Penelitian Atropin Konsentrasi Rendah untuk Progresi Miopia

Sebuah penelitian Randomisasi, double-blinded, terkontrol-plasebo dari tetes mata

atropine 0,05%, 0,025%, dan 0,01% dalam Kontrol Miopia

Jason C. Yam, FCOphthHK, FRCS(Edin), Yuning Jiang, MMED,1 Shu Min Tang,
PhD, Antony K.P. Law, MSc,1 Joyce J. Chan, MRCSEd(Ophth),1 Emily Wong,
BChB, MRCS(Edin), Simon T. Ko, FCOphthHK, FHKAM(Oph), Alvin L. Young,
MMedSc(Hons), RCOphth, Clement C. Tham, FCOphthHK, FRCOphth, Li Jia
Chen, RCSEd(Ophth), PhD, Chi Pui Pang, DPhil

Tujuan: Atropin konsentrasi rendah adalah terapi yang muncul untuk perkembangan
miopia, tetapi efikasi dan konsentrasi optimalnya masih belum dapat dipastikan.
Penelitian kami bertujuan untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan dari tetes mata
atropin konsentrasi rendah pada 0,05%, 0,025% dan 0,01% dibandingkan dengan
placebo selame periode 1 tahun.
Desain: Penelitian randomisasi, terkontrol placebo, double-masking.
Peserta: Sebanyak 438 anak berusia 4 hingga 12 tahun dengan miopia paling sedikit
-1,0 diopter (D) dan astigmatisme -2,5 D atau kurang.
Metode: Para peserta secara acak ditugaskan dalam rasio 1: 1: 1: 1 untuk
mendapatkan tetes mata atropine 0,05%, 0,025%, dan 0,01% , atau tetes mata
placebo, secara berurutan, satu kali tiap malam selama 1 tahun. Refraksi sikloplegik,
panjang aksial (axial length/AL), akomodasi amplitude, diameter pupil, dan visus
terbaik yang diukur pada awal, 2 minggu, 4 bulan, 8 bulan, dan 12 bulan. Kuesioner
fungsi visual diberikan pada kunjungan 1 tahun.
Ukuran Hasil Utama: Perubahan dalam spherical equivalent (SE) dan AL diukur,
dan perbedaan antar kelompok dibandingkan menggunakan persamaan perkiraan
umum.
Hasil : Setelah 1 tahun, rata-rata perubahan SE adalah -0,27±0,61 D, -0,46±0,45 D,
-0,59±0,61 D, dan -0,81±0,53 D dalam kelompok atropine 0,05%, 0,025% dan 0,01%
, dan kelompok placebo, secara berurutan (P < 0,001) dengan peningkatan rata-rata
respektif dalam AL 0,20±0,25 mm, 0,29±0,20 mm, 0,36±0,29 mm dan 0,41±0,22 mm
(P< 0,001). Amplitudo akomodasi menurun sebesar 1,98±2,82 D, 1,61±2,61 D,
0,26±3,04 D, dan 0,32±2,91 D, secara berurutan (P<0,001). Ukuran pupil pada
kondisi fotopik dan mesopik meningkat secara berurutan sebanyak 1,03±1,02 mm
dan 0,58±0,63 mm dalam kelompok atropine 0,05%, 0,76±0,90 mm dan 0,43±0,61
mm dalam kelompok atropine 0,025%, 0,49 ± 0,80 mm dan 0,23±0,46 mm dalam
kelompok atropine 0,01% dan 0,13±1,07 mm dan 0,02±0,55 mm dalam kelompok
placebo (P<0,001). Visus dan penglihatan terkait kualitas hidup tidak terpengaruh
dalam setiap kelompok.
Simpulan : Tetes mata atropine 0,05%, 0,025%, dan 0,01% menurunkan progresi
myopia sepanjang respon terkait konsentrasi. Semua konsentrasi ditoleransi dengan
baik tanpa efek samping pada kualitas hidup terkait penglihatan. Dari 3 konsentrasi
yang digunakan, atropine 0,05% paling efektif dalam mengontrol progresi SE dan
elongasi AL selama periode 1 tahun. Opthalmology 2018;1-12.2018 oleh American
Academy of Opthalmology.

