Inflamasi yang Dipicu Metabolik pada Osteoarthritis

Pembukaan
Osteoarthritis (OA) merupakan penyakit umum yang ditandai dengan nyeri sendi, gangguan
mobilitas, dan perubahan struktur sendi. Hal ini tidak lagi termasuk dalam penyakit simpleks, tetapi
mempunyai etiologi yang kompleks dan temuan baru telah mengelompokkan OA menjadi beberapa
fenotipe, contohnya post trauma, terkait penuaan, genetik, dan simptomatik. Fenotipe OA yang
baru, yang dinamakan “metabolik OA” berhubungan dengan sindroma metabolik (MetS) dan
obesitas. Inflamasi yang dipicu oleh metabolik (juga disebut sebagai meta-inflamasi) yang dapat
merupakan hasil dari abnormalitas pada komposisi tubuh, adipokin, sitokin, komplemen, lipid dan
vitamin D, telah diimplikasikan pada patogenesis OA (Gambar 1).
Insiden obesitas di seluruh dunia telah meningkat secara dramatis selama beberapa dekade
terakhir. Menurut beberapa data, obesitas dan penyakit terkait seperti OA yang sekarang telah
menjadi ancaman serius pada kesehatan masa kini dan mendatang baik pada populasi yang telah
berkembang maupun yang sedang berkembang. Strategi menargetkan nekanisme terkait obesitas,
misalnya meta-inflamasi, mungkin efektif dalam mencegah dan memperlambat progres penyakit OA.
Tujuan dari tinjauan naratif ini adalah untuk meninjau hubungan antara meta-inflamasi dan OA,
mendiskusikan bagaimana komponen meta-inflamasi berkontribusi terhadap OA, dan untuk
mengetahui beberapa terapi potensial dalam memodifikasi meta-inflamasi pada OA.

Inflamasi yang dipicu oleh metabolik

Meta-inflamasi umumnya disebabkan oleh overload nutrisi dan surplus metabolik. Overload
metabolik menyebabkan stress oksidatif dan inflamasi, yang akan memicu siklus stress yang akan
menyebabkan disfungsi sel. Komponen yang membuat kluster MetS, seperti kelebihan berat badan,
dislipidemia dan gangguan toleransi glukosa, ikut terlibat dalam meta-inflamasi. Komponen lain
seperti yang telah diisimpulkan pada Tabel 1 juga mempunyai peranan masing-masing.
Studi terbaru menemukan bahwa jaringan adiposa sentral (misalnya lemak visceral)
merupakan lokasi krusial dalam respon inflamasi dan mediatornya. Obesitas abdominal (sentral)
berhubungan dengan meningkatnya insiden penyakit metabolik, yang berhubungan erat dengan
insiden penyakit metabolik, yang berhubungan erat dengan inflamasi kronis melalui peningkatan
level sitokin, komponen inflamasi fase akut (komplemen dan C reactive protein , CRP) dan mediator
lainnya. Lebih lanjut, adiposit sebagai sel kunci yang meregulasi interaksi antara sel endotelial (EC)
dan makrofag, juga mensintesa beberapa sitokin seperti interleukin (IL)-6, IL-1, dan tumor necrosis
factor-α (TNF-α) dan adipokin seperti leptin, adiponektin, resistin, dan visfatin.
Gambar 1. Peranan pathogenik dari inflamasi yang dipicu oleh metabolik pada OA. Faktor diet
abnormal (seperti lipid dan glukosa) dan lemak disfungsional memproduksi adipokin yang
berlebihan (leptin, resistin, visfatin, dll) yang dapat meningkatkan OA dengan menginduksi
mediator pro-inflamatori (sitokin, CRP, komplemen). Level massa tanpa lemak, kekuatan otot,
dan mendiator anti-inflamatori, termasuk IL-10, IL-4 dan adiponectin, menurun pada OA. Dan
metabolit umum lainnya seperti vitamin D tidak hanya berinteraksi dengan mediator
inflamatori lainnya, tetapi juga melibatkan kartilago dan perkembangan tulang dan
metabolisme. Ekspresi abnormal pada microRNA berhubungan dengan meta-inflamasi dan
gangguan truktural pada sendi

