Anda di halaman 1dari 13

Journal Reading

The pathogenesis and treatment of the ‘Cytokine Storm’ in COVID-19

Pembimbing :

dr. Elisabeth Sp.P


Oleh :

1. Mhd. Alif Meruza Salim 1908320019


2. Sarah Raisah Zein Harahap 1908320025
3. Chaiunna Amalia 1908320031
4. Maysaroh Ritonga 1908320035
5. Mhd. Jabba Rahman T. 1908320046

KEPANITERAAN KLINIK SENIOR


SMF ILMU PENYAKIT PARU
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SUMATERA UTARA
RSUD DELI SERDANG
Bab I
Pendahuluan

1.1 Metode pencarian literatur


Pencarian literatur dalam telaah jurnal ini dilakukan melalui Jurnal Infeksi Elsevier. diakses pada
(www.elsevier.com/locate/jinf) . Kata kunci yang digunakan untuk penelusuran jurnal akan ditelaah
adalah " Cytokine Storm in Covid -19"
1.2 Summary
Cytokine storm is a general term applied to maladaptive cytokine release in response to infection
and other stimuli. The pathogenesis is complex but includes loss of regulatory control of
proinflammatory cytokine production, both at local and systemic levels. The disease progresses
rapidly, and the mortality is high. Some evidence shows that, during the coronavirus disease 2019
(COVID-19) epidemic, severe deterioration in some patients has been closely associated with
dysregulated and excessive cytokine release.
1.2 Ringkasan
Badai sitokin adalah istilah yang diberikan pada respon maladaptif sitokin terhadap infeks dan
stimulus lain. Hilangnya kemampuan mengontrol produksi sitokin pada tingkat lokal dan sistemik
merupakan salah satu patogenesis kompleks dari badai sitokin. Angka kematian penyakit ini tinggi dan
perkembangannya cepat. Beberapa bukti menunjukkan bahwa, selama epidemi penyakit koronavirus
2019 (COVID-19) , keparahan pada beberapa pasien berkaitan erat dengan pelepasan sitokin yang
tidak teratur dan berlebihan
Bab II

2.1 Deskripsi Umum


Judul : The pathogenesis and treatment of the ‘Cytokine Storm’ in COVID-19
Penulis : Qing Ye, Bili Wang, Jianhua Mao
Publikasi : Published by Elsevier Ltd. 10 April 2020, https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.037
0163-4453
Penelaah : Koas FK UMSU Stase Ilmu Penyakit Paru RSUD Deli Serdang
Tanggal telaah : 24 Januari 2020
2.2 Deskripsi Konten
Sindrom pernafasan akut yang parah korona Virus (SARS-CoV) muncul untuk pertama kalinya
di Wuhan Cina, pada bulan Desember 2019.Virus sangat bersifat patogen Ini adalah jenis human
coronavirus (HcoV) yang menyebabkan penyakit zoonosis dan menimbulkan ancaman besar bagi
kesehatan masyarakat. Sebagian besar pasien dengan penyakit coronavirus 2019 (COVID-19) memiliki
prognosis yang baik, tetapi masih ada beberapa individu menjadi kritis dan bahkan menyebabkan
kematian.
Sebagian besar pasien yang menjadi kritis dan meninggal ini tidak mengalami manifestasi klinis
yang parah pada tahap awal penyakit. Beberapa pasien hanya menunjukkan demam ringan, batuk, atau
nyeri otot. Kondisi pasien ini tiba-tiba memburuk di kemudian hari tahap penyakit atau dalam proses
pemulihan. Sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS) dan kegagalan multi-organ terjadi sangat cepat,
mengakibatkan kematian dalam waktu singkat. Badai sitokin adalah dianggap sebagai salah satu
penyebab utama ARDS dan kegagalan banyak organ. Ini memainkan peran penting dalam proses
pemburukan penyakit. Studi klinis telah mendeteksi badai sitokin pada pasien yang menjadi kritis dengan
COVID-19. Oleh karena itu, secara efektif menekan badai sitokin adalah cara penting untuk mencegah
kemunduran pasien dengan infeksi COVID-19 dan menyelamatkan pasien hidup.
 
