Anda di halaman 1dari 35

Vol. 3 No.

2 September 2006 ISSN 1829 – 5118

Diterbitkan Oleh
Perkumpulan Pemberantasan Tuberkulosis Indonesia

Pemimpin Umum
Ketua Umum PP PPTI

Pemimpin Redaksi
Dr. Tjandra Yoga Aditama,Sp.P, DTM&H, MARS

Dewan Redaksi
Dra. R. Bahrawi Wongsokusumo
Dr. Achmad Hudoyo, Sp.P
Dr. Ade Rusmiati, Sp.P
Dr. A Syakur Gani, Sp.P
Dr. Siti Nadia

Sekretariat Redaksi
Undang Zahar,SKM

Alamat Sekretariat Redaksi & Iklan


Jl. Sultan Iskandar Muda No.66 A
Kebayoran Lama Utara Jakarta 12240
Telp. 021 - 7397494; 7228125
Fax. 021 - 7397494
http://www.ppti.info, email: ppti66@yahoo.com

Terbit pertama kali Agustus 2004


Frekuensi Terbit Dua Kali Setahun
Petunjuk Untuk Penulis

Redaksi menerima naskah yang hanya ditujukan untuk Abstrak


Jurnal Tuberkulosis Indonesia (JTI) dalam bahasa
Indonesia/Inggris, dengan ketentuan sebagai berikut : Dibuat dalam bahasa Indonesia dan Inggris, secara
terstruktur yang memuat inti pendahuluan; subjek dan
Pedoman Umum metode; hasil; dan kesimpulan penulis. Abstrak tidak
lebih dari 250 kata.
Naskah adalah karangan asli
Naskah belum pernah diterbitkan sebelumnya Tabel dan Gambar
dalam bentuk dan media/jurnal apapun.
Tabel dan gambar disajikan dalam lembar terpisah,
Seluruh isi naskah adalah tanggung jawab penulis
Naskah yang telah dikirim menjadi hak redaksi, dan dan telah disebutkan letaknya dalam narasi naskah.
Judul tabel diletakkan diatas dan setiap tabel.
seluruh isinya tidak dapat direproduksi kembali
Setiap singkatan pada tabel diberi keterangan
untuk publikasi dalam bentuk apapun tanpa seizin
redaksi sesuai urutan alfabet berupa catatan kaki dibawah
tabel atau gambar
Redaksi berhak untuk melakukan proses
Gambar, tabel atau foto, harus diberi keterangan
penyuntingan naskah, dalam bentuk gaya, bentuk,
tampilan, dan kejelasan isi, tanpa harus mengubah secara informative sehingga mudah untuk
dimengerti
isi naskah.
Permintaan pemuatan gambar bewarna dikenakan
Redaksi berhak untuk meminta penulis untuk
memperbaiki isi dan bentuk tulisan. biaya reproduksi
Naskah yang tidak dimuat, akan dikembalikan Daftar Pustaka
kepada penulis apabila ada permintaan
sebelumnya. Daftar rujukan dibuat sesuai dengan ketentuan
Naskah menggunakan bahasa indonesia baku, Vancouver.
yang efektif dan efisien. Atau dalam keadaan Daftar rujukan tidak lebih dari 25 buah, dan
tertentu, naskah dapat dibuat dalam bahasa inggris merupakan rujukan terbaru dalam satu dekade
dengan ejaan yang standar. terakhir
Setiap rujukan diberi nomor sesuai urutan dalam
Naskah narasi naskah
Naskah diketik dengan spasi ganda, dengan jarak Nama jurnal disingkat seperti tercantum dalam
Index Medicus
tepi-tepi kertas 2,5 cm dan menggunakan ukuran
Rujukan yang telah masuk dalam naskah, namun
kertas A4 (21 X 30 cm)
Naskah dapat dikirim ke redaksi dalam bentuk belum diterbitkan dalam satu jurnal ditulis sesuai
aturan dan ditambahkan : In press.
disket berupa copy file dari naskah tersebut.
Kelengkapan Naskah Contoh Penulisan Daftar Rujukan
Naskah dikirim ke alamat sekretariat redaksi Jurnal 1. Artikel jurnal baku. Contoh: Aditama.TJ.Y, Priyanti
ZS, Tuberkulosis, Diagnosis, Terapi dan
Tuberkulosis Indonesia:
Masalahnya, Lab. Mikrobiologi RSUP
Jl. Sultan Iskandar Muda No.66 A Kebayoran
Lama Utara Jakarta 12240 Telp. (021) 7397494, Persahabatan/WHO Collaborating Center for
Tuberculosis, Edisi 3, 2000, hal 32-80.
atau via email : ppti66@yahoo.com
2. Organisasi sebagai penulis. Contoh: Bureau of
Naskah dikirim dalam 2 berkas salinan (print-out)
yang tersusun sesuai urutan: 1) halaman judul, 2) Tuberculosis Control. Clinical policies and protocols.
rd
3 ed. New York, NY: New York City Department of
abstrak, 3) abstrak dalam bahasa inggris termasuk
Health, 1999.
key words, 4) isi, 5) ucapan terima kasih bila ada, 6)
daftar pustaka, 7) tabel-tabel, 8) gambar/ilustrasi 3. Tanpa nama penulis. Contoh: Tuberculosis in South
Africa (editorial). A Kalvin 1993; 74:5
dan foto berikut keterangannya.
4. Penulis perorangan. Contoh: Wallgreen A. Primary
Naskah disampaikan dalam bentuk disket dengan nd
program MS-Word. pulmonary tuberculosis in chilhood.; 2 ed.
California: Aicon Publishers; 1985
Halaman Judul dan Penulis 5. Bab dalam buku. Contoh: Rock JA, Surgical
Condition of the Vaginal and Urethra, te Linde’s
Judul makalah ditulis lengkap, dan tidak Operative Gynecology Eigth Edition, New York; Ralf
menggunakan singkatan
press;1995. p. 911-938
Nama penulis ditulis lengkap dengan gelar
akademis
Nama departemen dan institusi
Alamat korespondensi penulis

Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2 i


EDITORIAL

Perkembangan Teknologi, Perkembangan Kuman

Tuberkulosis hingga kini masih jadi masalah tahun lalu dikenal dapat mendeteksi infeksi
kesehatan utama di dunia. Berbagai pihak coba tuberkulosis. Uji tuberkulin merupakan salah satu
bekerja bersama untuk memeranginya. Bahkan dasar kenyataan bahwa infeksi oleh M.tb akan
penyakit ini akhirnya “mampu” menggalang dana menyebabkan reaksi delayed-type hypersensitivity
dari beberapa tokoh dunia seperti Bill Gates dan (DTH) terhadap komponen antigen yang berasal
George Soros, sehingga terbentuk yang dikenal dari ekstrak M.tb atau tuberkulin. Reaksi
dengan GF ATM (Global Fund against AIDS, TB tuberkulin merupakan reaksi DTH. Protein
and Malaria) yang antara lain juga diterima oleh tuberkulin yang disuntikkan di kulit, kemudian
program penanggulangan tuberkulosis di negara diproses dan dipresentasikan ke sel dendritik/
kita. Langerhans ke sel T melalui molekul major
histocompatibility complex (MHC)-II. Sitokin yang
Berbagai kemajuan telah dicapai, antara lain diproduksi oleh sel T, akan membentuk molekul
program DOTS dimana Indonesia hampir adhesi endotel. Monosit keluar dari pembuluh
mencapai target 70/85, artinya sedikitnya 70% darah dan masuk ke tempat suntikan yang
pasien TB berhasil ditemukan dan sedikitnya 85% berkembang menjadi makrofag. Produk sel T dan
diantaranya berhasil disembuhkan. Di Indonesia makrofag menimbulkan edema dan bengkak. Test
juga diperkenalkan beberapa program seperti kulit positif maka akan tampak edema lokal atau
HDL (Hospital DOTS Linkage) yang melakukan infiltrat maksimal 48-72 jam setelah suntikan.
program DOTS di RS, PPP (public private
partnership) atau PPM (public private mix) yang Nah, tulisan lain di JTI kali ini oleh Ahmad
melibatkan sektor private dalam penanggulangan Subagyo dkk menjelaskan salah satu teknologi
TB di negara kita, Juga akan dilakukan program terbaru untuk mendeteksi infeksi, yaitu interferon
DOTS plus untuk menangani MDR TB. Kita tentu gamma. Dasar pemikirannya antara lain adalah
berharap agar berbagai upaya ini memberi hasil bahwa Mycobacterium tuberculosis dalam
yang optimal dan untuk itu perlu melibatkan makrofag akan dipresentasikan ke sel Th (T
semua stake holder secara aktif dengan memberi helper) 1 melalui major histocompatibility complex
peran dan kesempatan kepada semua pihak (MHC) kelas II. Sel Th1 selanjutnya akan
secara jelas. mensekresi IFN γ yang akan mengaktifkan
makrofag sehingga dapat menghancurkan kuman
Sementara itu, teknologi juga terus berkembang. yang telah difagosit. Sitokin IFN-γ yang disekresi
Dalam JTI kali ini ditampilkan tulisan Kenyo Rini oleh Th1 tidak hanya berguna untuk
dkk tentang uji tuberkulin yang sudah sejak 100 meningkatkan kemampuan makrofag melisiskan

ii Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2


kuman tetapi juga mempunyai efek penting ditemui sehari-hari di Indonesia. Tulisan Armen
lainnya yaitu merangsang sekresi tumor necrosis Muchtar dalam JTI kali ini menjelaskan berbagai
factor (TNF) α oleh sel makrofag. Hal ini terjadi obat lini kedua yang mungkin dapat dipakai dalam
karena substansi aktif dalam komponen dinding penanganan MDR TB. Antara lain disebutkan
sel kuman yaitu lipoarabinomannan (LAM) yang bahwa regimen pengobatan pada penderita
dapat merangsang sel makrofag memproduksi tuberkulosis yang resisten terdiri atas OAT primer
TNF-α. Respons DTH pada infeksi TB ditandai yang masih sensitif, ditambah dengan salah satu
dengan peningkatan sensitiviti makrofag tidak fluorokinolon, OAT suntik (biasanya amikacin) dan

teraktivasi terhadap efek toksik TNF-α. IFN γ dua atau lebih OAT sekunder oral (thioacetazone,

inilah yang kemudian dideteksi sebagai petandan PAS, ethionamide, cycloserine. Juga jelas

telah terjadi rekasi imun akibat infelsi tuberkulosis. disebutkan bahwa karena tingginya ancaman
kegagalan pengobatan dan tingginya biaya

Tulisan interferon gamma merupakan salah satu pengobatan MDR-TB, jalan yang terbaik adalah

contoh perkembangan teknologi dalam menekan sekecil mungkin terjadinya kasus MDR-

tuberkulosis, dalam hal ini dibidang diagnosis. TB melalui peningkatan kemanfaatan pengobatan

Tetapi, nampaknya yang berkembang bukan penyakit tubekulosis melalui program DOTS

hanya teknologi, sang kuman pun ikut


”berkembang” pula. Dalam bulan September Ternyata kuman makin "pintar". Setelah

2006 ini WHO menyampaikan bahwa dunia kini kebal/tidak dapat dibunuh dengan obat rifampisin,

menghadapi jenis kuman TBC baru, yang disebut INH., mereka juga bisa kebal dengan semua obat

XDR. Begitu bahanyan jenis kuman ini sampai lini pertama, jenis kuman ini disebut super strain,

disebutkan bahwa ""XDR TB IS VERY SERIOUS - yang juga sudah ditemukan di Indonesia. Nah,

WE ARE POTENTIALLY GETTING CLOSE TO A yang paling menakutkan adalah XDR, yaitu

BACTERIA THAT WE HAVE NO TOOLS, NO extreme drug resistance, atau extensive drug

WEAPONS AGAINST" resistance, yaitu kuman MDR yang juga kebal


terhadap 3 atau lebih obat lini ke dua. Inilah yang

Untuk mengenal XDR, maka kita perlu kenal dulu paling mengkhawatirkan. Apalagi, dibulan

