KOMPLEKS HLA

Kompleks histokompatibilitas utama (bahasa Inggris: major histocompatibility

complex atau MHC) adalah sekumpulan gen yang ditemukan pada semua jenis
vertebrata. Gen tersebut terdiri dari ± 4 juta bp yang terdapat di kromosom nomor
6 manusia dan lebih dikenal sebagai kompleks antigen leukosit manusia (HLA).
Protein MHC yang disandikan berperan dalam mengikat dan mempresentasikan
antigen peptida ke sel T. Sel-sel imun nonspesifik atau spesifik memiliki reseptor
yang dikhususkan untuk mengenali suatu bagian spesifik dari antigen.  Hanya
molekul yang memiliki epitop yang dapat dikenali oleh sistem imun tubuh.  Untuk
dapat mengenali suatu epitop, sel T helper memerlukan fragmen antigen yang
diikat pada sel APC. Fragment antigen tesebut disebut juga molekul Major
Histocompability Complex (MHC). MHC adalah molekul yang pada manusia
disebut juga HLA, Human Leucocytes Antigen. Pada manusia, HLA berfungsi
untuk mengkode molekul MHC-I, MHC-II, dan protein-protein lainnya.

Kelompok gen tersebut berperan dalam penentuan ekspresi molekul-molekul

pada permukaan sel tubuh. Seluruh sel tubuh memiliki epitop yang ekspresinya
ditentukan secara genetik, misalnya saja pada sel darah merah yang memiliki
antigen A, B, dan Rh. Bukti lain bahwa terdapat antigen pada permukaan sel
tubuh adalah adanya reaksi penolakan dari tubuh pada kasus transplantasi.

Ekspresi gen MHC juga dipengaruhi oleh berbagai komponen sitokin dan
beberapa faktor eksternal lainnya, misalnya infeksi virus. Infeksi dari virus dapat
menurunkan ekspresi dari gen MHC-I. Turunnya ekspresi gen MHC-I disebabkan
oleh kurangnya laju transport peptida yang dibutuhkan untuk pembuatan protein
yang akan dihasilkan. Gangguan pada ekspresi gen MHC-I dapat mengakibatkan
sel yang terinfeksi oleh virus, tidak dapat dihancurkan oleh sel T sitotoksik.
Molekul MHC-I secara normal akan diekspresikan pada semua permuakaan sel
dalam tubuh. Sedangkan molekul MHC-II hanya diekspresikan pada permukaan
sel-sel tertentu seperti sel dendritik, makrofag, sel B, sel endotel, dan sel epitel
timus. MHC I dan MHC II sangat bersifat polimorfik dan produknya sangat
dibutuhkan oleh sel T untuk mengenal antigen asing dan berfungsi untuk
membedakan self dan nonself.

Lokus gen yang menentukan molekul HLA pertama kali ditemukan adalah
HLA-A, HLA-B, dan HLA-C. Sekarang, ketiga daerah tersebut digolongkan
menjadi daerah HLA-1. Jenis molekul yang kedua, disebut juga HLA-D.  HLA D
ditemukan dengan cara menginkubasikan limfosit yang berasal dari dua orang
yang berlainan.

Berdasarkan strukturnya, molekul MHC dapat dibedakan menjadi tiga jenis,

yaitu MHC-I, MHC-II, dan MHC-III. Molekul MHC-I terdiri atas dua polipeptida,
rantai berat polimorfik dan rantai ringan yang non polimorfik.  Rantai ringan
nonpolimorfik disebut  juga rantai b2 mikroglobulin.  Rantai berat dikode oleh
lokus MHC yang terdaoat pada kromosom 6, sedangkan rantai ringan yang
nonpolimorfik dikode oleh kromosom 15. Molekul MHC-I terdiri atas HLA-A,
HLA-B, dan HLA-C. Molekul MHC-I dapat dikenali oleh sel T sitotoksik
misalnya pada proses transplantasi organ. Molekul MHC-II terdiri atas HLA-D
yang berfungsi untuk menentukan ekspresi antigen permukaan sel-sel tertentuk
untuk mengaktifkan sel T. Rantai-rantai penyusun molekul MHC-II adalah
berbeda karena tersusun atas berbagai kombinasi polipeptida. Kombinasi yang
terbentuk akan berbeda karena kombinasi yang satu akan lebih stabil dibanding
lainnya, bergantung pada individu tertentu. Molekul MHC-III berperan mengatur
pembentukan sitokinin dan molekul-molekul lainnya, misalnya protein-protein
seperti properdin, limfotoksin, dan lain-lain.

