Terapias modificadoras da doença na doença de Alzheimer *

Stephen Sallowaya, Jacobo Mintzerb, Myron F. Weinerc, Jeffrey L. Cummingsd, **

aDepartment de Neurociência Clínica, Divisão de Biologia e Medicina, Brown Medical School,
Providence, RI, E.U.A. bDivision of Translational Research, Departamento de Neurociências,
Universidade Médica da Carolina do Sul Alzheimer's Research and Clinical Programas,
Charleston, SC, E.U.A. cDepartment de Psiquiatria e Neurologia, University of Texas
Southwestern Medical Center at Dallas, Dallas, TX, E.U.A.
dDepartments

Abstract doença de Alzheimer (DA) é uma doença crônica, doença neurodegenerativa,

progressiva, que coloca um sobrecarga de pacientes, suas famílias e a sociedade. A doença afeta
cerca de 5 milhões indivíduos nos Estados Unidos, com um custo anual de atendimento superior
a US $ 100 bilhões. Durante os últimos anos, vários agentes foram aprovados que melhoram a
cognição e a função global do AD pacientes, e os recentes avanços na compreensão patogênese
AD levou ao desenvolvimento de numerosas compostos que possam modificar o processo da
doença. Uma vasta gama de antiamyloid e neuroprotetor abordagens terapêuticas estão sob
investigação na base da hipótese de que a beta-amilóide (Aβ) proteína desempenha um papel
fundamental no aparecimento e progressão da doença e que as conseqüências secundárias de
(Aβ) geração e deposição, incluindo hyperphosphorylation tau e formação de emaranhados
neurofibrilares, oxidação, inflamação e excitotoxicidade, contribuem para o processo da doença.
As intervenções nestes processos com agentes que reduzem a produção de amilóide, a
agregação de limitar ou aumentar a remoção pode bloquear a cascata de eventos que inclui
patogênese AD. Reduzir hyperphosphorylation tau, limitando a oxidação e excitotoxicidade e
controlar a inflamação pode ser benéfica modificadores da doença estratégias. Tratamentos
potencialmente neuroprotetor e reparadora, como neurotrofinas, intensificadores de fator
neurotrófico, e com células-tronco relacionadas com abordagens também estão sob
investigação. © 2008 Alzheimer's Association. Todos os direitos reservados. Palavras-chave:
doença de Alzheimer, Doença de modificação; ensaios clínicos; Neuroproteção.

A doença de Alzheimer (DA) é uma neurodegenerativa progressiva distúrbio do cérebro

caracterizada por uma insidiosa início da deterioração da memória, deterioração cognitiva
progressiva, aparecimento de sintomas neuropsiquiátricos e comportamentais distúrbios,
comprometimento das atividades da vida diária, e perda da função independente. Em 2007, o
Alzheimer's Association estima que mais de 5 milhões pessoas nos Estados Unidos têm AD [1].
O número de casos sintomáticos de AD no país deverá aumentar para cerca de 13 milhões em
2050 [1]. A sociedade custos da AD, incluindo os custos diretos e indiretos, são estimado em
mais de US $ 100 bilhões anualmente nos Estados Unidos Estados Unidos [2].
AD é uma ameaça à saúde pública assustador que deve ser abordados através de tratamento e,
eventualmente, a prevenção, Atualmente os tratamentos disponíveis para o AD-colinesterase
inibidores donepezil, rivastigmina e galantamina e a N-metil-D-aspartato (NMDA memantina,
antagonista) - oferecer benefícios principalmente sintomático, fornecendo temporária melhora
cognitiva e declínio diferidos com pouca ou nenhuma prova de retardar a progressão da doença.
Caracterização da fisiopatologia subjacente do anúncio sugere metas para a doença de
potenciais tratamentos modificando. A produção e acúmulo de beta-amilóide (Aβ) peptídeo
oligômeros estão cada vez mais pensado para ser central para o AD pathogenesis. Molecular,
genética, animais e estudos clínicos sugerem que Aβ geração de um oligômeros proteina
péptido de precursora amilóide (APP) é o evento que marcou o início do AD
[3-6]. A forma oligomérica de Aβ peptídeo prejudiquem formação da memória [7] e
desencadeia uma série de eventos secundários, incluindo hyperphosphorylation tau e formação
de emaranhados neurofibrilares, degeneração sináptica, oxidativo lesão, ativação da microglia e
astrócitos, desmielinização, ativação da cascata de apoptose de células de morte neuronalmorte,
e os déficits transmissor [3,8,9]. A Figura 1 apresenta uma Síntese das vias actualmente posto
de AD patogênese e as possibilidades de intervenções terapêuticas. Pela definição aqui adotada
e utilizada por alguns [10,11,12], mas nem todos [13,14] os investigadores, os agentes devem
alterar a fisiopatologia subjacente da doença e demonstrar redução significativa na taxa de
declínio ou progressão para doença metas definidas a serem considerados
modificadores da doença. Três doença geral modificar abordagens. Foram identificados para o
therapeutics AD: antiamyloid, neuroprotetora e restauradora (Tabela 1) [10]. Nesta revisão, os
principais membros de cada potencialmente diseasemodifying classe terapêutica são
examinadas, incluindo a resultados preliminares animal crítica e estudos clínicos. Agentes de
avanço do desenvolvimento pré-clínico para testes são enfatizadas.