Metabolit dan nutrien yang berlebihan seperti lipid dan glukosa dapat mengganggu integrasi
metabolisme sistemik, secara simultan menyebabkan respon inflamasi. Sebagai tambahan, grup dari
protein fase akut seperti komponen komplemen, yang distimulasi oleh sitokin pro-inflamatori, dapat
menyebabkan kondisi inflamasi kronis dan disfungsi metabolik. Individu dengan obesitas dan/atau
penyakit metabolik mempunyai 25-hydroxy-vitamin D (25-(OH)D) yang sedikit, yang dapat dipicu
oleh berbagai faktor termasuk leptin dan IL-6. Pada tingkat molekular, mikroRNA diekspresikan pada
deposit lemak yang berbeda dan dapat meregulasi meta-inflamasi, yang berpotensi berkontribusi
pada patogenesis obesitas-terkait komplikasi.
Bukti langsung adanya meta-inflamasi pada OA
Lemak tubuh mungkin lebih baik dibandingkan body mass index (BMI) dalam memprediksi OA
Obesitas (didefiniskan sebagai BMI > 30 kg/m2) merupakan faktor resiko signifikan dalam
onset dan progresi dari OA. BMI berhubungan secara negatif dengan volume kartilago lutut dan
ketebalan kartilago, dan berhubungan secara positif dengan area tulang tibia dan defek kartilago.
Namun, BMI hanyalah menghitung obesitas yang tidak dapat mendeskriminasi antara lemak dan
massa otot, yang mungkin memberikan efek berbeda pada OA. Karena itu, adiposa sentral, dihitung
dengan rasio pinggang-ke-pinggul dan lingkar pinggang, merupakan prediktor insiden OA yang lebih
baik dibandingkan dengan BMI. Massa lemak dan massa otot skeletal mempunyai bukti statistik yang
lebih baik dibandingan BMI dalam memprediksi berkurangnya kartilago. Sebagai tambahan, lingkar
pinggang dan massa lemak berhubungan dengan peningkatan kerusakan kartilago, mengurangi
volume kartilago lutut dan meningkatkan lesi bone marrow (BMLs). Jumlah lemak tubuh, rasio
pinggang-pinggul dan lingkat pinggang berhubungan dengan peningkatan nyeri lutut dalam 5 tahun.
Sebagai tambahan, beberapa jaringan lemak lokal, seperti infrapatellar fat pad (IPFP), mungkin
berfungsi sebagai modulator pada OA. IPFP dinilai sebagai sumber dari mediator inflamasi lokal dan
merupakan jaringan osteoarthritic aktif, tetapi juga mempunyai efek menguntungkan melalui
mekanisme biokimiawi, yang didukung oleh studi terbaru yang menyebutkan bahwa IPFP
berhubungan secara negatif dengan keparahan penyakit OA , terlepas dari BMI dan total lemak
tubuh. Secara keseluruhan, dapat disimpulkan bahwa adiposa sentral, dibandingkan dengan berat
badan ekstra, mempunyai peranan mayor dalam perubahan struktural dan simptomatik pada OA.

Adipokine
Jaringan adipose merupakam organ endokrin metabolik selama proses metabolik sistematik.
Saat terjadi obesitas, adiposit melepaskam komponen aktif seperti leptin, adiponektin, resistin dan
visfatin, yang akan menyebabkan disfungsi metabolik pada pasien OA. Adipokin dapat mengganggu
homeostasis kartilago melalui degradasi struktural sendi langsung atau meregulasi proses inflamasi.

Leptin
Leptin, sebuah polipeptida kecil (16 kd) yang dikode oleh gen obese (ob), diproduksi dominan
pada jaringan adiposa putih dan meregulasi intake energi dan pengeluaran pada level hypothalamus.
Leptin berhubungan positif dengan BMI, massa lemak dan berat badan pada pasien dengn OA, leptin
meningkatkan ekspresi sintesa nitric oxide (iNOS), siklooksigenase (COX-2), prostaglandin E2 (PGE 2),
IL-6 dan IL-8 pada kartilago. Peningkatan ekspresi pada leptin dan reseptor isoform (Ob-Rb)
mempunyai efek merugikan pada proliferasi kondrosit dengan meningkatkan produksi matriks
metalloproteinase (MMPs) dan IL-1β. Griffin et al menambahkan bahwa leptin, dibandingkan
obesitas per se, penting dalam degradasi sendi kartilago, karena gangguan sinyal leptin tidak dapat
memicu inflamasi sistemik dan OA lutut pada defisienleptin (ob/ob) dan defisien reseptor leptin
(db/db), walaupun adiposity akan meningkat dalam 10 lipatan.
Dalam studi klinis, serum leptin berhubungan dengan menurunnya volume kartilago,
peningkatan ruang sendi panggul yang menyempit (JSN) dan peningkatan ketebalan kartilago, BMI
independen. Yang lebih menarik lagi, hubungan signifikan antara pengukuran diabetes dan semua
hasil struktural di atas dimediasi oleh leptin, dimana mekanisme metabolik dibandingkan mekanikal
yang mendasari hubungan antara obesitas dan hilangnya kartilago. Hampir sama, studi
menyebutkan bahwa level plasma atau leptin sinovial berhubungan dengan peningkatan nyeri sendi
pada OA, dan hubungan antara obesitas dan nyeri sendi mulai berkurang setelah penyesuaian untuk
leptin sinovial. Hal ini menunjukkan bahwa leptin mempunyai efek katabolik, tetapi juga mempunyai
aktivitas anabolik pada kondrosit dengan menginduksi produksi growth factor termasuk insulin-like
growth factor-1 (IGF-1) dan transforming growth factor-β (TGF-β). Leptin mungkin mempunyai efek
yang berlawanan pada radiografi lutut OA pada pria dan wanita, dimana studi menyebutkan bahwa
tingkat leptin berhubungan dengan peningkatan radiografi lutut OA pada wanita obesitas dan non-
obesitas, tetapi berhubungan dengan penurunan radiografi lutut OA pada pria obesitas dan non-
obesitas.