MDR. Tuberkulosis diobati dengan 5 atau 6 obat September 2006 ini dilaporkan di salah satu

utama yang disebut lini pertama, misalnya daerah di Afrika Selatan bahwa 52 dari 53 pasien

Rifampisin, IHN, pirazinamid dll. Kalau tidak XDR (yang juga HIV +) ternyata meninggal dalam

mempan dengan obat lini pertama maka ada obat waktu 25 hari, dan praktis tidak ada obatnya.

lini ke dua, misalnya quinolone, sikloserin,


kanamisin dll. Nah, MDR (multi drug Data lain XDR ini :

resistance)(resistensi ganda –RG) adalah kuman - sedikitnya 2 dari 52 pasien yang meninggal

TBC yang sudah kebal terhadap obat lini pertama, dengan XDR TB dalam 25 hari di Afrika

khususnya rifampisin, INH. Untuk MDR ini Selatan adalah petugas kesehatan (dokter dan

pengobatannya sudah amat susah, amat mahal perawat)

dan banyak efek sampingnya. MDR cukup banyak

Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2 iii


- dari 18,000 sample yang diamari CDC & WHO Daftar Pustaka
maka 20% adalam MDR dan 2% XDR 1. Kenyo Rini & Eddy Suryanto. Uji
- 4 % dari MDR TB di Amerika adalah XDR Tuberkulosin. JTI 2006; Vol. 3 No. 2, Hal. 1
- 19 % dari MDR TB di Latvia adalah XDR 2. Ahmad Subagyo, Tjandra Yoga Aditama,
- 15 % dari MDR TB di Korea Selatan adalah Dianiati Kusumo Sutoyo, Lia G Partakusuma.
XDR Pemeriksaan Interferon gamma dalam darah
Issue XDR juga diangkat sebagai laporan utama untuk deteksi infeksi tuberkulosis. JTI 2006;
salah satu Jurnal Kedokteran paling terkemuka di Vol. 3 No. 2, Hal. 6
dunia - yaitu Lancet- edisi 16 - 22 Septeber 2006. 3. Armen Muchtar. Farmakologi Obat
Dulu, MDR juga dimulai dengan hanya terjadi di Antituberkulosis (OAT) Sekunder. JTI 2006;
Sovyet saja, sekarang di dunia ada 425.000 kasus Vol. 3 No. 2, Hal. 24
baru MDR setahunnya, termasuk di Indonesia. 4. XDR TB, extensive drug resistant TB.
Sekarang XDR baru ada di beberapa negara, kita Awareness and Emergency Response. Short
tidak tahu bagaimana perkembangannya kelak, Briefing Note. WHO Stop TB Partnership,
apakah akan masuk negara kita juga atau tidak. September 2006.
Juga dilaporkan ada kuman TBC strain Beijing
yang ternyata mudah MDR, dan mungkin juga
mudah XDR

Dunia makin berkembang, penyakit makin


berkembang, kuman pun makin berkembang.
Butuh pengetahuan yang juga terus berkembang
untuk dapat menanganinya dengan baik.

Tjandra Yoga Aditama


Pimpinan Redaksi
Jurnal Tuberkulosis Indonesia

iv Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2


Uji Tuberkulin

Kenyorini, Suradi, Eddy Surjanto


Bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS / RSUD Dr. Moewardi Surakarta

Segera setelah ditemukan basil TB, Robert Koch aktivitas uji tuberkulin ini dapat mengekskresikan
mengambil konsentrat steril dari biakan cair yang 0.1 mg/0.1 ml PPD-S. Dosis lain yang pernah
1
sudah mati disebut dengan nama tuberculin. Uji dilaporkan adalah dosis 1 dan 250 TU, tetapi
tuberkulin adalah salah satu metode yang dosis ini tidak digunakan karena akan
digunakan untuk mendiagnosis infeksi TB. Ini menghasilkan reaksi yang kecil dan membutuhkan
sering digunakan untuk skrening individu dari dosis yang besar. PPD jika diencerkan dapat
infeksi laten dan menilai rata-rata infeksi TB pada diabsorsi oleh gelas dan plastik dalam jumlah
populasi tertentu. Uji tuberkulin dilakukan untuk yang bervariasi, sehingga untuk menghindarinya
melhat seseorang mempunyai kekebalan didalam sediaan PPD ditambah dengan Tween 80
2,3
terhadap basil TB, sehingga sangat baik untuk untuk menghindari sediaan tersebut terabsorbsi.
mendeteksi infeksi TB. Tetapi uji tuberkulin ini Standart tuberkulin ada 2 yaitu PPD-S dan PPD
tidak dapat untuk menentukan M.tb tersebut aktif RT 23, dibuat oleh Biological Standards Staten,
atau tidak aktif (latent). Oleh sebab itu harus Serum Institute, Copenhagen, Denmark. Dosis
dikonfirmasi dengan ada tidaknya gejala dan lesi standart 5 TU PPD-S sama dengan dosis 1 / 2
4
pada foto thorak untuk mengetahui seseorang TU PPD RT 23. WHO merekomendasikan
2
tersebut terdapat infeksi TB atau sakit TB. penggunaan 1 TU PPD RT 23 Tween 80 untuk
penegakan diagnosis TB guna memisahkan
5
Tuberkulin terinfeksi TB dengan sakit TB.

Uji tuberkulin merupakan salah satu dasar


kenyataan bahwa infeksi oleh M.tb akan Imunologi
menyebabkan reaksi delayed-type hypersensitivity Reaksi uji tuberkulin yang dilakukan secara
terhadap komponen antigen yang berasal dari intradermal akan menghasilkan hipersensitiviti tipe
6
ekstrak M.tb atau tuberkulin. Ada 2 perusahaan IV atau delayed-type hypersensitivity (DTH).
yang memproduksi tuberkulin (PPD) yaitu PPD Masuknya protein TB saat injeksi akan
dari USA : Parke-Davis (Aplisol) dan Tubersol. menyebabkan sel T tersensitisasi dan
PPD yang dipakai ada 2 jenis yaitu PPD-S dibuat menggerakkan limfosit ke tempat suntikan.
oleh Siebert dan Glenn tahun 1939 yang sampai Limfosit akan merangsang terbentuknya indurasi
sekarang digunakan sebagai standart dan vasodilatasi lokal, edema, deposit fibrin dan
Internasional. Sebagai dosis standart adalah 5 penarikan sel inflamasi ke tempat suntikan seperti
7-9
Tuberkulin Unit (TU) PPD-S yang diartikan tampak pada gambar 2.

Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2 1


DTH : Delayed-Type Hypersensitivity

Gambar 1. Hipersensitiviti tipe IV


Dikutip dari 8

Reaksi tuberkulin merupakan reaksi DTH. Protein membentuk sudut 30° antara kulit dan jarum.
tuberkulin yang disuntikkan di kulit, kemudian Penyuntikan dianggap berhasil jika pada saat
diproses dan dipresentasikan ke sel dendritik/ menyuntikkan didapatkan indurasi diameter 6-10
Langerhans ke sel T melalui molekul MHC-II. mm. Uji ini dibaca dalam waktu 48-72 jam setelah
Sitokin yang diproduksi oleh sel T, akan suntikan. Hasil uji tuberkulin dicatat sebagai
membentuk molekul adhesi endotel. Monosit diameter indurasi bukan kemerahan dengan cara
keluar dari pembuluh darah dan masuk ke tempat palpasi. Standarisasi digunakan diameter indurasi
suntikan yang berkembang menjadi makrofag. diukur secara transversal dari panjang axis lengan
2,11-12
Produk sel T dan makrofag menimbulkan edema bawah dicatat dalam milimeter.
dan bengkak. Test kulit positif maka akan tampak
edema lokal atau infiltrat maksimal 48-72 jam Interpretasi Uji Tuberkulin
8
setelah suntikan. Untuk menginterpretasikan uji tuberkulin dengan
tepat, harus mengetahui sensitiviti dan spesivisiti
Cara Pemberian dan Pembacaan juga uji ramal positif dan uji ramal negatif. Seperti
Uji tuberkulin dilakukan dengan injeksi 0,1 ml PPD pada uji diagnostik lain, uji tuberkulin mempunyai
secara intradermal (dengan metode Mantoux) di sensitiviti 100% dan spesivisiti 100%. Uji
10
volar / permukaan belakang lengan bawah. tuberkulin dilaporkan mempunyai uji ramal positif
Injeksi tuberkulin menggunakan jarum gauge 27 dan negatif 10-25% seperti tampak pada tabel
2,12
dan spuit tuberkulin, saat melakukan injeksi harus 2.

2 Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2


Tabel 3. Faktor penyebab false positif dan negatif. terjadi hasil yang negatif maka uji tuberkulin dapat
13-17
Faktor yang berhubungan dengan orang yang diulang 3 bulan setelah suntikan pertama.
dilakukan pemeriksaan Hasil uji tuberkulin yang positif dapat diartikan
• Infeksi virus, bakteri, jamur sebagai seseorang tersebut sedang terinfeksi
• Vaksinasi virus hidup basil TB. Terpenting disini adalah jika seseorang

• Ketidakseimbangan metabolik seperti CRF sedang terinfeksi M.tb apakah sedang terinfeksi

• Rendahnya status protein atau sakit TB. Sehingga guideline ACHA

• Penyakit yang mempengaruhi organ limfoid menyebutkan jika hasil uji tuberkulin positif maka

• Obat harus dikonfirmasikan dengan pemeriksaan foto

• Usia toraks dan pemeriksaan dahak. Jika hasil foto


toraks tersebut normal maka dapat dilakukan
• Stress
pemberian terapi TB laten, tetapi jika hasil foto
toraks terjadi kelainan dan menunjukkan ke arah
Faktor yang berhubungan dengan tuberkulin yang
18-20
TB maka dapat dimasukkan dalam M.tb aktif.
digunakan
• Terkontaminasi
Spesivisiti uji tuberkulin dapat berubah menjadi
95-99% tergantung dari prevalensi infeksi bukan
Faktor yang berhubungan dengan metode
TB pada suatu populasi. Jika spesivisiti turun akan
penyuntikan
meningkatkan resiko cross-reaction. Curley
• Injeksi subcutan
mendapatkan spesivisiti uji tuberkulin meningkat
• Penyuntikan yang lambat setelah jarum
dengan meningkatnya cut off point dengan 15
masuk inradermal
12
mm. Manuhutu mendapatkan cut off point antara
• Tempat injeksi tertutup dengan skin test lain
21
reactor dan non-reactor 12 mm.
• Injeksi bersamaan dengan antigen lain

Pembacaan uji tuberkulin dilakukan dalam waktu


Faktor yang berhubungan dengan pencatatan
48-72 jam, tetapi dianjurkan untuk 72 jam. Hasil
hasil dan pembacaan
yang dilaporkan adalah indurasi lokal (bukan
• Pembaca yang tidak handal
kemerahan) dengan palpasi, diameter transversal
• Bias
dan dicatat dalam millimeter. Interpretasi ukuran
• Kesalahan dalam membaca 2,11-15,22
diameter uji tuberkulin seperti pada tabel
Dikutip dari 2

Dengan dasar sensitiviti dan spesivisiti, prevalensi


Hasil uji tuberkulin negatif dapat diartikan sebagai
TB masing-masing kelompok dapat dibedakan.
seseorang tersebut tidak terinfeksi dengan basil
Terdapat 3 cut-off point yang direkomendasikan
TB. Selain itu dapat juga oleh karena terjadi pada
untuk mengartikan reaksi uji tuberkulin seperti
saat kurang dari 10 minggu sebelum imunologi 7,23
tampak pada tabel 4.
seseorang terhadap basil TB terbentuk. Jika

Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2 3


Tabel 4. Interpretasi ukuran diameter reaksi uji Indurasi ≥15 mm
tuberkulin. a. Bukan resiko tinggi tertular TB
Indurasi ≥ 5 mm b. Konversi uji tuberkulin menjadi > 15 mm
a. Close contac dgn individu yang diketahui/ setelah 2 tahun
suspek TB dalam waktu 2 tahun. Dikutip dari 24
b. Suspek TB aktif dengan bukti dari klinis dan
radiologis. Vaksinasi BCG Terhadap Uji
c. Terinfeksi HIV.
Tuberkulin
d. Individu dengan perubahan radiologis berupa
Imunisasi BCG secara luas digunakan untuk
fibrotik, tanda TB.
mencegah TB yang berat. Data yang didapat
e. Close contac dgn individu yang diketahui/
menyatakan bahwa BCG dapat memproteksi TB
suspek TB dalam waktu 2 tahun.
secara luas dan meningitis TB meskipun tidak
f. Suspek TB aktif dengan bukti dari klinis dan
dapat melawan TB pada anak dan dewasa.
radiologis.
Imunisasi BCG dapat menyebabkan reaksi uji
g. Terinfeksi HIV.
tuberkulin menjdai positif tetapi keadaan ini
h. Individu dengan perubahan radiologis berupa
berlangsung selama beberapa tahun setelah BCG
fibrotik, tanda TB.
diberikan. Reaksi ini umumnya kecil (< 6mm). Jika
i. Individu yang transplantasi organ dan
reaksi uji tuberkulin dengan ukuran yang lebih
imuncompromised.
besar dapat menggambarkan positif atau
abnormal, yang diartikan sebagai seeorang
Indurasi ≥ 10 mm
tersebut terpapar dengan basil TB, terdapat
a. Datang dari daerah dengan prevalensi tinggi
antibodi terhadap basil TB dan sewaktu-waktu
TB. 2,24-25
dapat menjadi aktif.
b. Individu dengan HIV negatip tetapi pengguna
napza.
c. Konversi uji tuberkulin menjadi 10 mm dalam Daftar Pustaka
2 tahun 1. Kanaya AM, Glidden DV, Chambers HF.
d. Individu dengan kondisi klinis yang Identifyng pulmonary tuberculosis in patient
merupakan resiko tinggi TB : with negative sputum smear result. Chest
• DM 2001;120:349-55.
• Malabsorbsi 2. The tuberkulin (Mantoux) skin test. Available
• CRF at http://www.nt.gov.au/health/cdc/fact_sheets
• Tumor di leher dan kepala /tb_skintest_factsheet.pdf. Acessed December
• Leukemia, lymphoma 18 2005.
• Penurunan BB > 10% 3. Diagnostic standards and classification of

• Silikosis tuberculosis in adults and children. Am J


Respir Crit Care Med 2000;(161).p.1376-95.

4 Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2


4. Tuberkulin testing. Available at 15. Diagnosis of TB infection: The tuberkulin skin
http://www.11openmed.nec.in tets. Available at http://www.phppo.cdc.gov/
/424/01/NPITSH80.0.PDF. Acessed PHTN/tbmodules/modules1-5/m3/3-m-12.htm.
December 23 2005. 16. Tuberkulin skin testing. Available at
5. Drapper P and Dafee M. The cell envelope of http://www.phac_aspc.gc.ca/publicat/ccdr_rmt
mycobacterium tuberculosis with special e/96vol22/22s1appb_c.html. Acessed
reference to the capsule and outer December 20 2005.
permeability barrier. In : Cole ST, Eisenach 17. Understanding positive PPD dkin test after
KD, Mc Murray DN, Jacobs WR. Eds. BCG vaccination. Available at http://www.
Tuberculosis and the tubercle bacillus. Google.com. Acessed December 22 2005.
Washington: ASM Press; 2005.p.261-85. 18. Information on tuberkulin skin testing.
6. Standardization of Mantoux test. Indian Available at http://www.wdghu.org/_wellnet/
Pediatrics 2002;39:404-6. manuals/HealthProtocolPolicyManual/form/fac
7. Martin G, Lazarus A. Epidemiology and lsheets/TB/HPDTB(FS)7%20TBskintestchart.p
diagnosis of tuberculosis. Postgraduate df. Acessed December 23 2005.
Medicine. 2000;108(2). 19. Tuberculosis screening of college and
8. A new look at the immunology of tuberculosis. university students. Available at
Ind.J.Tub.1997. http://www.acha.org/info_resources/tb_statem
9. Hypersensitivity and chronic inflammation. ent.pdf. Acessed December 21 2005
Available at http://www.immuno.pdth.com. 20. Tuberkulin skin tests. Available at http://
ac.uk/∼immuno/part1/lec13/lec13_97.html. www.google.com. Acessed December 22
Acessed December 23 2005 2005.
10. Tuberculosis. Todar”s Online Textbook of 21. Manuhutu EJ. Pengaruh levamisol dalam
Bacteriology 2005. peningkatan efektivitas pengobatan TB paru
11. Diagnostic procedure : TB test. Available at pasca primer. Disertasi.1999.
http://www.dhss.mo.gov/TBManual/file2.pdf. 22. Tuberculosis skin test fact sheet. Available at
Acessed December 21 2005. http://www.lungusa.org/site/pp.asp?c=dvluk90
12. Mantoux tuberkulin skin test video transcript DE&b=35813. Acessed December 22 2005.
and facilitator notes. Available at 23. Tuberculosis and mycobacteria other than
http://www.vdh.state.va.us/cpi/tb/CDCSTBd. tuberculosis (MOTT).
pdf. Acessed December 18 2005. 24. The tuberkulin (Mantoux) skin test. Available
13. Curley C. New guidelines: what to do about an at http://www.nt.gov.au/health/cdc/fact_sheets
unexpected positive tuberkulin skin test. /tb_skintest_factsheet.pdf. Acessed December
Available at http://www.ccjm.org/pdffiles/ 18 2005.
curley103.pdf. Acessed December 17 2005. 25. Diagnostic standards and classification of
14. Mantoux tuberkulin skin testing. Available at tuberculosis in adults and children. Am J
http://www.epi.state.nc.us/epi/gcdc/tb/tbmanu Respir Crit Care Med 2000;(161).p.1376-95.
al 2004/chapter%20ll.pdf.

Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2 5


Pemeriksaan Interferon-gamma Dalam Darah
Untuk Deteksi Infeksi Tuberkulosis

Ahmad Subagyo*, Tjandra Yoga Aditama*,


Dianiati Kusumo Sutoyo*, Lia G Partakusuma**
* Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI – RS Persahabatan, Jakarta
** Laboratorium Patologi Klinik RS Persahabatan, Jakarta

Pendahuluan menerita TB. Saat ini antigen untuk uji tuberkulin

Tuberkulosis (TB) masih merupakan masalah tidak 100% sensitif dan spesifik mendeteksi infeksi

kesehatan baik di Indonesia maupun di dunia dan M.tb namun belum ada metode diagnostik lebih
5
merupakan penyebab utama kematian. Sekitar 8
1 baik lainnya yang digunakan secara luas.

juta kasus baru terjadi setiap tahun di seluruh


dunia dan diperkirakan sepertiga penduduk dunia Pemeriksaan in vitro saat ini telah diteliti sebagai

terinfeksi Mycobacterium tuberculosis (M.tb) alternatif terhadap uji tuberkulin berupa

secara laten.
2
Kemampuan untuk mendeteksi pemeriksaan interferon gamma (IFN-γ). Produksi
secara akurat infeksi M.tb menjadi sangat penting IFN-γ menunjukkan aktivasi sistem imun seluler,
3 7
untuk mengendalikan epidemi tersebut. Cara serupa dengan konsep uji tuberkulin. Interferon
yang cepat untuk mendeteksi infeksi M.tb akan gamma merupakan faktor imunoregulator penting
membantu mempercepat diagnosis dini pada yang mempunyai efek multipel terhadap
pasien yang secara klinis tersangka tuberkulosis perkembangan, kematangan dan fungsi sistem
4 8
dan segera diikuti penatalaksanaan yang tepat. imun.

Infeksi TB telah dapat dideteksi sejak lebih dari Mekanisme Proteksi Imun
100 tahun yang lalu dengan uji tuberkulin Tubuh manusia mempunyai suatu sistem imun
(tuberculin skin test / TST), yaitu menilai respons yang bertujuan melindungi tubuh dari serangan
imun seluler yang ditimbulkan oleh suntikan benda asing seperti kuman, virus dan jamur.
intradermal purified protein derivate (PPD) Sistem tersebut terdiri atas berbagai macam sel
5
tuberkulin. Penggunaan secara tepat uji dan molekul protein yang sanggup membedakan
tuberkulin memerlukan pengetahuan tentang antara self antigen dan nonself antigen. Setelah
antigen (tuberkulin), dasar reaksi imunologik sistem imun dibangkitkan terhadap suatu antigen
terhadap antigen tersebut, teknik penyuntikan asing, sistem tersebut akan mempunyai memory
6
serta pembacaan uji. Uji tuberkulin saat ini atau daya ingat dan akan melakukan respons
merupakan satu-satunya metode yang digunakan yang lebih spesifik serta lebih aktif jika antigen
secara luas untuk menentukan seseorang sudah tersebut masuk ke dalam tubuh untuk kedua
terinfeksi TB pada mereka yang secara klinis tidak kalinya.
9

6 Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2


Respons imun proteksi utama terhadap kuman seluler melalui pola Th1. Sel Th2 membuat dan
intraseluler adalah cell mediated immunity (CMI) membebaskan sitokin tipe 2 antara lain IL-4, IL-5,
10,11
atau imuniti seluler. Imuniti seluler terdiri atas IL-6, IL-9, dan IL-10. Sitokin tipe 2 menghambat
dua tipe reaksi yaitu fagositosis (oleh makrofag proliferasi sel Th1, sebaliknya sitokin tipe 1
teraktivasi) dan lisis sel terinfeksi (oleh limfosit T menghambat produksi dan pembebasan sitokin
12 10,17,19
sitolitik). Kuman yang masuk ke alveoli akan tipe 2.
ditelan dan sering dihancurkan oleh makrofag
13
alveoler. Secara imunologis, sel makrofag Interaksi antara pejamu dan kuman dalam setiap
dibedakan menjadi makrofag normal dan lesi merupakan kelainan yang berdiri sendiri dan
13,20
makrofag teraktivasi. Makrofag normal berperan tidak dipengaruhi oleh lesi lainnya. Senjata
pada pembangkitan daya tahan imunologis pejamu dalam interaksi tersebut adalah makrofag
nonspesifik, dilengkapi dengan kemampuan teraktivasi dan sel sitotoksik. Makrofag teraktivasi
bakterisidal atau bakteriostatik terbatas. Makrofag dapat membunuh atau menghambat kuman yang
ini berperanan pada daya tahan imunologis ditelannya. Sel sitotoksik dapat secara langsung
bawaan (innate resistance). Sedang makrofag maupun tidak langsung membunuh makrofag
teraktivasi mempunyai kemampuan bakterisidal tidak teraktivasi yang berisi kuman TB yang
atau bakteriostatik sangat kuat yang merupakan sedang membelah secara aktif dalam
21
hasil aktivasi sel T sebagai bagian dari respons sitoplasmanya. Kematian makrofag tidak
10,14
imun spesifik (acquired resistance). teraktivasi akan menghilangkan lingkungan
intraseluler (tempat yang baik untuk tumbuh),
Sel T adalah mediator utama pertahanan imun diganti dengan lingkungan ekstraseluler berupa
15
melawan M.tb. Secara imunofenotipik sel T jaringan perkijuan padat (nekrotik) yang akan
20
terdiri dari limfosit T helper, disebut juga clusters mengambat pertumbuhan kuman.
of differentiation 4 (CD4) karena mempunyai
+
molekul CD4 pada permukaannya, jumlahnya Senjata kuman dalam interaksi tersebut adalah
65% dari limfosit T darah tepi. Sebagian kecil kemampuan untuk membelah secara logaritmik
(35%) lainnya berupa limfosit T supresor atau dalam makrofag tidak teraktivasi, misalnya dalam
+
sitotoksik, mempunyai molekul CD8 pada monosit yang baru saja migrasi dari aliran darah
16
permukaannya dan sering juga disebut CD8. Sel ke tempat infeksi. Senjata lainnya adalah
T helper (CD4) berproliferasi dan berdiferensiasi kemampuan untuk membelah (kadang sangat
menjadi sel T helper 1 (Th1) dan sel T helper 2 cepat) dalam bahan perkijuan cair. Ketika kuman
(Th2). Subset sel T tidak dapat dibedakan secara sedang membelah ekstraseluler dalam perkijuan
morfologik tetapi dapat dibedakan dari perbedaan cair, sejumlah besar antigen yang dihasilkannya
17,18
sitokin yang diproduksinya. Sel Th1 membuat menyebabkan nekrosis jaringan lebih banyak,
dan membebaskan sitokin tipe 1 meliputi IL-2, IL- erosi dinding bronkus, pembentukan kaviti dan
12, IFN-γ dan tumor nekrosis faktor alfa (TNF-α). selanjutnya penyebaran kuman ke dalam saluran
13,20
Sitokin yang dibebaskan oleh Th1 adalah aktivator napas.
yang efektif untuk membangkitkan respons imun

Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2 7


Fase Pembentukan Respons Imun Keseimbangan antara CMI dan DTH akan

Selama beberapa hari atau minggu awal infeksi menentukan bentuk penyakit yang akan

TB primer, respons kompleks sedang disiapkan berkembang. Respons CMI akan mengaktifkan

oleh pejamu. Walaupun lekosit polimorfonuklear makrofag dan selanjutnya membunuh kuman

(PMN) telah aktif pada awal inflamasi namun secara intraselular sedang respons DTH

mereka tidak bekerja dengan baik. Respons menyebabkan nekrosis perkijuan dan

humoral atau antibodi yang biasanya merupakan pertumbuhan kuman dihambat secara

pusat pertahanan terhadap bakteri patogen, ekstraselular. Keduanya merupakan respons imun

peranannya bisa diabaikan dalam melawan yang sangat efektif menghambat perjalanan

tuberkulosis. Namun demikian sistem komplemen penyakit. Untuk keberhasilan pengelolaan TB,

ikut berperan pada tahap awal fagositosis.