1. Abordagens Antiamiloide: O amilóide postula a hipótese de que peptídeos, derivados

enzimaticamente a partir do processamento proteolítico da trans membrana APP, iniciar o
processo conducente à neuronal disfunção e morte em pacientes com AD (Figura 2). Não
antiamiloide opções de tratamento estão disponíveis, mas várias estão sob investigação activa.
1.1. Terapias de vacinação e imunização: Em camundongos transgênicos com a mutação
humana e APP desenvolvimento de patologia cerebral amilóide, a imunização com Aβ redução
da carga de placa amilóide e melhorou o comportamento[15,16]. Essas observações levaram a
uma emocionante clínica de vacinação julgamento em pacientes com DA. A randomized,
doubleblind,controlados por placebo, ensaio clínico com o sintético Aβ AN1792 peptídeo (em
combinação com um adjuvante QS-21) em pacientes com DA leve a moderada foi iniciada e
então interrompido quando meningoencefalite desenvolvido em 6% (N=18) dos pacientes
imunizados [17]. A eficácia primeiro análise realizada em um pequeno subconjunto de
AN1792-tratados pacientes apresentaram anticorpos gerados contra um Aβ e significativamente
taxas mais lentas de declínio da função cognitiva e atividades de vida diária [18]. Quando a
população inteira julgamento Foram analisados, o z-score composto por todo o
neuropsicológicos bateria de testes mostraram diferenças favorecendo os pacientes com uma
resposta de anticorpos, mas outros resultados não mostrou nenhum benefício nos pacientes
vacinados gerando níveis adequados de anticorpos [19]. Paradoxalmente, esses pacientes
geração de respostas de anticorpos magnético teve o menor ressonância volumes de imagem
cerebral na conclusão do estudo [20]. Postmortem exame dos casos de encefalite mostrou uma
CD4 marcadoβ T-infiltração de células, sugerindo um Resposta das células T de Aβ [21,22].
Carga de placa parecia ser substancialmente diminuída para aqueles que foram imunizados, mas
sucumbiu à sua doença. A imunização passiva pode ser uma estratégia mais segura do que
immunotherapeutic ativos vacinação (Instituto Nacional do Envelhecimento). Vários estudos
com a imunização passiva ou vacinação com uma seletiva Aβ anticorpos monoclonais estão em
curso [23]. ImunoglobulinaG (IgG), contém anti-Aβ imunização anticorpos e passiva AD de
pacientes com IgG foi testado em uma preliminar ensaio clínico [24]. Outros estudos desta
abordagem são planejado.
1.2. Inibidores β-Secretase :Um é gerada a partir de APP – β e γ -secretase-mediada-clivagem
(Figuras 1 e 2). O potencial terapêutico das inibição secretase, com mecanismo de toxicidade
limita-se, tem sido sugerido por estudos realizados no local APPcleaving enzima 1 (BACE-1)
camundongos, que foram mostrada para produzir muito menos um de APP [25,26]. Injeção do-
secretase inibidor KMI-429 no hipocampo APP de camundongos transgênicos reduziu
significativamente a produção in vivo [27]. Desenvolvimento de inibidores secretase é um
desafio devido a restrições do sítio ativo;
No entanto, vários agentes molécula pequena estão em ativos investigação [28].