Bab III
Telaah Jurnal

3.1 Fokus Penelitian


Fokus penelitian adalah untuk mengulas tentang mekanisme dan strategi perawatan dari badai
inflamasi yang disebabkan oleh virus COVID-19 dalam upaya untuk memberikan beberapa latar
belakang untuk menginformasikan panduan di masa depan untuk perawatan klinis.
3.2 Gaya dan Sistematika Penulisan
Sistematika penulisan disusun dengan rapi dan baik. Didalam literatur disertai gambar yang
memudahkan dalam memahami isi literatur. Tata bahasa dalam literatur ini juga ringkas dan mudah
dipahami.
3.3 Penulis
Qing Ye, Bili Wang, Jianhua Mao
3.4 Judul
Judul artikel ini adalah "The pathogenesis and treatment of the ‘Cytokine Storm’ in COVID-19".
Judul tersebut sudah cukup jelas, merepresentasikan keseluruhan jurnal dengan baik, sesuai dengan isi
jurnal, serta tidak menimbulkan ambigu kepada para pembaca.
3.5 Ringkasan
Badai sitokin adalah istilah yang diberikan pada respon maladaptif sitokin terhadap infeks dan
stimulus lain. Hilangnya kemampuan mengontrol produksi sitokin pada tingkat lokal dan sistemik
merupakan salah satu patogenesis kompleks dari badai sitokin. Angka kematian penyakit ini tinggi dan
perkembangannya cepat. Beberapa bukti menunjukkan bahwa, selama epidemi penyakit koronavirus
2019 (COVID-19) , keparahan pada beberapa pasien berkaitan erat dengan pelepasan sitokin yang
tidak teratur dan berlebihan
3.6 Masalah dan Tujuan

Pada jurnal ini tidak dicantumkan poin khusus yang membahas rumusan masalah. Namun
permasalahan atau arah dari penulisan sudah dapat dinilai dari bagian pendahuluan. Sementara itu,
tujuan penulisan jurnal ini juga cukup jelas yaitu untuk memberikan beberapa latar belakang dalam
menginformasikan panduan di masa depan untuk perawatan klinis.

3.7 Hipotesa

Dalam jurnal ini tidak dicantumkan bagian yang membahas hipotesis secara khusus.

3.8 Analisa Data

Jurnal ini merupakan artikel review yang mengumpulkan beberapa jurnal untuk kemudian
dianalisa kembali dan diambil kesimpulan dari keseluruhannya.
Virus korona sindroma pernafasan akut yang parah (SARS-CoV2) muncul untuk pertama kalinya
di Wuhan, Cina, pada bulan Desember 2019, dan merupakan jenis human coronavirus (HCoV) yang
sangat patogen dan menimbulkan ancaman besar bagi kesehatan masyarakat. Sebagian besar pasien
dengan COVID-19 memiliki prognosis yang baik, tetapi pada beberapa individu menyebabkan kondisi
kritis bahkan kematian. Sebagian besar pasien yang sakit kritis dan meninggal mengalami manifestasi
klinis yang parah pada tahap awal penyakit. Beberapa pasien hanya mengalami demam ringan, batuk,
atau nyeri otot. Kemudian kondisi pasien ini tiba-tiba memburuk di kemudian hari atau dalam tahap
pemulihan. Sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS) dan kegagalan multi-organ terjadi dengan cepat,
mengakibatkan kematian dalam waktu singkat. Badai sitokin dianggap sebagai salah satu penyebab utama
ARDS dan kegagalan multipel organ dan berperan penting dalam proses pemburukan penyakit. Oleh
karena itu, menekan badai sitokin secara efektif adalah cara penting untuk mencegah perburukan kondisi
pasien dan menyelamatkan pasien dengan infeksi COVID-19.

Coronavirus (CoVs) adalah virus dengan RNA untai tunggal positif, dari keluarga Coronaviridae,
Ordo Nidovirales. Komite Internasional tentang Taksonomi Virus (ICTV) mengklasifikasikan CoV
menjadi empat kategori: α, β, γ, dan δ. Di bawah mikroskop elektron, tampak partikel virus berbentuk
bola kristal dengan permukaan virus yang terdiri dari protein menonjol. Di dalam partikel virus terdapat
genom virus yang dibungkus dengan nukleokapsid dengan protein struktural virus, yaitu protein, spike
(S), amplop (E) protein, protein membran (M), dan protein nukleokapsid (N). CoV-19 adalah virus RNA
terbesar yang diketahui sampai saat ini. CoV-19 dapat menginfeksi berbagai spesies inang, termasuk
burung, manusia dan beberapa vertebrata lainnya. Virus-virus ini menyebabkan dan menginduksi
berbagai manifestasi klinis terutama pada sitem pernapasan dan usus.

Sejauh ini, tujuh HCoV yang dapat menyerang manusia telah diidentifikasi, termasuk tipe HCoV-
229E α dan HCoV-NL63; tipe β HCoV-HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV, dan HCoV-OC43; dan 2019-
nCoV, yang menyebabkan epidemi saat ini. Menurut patogenisitasnya, HCoV dibagi menjadi HCoV
patogen ringan yang menginfeksi saluran pernapasan bagian atas dan menyebabkan penyakit pernapasan
musiman, ringan hingga sedang (termasuk HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, dan HCoV-HKU)
dan CoV sangat patogen yang menginfeksi saluran pernapasan bawah dan menyebabkan pneumonia
berat, bahkan terkadang menyebabkan cedera paru-paru akut yang fatal (ALI) dan ARDS serta memiliki
morbiditas dan mortalitas yang tinggi sehingga merupakan ancaman utama untuk kesehatan masyarakat.

