studi
ganda Afrika Penyakit Ginjal dan Hipertensi (AASK) Trial. Am J Ginjal Dis 2006; 48:

- blinded percobaan terkontrol acak akan diperlukan untuk 739-751.

mengkonfirmasi pentingnya ACEI dan ARB dalam mencegah diabetes 16. Yusuf S, Sleight P, Pogue J et al. Efek dari angiotensin

- converting-enzyme inhibitor, ramipril, pada kejadian kardiovaskular pada pasien

baru.
berisiko tinggi. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Penyidik. N Engl J

Med 2000; 342: 145-153.

Ucapan Terima Kasih 17. Jean L, Wayne J, Richard B et al. Efek dari Angiotensin-Converting Enzyme

Inhibition di Low-Risk Pasien Awal Setelah Bedah Bypass Arteri Koroner

Para penulis tidak melaporkan konflik kepentingan mengenai (IMAGINE). Sirkulasi, 2008; 117: 24-31.
pekerjaan ini.
18. ONTARGET Penyidik. Pengaruh ramipril terhadap kejadian diabetes. N Engl J Med
2006; 55: 1551-1562.
Referensi
19. Petugas ALLHAT dan Koordinator untuk ALLHAT Collaborative Research Group.
Mayor hasil-hasil pada pasien hipertensi berisiko tinggi secara acak
1. American Diabetes Association. Biaya ekonomi dari Diabetes di AS pada tahun 2007.
angiotensin-converting enzyme inhibitor atau calcium channel blocker vs diuretik:
Diabetes Care, 2008; 31: 596-615.

2. Heron MP, Hoyert DL, Xu J, Scott Ch, Tejada-Vera B. Divisi Vital Statistik, The anti hipertensi dan Lipid-Menurunkan Pengobatan untuk Mencegah Serangan

Kematian: Data Awal untuk tahun 2006. Vital Statistik Laporan Nasional, 2008; 56 Jantung Trial (ALLHAT). JAMA, 2002. 288: 2981-2997.

(16).
3. Lipscomb ER, Finch EA, Brizendine E, Saha CK, Hays LM, Ackermann RT. Mengurangi 20. Hansson L, Lindholm L, Niskanen L et al. Pengaruh angiotensin converting-enzyme

risiko 10-tahun dari penyakit jantung koroner pada pasien yang berpartisipasi dalam penghambatan dibandingkan dengan terapi konvensional pada morbiditas dan

program pencegahan diabetes berbasis masyarakat: Studi percontohan mortalitas kardiovaskular pada hipertensi: The Captopril Pencegahan Proyek

menyebarkan. Diabetes Care, 2009; 32: 394-396. (CAPPP) uji coba secara acak. Lancet 1999; 353: 611-616.

4. Diabetes Pencegahan Program Research Group. Pengurangan dalam kejadian 21. PERDAMAIAN Trial Investigator. Angiotensin-converting-enzyme penghambatan

diabetes tipe 2 dengan intervensi gaya hidup atau metformin. N Engl J Med 2002; pada penyakit arteri koroner stabil. N Engl J Med 2004; 351: 2058-2068.

346: 393-403.
5. Perreault L, Kahn S, Christophi CA, Knowler WC, Hamman RF; untuk Diabetes 22. Nelson MR, Reid chm, Ryan P, Willson K, Yelland L; atas nama Dilaporkan

Prevention Program Research Group. Regresi dari pra-diabetes untuk regulasi kepatuhan Manajemen ANBP2 Komite Diri dengan obat-obatan dan penyakit

glukosa normal dalam Program Pencegahan Diabetes. Diabetes Care, 2009; 32: kardiovaskular hasil di National Blood Pressure Kedua Australia Studi (ANBP2).

S141-S147. MJA, 2006; 185: 487-489.

6. Lastra-Lastra G, SJ, Restrepo-Erazo K et al. Peran aldosteron dan II angiotensin

resistensi insulin: Sebuah update. Clin Endocrinol, 2009; 71: 1-6. 23. Lindholm LH, Persson M, Alaupovic P, Carlberg B, Svensson A, Samuelsson O.
Metabolik hasil selama 1 tahun di hipertensi yang baru terdeteksi: Hasil anti

7. McGuire DK, Winterfield J, Rytlewski JA, Ferrannini E. blokir sistem hipertensi Pengobatan dan Lipid Profil dalam studi Utara Swedia Khasiat Evaluasi

renin-angiotensin-aldosteron untuk mencegah diabetes mellitus. Diab Vasc Dis (ALPINE). J Hypertens, 2003; 21: 1563-1574.

Res 2008; 5: 59-66.

8. Hayashi T, Tsumura S, Yamashita C. Dampak renin- 24. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB et al. Efek dari candesartan pada mortalitas dan

- angiotensin-aldosteron-sistem pada komplikasi kardiovaskular dan ginjal pada morbiditas pada pasien dengan gagal jantung kronis: Program

diabetes mellitus. Curr Vasc Pharmacol, 2010; 8: 189-197. CHARM-Keseluruhan. Lancet 2003; 362: 759-766.

