Epidemiologi Molekuler dan Genetik Kanker Kolorektal (Mutasi Gen K-

RAS)
Agustinus Katemba
C011191019
Program Studi Pendidikan Dokter Umum,Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin
2020
Abstrak

Kanker kolorektal adalah tumor maligna yang berasal dari jaringan epitel kolon dan juga
rectum yang disebabkan oleh multifactor seperti faktor genetic, gaya hidup dan faktor lingkungan.
Untuk faktor genetic dapat disebabkan karena adanya mutasi pada sel APC, K-RAS, SMAD4 dan
TP53. Mutasi gen paling banyak ditemui pada mutasi gen K-RAS, yaitu suatu onkogen yang
menyokong protei K ras. Mutasi pada gen K-RAS paling sring terjadi pada kodon 12 dan 13 dari
ekson 1. Mutan dari protein K ras akan menyebabakan aktivitas yang bersifat persisten yang dapat
mengganggu pertumbuhan dan survival dari sel. Pemeriksaan mutasi gen K-RAS memegang
peranan penting dalam mengetahui prognosis dan terapi dari kanker kolorektal.

Kata kunnci: KRAS, mutasi, kanker kolorektal

Pendahuluan banyak diderita. Dan dari total tersebut

terdapat 880.792 orang yang meninggal
Kanker kolorektal merupakan salah
akibat kanker kolorektal, dan menempatkan
satu keganasan umum yang ada di dunia
kanker kolorektal pada posisi kedua dengan
utama untuk populasi di Amerika Serikat dan
tingkat kematian paling tinggi setelah kanker
Eropa bagian Barat. Kanker kolorekatal juga
paru.[2] Secara umum, risiko untuk terkena
menjadi salah satu penyebab utama
kanker kolorektal mencapai 5% namun bisa
komorbiditas dan mortalitas didunia akibat
meningkat seiring bertambahnya usia (>70
kanker.[1] Berdasarkan Colorectum Fact Sheet
tahun), kanker ini juga lebih sering terjadi di
pada tahun 2018, jumlah penderita kanker
Negara-negara maju.[3]
kolorektum mencapai 1.849.518 orang
(sekitar 10,2% dari total penderita kanker di Kanker kolorektal timbul karena
dunia) dan menempatkan kanker kolorektum adanya serangkaian perubahan histopatologis
pada posisi ketiga sebagai kanker yang paling yang ditandai dengan baik sebagai akibat
adanya perubahan genetic yang spesifik pada K-RAS merupakan suatu onkogen
beberapa gen penekan tumor dan onkogen. yang berada pada kromosom 12 dengan
Setidaknya terdapat empat yang mengalami posisi lengan p pada 12.1. Gen ini
perubahan untuk dapat memastikan evaluasi menyokong protein K ras, yaitu suatu protein
kanker kolorektal. Keempat gen tersebut yang terdapat pada permukaan membran sel
terdiri dari satu onkogen (K-RAS) dan tiga termasuk juga sel manusia. Protein ras
gen penekan tumor (APC, SMAD4 dan merupakan guanine-nucleotide-binding
TP53). Dengan adanya pengetahuan tentang protein, yaitu protein yang berfungsi untuk
perubahan molekuker yang spesifik pada mengatur jalur pensinyalan intraseluler. [5]
kanker kolorektal, maka dapat dilakukan Agar bisa mentransmisikan sinyal, K ras
pendekatan terapi spesifik pada molekur yang harus diaktifkan oleh sinyal-sinya
mengalami perubahan (targeted therapy), ekstraseluler seperti (sitokin dan hormone)
yang dapat meminimalisir angka motalitas yang terikat pada reseptor di permukaan sel.
akibat penyakit tersebut. [4] Selanjutnya ras yang masih berikatan dengan
ras inaktif yaitu guanosin diphosphate (GDP)
Metode
akan terkonversi menjadi guanosin
Metode yang digunakan pada triphosphate (GTP) yang merupakan ras
literatur review ini ditulis dengan metode aktif. Setelah aktif, sinyal dari ekstraseluler
studi pustaka yakni dengan mengambil dan akan ditransmisikan menuju inti sel.
meninjau data seperti jurnal yang telah Transduksi sinya oleh ras ini akan
tervalidasi yang bersumber dari NCB, mengaktifkan gen-gen yang terlibat dalam
Elsevier dan google schoolar yang pertumbuhan, diferensiasi dan juga
mendukung ide dan gagasan yang terkait kelangsungan hidup dari sel.
Epidemiologi Molekuler dan Genetik Kanker
Mutasi pada K-RAS berperan pada
Kolorektal (Mutasi Gen K-RAS). Literatur
karsinogenesis dari berbagai macam
review ini dibuat dalam bentuk tradisional
keganasan termasuk juga kanker kolorektal.
review. Informasi yang telah dikumpulkan
Untuk mendeteksi adanya mutasi K-RAS
dianalisis secara sistematis dengan metode
pada kanker kolorektal terdapat beberapa
pendekatan terhadap masalah yang terkait
metode untuk mengetahuinya yang terbagi
dengan topik masalah.
menjadi 2 kategori yaitu real-time PCR dan
Pembahasan DNA sequencing.[6]