Mekanisme badai sitokin oleh infeksi HCoV patogen

Sudah lama diketahui bahwa sitokin berperan penting dalam imunopatologi selama infeksi virus. Respon
imun bawaan yang cepat dan terkoordinasi dengan baik adalah garis pertahanan pertama melawan infeksi
virus. Namun, respon imun yang tidak teratur dan berlebihan dapat menyebabkan kerusakan pada tubuh
manusia. Bukti relevan dari pasien yang mengalami sakit parah akibat HCoVs, diperkirakan bahwa faktor
faktor proinflamasi berperan dalam patogenesis HCoVs. Pada eksperimen sel in vitro menunjukkan
bahwa pelepasan sitokin dan kemokin yang terjadi pada sel epitel pernapasan, sel dendritik (DC), dan
makrofag pada tahap awal infeksi SARS-CoV mengalami perrlambatan . Kemudian, sel mengeluarkan
faktor interferon antivirus (IFNs) dan sitokin proinflamasi (interleukin (IL) -1β, IL-6, dan tumor necrosis
factor (TNF)) juga kemokin (CC motif chemokine ligand (CCL) ) -2, CCL-3, dan CCL-5) . Seperti
SARS, MERS-CoV menginfeksi sel epitel saluran napas manusia, sel THP-1 (garis sel monosit),
makrofag dan DC darah perifer , dan menginduksi peningkatan kadar sitokin proinflamasi yang sedikit
diperlambat. Setelah infeksi MERS-CoV, sel dendritik plasmacytoid, ( bukan makrofag mononuklear dan
DC), diinduksi untuk menghasilkan sejumlah besar IFN. Kadar sitokin dan kemokin serum jauh lebih
tinggi pada pasien dengan MERS parah daripada pasien dengan ringan hingga sedang Peningkatan kadar
sitokin dan kemokin serum pada MERS pasien berhubungan dengan tingginya jumlah neutrofil dan
monosit dalam jaringan paru-paru pasien dan darah tepi, yang menunjukkan bahwa sel-sel ini mungkin
berperan dalam patologi paru-paru. Fenomena serupa telah diamati pada pasien dengan infeksi SARS-
CoV, dimana produksi IFN-I atau IFN-α / β adalah kunci respon pertahanan kekebalan alami terhadap
infeksi virus, dan IFN-I adalah molekul kunci yang memainkan peran antivirus di awal tahap infeksi
virus. Keterlambatan pelepasan IFNs di awal

Tahap infeksi SARS-CoV dan MERS-CoV menghalangi tubuh untuk membentuk antivirus.
Setelah itu, sitokin meningkat dengan cepat dan kemokin menarik banyak sel inflamasi, seperti neutrofil
dan monosit, yang mengakibatkan infiltrasi berlebihan sel-sel inflamasi ke jaringan paru-paru dan dengan
demikian cedera paru-paru. Didapatkan dari beberapa penelitian bahwa disregulasi kemokin dan sitokin
berlebihan berperan penting dalam patogenesis SARS atau MERS.

MERS.

Percobaan pada hewan dapat menjelaskan peran dan sitokin kemokin dalam memediasi
imunopatologi paru setelah infeksi HCoV. Meskipun titer virus serupa di saluran pernapasan, primata tua
bukan manusia yang terinfeksi SARS-CoV lebih mungkin mengembangkan disregulasi kekebalan
dibandingkan primata muda yang terinfeksi, sehingga menyebabkan manifestasi penyakit yang lebih
parah. Pada tikus yang terinfeksi SARS-CoV, tingkat keparahan penyakit di tikus tua berkaitan dengan
upregulasi awal yang cepat dantidak proporsional dari sinyal gen inflamasi terkait ARDS. Replikasi cepat
SARS-CoV pada tikus menginduksi penundaan pelepasan IFN-α / β, yang disertai dengan masuknya
banyak makrofag mononuklear inflamasi yang patogen. Akumulasi makrofag mononuklear yang
menerima sinyal aktifmelalui reseptor IFN-α / β pada permukaannya dan menghasilkan lebih banyak
chemoattractants monocyte (seperti CCL2, CCL7, dan CCL12), menghasilkan akumulasi lebih banyak
makrofag mononuklear. Makrofag mononuklear ini menghasilkan peningkatan kadar sitokin proinflamasi
(TNF, IL-6, IL1-β, dan oksida nitrat yang dapat diinduksi), sehingga meningkatkan keparahan penyakit.
Mengurangi makrofag monosit inflamasi atau menetralkan sitokin inflamasi TNF melindungi tikus dari
infeksi SARS-CoV yang fatal. Selain itu, IFN-α / β atau diturunkan makrofag mononuklearsitokin
proinflamasi yang diturunkan menginduksi apoptosis sel T, yang lebih lanjut menghambat pembersihan
virus. Konsekuensi lain dari replikasi virus yang cepat dan sitokin / kemokin proinflamasi yang kuat
responsnya adalah induksi apoptosis pada sel epitel dan endotel paru. IFN-αβ dan IFN-γ menginduksi
infiltrasi sel inflamasi melalui mekanisme yang melibatkan ligan Fas-Fas (FasL) atau TRAIL-death
receptor 5 (DR5) dan menyebabkan apoptosis jalan napas dan sel-sel epitel alveolar. Apoptosis sel-sel
endotel dan sel epitel merusak mikrovaskuler paru dan alveolar lalu menghambat sel epitel dan
menyebabkan kebocoran pembuluh darah dan edema alveolar, yang akhirnya menyebabkan hipoksia
dalam tubuh. Karena itu, mediator inflamasi memainkan peran kunci dalam patogenesis ARDS.