25. Dahlof B, Devereux R, Kjeldsen SE et al. morbiditas dan mortalitas kardiovaskular

9. Cooper M. Peran dari sistem renin-angiotensin-aldosteron pada diabetes dan dalam losartan Intervensi Pengurangan Endpoint dalam penelitian hipertensi

komplikasi vaskular nya. Am J Hypertens, 2004; 17 (11 Part 2): 16S-20S. (LIFE): Sebuah uji coba secara acak terhadap atenolol. Lancet 2002; 359:
995-1003.

www.cardiologyjournal.org 455
Kardiologi Journal 2010, Vol. 17, No. 5
26. TRANSCEND Penyidik. Efek angiotensin-receptor blocker telmisartan pada kejadian
kardiovaskular pada pasien berisiko tinggi toleran terhadap inhibitor
angiotensin-converting enzyme. Lancet 2008; 372: 1174-1183.
27. Toshio O, Kazuwa N, Tsuguya F et al. Efek dari candesartan dibandingkan dengan
amlodipine pada pasien hipertensi dengan risiko kardiovaskular tinggi:
candesartan antihipertensi Hidup Evaluasi Kelangsungan Hidup di Jepang Trial. J.
Hypertens, 2008; 51: 393-398.
28. Yusuf S, Diener H, Sacco RL et al. Telmisartan untuk mencegah stroke berulang
dan kejadian kardiovaskular (mengaku). Engl J Med 2008; 359: 1225-1237.
29. Lithell H, Hansson L, Skoog saya et al. Studi pada Kognisi dan Prognosis pada
Lansia (SCOPE): Hasil Kepala double-blind trial intervensi acak. J Hypertens,
2003; 21: 875-886.
30. Julius S, Kjeldsen S, Weber M et al. Hasil pada pasien hipertensi berisiko tinggi
kardiovaskular diobati dengan rejimen berdasarkan valsartan atau amlodipine:
NILAI The uji coba secara acak. Lancet 2004; 363: 2022-2031.
31. Kaihara M, Nakamura Y, Makino H. Pengaruh angiotensin II receptor blocker pada
sinyal insulin dalam sel otot rangka. Nippon Rinsho, 2002; 60: 1945-1948.
32. Uehara M, Kishikawa H, Isami S et al. Efek pada sensitivitas insulin angiotensin
converting enzyme inhibitor dengan atau tanpa kelompok sulphydryl: bradikinin
dapat meningkatkan resistensi insulin pada anjing dan manusia. Diabetologia,
1994; 37: 300-307.
33. Henriksen EJ, Jacob S, Kinnick TR, Youngblood EB, Schmit MB, Dietze GJ.
penghambatan ACE dan transportasi glukosa dalam otot insulin-resistant: Peran
bradikinin dan oksida nitrat. Am J Physiol, 1999; 277: R332-R336.
456 www.cardiologyjournal.org
34. Balon TW, Thomas W, Nadler JL. Bukti bahwa oksida nitrat meningkat glukosa
transportasi di otot rangka. J Appl Physiol, 1997; 82: 359-363.
35. Ferri C, Bellini C, Desideri G et al. Hubungan antara resistensi insulin dan
nonmodulating hipertensi: linkage kelainan metabolik dan risiko kardiovaskular.
Diabetes, 1999; 48: 1623-1630.
36. Sanchez R, Gimenez MI, Ramos F, Baglivo H, Ramýrez AJ. stres oksidatif vaskuler
berhubungan dengan resistensi insulin pada hiper-reninemic nonmodulating
hipertensi esensial. J Hypertens, 2007; 25: 2434-2440.
37. Haak E, Haak T, Kusterer K, Reschke B, Faust H, Usadel KH. Mikrosirkulasi pada
pasien hiperglikemia dengan IDDM tanpa komplikasi diabetes. Pengaruh dosis
rendah angiotensin-converting enzyme penghambatan. Exp Clin Endocrinol
Diabetes, 1998; 106: 45-50.
38. Kavgaci H, Sahin A, Onder Ersoz H, Erem C, Ozdemir F. Efek dari losartan dan
fosinopril di hipertensi pasien diabetes tipe 2. Diabetes Res Clin Pract, 2002; 58:
19-25.
39. Borcea V, Marcos M, Isermann B et al. Pengaruh dari ramipril di lapangan plasma
thrombomodulin pada pasien dengan diabetes mellitus. Vasa, 1999; 28: 172-180.
40. Füchtenbusch M, Standl E, Otter W, Hummel M. Diabetes mellitus dan gagal jantung
[Pasal dalam bahasa Jerman]. MMW Fortschr Med 2007; 149: 41-44.
41. Füchtenbusch M, Standl E, Otter W, Hummel M. Diabetes mellitus dan gagal
jantung. MMW Fortschr Med 2007; 149: 41-44.
42. Califf RM, Boolell M, Haffner SM et al. Pencegahan diabetes dan penyakit
kardiovaskular pada pasien dengan gangguan toleransi glukosa: Dasar Pemikiran
dan desain Nateglinide Dan Valsartan di Toleransi Glukosa Terganggu Hasil
Penelitian (NAVIGATOR) Trial. Am Hati J, 2008; 156: 623-632.