FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS MUSLIM INDONESIA

TUGAS FARMAKOKINETIK

“DISTRIBUSI DAN METABOLISME OBAT”

OLEH:

NAMA : ALIYAH MAULIDYA ILHAM

STAMBUK : 15020170167

KELAS : C9

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS MUSLIM INDONESIA

MAKASSAR

2020
A. MODEL KUANTITATIF IKATAN PROTEIN PLASMA

Protein dengan satu situs pengikatan sederhana dapat

dijelaskan oleh hukum aksi massa, sebagai berikut:

Protein + obat ⇔ kompleks obat-protein

atau [P] + [D] ⇔ [PD]

Dari Persamaan dan hukum aksi massa, sebuahasosiasi konstan, Ka

(juga disebut konstanta afinitas), dapat dinyatakan sebagai rasio
molar konsentrasi produk dan konsentrasi molar reaktan. Persamaan
ini hanya mengasumsikan satu situs pengikatan per molekul protein.

Ka

Luasnya kompleks obat-protein yang terbentuk adalah

tergantung pada konstanta pengikatan asosiasi, Ka. Besarnya Ka
menghasilkan informasi pada tingkat pengikatan obat-protein. Obat-
obatan sangat terikat protein memiliki Ka yang sangat besar dan
sebagian besar ada sebagai kompleks obat-protein. Dengan obat
semacam itu, dosisnya besar mungkin diperlukan untuk mendapatkan
terapi yang masuk akal konsentrasi obat gratis. Sebagian besar studi
kinetik in vitro menggunakan albumin murni sebagai sumber protein
standar karena protein ini bertanggung jawab atas sebagian besar
obat plasma– pengikatan protein. Secara eksperimental, keduanya
adalah obat bebas [D] dan obat yang terikat protein [PD], serta
totalnya konsentrasi protein [P] + [PD], dapat ditentukan. Untuk
mempelajari perilaku mengikat obat, dapat ditentukan Rasio
didefinisikan, sebagai berikut:

Ka

Sebagai mol dari ikatan obat adalah [PD] dan total mol protein adalah
[P] + [PD], persamaan ini menjadi
 r

Menurut Persamaan, [PD] = Ka [P] [D]; dengan substitusi ke dalam

Persamaan 11.17, berikut ini diperoleh

Molekul mengikat protein di situs pengikatan independen, dan

afinitas obat untuk satu situs pengikatan tidak mempengaruhi
pengikatan ke situs lain. Pada kenyataannya, pengikatan obat-protein
terkadang menunjukkan fenomena kooperatifitas. Untuk obat-obatan
ini, pengikatan molekul obat pertama di satu lokasi pada molekul
protein mempengaruhi pengikatan berturut-turut molekul obat lain.
Pengikatan oksigen dengan hemoglobin adalah contoh kerja sama
obat.Setiap metode untuk penyelidikan pengikatan obat-protein in vitro
memiliki kelebihan dan kekurangan dalam hal biaya, kemudahan
pengukuran, waktu, instrumentasi, dan pertimbangan lainnya.
Berbagai faktor eksperimental untuk pengukuran pengikatan protein
tercantum pada Tabel 11-10. Kinetika pengikatan obat-protein
menghasilkan informasi berharga mengenai penggunaan terapi obat
yang tepat dan prediksi kemungkinan interaksi obat.

(Shargel, hal. 280)

B. PERHITUNGAN SEDERHANA PROTEIN PLASMA

Soal
Obat A dan B masing masing dengan Vapp = 20 L dan 100 L, kedua
obat mempunyai Vp = 4 L dan Vt = 10 L, dan kedua obat berikatan
dengan protein plasma sebesar 60 %. Apakah fraksi pengikatan dari
jaringan terhadap kedua obat ? Dianggap Vp = 4 L dan Vt = 10 L.

Pemecahan masalah .
Obat A.
 Pergunakan persamaan 22 )
Vapp = Vp + Vt [ fu / fut ]
Sebab obat A 60 % terikat , maka obat 40 % bebas, atau fu = 0,4.
20 = 4 + 10 ( 0,4 / fut )
    fut = 4 / 16 = 0, 25.
Fraksi obat yang terikat pada jaringan adalah 1–0, 25 = 0,75 atau 75
%.