ARDS adalah penyebab utama kematian pada pasien yang terinfeksi dengan SARS-CoV atau
MERS-CoV.42,43 Hasil ini mendukung sudut pandang seperti itu, setelah infeksi SARS-CoV, titer virus
tinggi dan disregulasi dari respon sitokin / kemokin menyebabkan badai inflamasi sitokin yang disertai
dengan perubahan imunopatologis di paru-paru.
Hubungan antara kadar sitokin dan perkembangan penyakit pada pasien

Tingkat ekspresi IL-1B, IFN-γ, IP-10, dan monocyte protein chemoattractant 1 (MCP-1) yang
tinggi telah terdeteksi pada pasien dengan COVID-19. Sitokin inflamasi ini dapat mengaktifkan respon
sel tipe Thelper 1 (Th1). Aktivasi Th1 adalah peristiwa utama dalam aktivasi kekebalan spesifik. Namun,
tidak seperti pasien SARS, pasien dengan COVID-19 juga memiliki peningkatan kadar sitokin sel Th2
yang diekskresikan (seperti IL-4 dan IL-10), yang menghambat respon inflamasi. Tingkat serum IL-2R
dan IL-6 pada pasien dengan COVID-19 berkorelasi positif dengan tingkat keparahan penyakit (yaitu,
pasien sakit kritis> pasien sakit parah > pasien biasa) . Penelitian lain menemukan bahwa, dibandingkan
dengan pasien COVID-19 dari bangsal umum, pasien di unit perawatan intensif (ICU) menunjukkan
peningkatan kadar serum granulosit, IP-10, MCP-1, inflamasi makrofag protein-1A, dan TNF-α. Studi di
atas menunjukkan bahwa badai sitokin berkorelasi positif dengan tingkat keparahan penyakit.

Sebuah laporan tentang pneumonia pada infeksi korona tipe baru menunjukkan bahwa 37 pasien
(71,2%) memerlukan ventilasi mekanik, dan 35 pasien (67,3%) menderita ARDS. Selain itu, mortalitas
pasien lansia dengan ARDS meningkat secara signifikan.

Perubahan patologis utama pada ARDS adalah kerusakan jaringan paru dan interstitial yang
disebabkan oleh infiltrasi sel inflamasi spesifik.Pelepasan sitokin yang berlebihan secara lokal adalah
faktor penentu yang menginduksi perubahan patologis dan manifestasi klinis pada COVID-19. Badai
sitokin inflamasi terkait erat dengan pengembangan dan perkembangan ARDS. Kadar sitokin dalam
serum meningkat secara signifikan pada pasien dengan ARDS, dan tingkat kenaikan berkorelasi positif
dengan tingkat kematian. Badai sitokin juga merupakan faktor kunci dalam menentukan perjalanan klinis
kegagalan multi-organ ekstrapulmoner. Hal ini menjelaskan tanda-tanda kegagalan organ ekstrapulmoner
(seperti peningkatan enzim hati dan kreatinin) terlihat pada beberapa pasien COVID-19 tanpa kegagalan
pernafasan, hal ini menunjukkan bahwa badai sitokin adalah penyebab kerusakan jaringan
ekstrapulmoner dan organ.

Singkatnya, infeksi coronavirus tipe baru menyebabkan badai inflamasi sitokin pada pasien.
Badai sitokin mengarahkan kepada ARDS atau kegagalan multi-organ ekstrapulmoner dan merupakan
faktor penting yang menyebabkan eksaserbasi COVID-19 atau bahkan kematian.