Gen K-RAS Mutasi K-RAS dan Kanker Kolorektal

 Perubahan molekuler yang terjadi dimana pada tahapan ini terjadi mutasi pada
pada kanker kolorektal bersifat heterogen. mismatch repair gene.[7] Karsiogenesis dari
Perubahan yang terjadi bisa pada gen maupun kanker kolorektal pertama kali dikemukakan
epigentiknya. Pada perkembangan kanker pada tahun 1990 oleh Fearon dan Vogelstein
kolorektal setidaknya terdapat dua jalur yaitu model “adenoma-carcinoma
karsiogenesis yang sampai sat ini cukup jelas. sequence”, dari model tersebut mereka
Jalur yang pertama yaitu “adenoma- memperlihatkan terjadinya perubahan dari
carcinoma sequence” dimana pada tahapan berbagai macam gen pada setiap
ini diawali dengan terjadinya abnormalitas perkembangan morfologi karsiogenesis,
pada gen Adenomatous Polypsis Coli (APC). mulai dari mukosa yang masih normal sampai
Dan jalur kedua yaitu instabilitas mikrosatelit kanker yang bersifat invasif.[7]

Gbr. 1. Adenoma-ccarcinoma sequence.[8]

Peubahan genetik pada kanker
kolorektal sudah terjadi pada mukosa yang
masih normal yaitu terjadi mutasi herediter
atau somatic pada satu alel dari gen APC.
Mutasi pada kedua alel dari gen APC terjadi
pada mukosa at risk. Kemudian, pada
adenoma yang kecil terjadi mutasi K-RAS
sedangkan pada adenoma yang lebih besar
terjadi mutasi pada gen P53. Dan setelah itu
terjadi mutasi pada telomerase dan gen-gen
lainnya yang menyebabkan karsinoma
bersifat invasif. Jalur ini ditemukan pada
sekitar 80% kasus karsinoma kolorektal yang
bersifart sporadic.[8]
 Tabel 1. Mutasi K-RAS yang sering terjadi pada ekson 1 (kodon 12 dan 13) pada kanker
kolorektal[6]

Kodon Perubahan Nukleotida Perubahan Asam Amino

12 nt34G>A Gly12Ser G12S

nt34G>C Gly12Arg G12R
nt34G>T Gly12Cis G12C
nt35G>A Gly12Asp G12D
nt35G>C Gly12Ala G12A
nt35G>T Gly12Val G12V