Tabel 1
Komponen kunci dari inflamasi yang dipicu metabolik dan perannya pada OA
Komponen Kunci Peran Pada OA
Komposisi tubuh Lemak tubuh berhubungan dengan penurunan kartilago lutut yang
lebih banyak; massa tanpa lemak memiliki efek yang berlawanan;
ukuran komposisi tubuh lebih baik daripada BMI dalam memprediksi
OA.
Adipokin Leptin, resistin, dan visfatin adalah faktor pro-inflamatori dan pro-
katabolik pada OA; leptin dalam sirkulasi berhubungan dengan
hilangnya kartilago lutut dan nyeri lutut; adiponectin mungkin
mempunyai efek anti-inflamatori dan menguntungkan pada OA.
Sitokin Sitokin dapat diproduksi oleh jaringan adiposa; sitokin yang
bersirkulasi atau lokal (IL-6. TNF-α, IL-17, IL-18) berhubungan dengan
ROA, hilangnya kartilago dan/atau nyeri lutut. Intervensi seperti olah
raga dapat meningkatkan sitokin IL-10 anti-inflamatori pada OA.
Komponen CRP berhubungan dengan penurunan volume kartilago yang
inflamatori fase akut menurun dan meningkatnya nyeri lutut. Komplemen seperti C1s,
C4A, faktor B, C3, C5, MAC dan transkrip yang mengkode efektor
komplemen yang tidak normal diekspresikan pada kompleks OA,
COMP-C3b yang dapat ditemukan pada OA
 Nutrien Lipid yang diakumulasikan pada kartilago dengan meningkatnya
keparahan lesi histologis; level serum kolesterol dan triglyceride
berhubungan dengan peningkatan resiko perubahan osteoarthritis,
tetapi HDL berhubungan dengan penurunan resiko; penggunaan
statin pada dosis tinggi mungkin menurunkan resiko OA.
Hiperglikemia mempunyai efek merugikan pada kartilago; diabetes
dapat sebagai faktor resiko independen pada OA, menjadikan adanya
konsep fenotipe OA diabetes-induced
Defisiensi vitamin D Defisiensi vitamin D dapat diakibatkan inflamasi yang dipicu
metabolik; tingkat serum 25-(OH)D yang rendah berhubungan
dengan peningkatan perkembangan ROA lutut dan meningkatnya
insiden penurunan kartilago.
Nitrogen reaktif dan Nitric oxide (NO) dan spesies oksigen reaktif meningkat pada OA, dan
spesies oksigen berhubungan dengan peningkatan sitokin inflamatori, IL-1
menginduksi kerusakan kartilago OA yang dihambat oleh inhibitor
NO synthase 2 atau oleh superoxide dismutase, tetalo RCT terakhir
gagal menunjukkan efek positif dari penghambatan iNOS pada gejala
dan perkembangan penyakit dari OA lutut.
MikroRNAs MiRNAs terlibat dalam meta-inflamasi dan regulasi perkembangan
kartilago dan homeostasis; sembilan peningkatan regulasi miRNAs
(misalnya miR-22 dan miR-103) dan tujuh penurunan regulasi
(misalnya miR29a, miR-140 dan miR-25) pada kartilago osteoartritis;
berbagai fungsi miRNAs termasuk penekanan sitokin inflamatori,
ADAMTS, COX-2, iNOS, dan MMPs

Adiponectin
Adiponectin adalah protein asam amino-244 yang diekspresikan pada jaringan adiposa yang
memberikan aktivitas biologikal melalui dua sel reseptor, AdipoR1 dan AdipoR2. Pada kondrosit yang
dikultur, adiponectin terlibat dalam hemostasis kartilago dengan meningkatkan tissue inhibitor of
metalloprotease (TIMP)-2 dan menurunnya IL-1β yang menginduksi MMP-3. Sebagai tambahan,
adiponectin meregulasi IL-10 pada makrofag manusia untuk meningkatkan level TIMP-1 dan untuk
mencegah degradasi matriks ekstraselular (ECM). Sebuah studi epidemiologi melaporkan bahwa
pasien dalamdua tertile lebih tinggi pada adiponectin mempunyai resiko yang menurun sebanyak
70% pada progresi OA tangan bila dibandingkan dengan pasien dengan tertile yang lebih rendah
selama 6 tahun. Rasio adiponectin/leptin pada cairan sinovial berhubungan dengan menurunnya
nyeri lutut pada pasien dengan OA yang berat. Secara kolektif, temuan ini mengindikasikan bahwa
adiponectin mungkin menguntungkan pada OA. Di sisi lain, beberapa studi menunjukkan bahwa
adiponectin menginduksi sintesa nitric oxide tipe II dan sitokin pro-inflamatori pada kondrosit, dan
level plasmanya berhubungan dengan keparahan radiografi OA. Perbedaan ini mungkin diakibatkan
oleh adanya perbedaan isoform dari adiponectin, yang mungkin akan memberikan efek yang
berbeda pada OA.
Adipokine lainnya
Resistin menambah ekspresi sitokin dan kemokin, meregulasi MMP-1 dan -13, tetapi
menurunkan regulasi collagen tipe II α1 (COL2A1) dan ekspresi aggrecan pada kondrosit manusia.
Adipokin katabolik lainnya, visfatin, dapat menginduksi ekspresi MMP dan menurunkan sintesa
komponen matriks (sebagai contoh, preteoglikan dengan berat molekular rendah) pada kondrosit
OA. Chemerin dideskripsikan sebagai kemokin/adipokin yang meregulasi fungsi metabolik dan
berhubungan dengan keparahan lutut OA. Hal ini menunjukkan bahwa adipokin merupakan
mediator metabolik yang penting dalam keterkaitan proses inflamatori OA.