Strategi pengobatan teoretis dengan inflamasi badai sitokin


Titer virus yang tinggi dan respons inflamasi yang kuat dari sitokin dan kemokin yang kuat
terkait dengan tingginya morbiditas dan mortalitas yang diamati selama infeksi HCoV. Pengalaman dari
merawat SARS dan MERS menunjukkan pengurangan viral load melalui intervensi pada tahap awal
penyakit dan mengendalikan respons peradangan melalui imunomodulator adalah tindakan efektif untuk
meningkatkan prognosis infeksi HcoV
IFN-λ
IFN-λ mengutamakan untuk mengaktifkan sel-sel epitel dan mengurangi aktivitas proinflamasi
yang dimediasi makrofag mononuklear IFN-αβ. Selain itu, IFN-λ menghambat perekrutan neutrofil ke
tempat-tempat peradangan. SARS-CoV dan MERS-CoV terutama menginfeksi sel epitel alveolar (AEC).
IFN-λ mengaktifkan gen antivirus dalam sel epitel, sehingga memberikan efek antivirus tanpa terlalu
merangsang sistem kekebalan tubuh manusia. Karena itu, IFN-λ mungkin merupakan pengobatan yang
ideal. Beberapa penelitian telah menerapkan interferon pegilasi dan non-pegilasi untuk pengobatan
HCoV,tetapi kemanjuran bervariasi secara signifikan karena perbedaan dalam penerapan rejimen
pengobatan yang berbeda. Administrasi awal dari interferon memiliki beberpaa manfaat tertentu dalam
mengurangi viral load dan meningkatkan klinis gejala pasien sampai batas tertentu. Namun, gagal
menurunkan angka kematian. Dengan pengecualian administrasi lebih awal, penggunaan interferon pada
periode waktu lain tidak akan membawa lebih banyak manfaat daripada pengobatan plasebo.
Terapi kortikosteroid
Kortikosteroid adalah kelas hormon steroid yang memiliki fungsi antiinflamasi. Kortikosteroid
biasanya digunakan untuk menekan peradangan. Selama epidemi SARS 2003, kortikosteroid adalah cara
utama imunomodulasi. Pemberian kortikosteroid tepat waktu sering mengarah pada perbaikan dini seperti
mengurangi demam, meredakan infiltrasi radiasi paru-paru, dan meningkatkan oksigenasi. Penelitian
retrospektif dari 401 pasien dengan SARS berat mengungkapkan bahwa pemberian yang tepat
glukokortikoid pada pasien dengan SARS berat berkurang secara signifikan tingkat kematian dan
mempersingkat masa tinggal di rumah sakit. Selain itu, infeksi sekunder dan komplikasi lain jarang
terjadi pada mereka pasien yang diobati dengan glukokortikoid. Namun, ada penelitian yang
menunjukkan bahwa pemberian terapi kortikosteroid selama infeksi manusia SARS-CoV menyebabkan
konsekuensi yang merugikan. Perawatan dini pasien SARS dengan kortikosteroid meningkatkan viral
load dalam darah pada pasien non-ICU, sehingga memperburuk penyakit
Dalam pengobatan pasien dengan COVID-19, penggunaan glukokortikoid kembali menjadi teka-
teki utama bagi dokter. waktu pemberian dan dosis glukokortikoid sangat penting untuk hasil dari pasien
yang sakit parah. pemberian glukokortikoid dini juga menghambat inisiasi mekanisme pertahanan
kekebalan tubuh, dengan demikian meningkatkan virus memuat dan akhirnya mengarah ke konsekuensi
yang merugikan. Karena itu, glukokortikoid terutama digunakan pada pasien sakit kritis yang menderita
inflamasi badai sitokin. Penghambatan peradangan berlebihan melalui pemberian glukokortikoid yang
tepat waktu pada tahap awal badai sitokin inflamasi secara efektif mencegah terjadinya ARDS dan
melindungi fungsi organ pasien. Untuk pasien dengan penurunan progresif indikator oksigenasi,
kemajuan pencitraan yang cepat, dan respon inflamasi yang berlebihan, yang penggunaan glukokortikoid
dalam jangka pendek (3-5 hari) sesuai, dan dosis yang direkomendasikan tidak lebih dari setara dengan
methylprednisolone 1-2 mg / kg / hari. Perlu dicatat bahwa dosis besar Glukokortikoid dapat menunda
pembersihan coronavirus karena imunosupresi.
Imunoglobulin Intravena (IVIG)
Menganalisis perawatan 99 pasien Wuhan dengan COVID-19 dan menemukan bahwa 27% dari
pasien ini telah menerima pengobatan IVIG. Terapi IVIG memiliki efek ganda yaitu substitusi imun dan
imunomodulasi. Nilai penerapan praktisnya di pengobatan COVID-19 membutuhkan konfirmasi dalam
penelitian selanjutnya.
Antagonis keluarga IL-1
Selama badai sitokin, tiga jenis sitokin paling penting yaitu IL-1 adalah IL-1β, IL-18, dan IL-33.
Studi yang berfokus pada penghambatan IL-1β untuk mengurangi badai sitokin telah menarik kebanyakan
perhatian. Anakinra, antagonis IL-1β, dapat digunakan untuk itu mengobati badai sitokin yang disebabkan
oleh infeksi. Ini secara signifikan meningkatkan tingkat kelangsungan hidup 28 hari pasien dengan sepsis
parah Saat ini tidak ada pengalaman klinis dengan penerapan IL-1 spesifik blocker keluarga untuk
mengobati COVID-19. Efeknya perlu diverifikasi melalui percobaan hewan in vivo dan uji klinis.
Antagonis IL-6
Tocilizumab adalah antagonis IL-6 yang menekan fungsinya dari sistem kekebalan tubuh. Saat
ini, tocilizumab terutama diterapkan di penyakit autoimun seperti rheumatoid arthritis. Tocilizumab
sendiri memiliki efek terapi pada yang infeksi yang diinduksi sitokin storm. serum Level IL-6 meningkat
secara signifikan pada sakit parah pasien dengan COVID-19. Studi klinis dari Cina telah menunjukkan
bahwa Tocilizumab efektif dalam merawat pasien yang sakit parah lesi paru bilateral yang luas, yang
memiliki kadar IL-6 yang tinggi. Dosis pertama yang digunakan 4-8 mg / kg. Dosis yang dianjurkan
adalah 400mg dengan saline 0,9% diencerkan menjadi 100 ml. Waktu infus lebih dari 1 jam. Untuk
pasien dengan kemanjuran yang rendah dari dosis pertama, dosis tambahan dapat diterapkan setelah 12
jam (dosisnya sama dengan) sebelumnya), dengan maksimum dua dosis kumulatif.
Penghambat TNF
TNF adalah faktor peradangan utama yang memicu badai sitokin. Mereka adalah target menarik
untuk mengendalikan badai sitokin. Sebuah meta-analisis menunjukkan bahwa terapi anti-TNF telah
secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup pada pasien dengan sepsis. Terapi anti-TNF
memiliki juga mencapai hasil yang memuaskan dalam pengobatan penyakit tidak menular seperti
atherosclerosis. Studi pada model hewan memiliki menunjukkan bahwa TNF berkontribusi signifikan
terhadap cedera paru akut dan merusak respons sel T pada tikus yang mengalami tantangan SARS-CoV.
Pada tikus, netralisasi aktivitas TNF atau hilangnya reseptor TNF yang memberikan perlindungan
terhadap morbiditas dan mortalitas yang diinduksi SARS-CoV. Namun, perlu dicatat bahwa, setidaknya
pada tahap infeksi selanjutnya, TNF belum terdeteksi dalam serum pasien dengan SARS. Saat ini, blocker
TNF belum disarankan dalam pengobatan pasien dengan COVID-19, tetapi kemanjuran TNF blocker
dalam pengobatan pasien dengan COVID-19 perlu dieksplorasi lebih lanjut.
Inhibitor IFN-αβ
IFN-αβ membatasi replikasi virus dengan menginduksi gen yang distimulasi IFN. Namun, IFN-
αβ juga memperburuk penyakit melalui peningkatan rekrutmen dan fungsi makrofag mononuklear dan
lainnya pada sel imun bawaan. Meskipun tanggapan interferon awal memiliki efek perlindungan pada
tikus yang terinfeksi SARS-CoV, pensinyalan IFN-αβ yang tertunda menyebabkan ketidakseimbangan
respon imun anti-SARS-CoV pada manusia. Fenomena ini menunjukkan bahwa waktu pemberian IFN
sangat penting untuk hasil penyakit. Berdasarkan hal tersebut hasilnya, penghambat reseptor atau
antagonis IFN-αβ harus diberikan pada tahap lanjut penyakit berat untuk mencegah kelebihan respons
peradangan.16