1.3. γ -Inibidores Secretase : Reduções de Aβ níveis no cérebro, líquor (PSC), e do plasma têm
sido relatados em roedores tratados cominibidores γ- secretase DAPT [29,30], LY450139
hidratado [31], e BMS-299897 [32]. Aguda do tratamento com
DApt com uma dose reduzida de Aβ concentrações no cérebro comprometimento cognitivo
atenuada em um camundongo transgênico modelo de AD, com nenhum efeito sobre o
desempenho dos controles [33]. Este estudo sugere que danos cognitivos em
AD podem ser associados com um Aβ, Possivelmente antes da formação da chapa, e pode ser
reversível com farmacológica aguda tratamento. Em um estudo randomizado, controlado clínica
julgamento realizado em 70 pacientes com AD leve a moderada,
Um plasma Aβ 1-40 diminuiu 38% com a administração de LY450139 hidratado durante 6
semanas, enquanto CSF Aβ 1-40 níveis não mostrou nenhuma mudança significativa [34]. O
tratamento como inibidor- γ secretase foi bem tolerada. Outras investigações
é necessário determinar se doses mais elevadas que produção de mais mudanças benéficas no
Aβ concentrações sem um aumento da toxicidade. Segurança em? Ensaios inibidor secretase
está estreitamente controladas por agentes com seletividade limitada
podem afetar as proteínas além de um Aβ relacionados γ- -secretase, tais como o entalhe, e pode
ter efeitos deletérios no trato gastrointestinal trato, timo, baço e [35-37].

1.4. γ- Moduladores Secretase: Nos inquéritos epidemiológicos, tradicional nonsteroidal anti-

inflamatórios não esteróides (AINEs) têm sido associados com um risco significativamente
reduzido de AD [38]. Negativo resultados de recentes ensaios clínicos controlados individuais
AINEs sugerem que a proteção contra a AD não é um benefício fornecidos por toda a classe
[39]. Tarenflurbil (MPC-7869) modula γ -secretase a produzir menos da forma tóxica de Aβ
(Aβ 42) e mais do peptídio tóxico comprimento mais curto. Tarenflurbil reduz Aβ produção de
células humanas e reduz os encargos placa em módulos de ratos transgénicos de Alzheimer
[40]. Um ensaio clínico de fase II do tarenflurbil realizado em 207 pacientes com DA leve ou
moderada não mostrou nenhum benefício global após 12 meses de tratamento [41]. Em análises
de subgrupos,pacientes com DA leve que receberam a dose mais elevada e
tiveram os níveis mais elevados da droga apresentaram um benefício significativo nas
atividades da vida diária e global função. Além disso, uma análise dos eventos adversos
apresenta um atraso de quase um ano no início do comportamento sintomas nos pacientes que
recebem quando tarenflurbil comparado com o grupo tratado com placebo [42]. Um curso
estudo de fase III está ainda testar a utilidade potencial deste agente [23].

1.5. Agentes Antifibrilização: Estratégias de segmentação dos agregados fibrilares de uma

proteína estão sendo explorados. Em culturas de células neuronais, o sulfatados
Tramiprosate mimética glicosaminoglicanos (NC-531) foi encontrada para manter um em uma
forma não-fibrilar e reduzir 42-Aβ morte celular induzida [43]. Em camundongos transgênicos,
Tramiprosate tratamento significativamente reduzida carga de placa amilóide e solúvel e
insolúvel Aβ 40 e Aβ 42 níveis no cérebro. Em um 3-month, double-blind palco de um ensaio
de fase II realizado em 58 pacientes com DA leve a moderada, tratados com Tramiprosate
pacientes dose exibiram reduções relacionadas no CRL de Aβ42 níveis [44,45]. O tratamento
pareceu ser bem tolerada, com há relatos de efeitos adversos graves. Náuseas e vômitos foram
os efeitos colaterais mais comuns, ocorrendo em 10% a 12% dos pacientes. Os resultados da
extensão aberta do presente julgamento sugeriu desaceleração do declínio cognitivo em
pacientes com doença leve que foram tratados por até 36 meses. Dois randomizado, duplo-cego,
controlado por placebo, 18-mês, ensaios clínicos de fase III estão em andamento na América do
Norte e Europa para avaliar a segurança e eficácia deste
tratamento de leve a moderada. Trials of antifibrillization outros agentes estão sendo planejados.
Outros pequenos inibidores da molécula de Aβ agregação (scylloinositol; AZD-103)
foram identificados [46]. Estes estabilizar Aβ em complexos nonfibrillar atóxico. Eles salvam a
longo prazo potenciação em camundongos transgênicos e reverter o déficit de memória em ratos
observados após um intraventricular Aβ infusão [46]. Este
método tem a promessa de melhoria aguda no ano, bem como redução dos efeitos crônicos de
Aβ. Apolipoproteína E4 é um fator de risco estabelecido para o AD
e pode exercer o seu efeito através do reforço Aβ agregação. Pequenas moléculas que alteram a
estrutura conformacional E4 de imitar E3 pode melhorar o efeito e E4 são
sendo avaliado por seu potencial terapêutico [47].