Sitokin
Sitokin pro-inflamatori
Pada jaringan adiposa OA, terdapat beberapa sitokin pro-inflamatori yang diproduksi oleh
adiposit dan makrofag yang menginfiltrasi yang dimodulasi oleh adipokin. Sitokin inimenginduksi
pelepasan enzim matriks anabolik dan menghambat sintesa komponen ECM seperti proteoglikan
dan kolagen tipe II. Kemudian, degradasi kartilago yang dipercepat atau menginduksi reabsorpsi
tulang pada OA. IL-1β, TNF-α dan IL-6 tampaknya menjadi sitokin mayor yang terlibat dalam
patogenesis OA. Sitokin pro-inflamatori lainnya misalnya IL-15, IL-17, IL-18, leukemia inhibitory
factor (LIF) dan kemokin seperti CC-chemokine ligand (CCL5) dan IL-8 juga meningkatkan OA dan
berhubungan signifikan dengan peningkatan MMPs atau penurunan regulasi level proteoglikan.
Injeksi single dari IL-17A pada sendi lutut tikus menimbulkan sensitisasi jangka panjang yang
berkembang dengan lambat, sebuah serabut nosiseptif C pada sendi terhadap stimulus mekanik,
yang tidakmelemah dengan adanya netralisasi oleh TNF-α atau IL-6, menunjukkan bahwa IL-17A
mempunyai potensi sebagai mediator nyeri pada OA lutut.
Studi klinis dan epidemiologikal telah menunjukkan peran sitokin pada OA. Livshits et al
melaporkan bahwa serum IL-6 merupakan prediktor signifikan pada radiografi wanita dengan OA
(ROA) 5-10 tahun kemudian. Grup kami melaporkan bahwa dasar tingkatan IL-6 dan TNF-α yang
lebih tinggi berhubungan dengan ROA yang lebih berat dan memprediksi penurunan kartilago
selama 3 tahun yang lebih besar; dasar level IL-6 dan TNF-α juga dapat memprediksi penurunan
kartilag selama lebih dari 5 tahun pada usia dewasa. Level cairan/serum sinovial dari IL-17
berhubungan dengan ROA dan nyeri lutut yang lebih berat. Lebih lanjut, IL-18 dan IL-1β pada subyek
dengan OA lutut berkorelasi kuat dengan JSN dan osteofit. Cairan sinovial IL-18 juga berhubungan
secara positif dengan nyeri lutut dan keparahan OA yang diukur dengan scintigrafi tulang. Disamping
itu, juga dapat diprediksi adanya peningkatan skor osteofit selama 3 tahun.
Sitokin anti-inflamatori
Selain sitokin pro-inflamasi, jaringan adiposa juga mengkoreksi sitokin regulasi. Sitokin anti-
inflamatori seperti IL-4, IL-10, dan IL-13 meningkat pada jaringan OA, menghambat ekspresi IL-1β,
TNF-α dan protease, dan meningkatkan antagonis reseptor IL-1 dan produksi TIMP. Peran protektif
dari IL-10 pada kartilago dan membran sinovial juga menunjukkan efek merugikan sebagai sitokin
pro-inflamatori yang berlawanan, dan latihan yang menyebabkan peningkatan baik pada konsentrasi
IK-10 intra-artikular dan peri-sinovial pada wanita dengan OA.