Klorokuin
Chloroquine menghambat produksi dan pelepasan TNF dan IL-6, yang menunjukkan bahwa
klorokuin dapat menekan badai sitokin pada pasien yang terinfeksi COVID-19, Chloroquine phosphate
miliki telah digunakan dalam pengobatan orang dewasa berusia 18 hingga 65 di Cina. Dosis yang
dianjurkan dengan diagnosis dan pengobatan pneumonia coronavirus baru (versi percobaan 7) dari Cina
adalah sebagai berikut: Jika berat lebih dari 50 kg, 500 mg setiap kali, 2 kali sehari, 7 hari sebagai kursus
pengobatan; Jika beratnya kurang dari 50 kg, 500 mg setiap kali pada hari pertama dan kedua, dua kali
sehari, 500 mg setiap kali pada hari ketiga hingga ketujuh, sekali sehari.
Ulinastatin
Ulinastatin adalah zat antiinflamasi alami dalam tubuh. Ini melindungi endotel pembuluh darah
dengan menghambat produksi dan pelepasan mediator inflamasi. Ulinastatin adalah banyak digunakan
dalam praktek klinis untuk mengobati pankreatitis dan kegagalan sirkulasi akut. Ulinastatin mengurangi
kadar proinflamasi faktor-faktor seperti TNF-α, IL-6, dan IFN-γ, dan meningkatkan level faktor anti-
inflamasi IL-10. Aktivitas-aktivitas ulinastatin ini mendorong keseimbangan antara proinflamasi dan anti-
inflamasi tanggapan pada manusia, sehingga mengganggu badai sitokin yang diinduksi oleh lingkaran
setan peradangan. Penelitian pada hewan menunjukkan hal itu efek anti-inflamasi dari ulinastatin dosis
tinggi adalah setara dengan hormon. Namun, tidak seperti glukokortikoid, ulinastatin tidak menghambat
fungsi kekebalan tubuh dan tidak mungkin menyebabkan gejala sisa seperti nekrosis kepala femoralis.
Karena itu, ulinastatin sudah bagus prospek aplikasi dalam pengobatan COVID-19.
Efek penghambatan fosfolipid teroksidasi (OxPL)
Dalam model tikus infeksi virus influenza A (IAV), OxPL meningkatkan produksi sitokin /
kemokin di paru-paru makrofag melalui Toll-like receptor 4 (TLR4) –TIR-domain yang mengandung
adapter-interferon-β pathway, dengan demikian mempromosikan terjadinya ALI.81 Eritoran adalah TLR4
antagonis. Itu tidak memiliki aktivitas antivirus langsung tetapi memiliki fungsi kuat imunomodulator.
Eritoran secara efektif menurunkan produksi OxPL, sitokin inflamasi, dan kemokin di Tikus yang
terinfeksi IAV, sehingga mengurangi kematian. coronavirus juga menyebabkan akumulasi tinggi OxPL
pada pasien jaringan paru-paru, menghasilkan ALI.81 Jadi, tampaknya eritoran dan inhibitor OxPL lain
mungkin juga dapat mengurangi yang respon inflamasi diinduksi HcoV.