Miopia adalah gangguan mata yang paling umum di seluruh dunia dengan
peningkatan prevalensi selama beberapa dekade terakhir, terutama di Asia Timur.1-4
Prevalensinya pada orang dewasa muda dilaporkan menjadi 96,5% pada wajib militer
Korea5 dan 94,9% siswa universitas di Cina.6 Diperkirakan bahwa sekitar setengah
dari populasi dunia akan menderita miopia pada tahun 2050, dengan sebanyak 10%
menjadi sangat miopik.7,8 Khususnya, miopia tinggi dikaitkan dengan pertumbuhan
bola mata yang berlebihan menyebabkan komplikasi mengancam penglihatan,
termasuk katarak presenilis, glaukoma, pelepasan retina, neovaskularisasi koroid,
degenerasi macula miopik, dan perdarahan makula. 9-12 Dengan demikian, miopia
adalah permasalahan kesehatan public utama. Memberikan beban kesehatan dan
ekonomi yang berat bagi masyarakat. Menemukan seebuah metode yang efektif dan
aman untuk mencegah progresi myopia merupakan hal yang penting.
Obat tetes mata atropin, antagonis muskarinik non selektif, telah digunakan
untuk kontrol miopia selama beberapa tahun.13-15 Dalam uji coba terkontrol secara
acak yang melibatkan 400 anak-anak berusia 6 hingga 12 tahun, Atropin untuk
Pengobatan Miopia 1 (Atropine for the Treatment of Myopia 1 / ATOM 1),
ditemukan bahwa selama periode 2 tahun, atropine 1% tetes mata memperlambat
perkembangan myopia hingga -0,28±0,69 D dalam kelompok placebo, dengan
reduksi sebesar 77% dalam progresi myopia dengan tanpa adanya elongasi aksial. 14
Namun, penglihatan dekat kabur yang terkait, fotofobia, dan risiko peningkatan
paparan ultraviolet seringkali menghalangi orang tua dalam memilih penanganan ini
secara luas.14 Baru-baru ini, tetes mata atropine dosis rendah telah ditemukan lebih
efektif dalam memperlambat progresi myopia. Dalam penelitian ATOM 2, atropine
0,5%, 0,1% dan 0,01% memperlambat progresi myopia hingga -0,3±0,60 D,
-0,38±0,60 D dan -0,49±0,63 D secara berurutan selama 2 tahun. 16 Dengan efek
samping yang lebih sedikit dan rebound setelah penghentian tetesan, penulis
menyarankan bahwa konsentrasi rendah sebanyak 0,01% atropine memiliki rasio
penanganan terhadap efek samping yang lebih baik.16-18 Namun, penelitian terbatas
pada kurangnya placebo terhadap kelompok control.16 Terlebih lagi,elongasi panjang
aksial (axial length / AL) pada kelompok 0,01% masih signifikan (0,41±0,32
mm/2tahun) memberikan peranan yang tidak pasti dari atropine konsentrasi rendah
dalam control myopia.16 Namun demikian, laporan terbaru American Academy of
Opthalmology dan penelitian retrospektif yang lain mendukung penggunaan atropine
konsentrasi rendah dalam control myopia.19,20 Walaupun respon terkait konsentrasi
terbukti dalam atropine konsentrasi lebih tinggi, apakah terdapat hal yang sama
terjadi dalam konsentrasi yang lebih rendah harus ditegaskan. Dalam sebuah meta-
analisis yang dilaporkan pada tahun 2016 yang melibatkan 7 penelitian dari atropine
konsentrasi tinggi, sedang dan rendah, atropine bermenfaat dalam memperlambat
progresi myopia namun dengan tidak adanya efek terkait konsentrasi. 21Demikian
pula, meta analisis lain dari 19 penelitian menyatakan bahwa efikasi dari etropin
merupakan independen terhadap konsentrasi, dimana efek samping yang terjadi
merupakan dependen konsentrasi.22
Beberapa pertanyaan penting pada atropine konsentrasi rendah untuk control
myopia masih harus dijawab : (1) Apakah konsentrasi atropine rendah mencegah
progresu muipia ketika dibandingkan dengan kelompok placebo? (2) Apakah efeknya
berbeda pada respon terkait konsentrasi? (3) Apakah konsentrasi optimal yang
memberikan efikasi terbaik dan aman? Sehingga, kami melakukan penelitian low-
concentration Atropine for myopia progression (LAMP), yang merupakan penelitian
randomisasi terkontrol placebo, double-masked trial, untuk mengevaluasi efikasi dan
keamanan dari tetes mata atropine dosis rendah pada kadar 0,05%, 0,025% dan
0,01%.Penelitian LAMP terdiri dari 4 fase. Fase 1 (periode 1 tahun) adalah fase
pengobatan dari 0,05%, 0,025%, dan 0,01 atropin dan kelompok placebo selama 1
tahun. Dalam fase 2 (periode 1 tahun), kelompok placebo akan disilangkan pada
kelompok optimal (penanganan terbaik terhadap rasio efek samping yang ditentukan
pada fase 1) pada awal dari tahun kedua, oleh karena tidak etik untuk membiarkan
anak untuk melanjutkan pengobatan placebo ketika atropine konsentrasi rendah
terbukti efektif setelah 1 tahun. Namun, atropine 0,05%, 0,025% dan 0,01%, ketika
terbukti efektif, akan dilanjutkan hingga akhir tahun kedua untuk mengevaluasi
efikasi dan efek samping dalam periode 2 tahun. Fase 2 (1 tahun periode) adalah
periode washout selama 12 bulan untuk atropine 0,05%, 0,025% dan 0,01% untuk
menentukan fenomena rebound. Kelompok persilangan (menerima placebo pada satu
tahun pertama dan kemudian disilangkan ke kelompok optimal pada tahun kedua.
Fase 4 (periode 2 tahun) akan menjadi fase diperpanjang untuk menentukan efek
jangka panjang dari atropine konsentrasi rendah. Atropin akan dilanjutkan pada
subjek yang memiliki perbaikan lebih dari 0,5 D selama periode washout. Jika tidak
terdapat perubahan dalam refraksi dan tidak ada peningkatan elongasi aksial, atropine
tidak akan dilanjutkan. Kelompok persilangan akan dilanjutkan dengan atropine
untuk menentukan efek jangka panjang dari kelompok optimal tanpa pemutusan.
Konsentrasi dari atropine yang digunakan pada fase 4 akan ditentukan kemudian
berdasarkan pada hasil dari fase 1 hingga 3. Artikel ini menunjukkan hasil dari satu
tahun (Fase 1) penelitian LAMP.

