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Universidad del Zulia

Facultad de Medicina
Escuela de Medicina
Cátedra de Farmacología

INSULINAS y ANTIDIABETICOS ORALES

INSULINA.
La insulina es una hormona polipeptídica producida y secretada por las células beta del
páncreas. Es una hormona esencial para el crecimiento somático y desarrollo motriz; desempeña
un papel muy importante en la regulación del metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas.
Está formada por dos cadenas: A y B, de 21 y 30 aminoácidos cada una, unidas por puentes
disulfuro. Se sintetiza a partir de un precursor de cadena única de 110 aminoácidos llamado
preproinsulina, el cual en el retículo endoplásmico rugoso pierde el péptido señal para formar la
proinsulina de 81 residuos de aminoácidos (ver figura); posteriormente en el aparato de Golgi se
inicia la conversión de proinsulina en insulina, continua en los gránulos secretores y se completa
en el momento de la secreción, liberándose insulina y el péptido conector o péptido C. Este último
constituye un índice o marcador de secreción de insulina.

La secreción fisiológica de la insulina tiene dos componentes principales: 1)secreción basal,

continua, que ocurre entre las comidas, y 2)secreción pulsátil o postprandial, estimulada por la
ingestión de alimentos, es una secreción rápida en forma de pico, de intensidad acorde a la
ingesta de nutrientes y de corta duración. La secreción postprandial es bifásica: después de una
comida se libera insulina en forma de un elevado pico secretor (primera fase), seguido de una
segunda fase secretora de menor amplitud y mayor duración.

El factor clave en la secreción de insulina es la elevación de niveles séricos de glucosa. En

la célula β pancreática existen unos canales específicos de K+ que son sensibles al ATP; a las
concentraciones habituales de ATP estos canales están abiertos permitiendo la salida de K +,
contribuyendo a mantener el potencial de membrana en reposo. Cuando el nivel de glucosa
aumenta penetra a la célula por los GLUT2, en el interior de la misma es metabolizada (glucólisis,
ciclo de Krebs), lo que conlleva a un aumento del ATP intracelular que cierra el canal de K +
sensible a ATP. Esta inhibición de la salida de K+ induce despolarización de la superficie celular lo
que activa canales de Ca++ dependientes de voltaje, penetra el Ca++ el cual desencadena los
clásicos procesos dependientes de Ca++ que determinan la liberación de insulina (ver gráfico).
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Efectos fisiológicos y farmacológicos:

La insulina desempeña un papel fundamental en el control del metabolismo intermediario.
Es una hormona anabolizante que favorece la captación, utilización y almacenamiento de glucosa,
aminoácidos y lípidos después de la ingesta, al tiempo que ejerce una acción inhibitoria sobre los
procesos catabólicos. Los efectos glucorreguladores de la insulina se ejercen principalmente en
tres tejidos, hepático, muscular y adiposo. El transporte de glucosa en el cerebro no es
dependiente de insulina, esto permite que aun en presencia de bajas concentraciones de insulina,
como las que existen en el ayuno, pueda asegurarse la captación cerebral de glucosa, única fuente
energética del cerebro en condiciones normales.

En el hígado la insulina inhibe la producción hepática de glucosa mediante la inhibición de

la gluconeogénesis y glucogenólisis, fomentando el almacenamiento de glucógeno
(glucogenogénesis). Además induce las enzimas de la vía glucolítica e inhibe la conversión de
ácidos grasos a cetoácidos. Inhibe el catabolismo proteico.

En el tejido muscular la insulina estimula la captación, almacenamiento (síntesis de

glucógeno) y empleo de la glucosa. Estimula síntesis proteica.

En el tejido adiposo favorece el depósito de grasa, inhibe la lipólisis, favorece el transporte

de glucosa al interior de la célula y su utilización.

Otros efectos:
– Modula funciones neuronales, de crecimiento, diferenciación y actividad neuronal.
– En el riñón favorece reabsorción de Na+ y agua en el túbulo contorneado proximal.
– En gónadas favorece la esteroidogénesis.
– Induce síntesis de ADN, ejerciendo función de factor de crecimiento.
– Tiene acción vasodilatadora al parecer medida por la producción y liberación de óxido
nítrico (ON).

DIABETES MELLITUS (DM).