13 Nt38G>A Gly13Asp G13D

mutasi K-RAS juga penting dalam kaitannya
dengan terapi antibodi monoclonal anti
Dari tabel diatas, sekitar 90% mutasi
epidermal growth factor receptor (EGFR)
terjadi pada kodon 12 (wild type GGT) dan
signaling pathway yang akan teraktivasi
kodon 13 (wild type GGC) dari ekson 1. Tipe
apabila terdapat ikatan sitokin,faktor-faktor
mutasi yang paling sering ditemui adalah
pertumbuhan maupun hormone dengan
transisi G>A dan transversi G>T dan G>C.[6,9]
reseptor yang terdapat pada permukaan sel
Pemeriksaan adanya mutasi gen K-RAS
(EGFR). K ras merupakan protein RAS yang
sangat penting untuk menilai prognosis
terikat pada membrane sel yang terlibat pada
pasien kanker kolorektal. Pasien kanker
salah satu jalur EGFR signaling pathway.
kolorektal
Setelah berikatan dengan RAS, maka akan
dengan mutasi K-RAS memperlihatkan terjadi kaskade yang akan mengaktivasi RAF,
prognosis yang lebih jelek.[10] MEK, dan pada akhirnya MAPKyang akan
mentransmisikan signal ekstraseluler ke
Selain untuk mengetahui patogenesis
dalam inti sel. Kemudian dalam inti sel akan
dan prognosis dari pasien, pemeriksaan pada
teraktivasi faktor transkripsi yang akan
mempengaruhi angiogenesis, proliferasi,
apoptosis, diferensiasi dan juga metastasis
dari tumor.[4,11]
Ringkasan
Kanker kolorektal merupakan salah
satu keganasan yang diakibatkan oleh adanya
mutasi pada gen K-RAS. Mutasi pada gen K-
RAS inipaling sering terjadi pada kodon 12
dan 13 dari ekson 1. Pemeriksaan mutasi gen
K-RAS pada pasien kanker kolorektal sangat
penting untuk mengetahui patogenesis,
prognosis dan terlebih sebagai dasar untuk
diberikannya terapi anti epidermal growth
factor receptor (EGFR).
Daftar Pustaka
1. Greenlee RT, Murray T, Bolden S,
Wingo PA. Cancer statistics, 2000. Ca
Cancer J Clin 2000, 50, 7–33.
2. Colorectum Fact Sheet, 2018.
3. Pisani P, Parkin DM, Bray F, Ferlay J.
Estimates of the worldwide mortality
from 25 cancers in 1990. Int J Cancer
1999, 83, 18–29.
4. Chang DZ, Kumar V, Ma Y, Li K,
Kopetz S. Individualized Therapies in
Colorectal Cancer: K RAS as a Marker
for Response to EGFR-Targeted
Therapy.
5. Deschoolmeester V, Baay M,
Specenier P, Lardon F, Vermorken J.
A Review of The Most Promising
Biomarkers in Colorectal Cancer: One
Step Closer to Targeted Therapy. The
Oncologist. 2010;15:699- 731.
6. Shuangshoti S. K RAS Mutation
Testing in Advanced Colorectal
Cancers. The Bangkok Medical
Journal. 2011;2:63-7.
7. Goranova,TE, Ohue M, Kato K.
Putative Precursor Cancer Cells in
Human Colorectal Cancer Tissue. Int J
Clin Exp Pathol. 2009;2:154-62.
8. Turner JR. The Gastrointestinal
Tract. Dalam: Kumar V, Abbas A K,
Fausto N, penyunting. Robin & Cotran
Pathology Basis of Disease. Edisi ke-
8. Philadelphia: Saunders and Elsevier;
2010. h. 543-90.
9. Brink M,Goeij AF,Weijenberg MP,
Roemen GM, Lentjes MH, Pachen
MM,dkk.K-RAS Oncogene
Mutations in Sporadic Colorectal
Cancer in The Netherlands Cohort
Study.C a r c i n o g e n e s i s .
2003;24(4):703-10.
10. Colin A, Smith G, Carey FA, Wolf CR,
Steele RJ. The Prognostic
Significance of K RAS, p53, and APC
mutation in Colorectal Carcinoma. Gut.
2005;54:1283-6.
11. Saif MW, Shah M. K RAS Mutations
in Colorectal Cancer: A Practice
Changing Discovery. Clinical Advances
in Hematology & Oncology.
2009;7(1):45-54.