Metode
Penelitian ini dilakukan dari Januari 2016 hingga November 2017 di Pusat Mata
CUHK dari Universitas Chinese Hong Kong, Hong Kong, Cina. Anak berusia 4
hingga 12 tahun dengan refraksi miopik minimal 1,0 D pada kedua mata,
astigmatisme kurang dari 2,5 D, dan progresi miopik tercatat sedikitnya 0,5 D selama
1 tahun terakhir dilibatkan dalam penelitian klinis double-blinded, satu-senter. Yang
dieksklusi adalah yang memiliki penyakit ocular (mis katarak, penyakit retina
kongenital, amblyopia, dan strabismus), penggunaan atropine atau pirenzepin
sebelumnya, atau lensa orthokeratologi atau metode optikal lain untuk mengontrol
myopia, alergi terhadap atropine atau penyakit sistemik (mis. Endokrin, kardiak dan
penyakit respiratorik). Persetujuan tertulis didapatkan dari orang tua atau penjaga,
dan persetujuan verbal didapatkan dari peserta. Penelitian disetujui oleh komite etik
dari Universitas Chinese Hong Kong dan didaftarkan pada pusat untuk penelitian
klinis dan percobaan statistic biostatistik, universitas Chinese Hong Kong (nomer
registrasi: CUHK_CCT00383). Semua prosedur dilakukan berdasarkan prinsip dari
Deklarasi Helsinki.
Peserta dalam penelitian ini diacak untuk mendapatkan atropine 0,05%,
0,025%, atau 0,01% atau tetes mata placebo satu kali setiap malam pada kedua mata
dengan rasio alokasi 1:1:1:1 dalam 6 tingkatan yang ditentukan oleh jenis kelamin
dan kelompok usia dari 4 hingga 6 tahun, 7 hingga 9 tahun, dan 10 hingga 12 tahun
secara berurutan, sehingga jenis kelamin dan usia harus diseimbangkan pada keempat
lengan pengobatan. Percobaan pengobatan dikelompokkan secara identik dengan
jumlah dari subjek penelitian dan waktu kadaluarsa. Mereka terdiri dari knsentrasi
yang cocok dari atropine sulfat pada 0,05%, 0,025% atau 0,01% (0,5 ml unit-
konsentrasi, bebas pengawet) dan placebo adalah natrium klorida 0,9% (0,5 ml
konsentrasi unit, bebas pengawet). Semua tetes mata disiapkan oleh Aseptic Inovative
Medicine Co, LTD, Taipei, Taiwan, dalam konsentrasi mono-dosis. Durasi kadaluarsa
untuk setiap tetes mata adalah 2 tahun. Sertifikat dari analisis untuk atropine 0,05%,
0,025% dan 0,01% dan natrium klorida 0,9% didapatkan dari pembuat dengan
asuransi untuk konsentrasi, stabilitas dan sterilitas. Sertifikat Percobaan Obat
didapatkan dari Departemen Kesehatan. Hong Kong SAR, Cina.
 Semua subjek direkrut dan dirandomisasi terhadap 4 kelompok pengobatan
pada pertemuan awal. Semua subjek (0,05%, 0,025%, 0,01% atropine, dan placebo)
kemudian diikuti pada jadwal yang sama dengan protocol pemeriksaan yang sama:
pada 2 minggu (kunjungan monitor), 4 bulan, 8 bulan, dan 12 bulan dari pertemuan
pertama. Tujuan dari kunjungan monitor dikunjungi pada 2 minggu adalah untuk
menentukan pergeseran hiperopik, jika ada, akan dilaporkan pada konsentrasi yang
lebih tinggi dari atropine dalam penelitian ATOM 1 dan 2. Pada setiap kunjungan,
jarak visus terbaik yang dapat diperbaiki (best-corrected visual acuity / BCVA) dalam
logaritma dari sudut minimum dari resolusi (log-MAR) dinilai oleh optometris, yang
ditutupi untuk alokasi kelompok dari subjek, dengan menggunakan grafik Penelitian
Penanganan awal retinopati diabetikum. Visus dekat dinilai menggunakan koreksi
jarak terbaik yang dapat dikoreksi dengan penurunan grafik baca logMAR
ditempatkan 40 cm pada kondisi yang baik. Titik dekat dari akomodasi diukur dengan
menggunakan Royal Air Force / RAF dekat titik panduan (Harlow, Essex, UK)
dengan koreksi jarak terbaik yang dikoreksi. Partisipan diinstruksikan untuk
memindahkan target kedalam hingga cetakan N5 menjadi sedikit kabur dan kemudian
keluar hingga menjadi jelas. Amplitudo akomodasi dihitung sebagai kebalikan dari
titik dekat. Ukuran pupil mesopik dan ukuran pupil fotopik diukur dengan OPD-scan
III (Nidek, Gamagori, Jepang). Dalam kedua kasus, sedikitnya 5 ukuran pupil
membaca (dengan rentangan 0,5 mm) dicatat dan dirata-ratakan. Autorefraksi
sikloplegik dilakukan dengan autorefraktor (Nidek ARK-510A) setelah regimen
sikloplegik, yang terdiri dari sedikitnya 2 siklus dari tetes mata. Pada siklus pertama,
2 tetes mata terpisah, siklopentolat 1% (Cyclogyl, Alcon-Convreue, Rijksweg,
Belgium) dan tropicamide 1% (Santen, Osaka, Jepang) diberikan pada kedua mata
dengan jarak 5 menit. Siklus kedua dari tetesan sikloplegik yang sama akan diberikan
10 menit setelah siklus pertama. Siklus ketiga dari tetes mata sikloplegik yang sama
diberikan 30 menit setelah siklus kedua jika reflex cahaya pupil akan tetap ada atau
ukuran pupil lebih kecil dari 6,0 mm. Siklus selanjutnya dari tetes mata sikloplegik
akan diberikan jika diperlukan untuk memastikan pupil terdilatasi dengan baik. Lima
pembacaan, semuanya harus kurang dari 0,25 D perbedaanya, didapatkan dan dirata-
ratakan. Spherical equivalent (SE) dihitung sebagai kekuatan sferis ditambah
setengah dari kekuatan silinder. AL okular diukur dengan Zeiss IOL Master (Carl
Zeiss Meditec Inc. Dublin, CA), berdasarkan interferometry koheren parsial non-
kontak. Lima pembacaan, dengan deviasi maksimum-minimum 0,05 mm atau kurang,
diambil dan dirata-ratakan. Orang tua dan penjaga, subjek dan investigator penelitian
tetap dirahasiakan untuk medikasi percobaan. Sebuah pencatatan pada medikasi
percobaan dijaga untuk setiap subjek. Tingkat kepatuhan dari setiap subjek
diklasifikasikan berdasarkan rata-rata jumlah penggunaan atropine setiap minggu
seperti yang telah dilaporkan oleh peserta selama 12 bulan pertama. Subjek dengan
tingkat kepatuhan 75% (misalnya rata-rata 5,25 hari/minggu) dipertimbangkan
sebagai memiliki tingkat kepatuhan yang tinggi. Subjek juga ditawari kaca mata
fotokromatik (yang menggelap pada paparan ultraviolet atau sinar matahari) jika
mereka mengalami silau atau jika orang tua khawatir terhadap paparan sinar berlebih,
atau kacamata progresif (tambahan untuk membaca) jika mereka mengalami kesulitan
dengan penglihatan jarak dekat. Semua subjek diresepkan dengan pandangan koreksi-
terbaik. Pada awalnya, kuesioner tervalidasi23 pada saat outdoor dan hampir bekerja
diberikan kepada orang tua. Kegiatan outdoor meliputi waktu yang dihabiskan untuk
berolahraga dan bersantai, dimana waktu hampir bekerja meliputi waktu yang
digunakan untuk pekerjaan rumah, telepon genggam, computer, video game dan
menonton TV. Refraksi orang tua dan AL dicatat dengan autorefraksi nonsikloplegik
(Nidek ARK-510A) dan Zeiss IOL Master (Carl Zeiss Meditec Inc), secara berurutan,
bagi kedua orang tua setiap anak. Pada kunjungan di bulan ke 12, versi Chinese dari
25 item kuesioner fungsi visual Institut mata nasional diberikan kepada semua subjek
untuk menentukan akibat dari kelompok pengobatan yang berbeda pada kualitas
hidup terkait penglihatan. 25 item kuesioner fungsi visual institut mata nasional versi
Chinese ditemukan reliable untuk menilai fungsi visual dari pasien Chinese dengan
penyakit mata di Hong Kong.24 Sebanyak total 11 subskala dinilai : kesehatan umum,
penglihatan umum, nyeri ocular, penglihatan dekat, penglihatan jauh, fungsi social,
kesehatan mental, batasan peran, ketergantungan, penglihatan warna, dan penglihatan
peripheral.
 Hasil akhir primer adalah progresi myopia dalam hal perubahan SE selama 1
tahun. Progresi myopia dalam setuap mata kemudian dikategorikan sebagai ringan
(<0,5 D), sedang (0,5-0,99 D) atau berat (>1,0 D). Hasil akhir sekunder meliputi
perubahan AL dalam 1 tahun. Parameter efek samping meliputi perubahan dalam
amplitude akomodasi, ukuran pupil, visus dimonitor sejak awal.
Selama tiap kunjungan, subjek dan orangtua dberikan kesempatan terbuka
untuk melaporkan berbagai penyakit medis atau efek samping. Mereka juga secara
spesifikbertanya mengenai gejala terkait dengan alergi, penglihatan dekat yang kabur,
silau atau kehilangann penglihatan, dan jika subjek sempat sakit atau dirawat di
rumah sakit baik berhubungan dengan penggunaan atropine, dicatat.