Es un trastorno metabólico caracterizado por hiperglicemia crónica. En su fisiopatología
subyace un déficit en la secreción de insulina, absoluto o relativo, y/o en la actividad de la misma,
que puede estar condicionado por factores genéticos y ambientales. Este trastorno metabólico
predispone al desarrollo de complicaciones (retinopatía, nefropatía, neuropatía, ACV, cardiopatía
isquémica, etc) que determinan la alta morbimortalidad asociada a esta enfermedad.
Casi todos los enfermos se clasifican sobre las bases clínicas, en los tipos 1 y 2 de la DM,
DM tipo 1 anteriormente llamada “insulino dependiente - DMID” y DM tipo 2 anteriormente
llamada “no insulino dependiente - DMNID”. Sin embargo la DM se vincula con otros cuadros o
síndromes (después de alguna pancreatopatía, como consecuencia de otras endocrinopatías,
secundaria a supresión inmunitaria, asociada a farmacoterapia, diabetes del adulto de inicio
juvenil, MODY, asociada a mutaciones genéticas).
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Diabetes tipo 1: Suele aparecer antes de los 30 años, aunque puede manifestarse a
cualquier edad. Estos pacientes carecen de secreción endógena de insulina, habitualmente existe
destrucción de la célula beta, ocurriendo en aproximadamente 5-10% de los casos de diabetes; se
ha relacionado con destrucción autoinmune de las células beta del páncreas. Se han detectado en
algunos de estos pacientes autoanticuerpos contra las células de los islotes y autoanticuerpos
contra insulina. En esta forma de diabetes, el grado de destrucción de la célula beta es variable y
en algunos pacientes, sobre todo niños y en algunos adultos, la hiperglicemia y los síntomas
clásicos como la poliuria, polidipsia, polifagia y pérdida de peso son de aparición rápida y pueden
manifestarse en primera instancia como una cetoacidosis habitualmente en relación con procesos
infecciosos o estrés. En muchos casos pueden evidenciarse niveles bajos o indetectables de
péptico C. Aunque la destrucción autoinmune de las células beta tiene múltiples predisposiciones
genéticas, también guarda relación con factores ambientales. En algunos tipos de diabetes tipo 1
no se conoce la etiología, denominándose como diabetes tipo 1 idiopática. En cualquiera de los
casos, en la DM tipo 1 se requiere desde un principio reemplazo hormonal con insulina y
modificaciones del estilo de vida que incluyan ejercicio físico aeróbico, alimentación saludable,
eliminación del hábito tabáquico, entre otros.

Diabetes tipo 2: representa entre el 90-95% de los pacientes diabéticos, en ellos existe
deficiencia relativa de la producción pancreática de insulina con un componente de resistencia a la
misma. Es probable que existan muchas causas de este tipo de diabetes, aunque la etiología
específica no es conocida; no ocurre destrucción autoinmune de las células beta. La mayoría de
estos enfermos son obesos y la obesidad causa diferentes grados de resistencia a la insulina, con
un predominio de distribución de grasa visceral importante. Este tipo de diabetes habitualmente es
diagnosticada muchos años después de que se ha iniciado el mecanismo fisiopatológico, ya que la
hiperglicemia se desarrolla de forma gradual y es habitual que el paciente no presente
manifestaciones clásicas de la enfermedad, lo que incrementa el riesgo de desarrollar
complicaciones micro y macrovasculares. En muchas ocasiones, al inicio de la enfermedad, pueden
detectarse elevación de los niveles séricos de insulina por la resistencia tisular a la misma; sin
embargo, esto decrece rápidamente por una disminución de su producción por el páncreas,
aunque no absoluta (por agotamiento), permaneciendo el componente de resistencia a la insulina.
El riesgo de esta forma de diabetes se incrementa con la edad, obesidad y sedentarismo. Es
altamente influenciada por factores ambientales. Dentro de las opciones terapéuticas en el
paciente con DM tipo 2 se incluyen: secretagogos de insulina como las sulfonilureas y meglitinidas,
sensibilizadores de insulina como las tiazolidinedionas y la metformina, inhibidores de la
reabsorción de carbohidratos, potenciadores de incretinas, y la insulina en: pacientes que no
logran llegar a las metas de control metabólico a pesar de estar recibiendo un tratamiento con
antidiabéticos orales, pacientes con episodios de descontrol agudo de la glicemia que impidan el
uso de antidiabéticos orales (infecciones, procedimientos quirúrgicos, accidentes
cerebrovasculares), pacientes con contraindicación para el uso de antidiabéticos orales
(insuficiencia renal crónica, acidosis láctica, insuficiencia hepática) y pacientes diabéticas que se
embarazan.

Preparados de insulina:
Las insulinas se clasifican según su procedencia en:
Insulinas de origen animal: porcina y bovina, similar a la humana, solo difieren en la
composición de uno y tres aminoácidos respectivamente. Actualmente en desuso, tenían el
inconveniente de inducir reacciones alérgicas.

Insulinas humanas:
 Insulina Humana Semisintética: Donde se transforma la insulina porcina en una molécula
igual a la humana mediante conversión enzimática.
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 Insulina Humana recombinante o biosintética: producida a través de técnicas de
recombinación de ADN, donde plásmidos de ADN son inyectados en la E. coli. Más
utilizadas en la actualidad.

 Análogos de la insulina: Obtenidas mediante el cambio de aminoácidos en la insulina

humana (insulina aspart, lispro, glulisina, glargina, detemir).

Asimismo las insulinas y sus análogos se clasifican de acuerdo a su tiempo de acción en:
ultrarrápida, rápida, intermedia y prolongada. Existiendo además preparados premezclados donde
se combinan insulinas de acción rápida con una de acción intermedia.

Cabe señalar que todas las moléculas de insulina tienen la tendencia a autoagregarse y
formar hexámeros, por lo que deben disociarse en dímeros y luego en monómeros para difundir a
través del líquido intersticial, penetrar la pared capilar y alcanzar el torrente circulatorio.

INSULINAS DE ACCIÓN RÁPIDA:

 Insulina regular o rápida, se le conoce también como cristalina por su semejanza al agua.
Única que puede administrarse por vía SC, IM y IV; útil por vía IV en situaciones de
emergencia (cetoacidosis diabética, coma hiperosmolar, etc). Cuando se utiliza para el control
de las hiperglicemias postprandiales debe inyectarse SC de 30 a 45 antes de las comidas.