Komponen inflamatori fase akut: hs-CRP dan komplemen

Kunci dari protein CRP diregulasikan oleh sitokin inflamatori dan kebanyakan diproduksi oleh
hepatosit dan adiposit. Level CRP meningkat pada subyek dengan obesitas dan menambahkan faktor
resiko konvensional pada penyakit terkait usia.
Studi menunjukkan bahwa level hs-CRP berhubungan dengan volume kartilago dan progresi
OA. Pada usia dewasa, baik dasar dan perubahan hs-CRP berhubungan secara positif dengan
perubahan nyeri lutut terutama fenotipe inflamatori (duduk/tidur atau nokturnal) selama 5 tahun.
Lebih lanjut, level plasma hs-CRP pada OA pinggang atau lutut dengan infiltrat inflamatori pada
membran sinovial lebih tinggi secara signifikan dibandingkan dengan tanpa inflamasi. Plasma hs-CRP
berhubungan dengan cairan sinovial IL-6 secara signifikan, derajat infiltrasi inflamatori sinovial dan
BMI, menunjukkan bahwa level hs-CRP sistemik akan merefleksikan inflamasi sinovial pada pasien
OA, dengan produksi rata-rata IL-6 sinovial.
Baru-baru ini kami melakukan tinjauan literatur sistematis meta-analisis terhadap hubungan
antara hs-CRP yang beredar dengan fenotipe OA. Kami menemukan bahwa level hs-CRP pada OA
lebih tinggi dibandingkan pada kontrol, dan berhubungan dengan peningkatan nyeri dan
menurunnya fungsi fisik. Semua hubungan ini tampaknya independen terhadap BMI. Sebaliknya,
tidak ada hubungan signifikan antara hs-CRP dengan ROA, menunjukkan bahwa inflamasi sistemik
tingkat rendah akan memegang peranan penting pada gejala dibandingkan perubahan radiologis
pada OA.
Aktivasi komplemen patologis dapat muncul pada sendi yang terkena, mempropagasi
sebuah proses penyakit yang menyebabkan perubahan jaringan pada arthritis rheumatoid dan OA.
Untuk mengidentifikasi peranan komplemen pada kaskade inflamatori pada OA, Wang et al
melaporkan bahwa komponen dari jalur klasik (C1s dan C4A), jalur alternatif (C1s dan C4A), jalur
alternatif (faktor B) dan komponen sentral C4 dan C5, semuanya diekspresikan dengan tidak normal
pada cairan sinovial dari sendi osteoarthritis manusia. Mereka juga menemukan bahwa membrane
attack complex (MAC), yang terdiri dari komplemen efektor C5b-9, diekspresikan secara
menyimpang dalam cairan sinovial individu dengan OA. Lebih lanjut, MAC juga dapat menginduksi
ekspresi kondrosit dari sitokin pro-inflamatori, COX 2 dan enzim degradasi kartilago. Sebagai
tambahan, ekspresi properdin, sebuah regulator jalur komplemen alternatif yang positif, dan CD59,
sebuah inhibitor formasi MAC, ditambah regulasinya pada sinovium OA awal dibandingkan dengan
stadium lanjutan.
Pada model OA yang diinduksi dengan menisektomi, tikus defisien C5 lebih sedikit kehilangan
kartilago, formasi osteofit dan sinovitis bila dibandingkan dengan tikus C5-sufficient wide type.
Target C5 sebagai antibodi monoklonal atau gabungan protein yang melemahkan perkembangan OA
pada tikus tipe liar. Tikus dengan defisiensi C6, komponen integral dari MAC, juga mengalami
prevalensi OA dan sinovitis yang lebih sedikit, sedangkan tikus dengan defisiensi CD59a akan
mengalami kejadian yang lebih tinggi. Bukti menunjukkan bahwa kartilago osteoarthritis atau
komponen kartilago ECM (seperti fibromodulin, cartilage oligometric matrix protein (COMP)) dapat
mengaktivasi komplemen seperti C5-b, C1q dan C3b, dan selanjutnya memicu kaskade komplemen
yang mempromosikan patologi sendi pada OA. Kompleks COMP-C3b dapat ditemukan pada pasien
dengan penyakit sendi.