14 diperlukan pengetahuan tentang saling pengaruh
antara kedua respons imun tersebut dan
13
Mekanisme pertahanan spesifik terjadi 4-8 minggu perubahan rasio antara keduanya.

setelah infeksi berupa sensitisasi sel T terhadap


antigen spesifik. Mekanisme tersebut pada Kuman M.tb dalam makrofag akan

tuberkulosis ditandai dengan dimulainya respons dipresentasikan ke sel Th1 melalui major

cell-mediated immunity (CMI) dan delayed-type histocompatibility complex (MHC) kelas II. Sel

hipersensitivity (DTH) yang akan meningkatkan Th1 selanjutnya akan mensekresi IFN γ yang akan

kemampuan pejamu untuk menghambat atau mengaktifkan makrofag sehingga dapat


mengeliminasi kuman. Respons CMI dan DTH menghancurkan kuman yang telah difagosit. Jika
merupakan fenomena yang sangat erat kuman tetap hidup dan melepas antigennya ke
hubungannya dan timbul akibat aktivasi sel T yang sitoplasma maka akan merangsang sel CD8
bersifat spesifik. Kedua fenomena yang belum melalui MHC kelas I. Sel CD8 yang bersifat
dapat dipisahkan tersebut terjadi melalui sitolitik selanjutnya akan melisiskan makrofag.
mekanisme respons imun yang sama dan akan Tidak semua makrofag akan teraktivasi oleh IFN-γ
mengubah respons pejamu terhadap pajanan yang dihasilkan oleh Th1 sehingga sel yang
antigen berikutnya. Respons DTH ditandai dengan terlewat tersebut selanjutnya akan dilisiskan
9,22
nekrosis perkijuan akibat lisisnya sel makrofag melalui mekanisme DTH.
alveoli yang belum teraktivasi, sedang respons
CMI timbul setelah makrofag alveoli teraktivasi Sitokin IFN-γ yang disekresi oleh Th1 tidak hanya
sehingga menjadi sel epiteloid matur. Penelitian berguna untuk meningkatkan kemampuan
pada binatang percobaan menddapatkan kesan
makrofag melisiskan kuman tetapi juga
bahwa kedua respons imun tersebut terjadi pada
mempunyai efek penting lainnya yaitu
pejamu yang rentan maupun resisten tetapi
13 merangsang sekresi TNF α oleh sel makrofag. Hal
dengan derajat yang berbeda. Pada pejamu
yang resisten didapatkan rasio sel-sel epiteloid ini terjadi karena substansi aktif dalam komponen
terhadap nekrosis perkijuan jauh lebih besar dinding sel kuman yaitu lipoarabinomannan (LAM)
22
dibandingkan pejamu yang rentan. yang dapat merangsang sel makrofag

8 Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2


12
memproduksi TNF-α. Respons DTH pada infeksi ekstraseluler serta mempunyai efek pada sel yang

TB ditandai dengan peningkatan sensitiviti sama (aktiviti otokrin) atau pada sel yang lain
9
makrofag tidak teraktivasi terhadap efek toksik (aktiviti parakrin). Sitokin yang diproduksi oleh sel
17
TNF-α. Makrofag tidak teraktivasi tersebut limfosit T helper disebut limfokin sedang yang

merupakan tempat yang baik untuk pertumbuhan diproduksi oleh monosit dan makrofag disebut
13
kuman, sehingga perlu dihancurkan untuk monokin.
22
menghambat proliferasi kuman lebih lanjut.

Sifat Sitokin
Perkembangan infeksi berhubungan dengan
Sitokin biasanya berupa glikoprotein dengan sifat-
kemampuan makrofag sekitar lesi mengendalikan 17,18
sifat sebagai berikut:
proliferasi dan penyebaran kuman TB. Pada
- biasanya diproduksi sel sebagai respons
hampir semua pejamu normal, lesi primer dalam
terhadap rangsangan, sitokin yang dibentuk
paru akan membaik karena pengaruh pertahanan
segera dilepas dan tidak disimpan di dalam
seluler atau CMI. Pada sebagian pejamu
sel
kemampuan meningkatkan respons imun lemah
- sitokin yang sama diproduksi berbagai sel
sehingga tidak mampu mengendalikan TB.
- satu sitokin bekerja terhadap berbagai jenis
Pejamu tersebut secara klinis akan menderita TB
sel (pleitropik) dan dapat menimbulkan
beberapa minggu sampai bulan sesudah infeksi
efeknya melalui berbagai mekanisme
primer. Termasuk dalam kelompok ini adalah bayi
- banyak fungsi yang sama dimiliki berbagai
(sistem imun imatur), usia lanjut (kompetensi imun
sitokin (efek redundan)
menurun dengan bertambahnya usia), dan
- sering mempengaruhi sintesis dan efek sitokin
immunocompromised (khususnya orang dengan
yang lain
human immunodeficiency virus / HIV atau
- efeknya terjadi melalui ikatan dengan reseptor
14
acquired immunodeficiency síndrome / AIDS).
spesifik pada permukaan sel sasaran dan

cenderung menjadi sangat poten.

Sitokin
Sitokin merupakan messenger kimia atau Fungsi Sitokin
perantara dalam komunikasi interseluler yang Sitokin adalah messenger molekuler yang
18 18
sangat poten, aktif pada kadar yang sangat berfungsi:
-10 -15
rendah (10 - 10 mol/l) dapat merangsang sel - mengawali dan meningkatkan respons imun
17
sasaran. Sitokin disusun oleh suatu peptid atau dengan cara merekrut dan mengaktivasi sel
glikoprotein yang terutama disekresi oleh sel - mengatur aktivasi dan diferensiasi limfosit T
makrofag, sel limfosit T helper dan sel endotel ke dan B

Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2 9


- mengawali dan mengatur proses perbaikan distimulasi oleh berbagai macam penyebab
lokal yang penting untuk mengembalikan seperti polinukleotida, beberapa sitokin lain serta
respons inflamasi. ekstrak virus, jamur dan bakteri. Berdasarkan
sifatnya terhadap antigen, IFN manusia terbagi

Klasifikasi menjadi 3 tipe utama yaitu α (diproduksi lekosit), β

Sitokin tidak spesifik untuk penyakit tertentu, maka (diproduksi fibroblas) dan γ (diproduksi limfosit T).

kenaikan kadar suatu sitokin bisa terjadi pada Interferon α dan β struktur dan fungsinya mirip
19
berbagai keadaan patologi. Sitokin dibagi selanjutnya disebut interferon tipe I. Interferon γ
menjadi empat kelompok besar sesuai dengan mempunyai reseptor berbeda dan secara
23
fungsinya yaitu: fungsional berbeda dengan IFN α dan β
- mediator imuniti bawaan (IFN tipe 1, TNF, IL- selanjutnya disebut IFN tipe II.
24

1, IL-6 dan kemokin)


- mengatur aktivasi, pertumbuhan dan Meskipun banyak sitokin yang terlibat pada
diferensiasi limfosit (IL-2, IL-4 dan respons terhadap TB, IFN-γ memainkan peran
transforming growth factor-β [TGF-β]) kunci dalam meningkatkan efek limfosit T
- mengatur immune-mediated inflammation terhadap makrofag alveolar. Peran penting IFN-γ
(IFN-γ, limfotoksin, IL-5, IL-10, IL-12 dan dalam memberantas M.tb dibuktikan pada tikus
migration inhibition factor) yang mengalami gangguan pada gen IFN-γ dan
- merangsang pertumbuhan dan diferensiasi gen reseptor IFN-γ selanjutnya kuman M.tb
lekosit imatur (IL-3, IL-7, c-Kit ligand,
diberikan secara intravena atau inhalasi. Pada
Granulocyte-macrophage colony-stimulating
kedua kelompok tikus terjadi kerusakan jaringan
factor [GMCSF], Macrophage CSF dan
yang luas dan progresif, nekrosis serta proliferasi
Granulocyte CSF)
M.tb kemudian mati dalam 7-9 minggu setelah
25
diberikan vaksin Bacille Calmette-Guérin (BCG).
Klasifikasi tersebut berdasarkan pada aksi biologik
utama sitokin tertentu tanpa melupakan bahwa
Kuman M.tb yang bersifat intraseluler akan
banyak sitokin yang mempunyai fungsi lebih
merangsang sel makrofag untuk menghasilkan IL-
13
banyak dari yang disebutkan dalam klasifikasi.
2 yang berperan dalam pembentukan sel Th1 baik

secara langsung maupun tidak langsung


Interferon Gamma sebagaimana terlihat pada gambar 1.
26

Interferon merupakan sekelompok sitokin yang


berfungsi sebagai kurir (pembawa berita) antar
sel. Interferon dilepaskan berbagai macam sel bila

10 Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2


Gambar 1. Peranan IL-12 dan IFN- dalam pembentukan sel Th1
Dikutip dari (26)

Secara tidak langsung IL-12 akan bekerjasama juga menghasilkan IL-12 yang merupakan umpan
dengan IL-1 dan TNF untuk merangsang sel T balik positif dan makin memperkuat jalur tersebut.
dan natural killer cell (sel NK) supaya Meskipun IL-4 dan IL-10 bisa menghambat fungsi
menghasilkan IFN-γ. Interferon γ yang dihasilkan makrofag dan sel NK namun IFN γ yang banyak
selain berperan dalam pembentukan Th1 juga terdapat dalam paru pasien TB mampu menekan
akan memberikan umpan balik positif terhadap fungsi sel Th2 sebagaimana terlihat pada gambar
21
produksi IL-12 oleh sel makrofag sedangkan IL-4 2.
dan IL-10 yang dihasilkan oleh sel Th2
memberikan umpan balik negatif sehingga dapat
menghambat produksi IL-12. Selain itu
peningkatan produksi IL-12 oleh sel makrofag
dapat juga terjadi karena hambatan IFN-γ
26
terhadap produksi IL-10 endogen oleh makrofag.