Obat B.
100 = 4 + 10 ( 0,4 / fut )
fut = 0,042
Fraksi obat yang terikat pada jaringan adalah 1-0,042 = 0,958 = 95,8
%

Persen obat bebas dalam cairan plasma untuk obat A adalah

25 % dan untuk obat B adalah 4,2 %. Obat B lebih kuat berikatan
dengan jaringan, yang menyebabkan volume distribusi yang diamati
lebih besar.
Pendekatan ini menganggap bahwa kumpulan jaringan dalam
keadaan utuh, sebab tidak mungkin mengidentifikasi kumpulan
jaringan secara fisika pada mana obat berikatan.
C. METODE PENENTUAN Km DAN Vm
Persamaan Michaelis-Menten
Persamaan Michaelis-Menten menunjukkan hubungan
kuantitatif antara kecepatan awal, kecepatan maksimum, konsentrasi
awal substrat dan Km. Kecepatan reaksi pada awal reaksi tergantung
pada konsentrasi substrat. Semakin tinggi konsentrasi, kecepatan
reaksi semakin lambat dan akhirnya tidak dipengaruhi lagi oleh
konsentrasi. Dengan pola tersebut, maka kurva kecepatan reaksi vs
konsentrasi substrat akan berbentuk hiperbolik. Hal ini merupakan
karakteristik reaksi enzim dalam model Michaelis-Menten. Grafik ini
khas untuk setiap proses yang mencapai kejenuhan. Persamaan
Michaelis-Menten dapat dinyatakan sebagai berikut :

Persamaan Lineweaver-Burk
Persamaan Michaelis-Menten sulit untuk digunakan
menentukan nilai konstanta Michaelis-Menten (Km) dan kecepatan
maksimum (Vmax). Hans Lineweaveer dan Dean Burk membuat
transformasi persamaan tersebut ke dalam bentuk persamaan linier.
Pada persamaan Lineweaver-Burk, persamaan Michaelis-Menten
ditransformasi menjadi garis lurus dengan cara mengatur kembali
kedua sisi persamaan pada Michaelis-Menten. Plot Lineweaver-Burk
merupakan hubungan garis lurus antara 1/V sumbu y dengan
1/[S] pada sumbu x. Dengan persamaan garis lurus akan lebih mudah
diperoleh informasi untuk mendapatkan Vmax atau Km. Nilai Vmax
dapat diperoleh dari kebalikan nilai intersept (1/Vmax), sedangkan
nilai Km dapat diperoleh dari nilai slope (Km/Vmax)
D. REAKSI METABOLISME: FASE I, FASE II, INDUKSI, INHIBISI DAN
HEPATIC CLEARANCE
1. FASE 1
Biasanya, reaksi biotransformasi fase I terjadi pertama kali
dan memperkenalkan atau mengekspos kelompok fungsional pada
molekul obat. Misalnya, oksigen dimasukkan ke dalam kelompok
fenil pada fenilbutazon dengan hidroksilasi aromatik untuk
membentuk oksifenbutazon, suatu metabolit yang lebih polar.
Kodein didemetilasi untuk membentuk morfin. Selain itu, hidrolisis
ester, seperti aspirin atau benzokain, menghasilkan lebih banyak
produk polar, seperti asam salisilat dan asam p-aminobenzoat.
Untuk beberapa senyawa, seperti asetaminofen, cincin, zat antara
yang reaktif, seperti epoksida, terbentuk selama reaksi hidroksilasi.
Epoksida aromatik ini sangat reaktif dan akan bereaksi dengan
makromolekul, kemungkinan menyebabkan nekrosis hati
(asetaminofen) atau kanker (benzo [a] pirena). Biotransformasi
asam salisilat menunjukkan berbagai kemungkinan metabolit yang
dapat dibentuk. Perlu dicatat bahwa asam salisilat juga terkonjugasi
secara langsung (reaksi fase II) tanpa sebelumnya mengalami
Reaksi fase I. (Shargel,hal322)
2. FASE II
Setelah konstituen kutub terungkap atau ditempatkan ke
dalam molekul, fase II atau reaksi konjugasi dapat terjadi. Contoh
umum termasuk konjugasi asam salisilat dengan glisin untuk
membentuk asam salisilurat atau glukuronat untuk membentuk
salisilglukuronida

Reaksi konjugasi menggunakan reagen konjugasi, yang

berasal dari senyawa biokimia yang terlibat dalam metabolisme
karbohidrat, lemak, dan protein. Reaksi-reaksi ini dapat meliputi
bentuk zat konjugasi aktif dan berenergi tinggi, seperti asam uridin
difosoglukuronat (UDPGA), asetil CoA, 3′-fosfoadenosin-5′-
fosfosulfat (PAPS), atau S-adenosylmethionine (SAM), yang
kehadiran enzim transferase yang sesuai, bergabung dengan obat
untuk membentuk konjugat. Sebaliknya, obat dapat diaktifkan
menjadi senyawa berenergi tinggi yang kemudian bereaksi dengan
agen konjugasi dengan adanya enzim transferase.
Beberapa reaksi konjugasi mungkin memiliki kapasitas
terbatas pada konsentrasi obat yang tinggi, yang mengarah pada
metabolisme obat nonlinear. Dalam kebanyakan kasus, aktivitas
enzim mengikuti kinetika orde pertama dengan obat rendah
(substrat) konsentrasi. Pada dosis tinggi, konsentrasi obat dapat
naik di atas konstanta laju Michaelis-Menten (KM), dan laju reaksi
mendekati orde nol (Vmax). Reaksi glukuronidasi milikI kapasitas
tinggi dan dapat menunjukkan kinetika nonlinier (saturasi) pada
 konsentrasi obat yang sangat tinggi. Sebaliknya, konjugasi glisin,
sulfat, dan glutathion menunjukkan kapasitas yang lebih rendah
dan menunjukkan kinetika nonlinear pada konsentrasi obat
terapeutik (Caldwell, 1980). Kapasitas terbatas jalur konjugasi
tertentu mungkin disebabkan oleh beberapa faktor, termasuk (1)
jumlah terbatas konjugat transferase, (2) kemampuan terbatas
untuk mensintesis senyawa nukleotida aktif, atau (3) jumlah
terbatas bahan konjugasi, seperti glisin .