Analisis Statistik
Untuk menghitung jumlah subjek penelitian yang diperlukan, kami menggunakan
perkiraan tingkat progresi myopia untuk atropine 0,05%, 0,025% dan 0,01% serta
kelompok placebo menjadi -0,28 D, -0,14 D, -0,43 D, dan -0,76 D, secara
berurutan.16,25,26 Deviasi standar yang umum dalam kelompok diasumsikan sebesar 0,6
D.25 Untuk mendeteksi perbedaan dari sedikitnya 0,5 D diantara kelompok
pengobatan, ukuran sampel sebanyak 344 subjek (86 per grup) mampu meraih
kekuatan 90% dengan tingkat signifikansi 0,05. Dengan memfaktorkan tingkat
pengurangan sebanyak 20%, ukuran sampel sebanyak 432 sunjek (108 per grup) akan
diperlukan.
Semua data dianalisis berdasarkan prinsip perlakuan-ke-penanganan.
Perubahan parameter ditentukan oleh perbedaan antara dasar dan nilai follow up
terkait. Uji Chi-square dan uji Fisher exact digunakan untuk menguji perbedaan
kelompok dalam data kategorik. Analisis dari varian digunakan untuk menguji
perbedaan kelompok dalam data kontinyu. Rumus perkiraan umum dengan kesalahan
standar yang kuat digunakan untuk menyesuaikan korelasi antara mata, membuat
kedua mata menjadi subjek yang sama untuk diikutsertakan dalam analisis. Analisis
pengukuran berulang digunakan untuk parameter oftalmik dengan kelompok
pengobatan, waktu dan interaksi waktu serta kelompok yang disertakan dalam model
setup, diikuti dengan menguji efek kelompok penanganan pada semua titik waktu.
Jika signifikansi ditemukan dalam hasil akhir yang diukur diantara kelompok,
komparasi multiple tanpa penyesuaia pada tingkat signifikansi akan dilakukan untuk
mengidentifikasi signifikansi dalam setiap pasangan kelompok. Efek respon-
konsentrasi dari atropine pada parameter opthalmik dikonfirmasi dengan koefisien
dari kelompok pengobatan dalam model regresi setelah menyusun kelompok
pengobatan dalam skala ordinal. STATA (versi 14, StataCOrp LP, College Station,
TX) digunakan untuk analisis data. Nilai P < 0,05 dinyatakan sebagai signifikan
secara statistik.

Hasil
Sebanyak total 484 subjek telah dinilai untuk eligibilitas, dan akhirnya 438 subjek
diikutsertakan dalam penelitian dengan 109, 108, 110, dan 11 subjek dialokasikan
untuk atropin 0,05%, atropine 0,05%, atropine 0,025%, atropin0,01% dan kelompok
placebo, seara berurutan (Gbr 1). Tidak terdapat perbedaan signifikan diantara
kelompok mengenai demografi, batas awal hampir bekerja dan waktu outdoor,
kesalahan refraktif awal, akomodasi, diameter pupil, BCVA, serta SE dan AL
parental (Tabel 1). Korelasi antara perubahan dalam SE dan AL selama 1 tahun
adalah tinggi (koefisien korelasi = 0,77, P<0,01). Pada kunjungan 1 tahun, 55 peserta
tidak menghadiri follow up: 7 (6,4%), 17 (15,7%), 13 (11,8%) dan 18 (16,2%) dari
kelompok atropine 0,05%, atropine 0,025%, atropine 0,01% dan kelompok placebo
secara berurutan (P= 0,11; Gbr 1). Kepatuhan, didefinisikan sebagai >75% perkiraan
penggunaan, adalah 93,6%, 95,4%, 90,9% dan 90,1% dalam kelompok atropine
0,05%, atropine 0,025%, atropine 0,01% dan placebo, secara berurutan (P=0,44).