1.6. Estatinas Um risco significativamente reduzido de AD foi relatado em alguns (mas não
todos) estudos observacionais das estatinas (3-hidroxi - 3-metil coenzima A redutase) utilizado
para o tratamento da dsyslipidemia [48,49]. O efeito das estatinas em AD não pode ser mediada
por suas propriedades de redução do colesterol.
Em vez disso, eles podem diminuir Aβ pelo processamento crescente da APP através do Aβ via
secretase-[50,51]. Em um recente estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo-
piloto estudo em 63 indivíduos com níveis normais de colesterol e
leve à moderada, atorvastatina forneceu algumas clínicas benefício após períodos de tratamento
de 6 meses e 1 ano [52]. No entanto, vários estudos não encontraram nenhuma associação com
o uso de estatina e início AD subseqüente ou declínio cognitivo [4,53,54], ressaltando a
necessidade de mais pesquisas com muita atenção
para estudar o projeto e metodologia. A U. S. National Institute on Aging (NIA) está
patrocinando o Colesterol Agente redutor para retardar a progressão (CLASP), do AD estudo
para investigar a segurança ea eficácia da sinvastatina em retardar a progressão em pacientes
com leve a moderada [23]. Patrocinados pela indústria, estudos de fase III de Atrovastatina em
Doentes com uma ligeira moderada AD estão em curso como
bem.
1.7. Recepetor agonistas Peroxisome proliferator-ativado: Anormalidades de insulina e
resistência à insulina pode CONTRIBUIR uma neuropatologia e sintomas clínicos da AD [55].
Camundongos transgênicos fadado Desenvolver um AD-tipo de patologia
São mais propensas Desenvolver uma resistência à insulina e ter prejudicado regulação de
insulina e Os níveis de glicose faz com que uma idade Selvagem-ratos tipo [56]. A
tiazolidinediona rosiglitazona Aumenta a sensibilidade periférica à insulina Através de seus
efeitos sobre peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR --
γ). No cérebro de ratos transgénicos, uma Demonstrou rosiglitazona para atenuar uma insulina
da redução, enzima que degradação (IDE) mRNA e Uma Diminuição Aβ 42 Níveis [57]. Duplo
papel do IDE na A degradação de insulina e? metabolismo pode ajudar explicar um O benefício
de PPAR- γ ; agonistas Reduções nos Níveis de insulina
poderia liberar IDE para metabolizar Aβ. Tratados com rosiglitazona animais não apresentaram
melhora aprendizado e memória espacial Habilidades comparados, quando com os controles.
Em uma preliminar randomized, double-blind, placebo-controlado realizado em 30 indivíduos
com DA leve ou moderada amnestic cognitivo (MCI), os pacientes recebendo rosiglitazona
DETERMINADOS apresentaram melhor desempenho cognitivo em Instrumentos após 4 e 6
meses Doentes QUE OS placebo [58]. AD indivíduos sem um alelo APOE e4 mostrou melhora
significativa em comparação com rosiglitazona Com aqueles com E4. Sem alteração da linha de
base de plasma Aβ Níveis foi observada com o tratamento com rosiglitazona em 6
meses, mas diminui com o placebo foram observados, sugerindo uma impacto benéfico na
progressão da doença. Um segundo estudo encontraram um perfil semelhante de resposta
limitada Aqueles sem uma Genótipo E4 [59]. Pioglitazona, PPAR-outro? agonista, é Também
em ensaios clínicos para AD Ligeira uma moderada, [60]. Insulina
em si pode Melhorar a AD em memória. Artesanato [61] demonstraram que resultou uma
insulina intranasal na Melhoria do Recordação tardia não AD e assuntos MCI.
1.8. Metal-compostos atenuante proteína Aβ APP e InterAgir biometals com o zinco, cobre, e
ferro, indicando esses metais jogar um papel em Aβ Agregação e citotoxicidade [62]. Atenuante
Metal-protein como agentes testados foram clioquinol para suas Determinar efeitos sobre um?
Atividade estudos em animais e humanos. Um estudo APP de camundongos transgênicos
tratados com clioquinol mostrou uma 49% de redução na Aβ deposição cerebral após 9
semanas, sem toxicidade sistêmica [63]. Clioquinol subaguda foi associado com
opticoneuropathy mielossupressão quando administrada como uma sistêmica antibiótico sem
Japão na década de 1950 para 1970, estudos de Acompanhadas esta droga foram de perto para
os Potenciais efeitos tóxicos. Um piloto de ensaio clínico fase II em 36 pacientes com moderada
Clioquinol AD grave sugeriu que poderia inibir uma? Agregação e A Reduzir? lesões
relacionadas oxidativo [64]. No entanto, os efeitos estatisticamente significativos neste estudo
foram observados apenas no mais severamente afetados subgrupo dos pacientes e não foram
mantidos pelo 36-fim de semana Ponto.