Terapi agonis reseptor Sphingosine-1-fosfat 1


Sphingosine-1-fosfat (S1P) adalah sinyal lysophospholipid itu mempromosikan sintesis dan
sekresi sitokin. Reseptor S1P jalur pensinyalan secara signifikan menghambat kerusakan patologis
diinduksi oleh respon imun bawaan dan adaptif, sehingga mengurangi badai sitokin yang disebabkan oleh
infeksi virus influenza. Pada model tikus dari infeksi IAV, sphingosine-1- transduksi sinyal reseptor
fosfat 1 (S1P1) dalam sel endotel pernapasan memodulasi respons inflamasi dari patogen. Agonis yang
menargetkan S1P1 menghambat rekrutmen sel inflamasi yang berlebihan, menghambat sitokin dan
kemokin proinflamasi, dan mengurangi morbiditas dan mortalitas IAV.85,86 SARS-CoV-2 juga terutama
menginfeksi sel epitel paru-paru manusia dan sel endotel. Oleh karena itu, agonis S1P1 dapat menjadi
obat terapi potensial untuk mengurangi tanggapan sitokin dan kemokin pada pasien HCoV yang sel-
selnya menghasilkan respons imun yang berlebihan. Obat modulasi S1Preseptor, siponimod, disetujui
pada 2019 untuk mengobati multiple sclerosis. Namun, uji klinis diperlukan untuk memverifikasi lebih
lanjut apakah siponimod merupakan alternatif yang ideal untuk pengobatan badai sitokin.

Terapi sel induk


Sebagai anggota penting dari keluarga sel punca, sel punca mesenchymal (MSC) tidak hanya
memiliki potensi pembaharuan diri dan diferensiasi multi arah, tetapi juga memiliki fungsi antiinflamasi
dan pengaturan kekebalan tubuh yang kuat. MSC bisa menghambat aktivasi limfosit T dan makrofag
yang abnormal, dan menginduksi diferensiasi mereka ke dalam himpunan sel Treg (Treg) dan makrofag
anti-inflamasi, masing-masing. Itu juga bisa menghambat sekresi sitokin proinflamasi, seperti, IL-1, TNF-
α, IL6, IL-12, dan IFN-γ, sehingga mengurangi terjadinya sitokin storms. Pada saat yang sama, MSC
dapat mengeluarkan IL-10, hepatosit faktor pertumbuhan, faktor pertumbuhan keratinosit dan VEGF
untuk meringankan ARDS, regenerasi dan perbaikan jaringan paru-paru yang rusak, dan tahan fibrosis.
Oleh karena itu, banyak fungsi MSC diharapkan untuk dibuat itu metode yang efektif untuk pengobatan
COVID-19.