Perubahan dalam Ekuivalen sferikal dan panjang aksial

Respon terkait konsentrasi pada control miopoia ditemukan pada semua konsentrasi
atropine (Tabel 2 dan Tabel S1, tersedia pada www.aaojournal.org). Tidak terdapat
pergeseran hiperopik pada awal di kunjungan monitor minggu kedua pada keempat
kelompok (Tabel S2, tersedia pada www.aaojournal.org). Pada akhir dari tahun
pertama, perubahan SE adalah -0,27±0,61 D, -0,46±0,45 D, -0,59±0,61 D, dan
-0,81±0,53 D dalam kelompok atropine 0,05%, 0,025% dan 0,01% , dan kelompok
placebo, secara berurutan, dengan perbedaan signifikansi antar kelompok (P<0,001;
Tabel 2 dan Gbr 2). Perubahan panjang aksial pada 1 tahun lebih besar pada
kelompok placebo (0,41±0,22 mm) dibandingkan dalam kelompok atropine 0,05%
(0,20±0,25 mm), 0,025% (0,29±0,20 mm) dan 0,01% (0,36±0,29 mm) (P<0,001;
Tabel 2 dan Gbr 3). Perbedaan dari perubahan AL diantara kelompok atxropin 0,01%
dan placebo dlam perbandingan berpasangan tidak signifikan secara statistic
(P=0,18). Dalam 1 tahun, 69,6%, 51,6% dan 43,8% subjek dalam kelompok atropine
0,05%, 0,025% dan 0,01% secara berurutan, berkembang kurang dari 0,5 D,
dibandingkan dengan 24,2% dalam kelompok placebo; dimana 15,2%, 12,6% dan
27,8% dalam kelompok atropine 0,05%, 0,025% dan 0,01%, secara berurutan,
berkembang sebanyak ≥1,0 D, dibandingkan dengan 37,1% dalam kelompok placebo
(Gbr 4).

Perubahan dalam Akomodasi, Diameter Pupil dan Visus

Perubahan amplitudo akomodasi juga diikuti respon tergantung konsentrasi (P
<0,001; Tabel 2 dan Tabel S1, tersedia di www.aaojournal.org). Rata-rata amplitudo
akomodasi berbeda di antara keempat kelompok (P <0,001; Tabel S3, tersedia di
www.aaojournal.org). Perbandingan berpasangan menunjukkan perubahan
akomodasi amplitude yang serupa antara kelompok atropin dan plasebo 0,01%,
namun terdapat perbedaan signifikan dalam perbandingan antara kelompok lain.
Perubahan akomodasi tetap stabil seiring waktu (P = 0,71). Perubahan ukuran pupil
juga diikuti oleh respon tergantung konsentrasi (antara kelompok P <0,001; Tabel 2
dan Tabel S1, www.aaojournal.org), namun tetap stabil dari waktu ke waktu (diantara
grup P = 0,12 dan P = 0,15, untuk photopic dan kondisi mesopic, masing-masing).
Baik penglihatan dekat dan rata-rata jarak BCVA dalam semua kelompok tidak
terpengaruh secara signifikan (P = 0,25 dan P = 0,82, masing-masing; Tabel 2).
Fotofobia, Pengguanaan Lensa Progresif, dan Keadaan yang tidak diinginkan
lainnya
Gejala fotofobia dari subjek berbeda dari baseline antara kelompok pada kunjungan 2
minggu (P <0,001; Tabel 3) namun menurun selama 1 tahun (P = 0,27; Tabel 3).
Peserta yang menerima atropin konsentrasi rendah pada umumnya tidak memerlukan
kacamata lensa progresif (P = 0,86; Tabel 3). Rata-rata tekanan intraokular serupa di
antara semua kelompok perlakuan (15,3±2,10 mmHg dalam 0,05%, 15,8±2,06 mmHg
dalam 0,025%, dan 15,4±2,07 mmHg dalam kelompok atropin 0,01%, dan 15,3±2,09
mmHg dalam kelompok plasebo; P = 0,54). Terjadinya konjungtivitis alergi adalah
serupa di antara semua kelompok (P = 0,57). Tiga belas subjek memiliki efek
samping berat yang membutuhkan rawat inap. Dalam kelompok atropine 0,05%,
terdapat 1 kasus masing-masing gastroenteritis, influenza, atau serangan asma. Dalam
kelompok atropin 0,025%, 1 peserta mengalami gastroenteritis, 1 peserta mengalami
pneumonia, 1 peserta menjalani operasi sunat elektif, dan 2 peserta mengalami
influenza. Dalam kelompok atropin 0,01%, 1 peserta memiliki cedera bibir yang
membutuhkan pembedahan, 1 peserta mengalami influenza, dan 1 peserta memiliki
fraktur radius distal yang membutuhkan plastercasting. Pada kelompok plasebo, 2
peserta mengalami influenza.

Penglihatan terkait Kualitas Hidup

Tidak terdapat perbedaan dalam kualitas hidup terkait penglihatan diantara semua
kelompok (Tabel 4). Dalam ke-11 domain, kelompok atropine 0,05%, 0,025% dan
0,01% dan kelompok placebo memiliki nilai yang serupa (P = 0,07 – 0,74).

Diskusi
Dalam penelitian randomisasi terkontrol placebo mengenai tetes mata atropin
konsentrasi rendah ini (kelompok atropine 0,05%, 0,025%, dan 0,01%) dalam
control myopia, kami menunjukkan bahwa ketiga konsentrasi atropine menurunkan
progresi myopia jika dibandingkan dengan placebo, seiring dengan respon dependen-
konsentrasi. Setelah 1 tahun. Terdapat penurunan dari rata-rata progresi SE sebanyak
67%, 43% dan 27% serta 51%, 29% dann 12% dalam elongasi AL dalam kelompok
atropine 0,02%, 0,025% dan 0,01%, secara berurutan, ketika dibandingkan dengan
kelompok placebo. Sebagai catatan, perbedaan dari elongasi aksial diantara kelompok
atropine 0,01% dan kelompok placebo tidak signifikan. Ketiga konsentrasi dari
atropine dapat ditoleransi dengan baik oleh anak dalam pupil yang dilatasi, sedikit
akomodasi, penglihatan dekat, dan penglihtan jauh koreksi terbaik. Tidka terdapat
keadaan buruk terkait pengobatan. Hasil kami dapat memberikan bukti baru untuk
atropine konsentrasi rendah sebagai intervensi yang efektif dan aman melawan
progresi myopia.

