Mekanisme Pembekuan Darah

Pada pembuluh darah yang rusak, kaskade koagulasi secara cepat diaktifasi untuk
menghasilkan trombin dan akhirnya untuk membentuk solid fibrin dari soluble fibrinogen,
memperkuat plak trombosit primer. Koagulasi dimulai dengan dua mekanisme yang
berbeda,
yaitu proses aktifasi kontak dan kerja dari
tissue factor
. Aktifasi kontak mengawali suatu
rangkaian dari reaksi-reaksi yang melibatkan faktor XII, faktor XI, faktor IX, faktor VIII,
prekalikrein, High Molecular Weight Kininogen
(HMWK), dan
platelet factor 3
(PF-3). Reaksi-
reaksi ini berperan untuk pembentukan suatu enzim yang mengaktifasi factor X, dimana
reaksi-
reaksi tersebut dinamakan jalur instrinsik (
intrinsic pathway).
S
edangkan koagulasi yang dimulai dengan
tissue factor,
dimana suatu interaksi antara
tissue fcktor
ini dengan faktor VII, akan menghasilkan suatu enzim yang juga mengaktifasi
faktor X. Ini dinamakan jalur ekstrinsik (
extrinsic pathway
). Langkah selanjutnya dalam proses
koagulasi melibatkan faktor X dan V, PF-3, protrombin, dan fibrinogen. Reaksi-reaksi ini
dinamakan jalur bersama (
common pathway).
Jalur ekstrinsik dimulai dengan pemaparan darah
ke jaringan yang luka. Disebut ekstrinsik karena tromboplastin jaringan (
tissue factor)
berasal
dari luar darah. Pemeriksaan
Protrombin Time
(PT) digunakan untuk skrining jalur ini. Apabila
darah diambil secara hati-hati sehingga tidak terkontaminasi cairan jaringan, darah tersebut
masih membeku didalam tabung gelas. Jalur ini disebut jalur intrinsik, karena substansi yang
diperlukan untuk pembekuan ada dalam darah. Jalur intrinsik dicetuskan oleh kontak faktor
XII
dengan permukaan asing.
Partial
thromboplastin time
(PTT) dan
activated PTT
(aPTT) adalah
monitor yang baik untuk jalur ini. Kedua jalur akhirnya sama -sama mengaktifasi faktor X,
dan
disebut jalur bersama. Konsep dari dua jalur yang terpisah praktis untuk memahami
koagulasi
darah
in vitro.
Hasil dari pemeriksaan PT dan PTT atau aPTT biasanya menolong lokasi suatu
kelainan dalam skema koagulasi untuk diagnosis kelainan-kelainan koagulasi.
1.
Jalur Intrinsik
Jalur intrinsik, memerlukan faktor VIII, faktor IX, faktor X, faktor XI, dan faktor XII. Juga
memerlukan prekalikrein dan HMWK, begitu juga ion kalsium dan fosfolipid yang disekresi
dari trombosit. Mula- mula jalur intrinsik terjadi apabila prekalikrein, HMWK, faktor XI dan
faktor XII terpapar ke permukaan pembuluh darah adalah stimulus primer untuk fase kontak

Kumpulan komponen-komponen fase kontak merubah prekallikrein menjadi kallikrein, yang