 Insulinas ultrarrápidas (análogos de insulina): se forman modificando la secuencia de

aminoácidos de la molécula de insulina, al sustituir o intercambiar alguno de ellos. Su aspecto
es transparente. Se aconseja administrarlas inmediatamente antes o durante los alimentos.
Entre ellas está la insulina Aspart (NovoRapid®) donde se da la sustitución de la prolina en la
posición 28 de la cadena B por un ácido aspártico, la insulina Lispro (Humalog®) donde se
intercambian de posición la prolina de la posición 28 de la cadena B por la lisina de la posición
29, y la insulina Glulisina donde la asparagina ha sido sustituida por la lisina en posición B3
y la lisina ha sido reemplazada por ácido glutámico en posición B29. Ellas ofrecen un inicio de
acción más rápido y duración de acción más corta que la insulina regular, tienen menor
tendencia a formar hexámeros lo que facilita su rápida absorción. Mimetizan mejor la secreción
postprandial fisiológica.

 Insulina inhalada: (Exubera®) La insulina inhalada es una insulina de acción ultrarrápida,

con inicio de acción en los primeros 15 minutos posterior a su administración, efecto máximo
entre 120 y 140 minutos y una duración similar a la insulina regular subcutánea. Se absorbe
más rápidamente que la insulina subcutánea (SC) inyectada. (Cabe destacar que Exubera ® fue
retirada del mercado a principios de 2008).

INSULINAS DE ACCIÓN INTERMEDIA: Se utilizan para proporcionar niveles de insulinemia

basal.
 Insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) se forma por la adición de protamina (que
enlentece su absorción) a la insulina cristalina en cierta proporción.
 Insulina lenta (L), se le ha agregado zinc a la insulina cristalina. Estas modificaciones
retardan la absorción y duración de su efecto. Su aspecto es turbio, lechoso.
 Insulina NPL insulina Lispro cristalizada con sulfato de protamina, lo que le confiere
propiedades de inicio de acción y duración de efecto similares a la NPH

INSULINAS DE ACCION PROLONGADA:

 Insulina ultralenta: Consiste en una suspensión con zinc.

 Insulina ultralarga es un análogo y se dispone de una presentación conocida como insulina

glargina (Lantus®), en cuya estructura se ha modificado la secuencia de aminoácidos
añadiéndose 2 residuos de argininas en la región C terminal de la cadena B y sustituyendo la
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asparagina por glicina en la posición 21 de la cadena A, estos cambios alteran el punto
isoeléctrico de la insulina de 5.4 a 6.7, lo que la hace más soluble a un pH ligeramente ácido y
menos soluble en condiciones de pH neutro, por lo que luego de la inyección SC precipita en
forma de hexámeros, además se prolonga su disociación y consecuente absorción. Esta no
puede mezclarse con otras insulinas en la misma jeringa. Otro análogo de este grupo es la
insulina Detemir, en donde la molécula de insulina se une a un ácido graso (ácido mirístico),
unido al residuo de lisina en posición B29, estos cambios retardan su absorción luego de su
administración SC a través de una combinación de la formación y estabilidad de hexámeros en
el sitio de inyección y alta unión reversible a proteínas en el tejido subcutáneo.

Con frecuencia, en el tratamiento de la diabetes, se necesita de la combinación de dos

insulinas (ej.: intermedia con rápida o prolongada con rápida). Algunos pacientes necesitan de la
titulación variable de esas mezclas. Para ello se dispone de diferentes combinaciones.
– Insulinas humanas premezcladas (ej. 70/30): Esta presentación, tiene 70% de insulina
intermedia y 30% de insulina rápida, su efecto, por tanto, es dual (acción rápida para cubrir la
hiperglicemia postprandial, y acción intermedia para cubrir la hiperglicemia del resto del día).
La premezcla asegura la precisión de la dosis.
– La mezcla de 75/25 (75 unidades de insulina Lispro-protamina, de acción intermedia y 25
unidades de análogo de insulina ultrarrápida), entre otras.

Perfil de actividad de las insulinas

La insulina circula en la sangre en forma de monómero libre y su volumen de distribución

se aproxima al volumen del líquido extracelular. Se desintegra principalmente en hígado, riñón y
músculo. La desintegración proteolítica de la insulina en el hígado ocurre de manera primaria
después de la internalización de la hormona y su receptor y, en menor grado, en la superficie
celular.

Factores determinantes en la absorción de la insulina:

– Sitio de administración: la aplicación en pared abdominal y brazos son los sitios de preferencia
por su absorción más rápida y homogénea, seguidos de glúteos y muslos.
– Circunstancias que incrementan el flujo sanguíneo en el sitio de inyección dan lugar a una
mayor absorción (masaje en la zona, calor local, ejercicio). Por otra parte en posición erecta el
flujo sanguíneo subcutáneo disminuye mucho en las piernas y en menor grado en la pared
abdominal.
– Profundidad de la inyección: El inicio de acción es más rápido en la administración
intramuscular.
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– Mezclas de insulina: No deben mezclarse la insulina lenta o ultralenta con la regular, ya que su
elevada cantidad de zinc hace que la insulina regular forme complejos y enlentece su
absorción. Tampoco debe mezclarse en la misma jeringa insulinas de acción rápida con
glargina, ya que el pH ácido de esta última afectaría la neutralidad de las de acción rápida.
– pH del preparado: la absorción es más rápida con preparados de pH neutro.