Penelitian Plasebo Pertama

Setelah studi ATOM 2, penggunaan atropine konsentrasi rendah 0,01% telah

27
mengalami peningkatan popularitas. Namun, penelitian ATOM 2 dibatasi oleh
kurangnya kelompok plasebo. Dengan membandingkan dengan kelompok kontrol
historis dari penelitian ATOM 1, ATOM 2 mengungkapkan tingkat perkembangan
yang lebih lambat -0,49±0,63 D / 2 tahun pada kelompok atropin 0,01% (vs.
-1,20±0,69 D / 2 tahun pada kelompok plasebo di ATOM 1) . 16 Namun, tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam elongasi AL antara 2 kelompok ((0,41±0,32 mm / 2
tahun dalam kelompok atropin 0,01% dalam ATOM 2 vs. 0,38±0,38 mm / 2 tahun
pada kelompok plasebo di ATOM 1) .16 Sebuah studi kasus-kontrol retrospektif pada
orang kulit putih di Amerika Serikat juga menemukan bahwa atropin 0,01%
mengurangi tingkat perkembangan miopia (-0,1±0,6 D / tahun dalam kelompok
atropin 0,01% vs -0,6±0,4 D / tahun pada kontrol). 19 Namun, hasilnya didasarkan
pada refraksi non-sikopleik sendiri tanpa informasi tentang AL. 19 Dalam sebuah studi
kasus-kontrol retrospektif dari 57 subjek Chinese di Taiwan, kelompok atropin 0,05%
memiliki tingkat perkembangan rata-rata 0,28±0,26 D / tahun, lebih lambat
dibandingkan dengan kelompok kontrol di -0,75±0,35 D/tahun.26 Sekali lagi, AL
tidak diukur.26 Dalam penelitian retrospektif lain di Taiwan Cina yang melibatkan
tetes mata atropin konsentrasi rendah mulai dari 0,05% hingga 0,1%, hasilnya
menunjukkan konsentrasi rendah atropin sebagai strategi yang memungkinkan
sebagai regimen inisial myopia.28 Namun, penelitian ini dibatasi dengan
menggunakan konsentrasi atropin yang berbeda selama jalannya penelitian, tanpa
informasi tentang AL.28 Metaanalisis terbaru dan laporan American Academy of
Ophthalmology juga mendukung penggunaan atropin konsentrasi rendah untuk
control miopia.20-22 Namun demikian, uji coba terkontrol plasebo pada atropine
konsentrasi rendah masih kurang. Studi kami adalah uji coba terkontrol plasebo yang
pertama untuk memberikan bukti keberhasilan yang baik mengenai atropin
konsentrasi rendah dalam memperlambat perkembangan miopia. Data kami relevan
untuk anak-anak dengan progresi myopia pada semua belahan dunia.

Respon Konsentrasi-Dependen
Hasil penelitian ini juga membuktikan bahwa respon konsentrasi-dependen di antara
atropin konsentrasi rendah. Respon konsentrasi-dependen telah dilaporkan dalam
konsentrasi atropin yang lebih tinggi: 0,5%, 0,25%, dan 0,1% . 29. Namun, studi
ATOM 2 melaporkan perbedaan kecil dalam khasiat 0,01% atropin dibandingkan
dengan 0,1% dan 0,5%, sehingga menimbulkan pertanyaan apakah suatu respon
konsentrasi-dependen ada antara 0,01% dan 0,1%.16 Dua meta-analisis berikutnya
juga tidak menemukan perbedaan dalam khasiat atropin di berbagai konsentrasi yang
berbeda.22 Sebaliknya, hasil kami menunjukkan sebuah respon tergantung konsentrasi
jelas, dengan atropin 0,05% lebih baik dari 0,025% dan 0,01%. Berdasarkan respon
konsentrasi-dependen, akan memungkinkan bahwa peningkatan frekuensi tetes mata
atropine, sebagai contoh, untuk dua kali sehari, dapat meningkatkan efikasinya dalam
menurunkan progresi myopia. Hal ini harus dinilai dalam studi selanjutnya.