Sel Th1 dan sel NK menghasilkan IFN-γ yang


akan mengaktifkan makrofag alveoler
memproduksi berbagai macam substansi, Gambar 2. Interaksi makrofag dan limfosit pada
diantaranya adalah oksigen reaktif dan nitrogen pasien tuberkulosis
oksida. Kedua gas ini akan menghambat Dikutip dari (21)
pertumbuhan dan membunuh kuman. Makrofag

Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2 11


Diagnosis Infeksi Mycobacterium uji tuberkulin dan reaksi kulit. Kelebihan lain

adalah kemampuannya untuk membedakan


Tuberculosis
antara reaktiviti terhadap M.tb dengan MOTT.
Tantangan utama pengendalian TB adalah
Telah diketahui MOTT merupakan penyebab
diagnosis dan penatalaksanaan infeksi TB laten.
7
positif palsu hasil uji tuberkulin.
Penduduk dengan TB laten, 10% diantaranya
dikutip dari 27
akan menjadi TB aktif. Seseorang

dengan TB laten, risiko menjadi aktif lebih tinggi


Perbandingan Pemeriksaan IFN-γγ

apabila terjadi perubahan secara klinis, Dengan Uji Tuberkulin


27
epidemiologis atau gambaran radiologis. Uji Uji tuberkulin dan pemeriksaan IFN- dalam darah
tuberkulin telah digunakan sekitar 1 abad untuk tidak menilai komponen yang sama pada respons
28
diagnosis infeksi TB dengan cara mengukur imunologi dan tidak saling menggantikan. Black
respons hipersensiiviti tipe lambat 48-72 jam meneliti hubungan antara kadar IFN- dalam
28
setelah suntikan intradermal PPD. Sampai saat darah dengan hasil uji tuberkulin pada 554 orang
ini belum ada pilihan lain untuk diagnosis TB laten sehat seperti terlihat pada gambar 3. Terdapat
29
selain uji tuberkulin. hubungan yang kuat (P < 0,001) antara median
32
IFN- dengan respons DTH.
Uji tuberkulin untuk diagnosis imunologik terhadap

infeksi M.tb mempunyai banyak keterbatasan. Uji Gold standard (baku emas) merupakan standar
ini membutuhkan 2 kali kunjungan pasien, untuk pembuktian ada atau tidaknya penyakit
ketrampilan petugas untuk melakukan uji dan pada pasien dan merupakan sarana diagnostik
pembacaan. Selain itu juga tidak mampu terbaik yang ada. Baku emas yang ideal selalu
memisahkan infeksi TB laten dengan vaksinasi memberikan nilai positif pada semua subjek
BCG atau infeksi oleh Mycobacteria other than dengan penyakit dan selalu memberikan hasil
30,31
tuberculosis (MOTT). Sekarang ada negative pada semua subjek tanpa penyakit.
33

pemeriksaan baru secara in vitro yaitu IFN- . Baku emas untuk infeksi TB laten belum ada
Pemeriksaan in vitro ini awalnya diteliti di maka sulit unuk menilai apakah uji yang baru lebih
peternakan sapi, berdasarkan inkubasi darah baik daripada uji tuberkulin. Penilaian secara
dengan purified protein derivative (PPD) langsung sensitiviti dan spesitiviti alat uji baru
selanjutnya dilakukan pemeriksaan imunologi IFN- tidak mungkin dilakukan tanpa referensi uji
34
γ yang dilepaskan sel T sebagai reaksi terhadap sebagai baku emas.

PPD. Pemeriksaan darah in vitro ini akan

menghindari kunjungan kedua untuk menilai hasil

12 Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2


Gambar 3. Hubungan antara respons IFN- dengan respons uji tuberkulin.
Dikutip dari (32)

Perbandingan Pemeriksaan Pada Tabel 1. Sensitiviti pemeriksaan IFN-γ dan uji

Pasien Tuberkulosis tuberkulin pada TB aktif


Kelompok Jumlah Sensitiviti
Perbandingan sensitiviti pemeriksaan IFN-γ dalam Uji x2 P
(n) positif (%)
darah dengan uji tuberkulin pada pasien TB aktif
35 Total (38) Mantoux 33 87 0,835 >
diteliti oleh Pottumarthy dkk. seperti terlihat pada
IFN-γ 30 79 0,1
tabel 1 berikut. Peneliti lain mendapatkan
TB paru Mantoux 23 88 1,209 >
sensitiviti pemeriksaan IFN-γ untuk diagnosis TB
(26) IFN-γ 20 77 0,1
36-39
sebesar 58-75%.
TB Mantoux 10 83
ekstraparu IFN-γ 10 83
(12)
Dikutip dari (35)

Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2 13


Perbandingan Pada Orang Sehat menggunakan pedoman The Center for Disease

Pottumarthy dkk.
35
meneliti perbandingan Control and Prevention (CDC) pada tabel 2 untuk

pemeriksaan IFN- dalam darah dengan uji menilai hasil uji tuberkulin maka kesesuaian hasil

tuberkulin pada imigran (dari negara dengan kedua pemeriksaan antara baik sampai cukup

prevalensi TB tinggi), petugas kesehatan dan pada imigran dan pasien namun buruk pada

pasien TB. Terdapat korelasi antara hasil petugas kesehatan seperti terlihat pada tabel 3.

pemeriksaan IFN- dengan uji tuberkulin. Bila

Tabel 2. Pedoman untuk menentukan uji tuberkulin positif


Indurasi Faktor risiko
≥ 5 mm - Individu dengan HIV (+)
- Kontak dengan penderita TB
- Perubahan fibrotik pada foto toraks bekas TB
- Pasien dengan transplantasi organ atau dalam terapi imunosupresan (senilai dengan > 15
mg/hari prednison selama > 1 bulan)
≥ 10 mm - Baru saja (< 5 tahun) datang dari negara dengan prevalensi TB tinggi
- Pengguna obat dengan suntikan
- Tinggal atau berkumpul dalam kelompok risiko tinggi: fasiliti kesehatan penjara, pasien AIDS
dan tunawisma
- Petugas laboratorium yang memeriksa Mycobacterium
- Seorang karena kondisi klinisnya menjadi risiko tinggi: silikosis, diabetes mellitus, gagal ginjal
kronik, kelainan hematologi (leukemia & limfoma), keganasan (karsinoma pada kepala, leher
atau paru), berat badan (BB) turun > 10% BB ideal, gastrektomi, bypass jejunoileal
- Bayi, anak, remaja atau dewasa yang terpajan dalam kelompok risiko tinggi
≥ 15 mm Individu tanpa faktor risiko TB
Dikutip dari (6)

Tabel 3. Kesesuaian pemeriksaan IFN- dengan uji tuberkulin


Hasil IFN- Kese- Statistik
Kelompok Jumlah Hasil uji kulit Negatif Positif suaian Kappa
Imigran 237 Negatif (<10 mm) 135 16 89 0,55
Positif ( 10 mm) 31 55 64
Petugas kesehatan 127 Negatif (<10 mm) Positif ( 10 64 15 81 0,48
mm) 16 32 67
Negatif (<15 mm) Positif ( 15 73 32 70 0,26
mm) 7 15 68
Pasien 51 Negatif(<10/<15 mm) Positif 13 3 81 0,65
( 10/ 15 mm) 5 30 86
Dikutip dari (35)

14 Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2


Identifikasi gen pada genome M.tb yang tidak Pai dkk meninjau secara sistematik 75 penelitian
dijumpai pada vaksin BCG dan MOTT bisa yang relevan. Hasilnya adalah pemeriksaan IFN-
digunakan untuk mengembangkan uji yang lebih dengan antigen region of difference 1 (RD1)
spesifik terhadap infeksi M.tb. Early secretory spesifik M.tb seperti ESAT-6 dan CFP-10 lebih
antigenic target 6 (ESAT-6) dan culture filtrate menguntungkan dibanding uji tuberkulin karena
protein 10 (CFP-10) tidak didapatkan pada vaksin mempunyai spesifisiti lebih tinggi, korelasi lebih
BCG dan juga tidak ada pada hampir semua baik dengan pajanan M.tb serta reaksi silang yang
MOTT (kecuali M. kansasii, M. szulgri, M. rendah dengan vaksinasi BCG dan infeksi
40 29
marinum dan M. leprae). Antigen ini merupakan MOTT. Beberapa peneliti menggunakan subjek
indikator yang sangat spesifik untuk infeksi atau antigen yang berbeda dan mendapatkan
31,41
M.tb. hasil kesesuaian seperti pada tabel 4
7,30,34,36,42-44
berikut.

Tabel 4. Kesesuaian pemeriksaan IFN- dengan uji tuberkulin


Antigen Kesesuaian (%) Kappa Subyek Kepustakaan

ESAT-6 & CEP-10 94 0,886 125 43

ESAT-6 89 0,72 535 34

PPD M.tb 89,8 1042 7

PPD M.tb 84 0,60 1226 AS 30

PPD M.tb 79 0,68 175 Baltimore 36

PPD M.tb 68 0,35 253 Ethiopia 36

PPD M.tb 59 0,26 300 HIV (-) 44

PPD M.tb 82 0,28 167 HIV (+) 44

PPD M.tb 80 0,73 40 42


Dikutip dari (7,30,34,36,42-44)

Kesimpulan 3. Telah ditemukan pemeriksaan IFN-γ dalam

1. Respons imun seluler pada infeksi M.tb darah sebagai alternatif lain deteksi infeksi

sangat kompleks dan terdiri atas 2 mekanisme M.tb

yang belum dapat dipisahkan satu dengan 4. Baku emas untuk infeksi TB laten belum ada

lainnya yaitu mekanisme CMI yang bersifat maka sulit untuk menilai secara langsung

proteksi dan DTH yang bersifat destruksi apakah uji yang baru lebih baik daripada uji

2. Uji tuberkulin saat ini merupakan satu-satunya tuberkulin.

metode yang digunakan secara luas untuk


mendeteksi infeksi M.tb

Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2 15


Daftar Pustaka of anti-tuberculosis treatment on the

1. Reichman LB. How to ensure the tuberculin interferon- response in

continued resurgence of tuberculosis. tuberculin skin test (TST) positive health

Lancet 1996; 347:175-7. care workers and patients with

2. Dye C, Scheele S, Dolin P, Pathania V, tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis

Raviglione MC. Global burden of 2000;4:555-61.

tuberculosis: estimated incidence, 9. Manuhutu EJ. Alergi tuberkulin sebelum

prevalence and mortality by country. dan sesudah vaksinasi BCG dan reaksi

JAMA 1999; 282:677-86. BCG setempat pada anak SD di

3. Dye C, Garnett GP, Sleeman K, Williams kabupaten Tangerang. Jakarta: Laporan

BG. Prospect for worldwide tuberculosis Penelitian Bagian Pulmonologi FKUI;

control under the WHO DOTS strategy: 1979.

directly observed short-course therapy. 10. Handojo RA. Aplikasi klinis imunologi di

Lancet 1998; 352:1886-91. paru sehubungan dengan penyakit infeksi

4. Lalvani A, Pathan AA, McShane H, dan penyakit alergi. Disampaikan pada:

Wilkinson RJ, Latif M, Conlon CP, et al. Pertemuan paru ilmiah milenium 2001;

Rapid detection of Mycobacterium 27-28 Januari 2001: Malang.

tuberculosis infection by enumeration of 11. Chan J, Kaufmann SHE. Immune

antigen-specific T cells. Am J Respir Crit mechanisms of protection. In: Bloom BR.

Care Med 2001; 163:824-8. editor. Tuberculosis: pathogenesis,

5. Desem N, Jones SL. Developmen of a protection and control. Washington: ASM

human gamma interferon enzyme Press; 1994. p. 389-415.

immunoassay and comparison with 12. Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS.

tuberculin skin testing for detection of Immunity to microbes. In: Cellular and
nd
Mycobacterium tuberculosis infection. Clin molecular immunology 2 ed.

Diagn Lab Immunol 1998; 5:531-6. Philadelphia: WE Saunders Company;

6. American Thoracic Society. Diagnostic 1994. p. 320-33.

standards and classification of 13. Dannenberg AM, Rook GAW.

tuberculosis in adult and children. Am J Pathogenesis of pulmonary tuberculosis:

Respir Crit Care Med 2000; 161:1376-95. interplay of tissue-damaging and

7. Blue Cross and Blue Shield of Texas. macrophage-activating imune responses,

Gamma interferon blood test for diagnosis dual mechanism that control bacillary

of latent tuberculosis. Available at: http: multiplication. In: Bloom BR, editor.