Efectos adversos de la insulina

1. Hipoglicemia: Efecto adverso más frecuente, por lo que debe enseñarse al paciente y a sus
familiares a reconocer los signos y síntomas de hipoglicemia (sudoración, temblor, taquicardia,
palpitaciones, náuseas, sensación de hambre, cefalea, fatiga, confusión mental, entre otros).
Cuando más cerca de los objetivos de control glicémico se encuentre el paciente, mayor será el
riesgo de hipoglicemia, siendo entonces esta la dificultad más importante del tratamiento
insulínico intensificado. Puede deberse a exceso absoluto (alta dosis) o relativo de insulina. El
exceso relativo se debe a cambio de los hábitos del paciente que desequilibran la relación dosis
de insulina-glicemia (exceso de ejercicio, retraso en la ingesta de alimentos, reducción de
ingesta calórica).
2. Lipodistrofias: La lipodistrofia, secundaria a la administración de insulina, puede ser atrófica o
hipertrófica. La lipodistrofia atrófica o hipotrófica consiste en una pérdida de tejido graso
subcutáneo en los lugares de inyección de la insulina. Se presenta con mayor frecuencia en
mujeres y niños. La incidencia de esta complicación se ha disminuido dramáticamente por la
mayor disponibilidad de insulina humana y análogos de insulina (ya que este efecto adverso
era más frecuente con el uso de insulinas de origen animal). La fisiopatogenia de la
complicación es aún indeterminada. La lipodistrofia hipertrófica es generalmente ocasionada
por el uso repetido de insulina en un mismo sitio de inyección y obedece a la actividad
lipogénica de la insulina. Se manifiesta como una zona de hinchazón y enrojecimiento o como
una tumoración blanda e indolora. Su corrección consistirá en no inyectar en esa zona y rotar
diariamente el lugar de inyección.
3. Resistencia a la insulina: En lugares donde aún se utiliza insulina bovina o porcina, todavía se
observan casos de resistencia a la insulina requiriendo frecuentemente dosis mayores a 100
U/día.
4. Alergia a la insulina: Existen reacciones, tanto locales como manifestaciones sistémicas de
fondo inmunológico, más frecuente con el uso de insulinas de origen animal. Este efecto
prácticamente ha desaparecido con el uso de insulina humana.
5. Aumento de peso: El aumento de peso no es un efecto adverso per se, es el resultado de un
mejor control metabólico. El aumento de peso con la terapia insulínica se atribuye a una menor
pérdida calórica por disminución de la glucosuria, mayor ingesta de alimento por el incremento
en la frecuencia de episodios hipoglicémicos y una mayor eficiencia en el gasto energético, por
un mejor control metabólico y por el efecto anabólico de la hormona.
6. Edema: por retención hidrosalina, efecto transitorio y reversible.

INDICACIONES DE LA INSULINA.
Definitivas:
 DM tipo 1
 DM tipo 2 en caso de:
o Pacientes que no logran llegar a las metas de control metabólico a pesar de estar
recibiendo un tratamiento con antidiabéticos orales
o Pacientes con contraindicación para el uso de antidiabéticos orales (insuficiencia renal
crónica, acidosis láctica, insuficiencia hepática).
 Ante complicaciones agudas
o Cetoacidosis diabética
o Coma hiperosmolar no cetósico
o Diabetes secundaria a enfermedad pancreática
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Transitorias:
 Diabetes gestacional
 DM tipo 2 en las siguientes situaciones: gestación o lactancia, infecciones, traumatismos
graves, procedimientos quirúrgicos, accidentes cerebrovasculares, IM, tratamiento esteroideo,
etc.

Dispositivos de administración de las insulinas

Viales: Son los dispositivos tradicionales. El contenido se extrae con una aguja y jeringa
desechable graduada para 100 unidades. Las ventajas de los mismos son la posibilidad de mezclar
diferentes tipos de insulina en una misma administración y el bajo costo. El inconveniente
fundamental es el uso de jeringas para su administración. Por otro lado, el paciente debe tener
cierto manejo, estar familiarizado con la graduación de las mismas para evitar errores de
dosificación.

Plumas o Bolígrafos: Facilitan la dosificación y administración. No se necesita el uso de

jeringas. Presentan ventajas fundamentalmente en pacientes con limitaciones físicas o aquellos
que se inyectan muchas veces al día. Pueden presentarse como cartuchos recambiables o como
plumas precargadas desechables.

Bombas de Insulina: Son dispositivos externos que se programan para liberar insulina de
acción rápida de modo continuo durante las 24 horas, pudiéndose programar también bolos
rápidos para controlar las hiperglucemias postprandiales. Minimizan el riesgo de hipoglucemias.

Esquemas de tratamiento:
Existen muchos esquemas de tratamiento en el uso de las insulinas, la elección del mismo
dependerá del criterio médico y de cada paciente.

Régimen fisiológico: intentan imitar la secreción de la insulina endógena, compensan

hiperglicemias basales y postprandiales con insulinas diferentes:
- Régimen convencional: Mezcla de insulina rápida e insulina intermedia administradas 2
veces al día, habitualmente antes del desayuno y cena. Presenta la ventaja del reducido número
de inyecciones diarias, pero requiere un control estricto de los horarios, ya que un retraso en la
hora de las comidas puede ocasionar hipoglicemias.
- Otro régimen es administrar 3-4 dosis de insulina rápida o ultrarrápida antes de las
comidas, y además, para mantener el nivel basal, 1-2 dosis de insulina de acción intermedia (antes
desayuno y cena) o una dosis de insulina glargina. Este régimen requiere un mayor número de
inyecciones, pero permite una mayor flexibilidad con los horarios de las comidas.