MHC memiliki fungsi utama untuk pengenalan antigen kepada antibodi dan
presentasi suatu antigen kepada antibodi.  Terdapat tiga cara antigen diproses di
dalam tubuh.  Cara pertama adalah protein dari pathogen ekstrasel akan dipecah
melalui jalur eksogen.  Cara lain berupa protein yang diproduksi secara endogen
akan diproses melalui jalur endogen. Cara yang lainnya yaitu lipid dan derivatnya
akan diproses seperti protein ekstraselular, tapi molekul yang serupa MHC akan
dipresentasikan kepada sel T.

Pada proses eksogen, antigen yang masuk akan diproses terlebih dahulu oleh
enzim lisosom.  Antigen yang sudah diproses kemudian akan dibawa oleh APC ke
kelenjar getah bening.  Pada kelenjar getah bening, partikel kecil pada APC akan
berikatan dengan MHC-II kemudian ditransport ke permukaan sel untuk
dipresentasikan ke sel T CD4.  APC memiliki sifat kostimulator karena
dipengaruhi oleh kadar MHC-II yang tinggi sehingga dapat mengaktifkan sel Th
naïf.
Antigen yang diproses melalui jalur endogen akan diikat oleh molekul MHC-I
untuk dibawa ke permukaan sel dan dipresentasikan ke sel CD8.  Sel CD4 dan
CD8 dapat mengenali antigen jika antigen dipresentasikan melalui molekul MHC.
Fenomena ini disebut juga dengan restriksi MHC. Protein suatu virus misalnya
dapat diproses melalui jalur MHC-I. Jalur proses yang terjadi adalah molekul
antigen akan dibawa dari sitoplasma ke reticulum endoplasma untuk berinteraksi
dan diikat oleh MHC-I. Setelah itu, kompleks antigen-MHC-I akan masuk ke
badan golgi, lalu dibawa ke permukaan sel. Sel yang mempresentasikan MHC-I
akan dikenali oleh sel Tc lalau akan dihancurkan.
Terdapat jalur lain selain dari jalur endogen atau eksogen. Suatu peptida dapat
diproses melalui jalur silang. Misalnya saja pada beberapa kondisi, suatu APC
dapat mempresentasikan antigen ke sel Tc melalui MHC-I. Terjadinya suatu
fenomena silang menunjukkan bahwa antigen yang difagositosis oleh makrofag
dalam keadaan biasa akan diproses melalui jalur eksogen dan dipresentasikan oleh
MHC-II. Proses ketika antigen diproses oleh jalur endogen melalui MHC-I hanya
terjadi pada APC tertentu. APC yang seperti ini dapat memungkinkan ikatan
antara MHC-I dengan antigen yang diperoleh dari mekanisme endositik. Tempat
masuknya antigen ke dalam sel dan tempat suatu antigen diproses akan
menentukan antigen tersebut bergabung dengan MHC-I di reticulum endoplasma
atau dengan MHC-II di kompartemen endositik. Pada antigen tertentu, terdapat
suatu mekanisme khusus yang memungkinkan antigen yang diperoleh dari
fagositosis, diproses secara endogen.
 Antigen yang bukan molekul polipeptida akan dipresentasikan dengan cara
yang cenderung berbeda. Antigen nonprotein yang bersifat infeksius terbukti
dapat meningkatkan proliferasi sel T. Sel T akan mengekspresikan TCR γδ,
resptor T merupakan suatu dimer dari rantai γδ dan αδ. Dimer tersebut dapat
berekasi dengan antigen glikolipid yang berasal dari bakteri, misalnya bakteri
Mycobacterium tuberculosis. Antigen non-protein akan dipresentasikan oleh CD 1
yang merupakan molekul MHC-I nonklasik. Molekul CD1 biasanya akan
diekspresikan pada APC non professional dan subset sel B tertentu.
MHC juga memiliki peranan dalam proses komunikasi antarsel. Banyak
mekanisme sistem imun yang tergantung dari interaksi antara komponen selular