Perawatan pemurnian darah


Selain itu, perawatan pemurnian darah saat ini digunakan di praktik klinik dapat menghilangkan
faktor inflamasi sampai batas tertentu. Sistem pemurnian darah termasuk pertukaran plasma, adsorpsi,
perfusi, penyaringan darah / plasma, dll., dapat menghilangkan peradangan faktor, memblokir "badai
sitokin", untuk mengurangi kerusakan respon peradangan pada tubuh. Terapi ini bisa digunakan untuk
pasien yang parah dan kritis pada tahap awal dan menengah penyakit. Teknologi hati buatan yang
dipimpin oleh Akademisi Li Lanjuan dapat menghilangkan faktor inflamasi dalam skala besar. Teknologi
ini juga telah digunakan untuk menahan badai sitokin H7N9, dan penerapannya pada COVID-19 juga
telah mencapai kemanjuran tertentu.90 Terapi penggantian ginjal dini, yang serupa dengan Prinsip
pengobatan teknologi hati buatan, tampaknya menjadi metode yang efektif untuk mengendalikan badai
sitokin.
Penghambat rekrutmen makrofag mononuklear dan fungsi
Laporan otopsi pasien dengan COVID-19 mengungkapkan besar jumlah infiltrasi sel inflamasi di
paru-paru orang yang meninggal.92 Salah satu pendekatan pengobatan yang berpotensi efektif adalah
mengurangi rekrutmen makrofag mononuklear ke tempat peradangan melalui interferensi kecil RNA
(siRNA) - penghentian langsung C-C chemokine receptor type 2 (CCR2), yang telah dibuktikan oleh
percobaan hewan untuk meningkatkan hasil. agonis reseptor 7 (TLR7) seperti makula merangsang
makrofag mononuklear untuk menjalani respon inflamasi yang kuat di waktu infeksi dengan virus RNA
untai tunggal (ssRNA) seperti HCoV. Karena itu, antagonis TLR7 mungkin dapat teratasi badai faktor
peradangan yang disebabkan oleh infeksi SARS-CoV-2.
Memperkuat penghalang pembuluh darah
Peningkatan permeabilitas vaskular juga merupakan tanda perubahan itu terjadi dalam proses
badai sitokin. Ditemukan dalam model infeksi hewan sepsis dan virus H5N1 yang aktivasi jalur Sloth-
Robo4 endotel dengan obat-obatan meningkatkan vaskular permeabilitas, sehingga mengurangi terjadinya
badai sitokin selama infeksi.95
Bab IV
Worksheet Cricical Appraisal
Judul : The pathogenesis and treatment of the ‘Cytokine Storm’ in COVID-19
(P) Patient/Problem : Pasien dalam penelitian ini merupakan pasien yang didiagnosis menderita sytokine
storm yang di sebabkan covid - 19
(I) Intervention : Intervensi pengobatan yang diberikan dalam penelitian ini adalah mengontrol tepat
waktu dari badai sitokin pada tahap awal dengan memberikan imunomodulator dan
antagonis sitokin, serta pengurangan infiltrasi sel radang paru-paru
(C) Comparison : Pada penelitian ini tidak terdapat perbandingan pengobatan yang dilakukan pada
setiap pasien
(O) Outcome : Membuktikan bahwa pemberian seperti imunomodulator dan antagonis sitokin,
serta pengurangan infiltrasi sel radang paru-paru, adalah kunci untuk meningkatkan
tingkat keberhasilan pengobatan dan mengurangi tingkat kematian pasien dengan
COVID-19
Bab V
Kesimpulan
Penelitian ini membuktikan bahwa peradangan merupakan bagian penting dari respons imun yang
efektif. Sulit untuk menghilangkan infeksi tanpa adanya peradangan. Respons peradangan dimulai dengan
pengenalan terhadap patogen, kemudian patogen memediasi rekrutmen sel- selimun, yang bertujuan
untuk menghilangkan patogen dan memicu perbaikan jaringan serta pemulihan homeostasis. Namun pada
SARS-CoV-2, terjadi respon sitokin / kemokin yang berlebihan dan berkepanjangan pada beberapa orang
yang terinfeksi, yang dikenal sebagai Badai sitokin. Badai sitokin menyebabkan ARDS (Acute
Respiratory Distress Syndrome) ataupun disfungsi multipel organ, yang mengarah pada kemunduran
fisiologis dan kematian. Kontrol tepat waktu pada tahap awal badai sitokin menggunakan
imunomodulator dan antagonis sitokin, yang dengan baik mengurangi infiltraasi sel inflamasi di paru,
merupakan kunci dalam meningkatkan persentase kesuksesanpengobatan dan mengurangi anga kematian
pada pasien Covid-19.