Konsentrasi Optimal: Keseimbangan antara Efikasi dan Keamanan

Obat tetes mata atropin konsentrasi rendah yang optimal seharusnya yang memiliki
keseimbangan terbaik antara efikasi dan keamanan. Dalam penelitian ini, meskipun
ketiga konsentrasi ditoleransi dengan baik, 0,05% atropin menunjukkan efikasi
terbaik dalam mengurangi progresi SE dan perpanjangan aksial selama periode 1
tahun. Di sebuah studi dari 21 subjek berusia 6 hingga 12 tahun yang menerima
atropine 0,05%, miopia berkembang pada tingkat 0,28±0,26 D / tahun dibandingkan
dengan 0,75±0,35 D / tahun pada 57 pasien yang tidak diobati. 26 Dalam tinjauan
retrospektif dari 50 subjek premyopia, 24 di antaranya diberi pengobatan atropin
0,025%, pergeseran miopia berikutnya kurang (-0,14±0,24 D) pada kelompok atropin
dibandingkan dengan kontrol (-0,58±0,34 D).25 Dalam studi ATOM 2, peserta dalam
kelompok atropine 0,01% berkembang dengan 0,43±0,52 D selama tahun pertama
dan kemudian secara signifikan melambat di tahun kedua dengan hanya 0,06 D
progresi, dengan total perkembangan 0,49±0,63 D selama 2 tahun. Sementara itu, AL
meningkat 0,24±0,19 mm selama tahun pertama dan 0,17 mm selama tahun kedua,
dengan perpanjangan total 0,41±0,32 mm selama 2 tahun. Meski beda perkembangan
SE dari 0,01% atropin secara klinis kecil dibandingkan dengan konsentrasi 0,1% dan
0,5% lebih tinggi, AL perpanjangannya masih signifikan. Dari catatan, keampuhan
kelompok atropin 0,01% dalam penelitian kami tampaknya kurang dari ATOM 2,
dengan progresi SE sebesar -0,59±0,6 D dan elongasi aksial oleh 0,36±0,29 mm
selama 1 tahun, dengan pengurangan masing-masing sebesar 27% dalam
perkembangan SE dan hanya 12% dalam perpanjangan aksial. Perlu dicatat bahwa
perbedaan AL berubah antara kelompok atropin dan plasebo 0,01% pada studi kami
juga tidak signifikan, yang konsisten dengan hasil AL dari ATOM 2. Efikasi atropin
0,01% dalam ATOM 2 terutama didasarkan pada tahun kedua dengan progresi SE
dan elongasi AL yang jauh lebih sedikit. Oleh karena itu, hasil tindak lanjut tahun
kedua kami dari ketiga konsentrasi atropin akan menjadi penting untuk menentukan
efek stabilisasi ini dan efikasi jangka panjang dari konsentrasi atropine yang berbeda.
Namun, kami menemukan efikasi yang lebih baik dalam kelompok atropin 0,05%,
dengan perkembangan SE sebesar -0,27±0,61 D / tahun dan perpanjangan aksial yaitu
0,20±0,25 mm / tahun, dengan penurunan masing-masing 67% pada progresi SE dan
51% dalam elongasi AL. Sebagai catatan, khasiat atropin 0,05% dalam penelitian
kami sebanding dengan atropine 0,1% dalam studi ATOM 2 (- 0,31±0,5 D; 0,13±0,18
mm), tetapi dengan toleransi yang lebih baik.16 Namun demikian, perbandingan
langsung antara penelitian kami dan ATOM 2 harus hati-hati, karena rentang usia dan
kohort berbeda.16
Salah satu perhatian utama yang menghalangi penggunaan atropine dengan
konsentrasi yang lebih tinggi adalah midriasis pupil yang mengarah ke fotofobia,
risiko katarak, dan hilangnya akomodasi yang menyebabkan penglihatan dekat yang
kabur. 14,16
Hasil dari satu studi menyarankan konsentrasi atropin maksimum yang
tidak akan menginduksi gejala 0,02% .30 Khususnya, semua kelompok atropin
konsentrasi rendah dalam penelitian kami (0,05%, 0,025%, dan 0,01%) ditoleransi
dengan baik. Pertama, pengurangan amplitude akomodasi di semua kelompok kecil.
Secara istilah fungsional, pengurangan dalam 2 D amplitude akomodasi (misalnya,
12-10 D) sesuai dengan peningkatan dari titik jarak dekat dari 8,3 hingga 10 cm,
yang bukan utama masalah secara klinis. Dari catatan, kelompok atropin 0,01%
memiliki kehilangan akomodasi yang mirip dengan kelompok plasebo, yang
tampaknya berkorelasi dengan kemanjurannya yang relatif lemah. Kedua, visi dekat
dan visi jarak jauh yang paling baik dikoreksi di semua kelompok tidak terpengaruh.
Hanya beberapa subjek yang memerlukan kacamata progresif, yang serupa di antara
semua kelompok. Sebaliknya, atropin 0,5% dan 0,1% dalam studi ATOM 2
menyebabkan pengurangan amplitudo akomodasi sebesar 10,9 D dan ,4 D, serta
kehilangan visual dekat sebanyak 0,10±0. 0,16 dan 0,32 ±0,19 unit logMAR, masing-
masing. Di antara mereka, 70% dan 61% dari subyek menerima 0,5% dan 0,1%
atropin, masing-masing, memerlukan kacamata progresif untuk membaca. 16 Ketiga,
meskipun dilatasi pupil secara sttistik signifikan di antara kelompok dalam penelitian
ini, efeknya kecil, yaitu meningkat sebesar 1 mm dalam atropin 0,05%, 0,8 mm di
atropin 0,025%, dan 0,5 mm dalam atropin 0,01%. Di studi ATOM 2, dilatasi pupil
3,5 mm dalam 0,5% atropin, 2,77 mm dalam 0,1% atropin, dan 1,15 mm di 0,01%
atropin.16 Kami mencatat dilatasi pupil yang lebih kecil penelitian kami, bahkan pada
konsentrasi yang sama dengan atropin 0,01%. Salah satu alasannya adalah
penggunaan metode yang berbeda pada pengukuran, membuat perbandingan
16
langsung menjadi sulit. Pada penelitian kami, kami menggunakan metode objektif
(yaitu, OPD-Scan III) untuk pengukuran pupil. Adapun fotofobia, atropine
konsentrasi rendah mempengaruhi subjek yang lebih sedikit daripada atropin
konsentrasi lebih tinggi dalam studi yang dilaporkan. Terutama, dalam kelompok
plasebo kami, 1 subjek meminta lensa progresif dan 44 subjek mengambil kacamata
photochromatic. Ini mungkin menunjukkan bahwa beberapa anak mengalami
penglihatan kabur dan fotofobia setelah tetes mata, meskipun mereka menerima
plasebo. Selain itu, perhatian orangtua pada sisi efek yang potensial dari paparan
ultraviolet yang meningkat juga mungkin menjadi penyebab untuk kebutuhan
kacamata photochromatic. Juga, kekhawatiran orang tua tentang efek samping atau
penggunaan tetes mata secara teratur dapat menyebabkan penarikan dari penelitian,
meskipun angka dropout dalam penelitian kami kecil. Kuesioner fungsi visual
institute mata nasional 24 item versi Cinese yang divalidasi secara local diberikan
untuk menilai kualitas hidup terkait penglihatan pada akhir tahun pertama. 24 Hal ini
memberikan penilaian semukuantitatif dan terstandarisasi yang secara komprehensif
mencangkup 11 kondisi, meliputi kesehatan umum. Penglihatan umum, nyeri ocular,
penglihatan dekat, penglihatan jauh, fungsi social, kesehatan mental, batasan peran,
ketergantungan, penglihatan warna, dan penglihatan perifer. Sebagai catatan,
penelitian kami menyarankan bahwa penglihatan dan kualitas hidup dari subjek yang
mendapatkan atropine 0,05%, 0,025% dan 0,01% serupa dengan subjek yang
mendapatkan placebo. Keadaan buruk yang memerlukan rawat inap dilaporkan dalam
13 subjek, namun tidak ada yang terkait dengan penggunaan atropine.