Ejemplos de régimen fisiológico

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Régimen no fisiológico: la administración de insulina exógena no reproduce el perfil de
secreción de insulina endógena. Se ha demostrado claramente su utilidad cuando se utiliza en
terapia combinada de insulina más fármacos orales.
- Administración de una o dos dosis diarias de insulina de acción intermedia o prolongada.
Este tipo de régimen se utiliza fundamentalmente en pacientes con DM 1 de reciente diagnóstico o
DM 2 al inicio de la insulinización.

Interacciones farmacológicas:
Las más descritas son interacciones de tipo farmacodinámicas. Muchos medicamentos
pueden causar hipoglicemia o hiperglicemia, alterando la respuesta del paciente al régimen
terapéutico que está recibiendo. Fármacos con efecto hipoglicemiante: Salicilatos, beta
bloqueantes, etanol, clofibrato, teofilina, sulfonamidas, entre otros. Fármacos con efecto
hiperglicemiante: adrenalina, glucocorticoides, diuréticos, clonidina, bloqueadores H2, entre otros.

HIPOGLICEMIANTES ORALES

Dentro de este grupo de fármacos se encuentran las sulfonilureas y los análogos de las
Meglitidinas. Son secretagogos de insulina, es decir, actúan sobre la célula beta pancreática
estimulando la liberación de insulina, por lo que necesitan que exista cierto grado de
funcionabilidad de la célula pancreática para poder actuar, de allí que están indicados en pacientes
diabéticos tipo 2.

SULFONILUREAS (SU).

Se han sintetizado un gran número de sulfonilureas de primera y segunda generación, que

tienen amplia utilización en el tratamiento de la DM tipo 2 sin obesidad, en la que el principal
problema fisiopatológico es el deterioro en la secreción de insulina. En obesos es necesario
asociarlas a antihiperglicemiantes que mejoren la sensibilidad periférica a la insulina, ya que el
problema característico de los pacientes obesos es la insulinoresistencia.

Se dividen tradicionalmente en dos grupos o generaciones:

Primera generación: Acetohexamida
Clorpropamida
Tolbutamina
Tolazamida
Segunda generación: Glibenclamida (gliburida)
Glicazida
Glipizida
Glimepirida

Las de primera generación son menos potentes que las de segunda generación (ver tablas
con características farmacológicas).

Mecanismo de acción: se unen a las subunidades SUR1 del canal de K+ dependiente de

ATP en la célula beta pancreática; al unirse la sulfonilurea se produce el cierre del canal de K+, lo
que conlleva a despolarización de la membrana y la consecuente apertura de los canales de Ca
sensibles a voltaje. La entrada de Ca conlleva a contracción de los microtúbulos y exocitosis de las
vesículas con insulina. También pueden incrementar las cifras de insulina al reducir su depuración
en el hígado. También estimulan la liberación de somatostatina y suprimen la secreción de
glucagon.

Se han descrito acciones extrapancreáticas sobretodo a largo plazo: facilitan la captación y

utilización de glucosa (activando la traslocación de GLUT4), estimulan la lipogénesis y
glucogenogénesis e inhiben la gluconeogénesis. Estos efectos sin embargo no tienen mucha
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significancia clínica excepto en el caso de la glimepirida. Glicazida inhibe la formación de trombos y
la agregación plaquetaria.

Farmacocinética: Se absorben bien por vía oral, los alimentos pueden reducir su absorción.
Se unen a proteínas plasmáticas como la albúmina (90-99%). Son predominantemente
metabolizadas en el hígado y eliminadas por riñón. Muchos metabolitos de la gliburida
(glibenclamida) son parcialmente activos, por el contrario glicazida y glimepirida son
transformados a metabolitos inactivos. (ver tablas)

1era G TOLBUTAMIDA TOLAZAMIDA ACETOHEXAMIDA CLORPROPAMIDA

POTENCIA 1 5 2,5 6
DURACION (hr) 6-10 16-24 12-18 24-72
METABOLITOS Débilmente Moderadamente Activos Débilmente activos
activos activos
EXCRECION Urinaria Urinaria Urinaria Urinaria

2da G GLIPIZIDA GLIBENCLAMIDA GLIMEPIRIDA

POTENCIA 100 150 450
DURACION 16-24 18-24 24
METABOLITOS Inactivos y activos Moderadamente activos Débilmente activos
EXCRECION Urinaria y fecal (12%) Urinaria (50%) y fecal Urinaria (60%) y fecal
(50%) (40%)

Efectos adversos: El principal efecto adverso es la Hipoglicemia y la ganancia de peso: La

hipoglicemia prolongada y severa puede ocurrir en pacientes con deterioro de la función hepática y
renal, y en pacientes ancianos especialmente, es mas frecuente con las SU de vida media más
larga (clorpropamida y glibenclamida). Menos frecuente: reacciones por hipersensibilidad como
exantema, prurito, fotosensibilidad, etc. Glipizida puede ocasionar manifestaciones digestivas:
pirosis, náuseas, vómitos, epigastralgia. La clorpropamida inhibe a la alcohol deshidrogenasa, por
lo que puede producir reacciones de tipo disulfiram.

Contraindicaciones: En pacientes con disfunción hepática moderada o severa, disfunción

renal moderada o severa, diabéticos tipo 1, embarazo, lactancia.