Nutrrient
Gangguan metabolisme nutrisi seperti lipid abnormal, kolesterol dan glukosa mungkin
menjadi salah satu dari penyebab OA. Pada OA kartilago, akumulasi lemak, asam lemak total dan
asam arachidonat meningkat dengan adanya peningkatan keparahan lesi histologikal. Perioksidasi
lipid pada kondrosit atau sinoviosit berhubungan dengan oksidasi dan degradasi protein matriks
kartilago,mendukung peran metabolisme lipid pada patogenesis penuaan kartilago. Yang menarik,
ekspresi genetik dari efluks kolesterol, yang dapat menurunkan deposit lipid dalam kondrosit, lebih
rendah pada kartilago osteoarthritis, menunjukkan bahwa gangguan ekspresi gen regulasi kolesterol
mungkin berperan kritis pada OA. Analisa proteomik pada kondrosit terisolasi dan kartilago
osteoartritis juga menunjukkan bahwa beberapa protein, seperti peroxisome prolifetaor-activated
receptors (PPAR) dan apolipoprotein, relevan terhadap metabolisme lipid.
Beberapa studi epidemiologikal menunjukkan serum kolesterol menjadi salah satu faktor
resiko perkembangan OA, dan dua studi terbaru menunjukkan bajwa serum kolesterol dan level
trigliserida berhubungan dengan insisen subkondral lutut BMLs selama 2 tahun, densitas tinggi
lipoprotein (HDL), dan kolesterol merupakan pencegah perubahan BML.
 Rantai panjang omega-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs) dapat menurunkan eikosanoid
inflamatori, sitokin dan spesies oksigen reaktif. Studi hewan terbaru menunjukkan bahwa jumlah
kecil omega-3 PUFA pada diet tinggi lemak cukup untuk mengurangi cedera yang menginduksi OA,
menurunkan level leptin dan resistin dan meningkatkan perbaikan luka, sedangkan saturated fatty
acids (SFAs) atau omega-6 PUFA dapat meningkatkan keparahan OA, sinovitis dan formasi osteofit
secara independen. Pada studi multisenter OA, subyek dengan level total omega-3 PUFAs yang lebih
tinggi akan kehilangan kartilago patellofemoral lebih sedikit, tetapi subyek dengan level omega-6
PUFA yang lebih tinggi cenderung akan mengalami sinovitis.
Hiperglikemia dapat memicu inflamasi sistemik grade rendah yang akan mempengaruhi
progresi OA. Pada beberapa studi epidemiologikal melaporkan bahwa diabetes dapat menjadi faktor
resiko independen pada OA, menurut konsep diabetes menginduksi fenotipe OA. Hiperglikemia
mempunyai efek yang merugikan pada kartilago dan efek ini dimediasi oleh stress oksidatif dan
advanced glycation end-products (AGEs), yang akan menginduksi disfungsi kondrosit, kekakuan
matriks dan destruksi tulang subkondral. Peningkatan konsentrasi serum glukosa pada populasi
wanita non-diabeter berhubungan dengan penurunan kartilago lutut yang lebih besar dan insiden
BMLs yang lebih tinggi, mendukung peran potensial hiperglikemia pada OA

Bukti komplementer meta-inflamasi pada OA

Defisiensi Vitamin D
Perubahan pada level 25-(OH)D per tahun diprediksi secara negatif oleh dasar lemak tubuh,
leptin, IL-6 dan rasio kolesterol total/high-density lipoprotein (HDL), menunjukkan defisiensi vitamin
D terlibat dalam meta-inflamasi. Defisiensi vitamin D (25-(OH) D < 50 nmol/L) ditemukan
berhubungan positif dengan perkembangan dan keparahan OA, termasuk hilangnya kartilago,
peningkatan JSN dan nyeri. Pada tinjauan sistematik, kami melaporkan bahwa terdapat bukti sedang
yang menunjukkan bahwa level 25-(OH)D yang rendah berhubungan dengan peningkatan
perkembangan ROA lutut. Bukti kuat untuk hubungan antara 25-(OH)D dan penurunan kartilago
lutut tampak semu ketika JSN dan perubahan volume kartilago termasuk sebagai hilangnya kartilago
lutut.

MikroRNA pada OA
MikroRNA (miRNAs) adalah kelas molekul RNA endogen non-koding, yang panjangnya hanya
18-25 nukleotida, yang telah menunjukkan efek modulasi signifikan pada proses biologikal dan
patologikal termasuk perbedaan adiposit, apoptosis, regulasi metabolik dan inflamasi, dan terlibat
pada proses meta-inflamasi. Studi menunjukkan bahwa terdapat seri hubungan signifikan antara
ekspresi miRNAs pada jaringan adiposa omental dan biomarker serum inflamatori/metabolik.
Illiopoulos et al menginvestigasi ekspresi 365 miRNAs pada kartilago artikular pada pasien OA
yang melakukan operasi penggantian lutut. Mereka mengidentifikasi 16 miRNAs yang diekspresikan
secara berbeda pada osteoartritis yang kontras terhadap kartilago normal dengan peningkatan
regulasi sembilan kali (contoh: miR-22 dan miR-103) dan tujuh penurunan regulasi (contoh: miR29a,
miR-140 dan miR-25). Lebih lanjut, ekspresi miR-22 dan miR-103 pada kartilago berhubungan positif
dengan BMI pada pasien OA, tetapi miR-25, miR-337 dan miR-29a berlawanan sebaliknya. Dengan
mencocokkan miRNA dan data protein, Illiopoulos et al melaporkan bahwa pasangan target gen
miRNA terlibat dalam homeostasis kartilago (misalnya: miR-140-ADAMTS-5) dan pada jalur
metabolik (misalnya:miR-29a-leptin). Lebih lanjut, inhibisi miR-22 pada kondrosit osteoartritis dapat
memblok proses inflamatori dan meningkatkan regulasi ekspresi dari cartilage repair protein
aggrecan. Miyaki et al melaporkan bahwa ekspresi miR-140 diturunkan signifikan pada OA bila
dibandingkan dengan kartilago normal. Yamasaki et al menunjukkan bahwa miR-146a diekspresikan
secara intens pada kartilago dengan grade osteoartritis yang rendah dan ekspresinya menurun
sejalan dengan level MMP-13. Baru-baru ini, Vonk et al melaporkan bahwa ekspresi berlebihan dari
hsa-miR-148a pada kondrosit osteoartritis meningkatkan produksi kolagen tipe II dan proteoglikan,
dan menghambat ekspresi gen MMP-13 dan ADAMTS-5. Temuan ini telah mengkonfirmasi bahwa
miRNA cenderung memodulasi metabolisme kartilago melalui mekanisme inflamatori metabolik
pada OA.