Mekanisme dari Atropin Konsentrasi Rendah

Penelitian kami menegaskan bahwa tetes mata atropin konsentrasi rendah mengurangi
baik perkembangan SE dan elongasi AL dalam paralel. Pergeseran hyperopic yang
terjadi pada subjek yang menggunakan atropine konsentrasi tinggi 1%, 0,5%, dan
0,1% atropin dalam studi ATOM tidak terjadi pada subjek yang menerima
konsentrasi rendah atropine 0,05%, 0,025%, dan 0,01% di penelitian kami. 14,16
Pergeseran hyperopic dalam penggunaan konsentrasi atropine yang lebih tinggi dapat
dijelaskan sebagian oleh pergeseran posterior aparatus lensa-iris ke ruang posterior,
menghasilkan pengurangan kedalaman ruang vitreous.31 Mekanisme anti-miopia
atropin tidak sepenuhnya dipahami. Penghambatan akomodasi dianggap terlibat.
Namun, penelitian selanjutnya mengungkapkan bahwa atropin juga bisa menghambat
miopia pada anak ayam, yang tidak memiliki fasilitas akomodatif, menunjukkan
mekanisme nonakomodatif melalui jalur nikotinik.32-35 Atropin dapat memiliki efek
biokimia pada retina atau sklera, yang kemudian mempengaruhi remodelling sklera.
Pertama, atropin mungkin berfungsi dengan dosis yang relatif rendah melalui kaskade
neurokimiae, yang dimulai pada reseptor M1 / 4 di retina, kemungkinan dalam sel
amacrine. Kedua, atropin dapat menghambat sintesis glikosaminoglikan pada
fibroblast scleral melalui amekanisme nonmuscarinic.36,37 Teori lain menunjukkan
pelebaran pupil dapat menyebabkan peningkatan paparan ultraviolet, yang dapat
membatasi pemanjangan aksial.38 Miopia mungkin berhubungan dengan peningkatan
peradangan kronis pada mata, yang dapat diturunkan oleh atropin. 39 Studi lebih lanjut
diperlukan untuk mengungkapkan mekanisme anti-miopia atropin konsentrasi rendah.

Kekuatan dan Keterbatasan Studi

Kekuatan dari penelitian ini termasuk yang randomisasi dan desain double-blinded,
inklusi placebo-terkontrol dari atropin konsentrasi rendah yang berbeda, ukuran
sampel yang besar, dan angka dropout yang rendah. Investigasi komprehensif tentang
refraksi cycloplegic, biometri okular, ukuran pupil, amplitude akomodasi, dan
logMAR ketajaman visual jauh dan dekat dilakukan. Dimasukkannya kuesioner
penglihatan yang divalidasi secara lokal disediakan secara komprehensif dan
penilaian semikuantitatif pada fungsi visual pada subjek yang menerima berbagai
tetes mata atropin konsentrasi rendah. Potensi untuk mengungkap subjek yang
disebabkan oleh fotofobia yang diinduksi atropin dan cycloplegia tidak dapat
dihindari dalam semua uji coba kontrol atropin. Namun, tingkatan fotofobia,
gangguan penglihatan dekat, dan kualitas hidup terkait penglihatan dalam semua
kelompok secra esensial serupa dalam hasil kami, yang dapat menurunkan
kemungkinan untuk pengungkapan. Terlebih lagi, investigator bertanggungjawab
untuk menilai semua ukuran hasil selalu terselubung. Refraksi sikloplegikdan
biometri dilakukan hanya setelah anak menerima regimen sikloplegik bilateral.
Sebagai catatan, penanganan periode placebo diatur selama durasi 1 tahun dalam
penelitian kami in, oleh karena tidak etis untuk membiarkan anak mendapatkan
placebo berkelanjutan ketika atropine telah terbukti efektif setelah 1 tahun. Sehingga
efikasi yang dibandingkan dengan placebo untuk atropine 0,05%, 0,025% dan 0,01%
tidak dapat ditentukan pada periode 2 tahun. Namun demikian, oleh karena kamia
akan mempertahankan tiga kelompok atropine pada fase penelitian selanjutnya, kami
akan dapat mengkonfirmasi apakah atropine 0,05% merupakan regimen terbaik jika
dibandingkan dengan atropine 0,025% dan 0,01%; hal ini, sebagai tambahan, peran
RAF adalah metode semiobjektif untuk pengukuran akomodasi, yang dapat
menyebabkan eleminasi berlebih. Walaupun pengukuran yang lebih objektif akan
lebih dipilih, penggunakan aturan RAF dalam penelitian kami menyediakan
perbandingan dengan penelitian ATOM 1 dan ATOM 2. Kami tidak mengukur
jumlah sel endothelial kornea dalam fase pertama dari penelitian kami. Satu
penelitian laboratorium menyatakan bahwa atropine mungkin toksik bagi endotel
kornea,40 namun bukti klinis masih kurang.

Perspektif
Studi saat ini melaporkan hasil tahun pertama (Tahap 1) uji coba terkontrol secara
acak kami, yang menegaskan efikasi atropin konsentrasi rendah dibandingkan dengan
plasebo. Namun, beberapa pertanyaan penting belum dijawab. Penelitian ATOM 2
menunjukkan efikasi yang lebih baik pada atropin konsentrasi rendah di tahun kedua
daripada yang tahun pertama, khususnya kelompok 0,01%, menunjukkan efek
stabilisasi progresi seiring waktu, dan bahwa perbedaan antara efikasi dari berbagai
atropine konsentrasi rendah menjadi semakin kecil dalam tahun kedua, menyebabkan
perbedaan klinis yang kecil antara atropine 0,01%, 0,1% dan 0,5%. 16 Sehingga,
walaupun kami mengkonfirmasi bahwa atropine 0,05% lebih baik daripada 0,025%
dan 0,01% selama periode 1 tahun, merupakan hal yang penting untuk
membandingkan efikasinya setelah dua tahun untuk menentukan konsentrasi optimal
jangka panjang. Setelah fase 2 dari penelitian kami, kami akan melaporkan efikasi
dan keamanan 2 tahun dari ketiga konsentrasi ini. Sebagai tambahan, sebuah
fenomena rebound, yang merupakan, perubahan refraksi setelah penghentian
18,42
pengobatan atropine, telah diobservasi pada penelitian ATOM 1 dan ATOM 2.
Terdapat pula pertanyaan apakah atropine dapat dihentikan saat progresi myopia
telah dalam kontrol. Hal ini akan dijelaskan dalam penelitian kami selanjutnya di
Fase 3. Akhirnya, dalam fase 4, atropine akan dilanjutkan pada anak yang refraksi
myopia dan perkembangan AL selama periode washout untuk menentukan efikasi
jangka panjang dari atropine konsentrasi rendah pada periode 5 tahun.
Sebagai simpulan, hasil dari penelitian LAMP kami memberikan bukti baru
yang mendukung bahwa atropine 0,05%, 0,025% dan 0,01% menurunkan progresi
myopia seiring dengan respon konsentrasi-dependen. Semua konsentrasi dari atropine
ditoleransi dengan baik tanpa efek buruk pada kualitas hidup. Dari 3 konsentrasi yang
digunakan, atropine 0,05% merupakan yang paling efektof dalam mengontrol
progresi SE dan elongasi aksial selama periode 1 tahun.