ALGORITME UNTUK MEMILIH PERSAMAAN YANG TEPAT

MEREVISI PERSAMAAN FARMAKOKINETIK

Agar proses ini dapat lebih sederhana, maka diperlukan mempelajari mengenai hubungan antara
persamaan farmakokinetik, parameter spesifik dan kadar plasma resultan. Satu sampel plasma
yang diambil pada waktu yang tepat dapat memberikan informasi untuk merevisi satu parameter
saja diantara volume distribusi ataupun klirens, tapi tidak keduanya. Konsentrasi obat yang
diukur dari sampel yang diambil pada waktu yang tidak tepat akan terbukti tidak dapat
digunakan untuk mengestimasi nilai V ataupun Cl pasien secara akurat sehingga dilakukan
pengambilan sampel plasma pada waktu tertentu yang nantinya akan menghasilkan data yang
dapat digunakan secara pasti untuk mengestimasi parameter farmakokinetik.

Gambar 3.0 : Hubungan antara konsentrasi plasma yang teramati (C observasi) dengan konsentrasi normal pada keadaan
tunak (CSSrerata) setelah pemberian mulai dari pemberian dengan berbagai klirens. Pada keadaan tunak, konsentrasi
plasma berbanding terbalik dengan klirens. Konsentrasi plasma pada saat ataupun sebelum satu waktu paruh normal
adalah sama. Setelah dua waktu paruh maka terjadi perubahan yang dideteksi melalui nilai konsentrasi obat dalam
plasma yang tinggi, rendah ataupun yang tidak dapat diharapkan.

Data tersebut digunakan untuk estimasi nilai V dan atau Cl dengan tingkat kepercayaan tertentu.
Sasaran revisi farmakokinetik tidak hanya mengenai parameter farmakokinetik yang direvisi
saja, melainkan juga akurasi yang dimiliki oleh parameter terhadap pasien. Pada keadaan klinis,
cara pendominasian obat dan waktu pengambilan sampel yang dianjurkan, nilai bioavailabilitas
hampir tidak pernah direvisi, dan sering menggunakan klirens untuk menentukan nilai pada
pasien.

VOLUME DISTRIBUSI
Rumusnya adalah

S . F . Dosis Muatan
Cl= (e−K .t 1)
V

Apabila e−K . t 1 mendekati 1, konsentrasi plasma (Cl) sangat bergantung pada dosis yang
diberikan dan volume distribusi nyata. Pada titik ini, jumlah obat yang dieliminasi dalam tubuh
sangat kecil. Semakin banyak obat yang dieliminasi maka maka akan semakin sulit untuk
mengestimasi nilai V pasien dengan suatu kepastian. Dan sebaliknya, jika nilai klirens telah
ditentukan, maka waktu paruh dan estimasi volume distribusi akan lebih akurat. Nilai V akan
tergabung didalam konstanta laju eliminasi (K)

KLIRENS
Digunakan untuk menentukan konsentrasi obat dalam plasma yang diperoleh pada keadaan
tunak, diilustrasikan oleh persamaan
S . F . Dosis /τ
Css rerata=
Cl

Konsentrasi plasma rerata pada keadaan tunak tidak dipengaruhi oleh volume distribusi.
Sehingga konsentrasi plasma yang menunjukkan kadar obat rata – rata dalam keadaan tunak
dapat digunakan untuk mengeliminasi nilai klirens pasien, tapi tidak dapat digunakan untuk
estimasi volume distribusi pasien. Jika konsentrasi obat rerata diasumsikan dipertengahan
interval, maka konsentrasi yang menurun hanya akan terjadi selama separuh dari interval
pendosisan, atau seperenam waktu paruh obat. Jika dalam keadaan ini persamaan yang
digunakan untuk ss rerata , maka persamaan ini dilakukan untuk estimasi klirens pada pasien
tertentu.
 S . F . Dosis /V
Css rerata= e−K .t 1
Cl

Jika volume distribusi yang diharapkan harus di pertahankan dan konstanta laju eliminasi telah
disesuaikan sehingga Css rerata pada t 1 sama dengan konsentrasi obat yang diamati, maka
klirens selanjutnya dihitung dengan

Css rerata=K .V

ANALISIS SENSITIVITAS

Sensitivitas atau respon konsentrasi plasma diprediksi menggunakan parameter terhadap dengan
mengubah salah satu parameternya

S . F . Dosis /τ
Css rerata= (1−e−K . t 1)
Cl

Apabila fraksi keadaan tunak yang dicapai (1−e−K .t 1) kecil, perubahan yang besar pada
klirens seringkali dibutuhkan untuk menyesuaikan nilai konsentrasi plasma yang diprediksi
dengan nilai yang layak. Jika perubahan yang cukup besar hanya menyebabkan terjadi perubahan
yang kecil, maka konsentrasi obat berate tidak dipengaruhi oleh parameter lain selain klirens.
Apabila konsentrasi obat yang diprediksi berubah berbanding terbalik dengan perubahan salah
satu parameter farmakokinetik, maka konsentrasi obat yang diukur kemungkinan besar dapat
digunakan untuk estimasi parameter pada pasien tertentu. Jika klirens dan volume distribusi
memiliki pengaruh besar terhadap prediksi konsentrasi obat, maka revisi terhadap parameter
farmakokinetik pasien menjadi kurang pasti karena kombinasi nilai klirens dan volume distribusi
yang dapat digunakan untuk prediksi konsentasi obat yang diamati dapat terbentuk dalam jumlah
yang tidak terbatas. Jika interval pendosisan jauh lebih pendek dari waktu paruh obat, maka
perubahan konsentrasi dalam interval dosis jadi relative kecil, setiap konsentrasi obat yang
diperoleh selama pendosisan, dapat digunakan untuk memperkirakan nilai konsentrasi keadaan
tunak.

S . F . Dosis
V
Cssmaks= ¿ ¿
1−e−K .t 1
 S . F . Dosis
V
Css min= ¿ e−K . t 1¿
1−e−K .t 1

MEMILIH MODEL UNTUK REVISI ATAU ESTIMASI KLIRENS PADA KEADAAN

TUNAK

Waktu paruh obat akan menentukan persamaan farmakokinetik yang harus digunakan untuk
revisi atau estimasi parameter farmakokinetik pasien tertentu, namun seringkali waktu paruh
yang ditemukan berbeda dengan yang diahrapkan. Sehingga salah satu caranya adalah dengan
menghitung perubahan konsentrasi plasma sehubungan dengan masing masing dosis.

S . F .dosis
∆ C=
V

∆ C adalah perubahan konsentrasi setelah pemberian dosis kedalam volume distribusi pasien.
Selanjutnya konsentrasi ini dibandingkan dnegan konsentrasi palung keadaan tunak yang diukur
pada pasien

S . F . dosis
versus Cssmin
V

Kondisi 1 : Syaratnya terkendali pada keadaan tunak

Apabila:

S . F . dosis 1
≤ Cssmin
V 4

1
Maka: t≤ t 1/2
3

Cl diestimasikan dengan persamaan

S . F . Dosis /τ
Cl=
Css rerata
Kondisi 2 : Syaratnya harus pada keadaan tunak

Apabila:

S . F . dosis
≤Cssmin
V

Maka: τ ≤ t 1/2

Dalam kondisi ini:

Css min+ ( 12 ) S . F V. dosis ≈ Css rerata

Cl diestimasikan dengan persamaan

S . F . Dosis /τ
Cl=
Css rerata