dari sistem imun. Interaksi tergantung dari 2 mekanisme yaitu kontak spesifik
antar sel dan tingkat kelarutan molekul yang dihasilkan dari respons terhadap
antigen. APC akan mempresentasikan antigen dengan bantuan MHC-II agar lebih
mudah dikenali oleh T-cell receptor. Aktivasi sel T akan menghasilkan berbagai
molekul sitokin. Molekul sitokin berfungsi sebagai media komunikasi antgar sel.
Sinyal yang dihasilkan tersebut akan memicu kerja dari sel T sitotoksik. Tingkat
komunikasi antar sel yang terjadi bergantung dari sinyal yang dihasilkan dari
kontak antara reseptor sel T dan molekul MHC. Peranan dari molekul MHC
sangatlah krusial dalam proses aktivasi sel T.
Sel T yang telah teraktivasi akan berkembang menjadi sel T helper subtype
Th1 atau Th2. Sel T helper tersebut akan melepaskan spectrum sitokinin yang
mengaktifkan sel T lainnya  pada sistem selular atau sitotoksik yang akan
membantu sel B untuk diferensiasi menjadi sel plasma yang berfungsi untuk
memproduksi antibodi. Molekul sitokinin yang dihasilkan akan ditransportasikan
melalui membrane sel.
Terdapat berbagai penyakit yang dapat ditimbulkan oleh gangguan dari HLA.
Studi epidemologi menunjukkan bahwa mutasi pada suatu alel HLA dapat
diwariskan dan beresiko terhadap timbulnya penyakit-penyakit tertentu. Individu
yang memiliki alel HLA-B27 menunjukkan risiko yang lebih tinggi untuk
menderita  penyakit ankilosis spondilitis, yaitu suatu penyakit inflamasi. HLA
juga berpengaruh pada proses perkembangan beberapa jenis penyakit. Misalnya
saja pada penderita HIV positif akan menunjukkan latensi yang beragam .
Informasi mengenai hubungan dari HLA dengan penyakit dapat digunakan untuk
menemukan individu dengan risiko terhadap penyakit tertentu untuk dapat
digunakan sebagai terapi pencegahan.
Protein MHC terdiri dari dua kelas struktur, yaitu protein MHC kelas I dan
kelas II.
1. Protein MCH kelas I
Protein MHC kelas I ditemukan pada semua permukaan sel berinti.
Protein ini bertugas mempresentasikan antigen peptida ke sel T sitotoksik
(Tc) yang secara langsung akan menghancurkan sel yang mengandung
antigen asing tersebut. Protein MHC kelas I terdiri dari dua polipeptida,
yaitu rantai membrane integrated alfa (α) yang disandikan oleh gen MHC
pada kromosom nomor 6, dan non-covalently associated beta-2
mikroglobulin(β2m). Rantai α akan melipat dan membentuk alur besar
antara domain α1 dan α2 yang menjadi tempat penempelan molekul MHC
dengan antigen protein. Alur tersebut tertutup pada pada kedua ujungnya
dan peptida yang terikat sekitar 8-10 asam amino. MHC kelas satu juga
memiliki dua α heliks yang menyebar di rantai beta sehingga dapat
berikatan dan berinteraksi dengan reseptor sel T.
2. Protein MCH kelas II
Protein MHC kelas II terdapat pada permukaan sel B, makrofag, sel
dendritik, dan beberapa sel penampil antigen (antigen presenting cell atau
APC) khusus. Melalui protein MHC kelas II inilah, APC dapat
mempresentasikan antigen ke sel-T helper (Th) yang akan menstimulasi
reaksi inflamatori atau respon antibodi. MHC kelas II ini terdiri dari dua
ikatan non kovalen polipeptida integrated-membrane yang disebut α dan β.
Biasanya, protein ini akan berpasangan untuk memperkuat kemampuannnya
untuk berikatan dengan reseptor sel T. Domain α1 dan β1 akan membentuk
tempat untuk pengikatan MHC dan antigen.