selanjutnya mengaktifasi faktor XII menjadi faktor XIIa. Faktor XIIa kemudian dapat
menghidrolisa prekallikrein lagi menjadi kallikrein, membentuk kaskade yang
saling
mengaktifasi. Faktor XIIa juga mengaktifasi faktor XI menjadi faktor XIa dan menyebabkan
pelepasan bradikinin, suatu vasodilator yang poten dari HMWK. Dengan adanya Ca2+,
faktor XIa mengaktifasi faktor IX menjadi faktor IXa, dan faktor IXa mengaktifasi faktor X
menjadi faktor Xa.
2.
Jalur Ekstrinsik
Jalur ekstrinsik, dimulai pada tempat yang trauma dalam respons terhadap pelepasan
tissue factor
(faktor III). Kaskade koagulasi diaktifasi apabila
tissue factor
dieksresikan pada
sel-sel yang rusak atau distimulasi ( sel-sel vaskuler atau monosit), sehingga kontak dengan
faktor VIIa sirkulasi dan membentuk kompleks dengan adanya ion kalsium.
Tissue factor
adalah suatu kofaktor dalam aktifasi factor X yang dikatalisa faktor VIIa. Faktor VIIa, suatu
residu gla yang mengandung serine protease, memecah faktor X menjadi faktor Xa, identik
dengan faktor IXa dari jalur instrinsik. Aktifasi faktor VII terjadi melalui kerja trombin atau
faktor Xa.
Tissue factor
banyak terdapat dalam jaringan termasuk adventitia pembuluh darah,
epidermis, mukosa usus dan
respiratory,
korteks serebral, miokardium dan glomerulus ginjal.
Aktifasi
tissue factor
juga dijumpai pada subendotelium. Sel-sel endotelium dan monosit
juga dapat menghasilkan dan mengekspresikan aktifitas
tissue factor
atas stimulasi dengan
interleukin-1 atau endotoksin, dimana menunjukan bahwa
cytokine
dapat mengatur ekspresi
tissue factor
dan deposisi fibrin pada tempat inflamasi. Kemampuan faktor Xa untuk
mengaktifasi faktor VII menciptakan suatu hubungan antara jalur instrinsik dan ekstrinsik.
Selain itu hubungan dua jalur itu ada melalui kemampuan dari
tissue factor
dan faktor VIIa
untuk mengaktifasi faktor IX menjadi IXa. Hal ini terbukti bahwa ada pasien-pasien dengan
defisiensi faktor VII tetapi tidak defisiensi faktor XI, terjadi penurunan kadar dari aktifasi
faktor IX, sedangkan pasien-pasien dengan defisiensi faktor VIII atau faktor IX, mempunyai
kadar yang normal dari aktifasi faktor X dan prothrombin. Dan pada
infusion
recombinant
factor VIIa
dengan dosis yang relatif kecil (10-20 mg/kg BB) pada pasien-pasien dengan
defisiensi faktor VII menghasilkan suatu peningkatan yang besar pada konsentrasi aktifasi
faktor X.3 Faktor IXa yang baru dibentuk itu membentuk kompleks dengan faktor VIIIa
dengan adanya kalsium dan fosfolipid membrane, dan selanjutnya juga mengaktifasi faktor
X
menjadi Xa. Kompleks ini disebut “tenase“.23 Dan ternyata bukti-bukti menunjukan bahwa
jalur ekstrinsik berperan utama dalam memulai pembekuan darah
in vitro
dan pembentukan
Fibrin.
Activated factor Xa
adalah tempat dimana kaskade koagulasi jalur intrinsic dan
ekstrinsik bertemu. Faktor Xa berikatan dengan faktor Va (diaktifasi oleh trombin),yang
mana dengan kalsium dan fosfolipid disebut kompleks “prothrombinase“, yang secara cepat
merubah protrombin menjadi trombin. Studi-studi yang baru telah merubah konsep jalur
pembekuan darah dan sistim antikoagulasi. Tidak seperti sistem lama, dimana berdasarkan
jalur intrinsic dan ekstrinsik, konsep baru pembekuan darah berfokus pada
tissue factor.
TF
berikatan dengan
zymogen
faktor VII (FVII) dan merubahnya menjadi bentuk aktif, FVIIa
dengan afinitas yang lebih tinggi dari pada F-VII. TF/FVIIa memulai pembekuan dengan dua
jalur :
1. TF/FVIIa mengaktifasi FIX menjadi FIXa yang bersama -sama dengan kofaktor FVIIIa,
merubah FX menjadi FXa pada adanya Ca2+ dan fosfolipid.
2. TF/FVIIa dapat langsung mengaktifasi FX menjadi FXa. FXa dan kofaktor FVa
mengkatalisa
perubahan dari protrombin (FII) menjadi
thrombin
(FIIa). F-IIa kemudian merubah fibrinogen
menjadi fibrin. Faktor kontak (FXII, HMWK, dan prekallikrein) yang merupakan bagian dari
jalur instrinsik dari sistim lama,s ekarang dinyatakan tidak berperan dalam pembekuan
darah
tetapi malahan faktor-faktor tersebut jelas sebagai antitrombotik dan mempunyai aktifitas
fibrinolitik. Selain itu, trombin dan FXII dapat mengaktifasi FVII tanpa adanya kofaktor,
sedangkan faktor Xa dan faktor IXa memerlukan adanya fosfolipid dan kalsium.
Mula-mula kompleks TF-VIIa diperbesar oleh aktifasi
freedback
faktor VII oleh faktor
Xa dan faktor IXa, akan tetapi kompleks itu secara cepat dihambat oleh
Tissue
FactorPathway
Inhibitor
(TFPI). Pada waktu itu trombin yang dihasilkan mengaktifasi faktor XI, begitu juga
faktor V, faktor VIII, dan karena itu menambah pembentukan
tenase
dan akhirnya menghasilkan
lebih banyak trombin. Faktor XI dapat juga diaktifasi oleh faktor XIIa, akan tetapi peranannya
untuk fisiologi hemostasis minimal, seperti ditunjukan oleh tidak adanya gejala perdarahan
pada
individuindividu dengan defisiensi berat faktor XII, prekallikrein, atau HMWK. Fungsi utama
trombin (FIIa) adalah untuk memecah fibrinogen menjadi fibrin dan mengaktifasi faktor XIII
yang menghasilkan
cross-linked
bekuan yang stabil.