(Shargel, hal. 322-323)

3. INHIBISI ENZIM
Banyak senyawa (misalnya, simetidin) dapat menghambat
Enzim yang memetabolisme obat lain dalam tubuh. Sebuah
inhibitor dapat menurunkan laju metabolisme obat oleh beberapa
mekanisme berbeda. Inhibitor mungkin gabungkan dengan kofaktor
seperti NADPH2 yang dibutuhkan untuk aktivitas enzim,
berinteraksi dengan obat atau substrat, atau berinteraksi langsung
dengan enzim. Enzim penghambatan bisa bersifat reversible atau
ireversibel. Itu mekanisme penghambatan enzim biasanya
diklasifikasikan oleh studi kinetik enzim dan mengamati perubahan
dalam Km dan Vmax
 Dalam hal penghambatan enzim kompetitif, inhibitor dan
substrat obat bersaing untuk hal yang sama situs aktif pada enzim.
Obat dan inhibitor mungkin memiliki struktur kimia yang serupa.
Peningkatan konsentrasi obat (substrat) dapat menggantikan
inhibitor dari enzim dan sebagian atau seluruhnya membalikkan
penghambatan. Penghambatan enzim kompetitif biasanya diamati
oleh perubahan Km, tetapi Vmax tetap sama. Persamaan untuk
hambatan kompetitif adalah, dalam adanya inhibitor, kecepatan
reaksi VIdiberikan oleh Persamaan :
v
di mana [I] adalah konsentrasi inhibitor dan adalah konstanta
disosiasi dari inhibitor yang dapat ditentukan secara eksperimental.
Pada inhibisi enzim nonkompetitif, inhibitor dapat menghambat
enzim dengan menggabungkan pada suatu situs di enzim yang
berbeda dari situs aktif (yaitu, situs alosterik). Dalam hal ini,
penghambatan enzim hanya bergantung pada konsentrasi inhibitor.
Di penghambatan enzim nonkompetitif, KM tidak diubah, tetapi
Vmax lebih rendah. Penghambatan enzim nonkompetitif tidak dapat
dibalikkan dengan meningkatkan konsentrasi obat, karena inhibitor
akan berinteraksi dengan kuat enzim dan tidak akan tergeser oleh
obat. Kecepatan reaksi dengan adanya nonkompetitifinhibitor
diberikan oleh Persamaan:
v
(Shargel, hal. 312)
4. KLIRENS HEPATIK
Konsep klirens dapat diterapkan untuk berbagai organ dan
digunakan sebagai suatu ukuran dari eliminasi obat melalui organ .
Klirens hepatik dapat ditakripkan sebagai volumen darah yang
memperfusi liver dan dibersihkan dari obat persatuan waktu.
Sebagaimana didiskusikan dalam Bab 6, klirens tubuh total terdin
dari keseluruhan klirens dalam tubuh
 Cllt= Clnr + Clt
di mana Clt adalah klirens tubuh total, Clnr adalah klirens nonrenal
(sirviendo desamakan dengan klirens hepatik, Ch), dan Clrirl.
Klirens hepatik (Clh)I sama dengan klirens tubuh total (Clr) minus
klirens renal (ClR) dengan menganggan tidak ada organ
pemetabolisme lain, sebagaimana ditunjukkan oleh pengaturan
kembali menjadi
Clh= Clt-ClR
(Shargel, hal. 306)
5. INDUKSI ENZIM
Dibandingkan dengan oksidasi, reduksi hanya memegang
peranan kecil pada biotransformasi. Senyawa karbonil dapat
direduksi menjadi alkohol oleh alkoholdehidrogenase atau aldol
ketoreduktase sitoplasma. Untuk penguraian senyawa azo menjadi
amina primer melalui tahap antara hidrazo tampaknya ada
beberapa enzim yang terlibat, di antaranya NADPH-sitokrom P-450
reduktase. Yang masih belum diketahui seluruhnya ialah enzim
yang terlibat dalam reduksi senyawa nitro menjadi amina yang
sesuai. Secara toksikologik berarti ialah dehalogenisasi reduktif,
misalnya pada karbromal serta dari karbontetraklorida menjadi
kloroform.