Modifikasi meta-inflamasi pada OA

Penurunan berat badan dan olah raga
Menurunkan berat badan dan olah raga sangat direkomendasikan dalam manajemen gejala
OA lutut, mekaniesme yang mendasari sebagian mungkin diakibatkan modifikasi meta-inflamasi. Di
antara dewasa dengan berat badan berlebih dan/atau obesitas dengan OA lutut, penurunan berat
badan intensif yang diinduksi oleh diet dan olah raga menghasilkan pengurangan nyeri lutut yang
signifikan, peningkatan fungsi, kualitas hidup, kekuatan otot dan kelenturan otot, demikian juga
penurunan lemak tubuh, level IL-6 plasma, leptin, rasio leptin:adiponectin dan/atau lipid. Penurunan
berat badan intensif termasuk operasi gaster atau diet pada pasien OA lutut dengan obesitas juga
menurunkan nyeri lutut dan juga menurunkan IL-6, hs-CRP dan/atau COMP. Latihan kekuatan otot
menunjukkan perbaikan signifikan pada level leptin seperti nyeri lutut, disabilitas, kekuatan otot dan
performa fungsional, latihan resistensi akut menyebabkan peningkatan intraartikular dan IL-10 peri-
sinovial dan penurunan COMP intraartikular pada wanita dengan OA lutut.
Terapi anti-sitokin/adipokin
IL-1 dan TNF-α adalah sitokin pivot yang terlibat pada fisiopatologi OA; strategi yang
menargetkan sitokin inflamatori ini tampaknya sebagai terapi rasionaluntuk OA. Namun, hasil dari
percobaan klinis tidak terlalu menjanjikan. Sebuah randomized controlled trial (RCT) menunjukkan
bahwa sebuah injeksi single intra-artikular dari anakinra (sebuah rekombinan IL-1Ra) tidak
berhubungan dengan perbaikan gejala OA bila dibandingkandengan plasebo pada follow-up 12
minggu. RCT lainnya melaporkan bahwa administrasi antibodi monoklonal (AMG 108) melawan
reseptor fungsional tipe 1 dan reseptor IL-1 tidak memperbaiki nyeri lutut bila dibandingkan dengan
plasebo setelah terapi 12 minggu meskipun terdapat beberapa perbedaan dalam efektivitas AMG
108. Diacerin, sebuah anthraquinone yang mengganggu IL-1,telah dikonfirmasi oleh sebuah tinjauan
sistematik terbaru memiliki keuntungan minimal dalam gejala pada lutut dan JSJ pada OA.
Hampir mirip, antagonis TNF-α, seperti adalimumab dan infliximab, menunjukkan perbaikan
klinis pada OA. RCT terbaru menunjukkan bahwa adalimumab tidak lebih baik dibandingkan plasebo
untuk meredakan nyeri pada pasien dengan OA pada tangan yang tidak berespon terhadap analgesik
dan NSAID, tetapi adalimumab dapat menghentikan progresi kerusakan sendi dibandingkan dengan
plaseb pada pasien OA tangan dengan pembengkakan jaringan lunak yang dapat dipalpasi. Sebuah
percobaan menyebutkan bahwa terapi adalimumab delama 12 minggu dapat secara signifikan
memperbaiki nyeri sendi, kekakuan, fungsi, pembengkakan sendi pada pasien dengan OA lutut
dengan adanya efusi.
Hasil yang inkonsisten ini mungkin diakibatkan variasi dari berbagai faktor seperti jumlah
sampel yang kecil, sampel heterogen (fenotipe inflamatori akan lebih berespon terhadap terapi anti-
inflamatori), dan periode terapi yang singkat. Adipokin (contohnya leptin) dan sitokin lainnya
(misalnya IL-6 dan IL-17) berhubungan erat dengan OA, dan tidak ada percobaan yang melaporkan
efektivitas anti-IL-6, 17 atau terapi leptin pada OA sejauh ini. Pada RCT menggunakan pengukuran
yang sensitif seperti MRI dibutuhkan untuk menguji terapi anti-sitokin/adipokin yang akan
meredakan gejala dan memperlambat progresi penyakit OA.