//www.bcbstx.com/provider/pdf/medicalpol Tuberculosis: pathogenesis, protection

icies/ medicine/207-120.pdf. Accessed on and control. Washington: ASM Press;

Dec 3
rd
2003. 1994.p.459-84.

8. Stuart RL, Olden D, Johnson PDR, 14. Iseman MD. Immunity and pathogenesis.

Forbes A, Bradley PM, Rothel JS. Effect In: Iseman MD, editor. A clinician’s guide

16 Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2


to tuberculosis. Philadelphia: Lippincott 23. Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS.
Williams & Wilkins; 2000.p.63-96. Cytokines. In: Cellular and molecular
nd
15. Barnes PF, Wizel B. Type 1 cytokines and immunology 2 ed. Philadelphia: WE
the pathogenesis of tuberculosis. Am J Saunders Company; 1994.p.240-60.
Respir Crit Care Med 2000; 161:1773-4. 24. Duggan DB. Cytokines: intercellular
16. Amin Z, Rumende CM. Peranan terapi messengers of proliferation and function.
ajuvan dalam pengobatan tuberkulosis In: Sigal LH, Ron Y, editors. Immunology
paru. Disampaikan pada: Seminar the first and inflammation: basic mechanisms and
nd
symposium cardiovascular respiratory clinical consequences 2 ed. New York:
immunology from pathogenesis to clinical McGraw-Hill; 1994.p.185-207.
application; 23-24 Maret 2002: Jakarta. 25. Condos R, Rom WN. Cytokine response
17. Baratawidjaja KG. Sitokin. Dalam: in tuberculosis. In: Rom WN, Garay SM,
nd
Imunologi dasar. Edisi 4. Jakarta: Balai editors. Tuberculosis 2 ed. Philadelphia:
Penerbit FKUI; 2000. p. 93-105. Lippincott Wiliams & Wilkins; 2004.p.285-
18. Toews GB. Cytokines and the lung. Eur 99.
Respir J 2001; 34: 3-17S. 26. Mattheas L, Steinmuller C, Ulliman GF.
19. Zhang M, Lin Y, Iyer DV, Gong J, Abrams Pulmonary macrophage. Eur Respir J
JS, Barnes PF. T-cell cytokine responses 1994; 7: 1683-4.
in human infection with Mycobacterium 27. Schwartzman K. Latent tuberculosis
tuberculosis. Infect Immun 1995; 63: infection: old problem, new priorities.
3231-4. CMAJ 2002;166:759-61.
20. Tomashefski JF, Dannenberg AM. 28. Maruzek GH, Vilarino ME. Guidelines for
®
Pathogenesis of pulmonary tuberculosis. using the QuantiFERON -TB test for
In: Fishman AP, Elias JA, Fishman JA, diagnosing latent Mycobacterium
Grippi MA, Kaiser LR, Senior R, editors. uberculosis infection. MMWR 2002;51:1-
Fishman’s pulmonary diseases and 5.
rd
disorders 3 ed. New York: McGraw-Hill; 29. Pai M, Riley LW, Colford Jr JM. Interferon-
1998. p. 2447-71. gamma assays in the immunodiagnosis of
21. Schluger NW, Rom WN. The host immune tuberculosis: a systematic review. Lancet
response to tuberculosis-State of the art. Infect Dis 2004;4:761-76.
Am J Respir Crit Care Med 1998; 30. Mazurek GH, Lobue PA, Daley CL,
157:679-91. Bernando J, Lardizabal AA, Bishai WR, et
22. Rumende CM. Respons imun pada infeksi al. Comparison of a whole-blood
tuberkulosis. Disampaikan pada: Seminar interferon γ assay with tuberculin skin
the first symposium cardiovascular testing for detecting laten Mycobacterium
respiratory immunology from tuberculosis infection. JAMA 2001;
pathogenesis to clinical application; 23-24 286:1740-7.
Maret 2002: Jakarta.

Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2 17


31. Mori T, Sakatani M, Yamagishi F, study population. Clin Infect Dis
Takashima T, Kawabe Y, Nagao K, et al. 2002;34:1449-56.
Specific detection of tuberculosis 37. Streeton JA, Desem N, Jones SL.
infection: an interferon- -based assay Sensitiviti and spesitiviti of a gamma-
using new antigen. Am J Respir Crit Care interferon blood test for tuberculosis
Med 2004;170:59-64. infection. Int J Tuberc Lung Dis
32. Black GF, Fine PEM, Warndorff DK, Weir 1998;2:443-50.
RE, Blackwell JM, Bliss L, et al. 38. Converse PJ, Jones SL, Astemborski J,
Relationship between IFN- and skin test Vlabov D, Graham NM. Comparison of a
responsiveness to Mycobacterium tuberculin interferon-γ assay with the
tuberculosis PPD in healthy, non-BCG- tuberculin skin test in high-risk adults
vaccinated young adults in Northern effect of human immunodeficiency virus
Malawi. Int J Tuberc Lung Dis 2001;5:664- infection. J Infect Dis 1997;176:144-50.
72. 39. Johnson PDR, Stuart RL, Grayson ML,
33. Pusponegoro HD, Wirya IGNW, Pudjiadi Olden D, Clancy A, Ravn P, et al.
AH, Bisanto J, Zulkarnain SZ. Uji Tuberculin-purified protein derivative-,
Diagnostik. Dalam: Sastroasmoro S, MPT-64-, and ESAT-6- stimulated gamma
Ismael S, editors. Dasar-dasar metodologi interferon responses in medical students
penelitian klinis edisi ke-2. before and after Mycobacterium bovis
Jakarta:Sagung Seto; 2002.p.166-84. BCG vaccination and in patient with
34. Ewer K, Deeks J, Alvarez L, Bryant G, tuberculosis. Clin Diagn Lab Immunol
Waller S, Andersen P, et al. Comparison 1999; 6:934-7.
of T-cell-based assay with tuberculin skin 40. Dheda K, Rook G, Zumla A. Peripheral T
test for diagnosis of Mycobacterium cell interferon- responses and latent
tuberculosis infection in a school tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med
tuberculosis outbreak. Lancet 2004;170:97-8.
2003;361:1168-73. 41. Andersen P, Munk ME, Pollock JM,
35. Pottumarthy S, Morris AJ, Harrison AC, Doherty TM. Specific immune-based
Wells VC. Evaluation of the tuberculin diagnosis of tuberculosis. Lancet
gamma interferon assay: potential to 2000;356:1099-104.
replace the Mantoux skin test. J Clin 42. Katial RK, Hershey J, Purohit-Seth T,
Microbiol 1999; 37:3229-32. Belisle JT, Brennan PJ, Spencer JS. Cell
36. Bellete B, Coberly J, Barnes GL, Ko C, mediated immune response to
Chaisson RE, Cmstock GW, et al. tuberculosis antigen: comparison of skin
Evaluation of a whole-blood interferon-γ testing and measurement of in vitro
release assay for the detection of gamma interferon production in whole-
Mycobacterium tuberculosis infection in 2 blood culture. Clin Diagn Lab Immunol
2001; 8:339-45.

18 Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2


43. Brock I, Weldingh K, Lillebaek T, interferon- release assay and tuberculin
Follmann F, Andersen P. Comparison of skin testing for detection of tuberculosis
tuberculin skin test and new specific blood infection among patiens at risk for
test in tuberculosis contacts. Am J Respir tuberculosis exposure. J Infect Dis
Crit Care Med 2004;170:65-9. 1999;179:1297-300.
44. Kimura M, Converse PJ, Astemborski J,
Rothel JS, Vlahof D, Comstock GW, et al.
Comparison between a whole blood

Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2 19


XDR-TB

Tjandra Yoga Aditama


Dep Pulmonologi & Kedokteran Respirasi FKUI / RSP
Pimpinan Redaksi Jurnal Tuberkulosis Indonesia

TB presently causes about 1.7 million deaths a "virtually untreatable" form of TB has emerged,
year worldwide, but researchers are worried about according to the World Health Organization
the emergence of strains that are resistant to (WHO). Extreme drug resistant TB (XDR TB) has
drugs. This is very worrying, especially when been seen worldwide, including in the US, Eastern
mixed with HIV. Europe and Africa, although Western Europe has
had no cases.. The description of XDR-TB was
Drug resistance is caused by poor TB control, first used earlier in 2006, following a joint survey
through taking the wrong types of drugs for the by WHO and the US Centers for Disease Control
incorrect duration. Resistance to anti-TB drugs in and Prevention (CDC). On September 5, 2006,
populations is a phenomenon that occurs primarily WHO issued a global alert over the emerging
due to poorly managed TB care. Problems include threat of highly lethal strains of drug-resistant TB,
incorrect drug prescribing practices by providers, described as XDR-TB. These strains leave
poor quality drugs or erratic supply of drugs, and patients without treatment options that meet
also patient non-adherence. international standards and are therefore virtually
untreatable.
Multi-drug resistant TB (MDR TB), which
describes strains of TB that are resistant to at XDR TB was present across several strains, but
least two of the main first-line TB drugs, is already added it was not yet clear how transmissible it was
a growing concern. Globally, the WHO estimates or whether it was limited to isolated pockets. But
there are about 425,000 cases of MDR TB a year, HIV positive people were at particular risk, as
mostly occurring in the former Soviet Union, China recently presented at the International Meeting for
and India. Treatment requires the use of second- Aids, held in Toronto.
line drugs, which are more toxic, take longer to
work and are costly. Data
A recent survey of 18,000 TB samples by the US-
But now, an even more deadly form of the bacteria
based Centers for Disease Control and the WHO
has emerged. XDR TB is defined as strains that
between November 2004 and November 2005
are not only resistant to the front-line drugs, but
found 20% of them were multi-drug resistant and a
also three or more of the six classes of second-
further 2% were extreme drug resistant. Further
line drugs. This makes it virtually untreatable. A

20 Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2


detailed analysis of several countries found the the XDR patients had contracted the super-
prevalence was even higher. In the US, 4% of all resistant strain during recent hospital visits or from
MDR TB cases met the criteria for XDR TB; in people within their community rather than
South Korea, the figure was 15%. In Latvia, and in resistance developing from them not taking their
other areas of the Balkans and the former Soviet TB drugs properly.
Union, 19% of all multi-drug resistant cases were
extremely drug resistant too. Scarce drug resistance data available from Africa
indicate that while population prevalence of drug
Earlier this year, Health-e reported that a deadly resistant TB appears to be low compared to
new strain of multi-drug-resistant TB had been Eastern Europe and Asia, drug resistance in the
picked up by doctors at Church of Scotland region is on the rise. Given the underlying HIV
Hospital at Tugela Ferry in Msinga. epidemic, drug-resistant TB could have a severe
At the time approximately 80 patients from the impact on mortality in Africa and requires urgent
area had been referred to King George V Hospital preventative action. No doubt that XDR TB is very
in Durban, the province'
s only facility dealing with worrying, especially when mixed with HIV.
MDR TB, but their chances of recovery were poor.
These patients are resistant to three of the second XDR-TBPrevention
line drugs we use for treating MDR TB. XDR-TB poses a grave public health threat,
especially in populations with high rates of HIV
Separate data on a recent outbreak of XDR-TB in and where there are few health care resources.
an HIV-positive population in Kwazulu-Natal in Recommendations outlined in the WHO
South Africa was characterized by alarmingly high Guidelines for the Programmatic Management of
mortality rates. Of the 544 patients studied, 221 Drug Resistant Tuberculosis include:
had MDR-TB. Of the 221 MDR-TB cases, 53 were * Strengthen basic TB care to prevent the
defined as XDR-TB. Of the 53 patients, 44 had emergence of drug-resistance
been tested for HIV and all were HIV-positive. 52 * Ensure prompt diagnosis and treatment of
of 53 patients died, on average, within 25 days drug resistant cases to cure existing cases
including those benefiting from antiretroviral drugs. and prevent further transmission
At least 2 were health workers. XDR-TB has been * Increase collaboration between HIV and TB
documented in at least 28 other hospitals and may control programmes to provide necessary
have spread across and beyond South Africa. prevention and care to co-infected patients
* Increase investment in laboratory
Most of the XDR TB patients were also HIV infrastructures to enable better detection and
positive. A small number were previously treated management of resistant cases
for TB while over half had been previously
hospitalized. This led researchers to believe that

Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2 21


The 7 Point XDR-TB Emergency Action 1. Develop national emergency response plans
for MDR and XDR-TB within 3 months in line
Plan (WHO)
with national TB control plans that strengthen
2. basic TB control and the proper use of second countries, readily acquires multi-drug resistance
line drugs and seems to retain its virulence when it develops
3. Conduct rapid surveys of MDR-TB and XDR- such resistance.
TB within 3-6 months
4. Enhance current laboratory capacity We need to make sure we do the basics properly,
5. Implement urgent infection control precautions in other words, ensuring, and where necessary,
in healthcare facilities especially those supervising that the patient takes every pill for the
providing care for people living with HIV course of the treatment. If you do that, then the
6. Establish and improve technical capacity of rate of development of resistance drops
clinical and public health managers to dramatically, even in the context of HIV It was key
effectively respond to MDR-TB and XDR-TB that new drugs were developed in future
7. Promote universal access to ARVs for all TB XDR TB is very serious - we are potentially getting
patients through joint TB/HIV activities close to a bacteria that we have no tools, no
8. Increase research and support for rapid weapons against. What this means for the people
diagnostic test and anti-TB drug development in southern Africa, who are now becoming
susceptible to this where it is appearing, is a likely

Conclusion death sentence.For the world as a whole it is

Of course, we all hope that all the XDR-TB strains potentially extremely worrying that this kind of

are of relatively low virulence so that the ratio of resistance is appearing. This is something that the

actual disease to infection in populations that are WHO will be taking very seriously.

not immunologically compromised is low. The


problem is that we now realise that M. tuberculosis References
is not a homogeneous species but is divided by 1. WHO Press release: Emergence of XDR-TB
genome differences into families or lineages World Health Organization, 5 September 2006
which, certainly in the mouse and probably in 2. "Virtually untreatable" TB found
humans, elicit quite different patterns of immune BBC News 6 September 2006
responses. While strains of some of these 3. (Stop TB) Comment: Emergence of XDR-TB
lineages may well lose '
fitness'when they mutate John M Grange, 20 September 2006
to multi- or extreme drug resistance, others may 4. WHO. XDR-TB - Extensive Drug Resistant TB
not. One lineage causing great concern is the so- Awareness and Emergency Response,
called Beijing type which is appearing in many September 2006

22 Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2


Farmakologi Obat Antituberkulosis (OAT) Sekunder

Armen Muchtar

Departemen Farmakologi dan Terapeutik FKUI/


Departemen Farmakologi Klinik RSCM

Obat-obat yang digunakan dal,am pengobatan Ditemukan tahun 1940, dahulu merupakan OAT
tuberkulosis dapat dibagi kedalam 2 kategori garis pertama yang disunakan bersama dengan
yaitu OAT primer dan OAT sekunder. OAT primer isoniazid dan streptomycin; kemudian
lebih tinggi kemanjurannya dan lebih baik kedudukannya digantikan oleh ethambutol. PAS
keamanannya dari OAT sekunder. OAT primer memperlihatkan efek bakteriostatik terhadap M
adalah isoniazid, rifampin, ethambutol, tuberculosis dengan menghambat secara
pyrazinamide. Dengan keempat macam OAT kompetitif pembentukan asam folat dari asam
1
primer itu kebanyakan penderita tuberkulosis para-amino benzoat . Penggunaan PAS sering
dapat disembuhkan. Penyembuhan penyakit disertai efek samping yang mencakup keluhan
umumnya terjadi setelah pengobatan selama 6 saluran cerna, reaksi hipersensitifitas (10%
bulan. Keempat macam OAT primer itu diberikan penderita), hipotiroid, trombositopenia, dan
sekaligus setiap hari selama 2 bulan, kemudian malabsorpsi.
dilanjutkan dengan dua macam obat (isoniazid
dan rifampin) selama 4 bulan berikutnya.. Bila Ethionamide
dengan OAT primer timbul resistensi, maka yang Setelah penemuan isoniazid beberapa turunan
resisten itu digantikan dengan paling sedikit 2-3
pyridine lainnya telah diuji dan ditemukan
macam OAT sekunder yang belum resisten,
ethionamide dan prthionamide memperlihatkan
sehingga penderita menerima 5 atau 6 macam 2
aktifitas antimikobakteri . Mekanisme kerjanya
obat sekaligus. Strategi pengobatan yang
sama seperti isoniazid, yaitu menghambat sintesis
dianjurkan oleh WHO adalah DOTs (directly
asam mikolat. In-viro kedua turunan pyridine ini
observed treatment, short course) untuk
penggunaan OAT primer dan DOTS-plus untuk bersifat bakterisid, tetapi resistensi mudah terjadi.

penggunaan OAT sekunder. OAT sekunder Dosis harian adalah 500-1000 mg, terbagi dua

adalah asam para-aminosalisilat, ethionamide, dosis. Efek samping utama adalah gangguan
thioacetazone, fluorokinolon, aminoglikosida dan saluran cerna, hepatotoksisitas (4.3% penderita);
capreomycin, cycloserine, penghambat beta- ethionamide memperlihatkan kekerapan efek
laktam, clarithromycin, linezolid, thioacetazone, samping yang sedikit lebih rendah dari efek
dan lain-lain. samping prothioamide. Efek samping yang lain
adalah neuritis, kejang, pusing, dan ginekomastia.
Asam Para-amino Salisilat (PAS) Untungnya, basil yang sudah resisten terhadap

Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2 23


isoniazid masih rentan dengan ethioamide, kali sehari.. Di dalam satu uji banding dinyatakan
walaupun keduanya berasal dari senyawaan induk bahwa levofloxacin lebih unggul khasiatnya
yang sama yaitu asam nikotinat. Antara daripada ofloxacin yang dicakupkan kedalam
ethionamide dan prothionamide terjadi resistensi pengobatan penderita multiple-drug- resistant
silang. tuberculosis (MDR-TB). Efek samping yang
berkaitan dengan penggunaan fluorokinolon

Thioacetazone mencakup gangguan saluran cerna, efek

Secara in-viro dan in-vivo diperlihatkan neurologik, artopathy dan fotosensitifitas.

mempunyai khasiat bakteriostatik terhadap M.


tuberculosis. Resistensi silang sering terlihat Percobaan in-vitro dengan fluorokinolon baru

antara thioacetazone dengan isoniazid dan yakni gatifloxacin dan moxifloxacin,

ethioonamide. Karena kerap menimbulkan reaksi memperlihatkan aktifitas antimikobakteri yang

hipersensitifitas berat ( sindroma Steven- lebih baik dari levofloxacin.. Kedua kinolon baru

Johnson), thioacetazone tak dianjurkan untuk itu memperlihatkan kadar hambat minimal (MIC)

digunakan pada penderita dengan HIV .


3 yang lebih rendah dari kinolon lama. Sparfloxacin
juga memperlihatkan aktifitas antimikroba yang
kuat, tetapi fotosensitifitasnya yang berat
Fluokinolon
menghambat penggunaan klinis. Aktifitas
Fluorokinolon menghambat trpoisomerase II (DNA
farmakodinamik fluorokinolon bersifat
gyrase), dan tropoisomerase IV tetapi enzim ini
concentration-dependent. Parameter farmako-
tak ada pada mikobakteri. Sifat penting
kinetiknya, yaitu kadar puncak (Cmax) dan rasio
fluorokinolon adalah kemampuannya untuk masuk
luas area dibawah kurva (area under the
ke dalam makrofag dan memperlihatkan efek
concentration-time curve/AUC) terhadap MIC ikut
mikobakterisidnya di dalam sel itu. Yang diakui
menentukan kemanjuran antimkobakteri
berkhasiat sebagai OAT adalah fluorokinolon
fluorokinolon. Berdasarkan kedua parameter ini,
generasi kedua, yaitu ciprofloxacin, ofloxacin, dan
moxifloxacin dalam dosis harian yang
levofloxacin. Akan tetapi jumlah kajian klinik yang
direkomendasikan 400 mg terlihat paling aktif
meneliti peran fluorokinolon paada pengobatan
4,5
terhadap M tuberculosis (Tabel 1) . Pada
multi-drug resistant tuberculosis (MDR-TB) masih
penderita dengan tuberculosis aktif, diperlihatkan
terbatas. Pada kajian-kajian itu oxofloxacin
moxifloxacin mempunyai aktifitas bakterisidal awal
diberikan dalan dosis 400 mg sekali hari dan
yang setara dengan rifampicin. Sampai saat ini
ciprofloxacin dalam dosis 500-750 dua kali sehari.
pengalaman klinik penggunaan moxifloxacin
Akan tetapi belakangan ini oxofloxacin dan
masih terbatas dan belum ada izin penggunaan
ciprofloxacin dirubah dosisnya masing-masnig
untuk tuberculosis.
menjadi 800 mg dan 1000 mg yang diberikan satu

24 Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2


Tabel 1. Karakteristik farmakodinamik/farmako- Resistensi terhadap streptomycin biasanya sering
kinetik fluorokinolon terhadap M dijumpai pada wilayah dimana obat itu luas
tuberkulosis digunakan. Tempat kerja masing-masing
Fluorokinolon MIC Cmax Cmax/ AUC/ aminoglikosida di ribosom 30S adalah tak sama.
(mg/L) (mg/L) MIC MIC Amikacin umumnya aktif terhadap mikobakteri
yang sudah resistant terhadap streptomycin, tetapi

Ciprofloxacin 0.5-4.0 1.5 1-2 10-20 antara amikacin dengan kanamycin selalu ada

Ofloxacin 1.0-2.0 4.0 2 24 resistensi silang. Di lain fihak mikobakteri yang

Levofloxacin 1.0 6.21 5-7 40-50 sudah resisten dengan amikasin selalu resisten

Sparfoxacin 0.2-0.5 1.18 2 40 pula dengan streptomycin. Capreomycin adalah

Gatifloxacin 0.2-0.25 3.42 8.4 68 obat mahal, tetapi aktif terhadap strain mikobakteri

Moxifloxacin 0.12-0.5 4.34 9 96 yang sudah resisten terhadap streptomycin. Strain


yang sudah resisten dengan capreomycin masih
dapat diatasi dengan amikacin, tetapi sebaliknya
Aminoglikosida dan Capreomycin
tidak.
Kelompok obat suntik ini mempunyai mekanisme
kerja mengikat ribosom di subunit 30S, yang
Beta-laktam
selanjutnya berakibat pengambatan sistesi
6 Co-amoxiclav dan ampicillin/sulbactam in-vitro
protein . Obat ini harus dapat melintasi dinding sel
mempunyai aktifitas terhadap M tuberculosis.
supaya tempat kerjanya di ribosom. Pada pH
Penghambat beta-laktamase adalah esensial
rendah yaitu di dalam kavitas dan abses,
untuk menghambat hidrolisis oleh beta-laktamase
penetrasi obat meliwati dinding sel mikobakteri
yang dihasilkan oleh mikobakteri, sehingga
terhalang, dan ini dapat menerangkan
memungkinkan penetrasi aminopenicillin meliwati
kekurangmanjuran aminoglikosida sebagai 8
7 dinding sel . Aktifitas bakterisidal dini co-
antitiberkulosis . Lebih lanjut aminoglikosida tak
amoxiclav yang dilaporkan sebanding dengan
dapat melintasi dinding sel, sebab itu tak
oxofloxacin menyokong penggunaan obat ini di
berkhasiat terhadap mikobakteri intrasel. 9
klinik . Akan tetapi aktifitas bakterisid hanya
Aminoglikosida berkhasiat bakterisid hanya
terhadap mikobakteri pada fase eksponensial dan
terhadap mikobakteri yang sedang membelah dan
tidak pada fase stasioner, sehingga diperkirakan
sedikit sekali efeknya terhadap basil yang tak
obat ini hanye bermanfaat untuk mencegah
sedang membelah. Oleh karena itu
timbulnya resistensi terhadap obat-obat lainnya
aminoglikodsida hanya bermanfaat pada
yang diberikan bersama..Kemanjuran co-
pengobatan fase induksi, ketika mikobakteri dalam
amoxiclav dalam regimen pengobatan pada kasus
jumlah besar sedang membelah diri, sedangkan
tuberkulosis yang resisten sudah dilaporkan,
pada pengobatan fase lanjut yang diperlukan
tetapi belum ada uji klinik yang menilai efeknya
adalah OAT yang aktif terhadap mikobakteri
secara definitif.
intrasel yang sedang membelah diri secara
lambat.
Rifabutin

Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2 25


Rifabutin dan rifampicin adalah turunan rifamycin, clarithromycin di dalam sel makrofag, dan ini
resitensi silang dapat terjadi antara keduanya, kelihatannya terkait dengan kasiat
akan tetapi masih ada sekitar 15% strain M antimikrobanya. Yang menarik adalah obat
tuberculosis yang sudah resisten dengan penghambat sintesis dinding sel dalam kadar
rifampicin ditemui masih sensitif dengan subinhibitory dapat meniadakan resistensi M
10
rifabutin . Rifabutin lebih disukai dari rifampicin tuberculosis terhadap clarithromycin, barangkali
pada pengobatan penderita tuberkulosis dengan dengan cara mempermudah masuknya
HIV yang sedang diobati dengan protease clarithromycin ke dalam sel. Lebih lanjut telah
inhibitor, karena rifabutin merupakan metabolic diperlihatkan clarithromyci dapat mengembalikan
inducer yang lebih lemah daripada rifampicin aktifitas antimikroba OAT primer (isoniazid,
rifampicin dan ethambutol) terhadap mikobakteri
12
Cycloserine yang sudah resisten . Akan terapi sampai

Cycloserine memperlihatkan efek sekarang belum ada data klinis tentang

mikobakteriostatiknya melalui penghambatan penggunaan clarithromycin terhadap penderita

sintesis dinding sel. Penelitian klinis yang MDR-TB.

dilalukan pada tahun 1950-an memperlihatkan


kemanjuran yang lebih rendah disbanding dengan Linezolid
PAS, disertai dengan efek samping Linezolid adalah turunan oxazolidinone yang
neueopsikiatrik yang terlihat pada 50% penderita terutama digunakan untuk infeksi kuman gram
yang menerima dosis 1 gram perhari. Gejalanya positif yang juga mempunyai khasiat
mencakup serangan kejang, psikosis, berbicara antimikobakteri. Cara kerjanya adalah
11
tak jelas, mengantuk, dan koma . Pyridoxin menghambat sintesis protein dengan cara
13
dalam dosis 100-200 mg mungkin dapat berikatan dengan ribosom subunit 50 .
digunakan untuk mencegah atau meringankan Pengalaman klinik penggunaan obat ini pada
kejadian efek samping neurotoksisk.Dalam dosis penderita tuberkulosis masih sangat terbatas.
rendah efek samping kurang kerap; dosis yang
digunakan adalah 2-3 kali 250 mg perhari, dan Obat-obat lain
kadarnya dalam darah dianjurkan tak lebih dari 30 In-vitro, clofazimin aktif menghambat
ng/ml pertumbuhan M tuberculosis di dalam sel.
Clofazimin terkonsentrasi di dalam makrofag dan
Clarithromycin dilaporkan manjur dalam pengobatan tubekulosis
Makrolid ini mempunyai spectrum yang mencakup pada hewan coba.. Belum ada data klinis tentang
mikobakteri., dan sering digunakan untuk penggunaannya pada tuberkulosis yang resisten
pengobatan infeksi Mycobacterium avium. Kadar terhadap obat-obat garis pertama.
clarithromycin yang tercapai dalam darah dan
jaringan paru adalah diatas MIC90, sehingga Chlorpromazine dan turunan phenothiazine
efektif terhadap M tuberculosis. Pada hewan lainnya diperlihatkan in-vitro menghambat
coba diperlihatkan adanya penumpukan pertumbuhan intrasel dari M tuberculosis yang

26 Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2


resisten terhadap OAT primer. Tetapi retrospektif dikaitkan dengan hasil pemeriksaan
kemanjurannya belum diuji pada penderita sputum yang masih tetap positif setelah
tuberkulosis. pengobatan fase awal/induksi dan adanya cavitas
di awal pengobatan. Pengobatan tuberkulosis
Senyawaan baru, turunan nitroimidazopyran, dinyatakan gagal bila pemeriksaan sputum tetap
polipeptida dan pyrrole sedang dalam pengujian memperlihatkan hasil positif selama pengobatan
in-vitro dan in-vivo terhadap M tuberculosis yang berlangsung. Penderita yang hasil pemeriksaan
resisten. sputumnya tetap positif pada bulan keempat dapat
dinyatakan sebagai gagal pengobatan. Sebab
Beberapa Pedoman Penggunaan OAT utama dari kegagalan pengobatan adalah
penggunaan obat yang tak memadai yang
Sekunder
mencakup ketakpatuhan minum obat. Penyebab
Penggunaan OAT sekunder ditujukan untuk
lain adalah penggunaan OAT bermutu rendah,
pengobatan tuberkulosis yang disangka resisten
dan regimen pengobatan yang tak memadai, atau
dengan OAT primer. Adanya resistensi
penderita yang terinfeksi dengan mikobakteri yang
mikobakteri terhadap OAT seharusnya ditegakkan
sudah resisten terhadap OAT primer. Penggunaan
melalui drug-susceptibility testing (DST), namun
OAT yang tak memadai (suboptimal)
fasilitas laboratorium tak selalu tersedia atau tak
mempermudah pembelahan mikobakteri yang
semua laboratorium mampu melakukannya
14 resisten. Dalam keadaan tidak dapat dilakukan
dengan baik Secara klinis seorang penderita TB
DST, pengobatan empirik dapat dimulai dengan
disangka mengandung mikobakteri yang resisten
menganggap penderita mengidap MDR-TB, yang
bila terjadi kegagalan pengobatan atau
berarti penderita itu mengandung mikobakteri
kekambuhan. Yang dimaksud dengan
yang sudah resisten dengan paling sedikit dua
kekambuhan adalah keadaan dimana seorang
obat utama yaitu isoniazid dan rifampicin. Bila
penderita, selama pengobatan, tetap negatif hasil
DST dapat dilakukan dan memberi hasil, maka
pemeriksaan sputumnya, kemudian setelah
regimen pengobatan dapat ditentukan (Tabel
pengobatan selesai hasil pemeriksaan sputum
14,15
2) .
kembali positif atau pemeriksaan radiologik
kembali memburuk dan sesuai dengan gambaran
tuberculosis aktif. Kekambuhan penyakit secara
Tabel 2. Regimen yang disarankan bagi penderita dengan berbagai jenis resistensi
Obat yang resisten Regimen yang disarankan Lama pengobatan minimal
(Dalam satuan bulan)
INH RIF,PZA,EMB,FQN 6
RIF INH, PZA, EMB, FQN 9
INH, RIF PZA, EMB, FQN, AMK, PAS 18
INH, RIF, EMB PZA, FQN,AMK, PAS, beta-laktam 18
INH, RIF, EMB, PZA FQN, AMK, PAS, ETA, beta-laktam 18

Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2 27


Regimen pengobatan pada penderita tuberkulosis Kepustakaan
yang resisten terdiri atas OAT primer yang masih 1. Peloquin CA, Berning SE, Huitt GA, et al.
sensitif, ditambah dengan salah satu Once-daily and twice-daily dosing of p-
fluorokinolon, OAT suntik ( biasanya amikacin) aminosalicylic acid granules. Amer J Respir
dan dua atau lebih OAT sekunder oral Crit Care Med 1999;159:932-934.
(thioacetazone, PAS, ethionamide, 2. Lees AW. Ethionamide, 500 mg daily, plus

cycloserine)
14,15,16
. isoniazid, 500 mg or 300 mg, in previously
untreated patients with pulmonary
tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1967;95:109-
Pengobatan dengan OAT sekunder memerlukan
111.
waktu yang lebih lama, mengandung risiko efek
3. Okwera A, Whalen C, Byekwaso F, et al.
samping yang lebih berat, sehingga ancaman
Randomised trial of thioacetazone and
ketidakpatuhan mengikuti pengobatan adalah
rifampicin-containing regimens for pulmonary
tinggi. OAT sekunder belum dapat menandingi
tuberculosis in HIV-infected Ugandans: the
keampuhan pasangan INH dan rifampicin. INH
Makerere University-Case Western University
adalah bersifat bakterisid terhadap kuman inrasel Research Collaboration. Lancet
dan ekstrasel pada fase pembelahan, sedangan 1944;344:1323-1328
rifampin bersifat bakterisid terhadap kuman yang 4. Berning SE. The role of fluoroquinolones in
dorman. Pengobatan dengan OAT sekunder tuberculosis today. Drugs 2001;9-18.
menghasilkan konversi sputum setelah 4-7 bulan, 5. Ginsburg AS, Grosser AS, Bishai WR.
dan dilanjutkan selama minimal 18 bulan, jauh Fluoroquinolones, tuberculosis, and
lebih lama dari pengobatan yang berintikan resistance. Lancet Infect Dis 2003;3:432-442.

isoniazid dan rifampicin pada penderita yang 6. Heifets L, Lindholm-Levy P. Comparison of

masih sensitive terhadap OAT primer. Obat bactericidal activities of streptomycin,


amikacin, kanamycin, and capreomycin
diberikan setiap hari, tidak ada regimen intermiten
against Mycobacterium avium and M
dengan OAT sekunder. Bila fasilitas
tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother
memungkinkan, selama masih berpotensi
1989;33:1298-1301.
mernularkan, penderita sebaiknya dirawat dan
7. Damper PD, Epstein W. Role of membrane
diisolasi di rumah sakit atau di sanatorium sambil
potential in bacterial resistance to
memantapkan kepatuhan penderita melalui
aminoglycoside antibiotics. Antimicrob Agents
edukasi yang intensif. Karena tingginya ancaman and Chemother 1981;20:803-811.
kegagalan pengobatan dan tingginya biaya 8. Abate G, Miorner H. Susceptibility of
pengobatan MDR-TB, jalan yang terbaik adalah multidrug-resistant strains of Mycobacterium
menekan sekecil mungkin terjadinya kasus MDR- tuberculosis to amoxicillin in combination with
TB melalui peningkatan kemanfaatan pengobatan clavulinic acid and ethambutol. J Antimicrob
penyakit tubekulosis melalui program DOTS. Chemother 1998;42:735-740.

28 Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2


9. Chambers HF, Kocagoz T, Sipit T, et al. against M. tuberculosis in a murine model.
Activity of amoxicillin/clavulanate in patients Antimicrob Agents and Chemother
with tuberculosis. Clin Infect Dis 1998;26:874- 1999;43:1189-1191.
878. 14. American Thoracic Society/Centers for
10. Sintchenko V, Chew WK, Jeffs P et al. Disease Control and Prevention/Infectious
Mutation of rpoB gene and rifabutin Diseases Society of America: Treatmen of
susceptibility of multi-drug resistant Tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med
Mycobacterium tuberculosis strains isolated in 2003;176:603-662.
Australia. Pathology 1999;31:257-260. 15. Perri GD, Bonora S. Which agents should we
11. Bucco T, Meligrana G, De Luca V. Neurotoxic use for the treatment of multidrug-resistant
effect of cycloserine therapy in pulmonary Mycobacterium tuberculosis? J Chemother
tuberculosis of adolescents and young adults. 2004;54:593-602.
Scand J Infect Dis 1970; 71: S259-265. 16. Mukherjee JS, Rich ML, Socc R, et al.
12. Cavalieri SJ, Biehle JR, Sandres WE. Programmes and principles in treatment of
Synergistic activities of clarithromycin and multidrug-resistant tuberculosis. Lancet
antituberculous drugs against multidrug- 2004;363:474-481.
resistant Mycobacteriun tuberculosis.
Antimicrob Agents and Chemother
1995;39:1542-1545.
13. Cynamon MH, Klemens SP, Sharpe CA et al.
Activities of several novel oxazolidinones

Jurnal Tuberkulosis Indonesia, Vol. 3 No. 2 29