Interacciones: Farmacocinéticas: los salicilatos inhiben su excreción renal; rifampicina,

fenobarbital y alcohol en altas dosis inducen su metabolismo reduciendo su actividad
hipoglicemiante; cloranfenicol inhibe su metabolismo aumentando su actividad hipoglicemiante;
clofibrato y salicilatos incrementan su fracción libre al desplazarlas de su unión a proteínas
plasmáticas. Farmacodinámicas: tiazidas y furosemida inhiben liberación de insulina;
glucocorticoides y ACO aumentan gluconeogénesis; salicilatos aumentan secreción de insulina;
beta-bloqueantes suprimen la respuesta adrenérgica a la hipoglicemia.

ANALOGOS DE LAS MEGLITIDINAS (Repaglinida, Nateglinida).

Mecanismo de acción: similar a las sulfonilureas: cierre de los canales de K sensible a ATP,
despolarización de la membrana, apertura de canales de Ca y secreción de insulina. La diferencia
es que se une a un sitio diferente al receptor de sulfonilurea.

Farmacocinética: Rápida absorción por vía oral. Inicio de acción más rápido que las SU y
vida media más corta. La respuesta insulinosecretora es más rápida con la nateglinida pero
también más corta. Se deben tomar 10 minutos antes de las comidas. Metabolismo hepático por la
citocromo P450 hasta metabolitos inactivos. Repaglinida se elimina por bilis en un 90%,
Nateglinida se elimina en un 80% por orina.
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Efectos adversos: El principal efecto adverso es la hipoglicemia, pero es menor con
respecto a las SU. También producen: cefalea, bronquitis y rinitis (5%). Se ha descrito incremento
de enzimas hepáticas al iniciar su uso.

Contraindicaciones: Pacientes con disfunción hepática severa. Debe reducirse la dosis en

pacientes con falla renal severa (nateglinida). Contraindicado el uso de Repaglinida y Gemfibrozil,
ya que este último inhibe el metabolismo de la repaglinida incrementando su acción y riesgo de
hipoglicemia.

ANTIHIPERGLICEMIANTES

BIGUANIDAS (Metformina)
Utilizada sola o en combinación con otros antidiabéticos orales, como las sulfonilureas, o
incluso con insulina. Recomendada como terapia de primera línea en pacientes con DM tipo 2
obesos.

Mecanismo de acción: Los mecanismos por los cuales la metformina ejerce efectos
antihiperglicemiantes no son del todo claros. Su principal acción es que disminuye la producción
hepática de glucosa, principalmente por inhibición de la gluconeogénesis y en menor grado
inhibiendo la glucogenólisis. Incrementa la captación y utilización de glucosa por el músculo
esquelético y el tejido adiposo (potenciando los efectos de la insulina en los tejidos periféricos).
También se ha descrito que disminuye la absorción intestinal de glucosa.

Farmacocinética: Buena absorción oral (biodisponibilidad: 50-60%). Vida media: 2-3 horas.
No se une a proteínas plasmáticas. No es metabolizada. Rápidamente excretada, sin cambios, por
la orina.

Efectos adversos: Gastrointestinales: malestar y distensión abdominal, anorexia, diarrea,

sabor metálico, en el 10-15% de los casos, dependiente de la dosis. No producen hipoglicemia
cuando se utiliza como monoterapia ya que no influyen en la secreción de insulina. Menos
frecuentes: riesgo de acidosis láctica, mala-absorción de vitamina B12 y folato.

Contraindicaciones: en pacientes con disfunción renal moderada o severa, disfunción

hepática, disfunción cardiaca, alcoholismo, es decir, situaciones en las que la anoxia tisular o la
alteración del metabolismo celular favorece la producción de lactato, aumentando el riesgo de
desarrollo de acidosis láctica.

Interacciones: Con el alcohol se potencia el riesgo de acidosis láctica. Los glucocorticoides y

las tiazidas antagonizan los efectos de las biguanidas y favorecen la hiperglicemia.

TIAZOLIDINEDIONAS (Rosiglitazona, Pioglitazona).

Pueden combinarse con hipoglicemiantes orales, e incluso con insulina.

Mecanismo de acción: Actúan como ligando del receptor PPARγ (receptor activado por el
proliferador de peroxisomas gamma), altamente expresado en el adipocito. Este receptor nuclear
juega un papel fundamental en la regulación de la expresión de una variedad de genes
involucrados en el metabolismo de los carbohidratos y lípidos. De esta manera mejora la
sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos. En el adipocito reduce la lipólisis reduciendo los
niveles circulantes de ácidos grasos libres. Estimulan captación periférica de glucosa, inhiben la
gluconeogénesis hepática e inducen la acumulación de glucógeno en el músculo. Incrementan
síntesis de GLUT4 y su traslocación a la membrana tanto en el adipocito como en el músculo.
Inhiben la liberación de leptina y TNF alfa por el adipocito atenuando el estado de
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insulinoresistencia. En modelos animales se ha demostrado que mejoran y preservan la función de
la célula beta pancreática (no demostrado en humanos).

Farmacocinética: Buena absorción por vía oral. Alta unión a proteínas. Metabolismo
hepático: rosiglitazona metabolitos inactivos, pioglitazona metabolitos activos. Eliminación renal y
biliar.

Efectos adversos: Los principales efectos adversos son: ganancia de peso, edema
periférico, anemia (se piensa que por hemodilución al favorecer retención de Na y agua, sin
aumento de TA); menos frecuentes pero más graves: edema pulmonar, insuficiencia cardíaca
congestiva, derrame pleural en pacientes predispuestos, hepatitis. Se recomienda hacer controles
de transaminasas a pesar de ser raro el efecto hepatotóxico.