Modulator metabolit
Obat yang menurunkan kadar lipid, seperti statin, mungkin berpotensi sebagai terapi OA.
Penggunaan statin berhubungan dengan penurunan lebih dari 50% pada progresi OA lutut selama
6.5 tahun. Walaupun dilaporkan bahwa penggunaan statin tidak berhubungan dengan perbaikan
nyeri lutut, fungsi atau perkembangan struktiral selama periode studi selama 4 tahun, sebuah studi
observasional selama 10 tahun mengindikasikan bahwa hanya dosis terapeutik statin yang lebih
tinggi (>18mg per hari), dengan durasi terapi paling tidak selama 2 tahun, berhubungan dengan
penurunan OA klinis yang signifikan bila dibandingkan dengan penggunaan non-statin. Baru-baru ini
RCT yang mempelajari adanya efek modifikasi penyakit dari atorvastatin pada OA lutut simptomatik
di Australia.

Suplementasi Vitamin D
Suplementasi vitamin D secara signifikan dapat mengurangi level serum IL-6 dan
menurunkan leptin: rasio adiponectin pada obyek obesitas, dan hal ini mungkin mempengaruhi OA
melalui meta-inflamasi ang dimodifikasi. Sebuah RCT menunjukkan bahwa suplementasi vitamin D
selama 2 tahun pada dosis yang cukup untuk menaikkan level plasma 25-(OH)D melebihi 36 mg/ml
tidak dapat menurunkan nyeri pada lutut atau hilangnya volume kartilago pada pasien yang
mendapatkan plasebo, walaupun hal ini tidak signifikan karena jumlah sampel yang sedikit. Pada RCT
lainnya, pasien OA lutut dengan defisiensi vitamin D diinklusikan dan ditemukan bahwa
suplementasi vitamin D dapat memperbaiki nyeri lutut dengan signifikan dan meningkatkan fungsi
bila dibandingkan dengan plasebo, tetapi tidak memiliki efek pada perkembangan ROA, mungkin
diakibatkan oleh periode follow-up yang singkat. Suplementasi vitamin D cenderung hanya efektif
pada pasien dengan defisiensi vitamin D. Dibutuhkan RCT di masa mendatang untuk menentukan
apakah suplementasi vitamin D dapat mereduksi gejala dan perkembangan penyakit OA.

Modifikasi miRNAs
Pada beberapa tahun terakhir, anti-miRNAs atau mimik miRNA dapat dijadikan sebagai
penghambat ekspresi berlebihan dari fungsi miRNAs, dan mungkin dapat digunakan sebagai terapi
penyakit terkait miRNAs seperti OA. Beberapa studi preklinis memberikan bukti yang menjanjikan.
Transfeksi dengan ds-miR-140 pada penurunan regulasi kondrosit yang menginduksi IL-1β sebuah
disintegrin dan metalloprotease dengan motif trombospondin ekspresi (ADAMTS)-5 dan
memperbaiki represi IL-1β dependen dari ekspresi gen aggrecan. Transfeksi miR-146a sintetis
menunjukkan bahwa ekspresi IL-1 dari MMP-13 dan ADAMTS-5 yang menekan kondrosit pada
manusia, dan sitokin inflamasi (IL-6, IL-8) yang dihambat pada sel sinovial. Disamping itu,
suplementasi eksogen dari sintesa miR-146a menurunkan sitokin inflamatori dan molekul terkait
nyeri pada sel glia manusia, seperti TNF-α, COX-2, iNOS, IL-6 dan IL-8.

Kesimpulan
Seperti yang telah didiskusikan di atas, OA, inflamasi, dan MetS saling berhubungan, dan
meta-inflamasi memegang peranan penting pada patogenesis OA. Obesitas menginduksi respon
inflamasi kronis, grade rendah yang diinisiasi oleh nutrien yang berlebihan pada sel matabolik yang
menyebabkan beberapa perubahan pro-inflamatori pada OA. Dengan menargetkan komponen
meta-inflamasi, seperti lemak tubuh, adipokin, sitokin, komponen inflamasi fase akut,
metabolit/nutrient yang berlebih, defisiensi vitamin D dan miRNAs, merupakan cara baru untuk
pencegahan dan terapi OA, terutama dengan fenotipe metabolik. Sejauh ini, pasien OA yang berat
badannya turun menunjukkan perbaikan pada nyeri dan fungsi fisik, dengan inflamasi grade-rendah
yang menurun; namun, strategi yang menargetkan menurunkan lemak tubuh dan meningkatkan
massa otot atau kekuatan akan lebih efektif. Inhibitor NO dan antioksidan mungkin memodulasi
meta-inflamasi, tetapi sejauh ini kegunaan klinisnya sebagai terapi OA kurang menjanjikan. Strategi
kami yang dapat meregulasi meta-inflamasi, seperti terapi anti-sitokin, modifikasi lipid oleh statin,
suplementasi vitamin D, latihan pertahanan progresif, dan tiruan miRNAs/miRNA, masih dalam
investigasi ekstensif. Terapi ini mungkin terbukti efektif, dan dapat digunakan sebagai pendekatan
terapi OA.