Metais Quelantes de Outras estão sendo projetados e testados em estudos pré-clínicos e clínicos.
Um metal lipofílicas QUELANTE, Molécula-XH1, vinculativo com amilóide e metalchelating
metades, humanos APP reduzida expressão de proteínas em células e atenuado um cérebro? em
patologia Amilóide Camundongos transgênicos APP [65]. O QUELANTE lipofílicas de metal
DP-109 placa marcada reduzida Amilóide NO CÉREBRO Camundongos transgênicos em APP
[66], e (?)-Epigalocatequina-3 -- Galato, o principal constituinte de polifenóis de chá verde, que
tem metal e QUELANTE radical propriedades de limpeza, produzido Redução significativa não
ferro-regulados APP e A? peptídeo em culturas de células [67].

1.9. Agonistas muscarínicos M1 O subtipo M1 de receptores muscarínicos de acetilcolina

potencialmente um papel sem AD Através de vários Mecanismos, incluindo os efeitos na A? tau
hyperphosphorylation peptídeo, e função colinérgica [68]. O M1 Muscarínico agonista AF267B
Aumento não-processamento em APP amyloidogenic vitro e diminuiu um cérebro? Níveis de in
vitro e in vivo [69]. Em um modelo de rato recém-desenvolvido de Alzheimer caracteriza-se por
ambas as placas e emaranhados, AF267B Administração atenuada A? patologias e tau e no
hipocampo córtex e melhorou alguns déficits cognitivos [70]. Significativo Reduções no A
LCR? foram relatados com uma seletivo M1 talsaclidine agonista em um estudo randomizado,
duplo-cego, estudo placebo controle em 40 pacientes com AD [71]. Estudos anteriores com O
xanomeline agonista M1 demonstrado limitada e Cognitiva efeitos comportamentais em
pacientes com AD [72].

1,10. Receptor para finais de glicação avançada produtos relacionados com os Mecanismos
Tem várias moléculas Sido identificados que afetam o cérebro A? Através de Mecanismos não
incluídas anteriormente não descritas as classes. O receptor para o final de glicação avançada
products (RAGE) residem nas células das paredes dos vasos sanguíneos Uma e transportes?
Através da barreira hemato-encefálica. Inibição A interação da raiva reduz ligante? acumulação
não cérebros de camundongos transgênicos [73]. RAGE é um alvo para droga desenvolvimento.

1,11. Periférica Pia abordagens Gelsolin (GMI) tem alta afinidade para um periférico?, E
administração deste agente em resultados de ligação de um soro? Com a criação de um "ralo"
um puxar? do cérebro de sangue [74]. Esta abordagem pode levar uma reduzida Amiloidose
cerebral em Seres Humanos. Algumas estratégias de vacinação também são atingidos Através
de "afundar" os Mecanismos. O Nogo-66 receptor (NGR) é um receptor para mielina proteínas
inibidoras e participa de Limitar as lesões cerebrais relacionados com o crescimento axonal.
Existe uma correlação inversa Ser