Contraindicaciones: En pacientes con daño hepático, o cuando exista aumento importante

de transaminasas.

Interacciones: Inducen el metabolismo de los anticonceptivos orales (ACO) reduciendo su

eficacia.

INHIBIDORES DE LA α GLUCOSIDASA (Acarbosa, Miglitol)

Mecanismo de acción: son inhibidores competitivos de la enzima α-glucosidasa presente en

el borde en cepillo del intestino delgado, más específicamente en la mitad proximal, responsable
de la degradación de carbohidratos complejos (p.e. almidón) y disacáridos a monosacáridos para
su posterior absorción. Esto lentifica la absorción de dichos carbohidratos. Al retrasar su digestión,
los carbohidratos no digeridos pasan al intestino grueso, donde sufren un proceso de fermentación
que causa flatulencia, diarrea, distensión abdominal, etc. Se pueden utilizar en combinación con
otros antidiabéticos orales, insulina o ambos.

Farmacocinética: Actúan localmente, la acarbosa no es absorbida, es degradada por las

bacterias intestinales, y los productos de degradación se eliminan por riñón y heces. El miglitol se
absorbe bien, no se metaboliza y se elimina por orina. Se administran al iniciar la ingesta de
alimentos.

Efectos adversos: Los principales efectos adversos de estos fármacos son gastrointestinales
como se mencionó anteriormente: meteorismo, dolor y distensión abdominal, diarrea y flatulencia
(20% de los casos), malabsorción, síntomas que pueden disminuir con el uso continuo. No
producen hipoglicemia cuando se usan en monoterapia.

Contraindicaciones: pacientes con Sindrome de intestino irritable

INCRETINAS

El concepto de “efecto incretina” o “acción tipo incretina” se basa en estudios que

observaron una mayor respuesta secretora de insulina con la administración de glucosa por vía
oral (enteral) cuando se comparó con la administración de cantidades equivalentes de glucosa por
vía endovenosa. Por ello se planteó que sustancias derivadas de los intestinos, que se liberan tras
la ingestión oral de nutrientes, eran poderosas secretagogas de insulina que aumentan la
liberación de insulina. Dichas sustancias son enterohormonas llamadas “incretinas”.

Las incretinas se producen en el tracto gastrointestinal, entre ellas el péptido 1 parecido o

similar al glucagón (GLP-1) producido por las células L (ileon y colon) y el péptido insulinotrópico
dependiente de glucosa (GIP) producido por las células K (duodeno y yeyuno). Estas se liberan
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cuando los nutrientes ingresan al intestino, tras su liberación inducen la secreción de insulina de
manera glucosa dependiente (sólo en condiciones de hiperglicemia). Las incretinas una vez
secretadas se unen a sus receptores específicos y ejercen su función en los diferentes órganos y
sistemas, sin embargo son rápidamente metabolizadas e inactivadas (en 1 a 2 minutos) por la
acción de la enzima dipeptidil peptidasa IV (DDP-IV).

El GLP-1 además de inducir la secreción de insulina tiene otros efectos favorables: inhibe la
secreción de glucagon; aumenta la secreción de somatostatina; retarda el vaciamiento gástrico
reduciendo la absorción de glucosa a nivel intestinal; actúa como mediador de la saciedad en el
SNC reduciendo el consumo de alimentos y, en modelos animales, se ha demostrado que estimula
la proliferación y neogénesis de las células beta, a partir de células de los conductos pancreáticos,
e inhibe su apoptosis; también se ha descrito que mejora la sensibilidad a la insulina. El GIP no
afecta el vaciamiento gástrico, la secreción de glucagon ni el consumo de alimentos.
En los pacientes diabéticos tipo 2 está reducido el efecto incretina, debido a una menor
concentración plasmática de GLP-1 observada en dichos pacientes (sin embargo los niveles de GIP
son normales).

Para el desarrollo de una terapia eficaz basada en las incretinas como blanco farmacológico
se han planteado dos estrategias:
– En primer lugar se pueden emplear análogos del GLP-1 (incretinomiméticos) de acción
prolongada, resistentes a la DDP-IV. Se utilizan como tratamiento inyectable subcutáneo:
EXENATIDE (Byetta®), LIRAGLUTIDE (Victoza®).
– En segundo lugar, se pueden emplear inhibidores selectivos de la enzima DPP-IV, lo que
produce elevación de las concentraciones de GLP-1 endógeno, activo biológicamente; estos
a diferencia de los incretinomiméticos son activos por vía oral: SITAGLIPTINA (Januvia®)
y VILDAGLIPTINA (Galvus®).

Cabe señalar que actualmente se disponen de preparados con la combinación de

Sitagliptina-metformina (Janumet®) y Vildagliptina-metformina (Eucreas®).

INCRETINOMIMETICOS.
Indicados en pacientes diabéticos tipo 2 que no alcanzan un buen control glicémico, a
pesar de ser tratados en monoterapia o con combinaciones de antidiabéticos orales. No deben
utilizarse en diabéticos tipo 1, o en casos de complicación aguda.

EXENATIDE: Es un péptido sintético estructuralmente idéntico a la exendina 4, un péptido

natural aislado de la saliva de un lagarto (monstruo de Gila). Se administra por vía SC dos veces al
día. Luego de su administración por vía subcutánea, alcanza su concentración plasmática media
aproximadamente a las 2 horas. Vida media 2-4h. Es eliminada principalmente por excreción renal.
Efectos adversos: el efecto adverso más frecuente son las náuseas (15-30%) que ceden
espontáneamente. La hipoglicemia es infrecuente, aparece sobretodo si se combina con
secretagogos de insulina. También se ha descrito vómitos, cefalea, dispepsia, diarrea, nerviosismo
y vértigo. Se han detectado anticuerpos contra exenatide en 40% de los pacientes, pero no tiene
repercusión clínica. Contraindicado en pacientes con enfermedad gastrointestinal severa e
insuficiencia renal severa.

LIRAGLUTIDE: Vida media más larga que el exenatide (10 horas) por lo que se administra
una vez al día por vía SC. Efectos adversos: los casos de hipoglicemia son inusuales. Los efectos
adversos más frecuentes son de carácter intestinal (35%) entre los que destacan diarrea y
náuseas. No se han detectado anticuerpos contra liraglutide.

Cabe destacar que los análogos de GLP-1 nunca deben ser considerados como sustitutos
de la insulina, y no deben prescribirse en aquellos pacientes con indicación de insulina.
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INHIBIDORES DE LA DPP-IV o INCRETINOFACILITADORES.
Otra oportunidad para aprovechar las propiedades antidiabéticas del GLP-1 es evitar que
sea inactivada tan rápidamente por la DPP IV utilizando inhibidores de esta enzima. Cabe destacar
que aunque estos elevan los niveles plasmáticos del GLP-1, permitiendo que se acople con su
receptor para producir todos sus efectos mencionados anteriormente, los inhibidores de la DPP-IV
no tienen mayores efectos en el retraso del vaciamiento gástrico, ni en la disminución del peso.
Están indicados en el tratamiento de pacientes diabéticos tipo 2 que no alcanzan un buen control
metabólico con el uso de hipoglicemiantes o antihiperglicemiantes. Entre los fármacos inhibidores
de la DPP-IV tenemos:

SITAGLIPTINA: Administración por vía oral (alta biodisponibilidad). Metabolizada por la

Citocromo P450 en bajo porcentaje. Un 70% se elimina por orina sin cambios. Vida media: 11-
14h. Efectos adversos: Su tolerancia medicamentosa es buena y sus efectos secundarios son
leves: vómitos, náuseas, diarreas, dolor abdominal, nasofaringitis, infección de vías urinarias etc,
sin embargo se necesitan estudios para evaluar su efecto a largo plazo. En sujetos con
insuficiencia renal de grado moderado o severo se deberá realizar un ajuste de la dosis. Se puede
utilizar como monoterapia o en combinación con otros fármacos hipoglicemiantes o
antihiperglicemiantes.

VILDAGLIPTINA: Administración oral (biodisponibilidad del 85%). Unión a proteínas

plasmáticas baja (9,3%). El metabolismo es la principal vía de eliminación de vildagliptina (69% de
la dosis). La hidrólisis transforma vildagliptina en su principal metabolito inactivo, LAY151.
Aproximadamente el 85% de la dosis se excreta en orina (23% de forma inalterada) y el 15% en
heces. La semivida de eliminación es aproximadamente 3 horas. Puede darse en combinación con
otros fármacos (sulfonilureas, metformina o tiazolidinedionas). Efectos adversos: cuando se usa en
monoterapia los más frecuentes son: mareos, dolor de cabeza, edema periférico, estreñimiento,
nasofaringitis, infecciones tracto respiratorio superior y artralgia. La hipoglicemia no parece un
problema grave cuando se usa en monoterapia. Se han notificado casos de disfunción hepática
(incluyendo hepatitis), que obligan a la monitorización de enzimas hepáticas antes del inicio de
tratamiento y luego cada tres meses. Debe suspenderse su uso si se observa elevación de tres
veces o más su valor, y en pacientes con ictericia u otro signo de disfunción hepática.
Precauciones: No recomendado en pacientes con insuficiencia hepática, e insuficiencia renal
moderada o grave.

AGONISTAS DE LA AMILINA

La amilina también llamada polipéptido amiloide del islote. Se almacena y cosecreta junto
con la insulina en las células beta pancreáticas. Su liberación es estimulada por la ingestión de
alimentos, glucagon, GLP-1 y agonistas colinérgicos, mientras que es inhibida por la somatostatina
y la insulina. Sus acciones son similares a las del GLP-1, con la diferencia que no potencia la
secreción de insulina. Efectos: inhibe la secreción de glucagon evitando la producción hepática de
glucosa, retarda el vaciamiento gástrico reduciendo la absorción de glucosa a nivel intestinal,
reduce la ingesta de alimentos promoviendo la saciedad.

PRAMLINTIDE: Primer análogo sintético de la amilina (no disponible en nuestro medio), de

administración subcutánea antes de cada comida. Útil en el tratamiento de pacientes diabéticos
tipo 1 y tipo 2 que utilizan insulina y no logran un buen control glicémico. Efectos adversos:
gastrointestinales (náuseas, vómitos), cefalea, etc. No produce hipoglicemia ya que no potencia la
secreción de insulina. Sin embargo, como su uso se indica junto con insulinoterapia, debe
reducirse a la mitad la dosis de insulina.

Revisión realizada por: Prof. María Lidia De Freitas B.

Octubre, 2010
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