Anda di halaman 1dari 26

REFERAT

TERAPI ESTROGEN PADA WANITA DENGAN OSTEOPOROSIS

Oleh :
Ayu Mutiara G0006050
Febryla W.A.N G0006080
Romadona G0006148
Achmad Gozali G0006173

Pembimbing
Prof.Dr.dr.Djoko Hardiman, SpPD-KEMD

KEPANITERAAN KLINIK SMF ILMU PENYAKIT DALAM


FAKULTAS KEDOKTERAN UNS/RSUD DR MOEWARDI
SURAKARTA
2010

1
HALAMAN PENGESAHAN

Presentasi Referat Ilmu Penyakit Dalam dengan judul :


TERAPI ESTROGEN PADA WANITA DENGAN OSTEOPOROSIS

Oleh :
Ayu Mutiara G0006050
Febryla W.A.N G0006080
Romadona G0006148
Achmad Gozali G0006173

Pembimbing

Prof.Dr.dr.Djoko Hardiman, SpPD-KEMD

2
BAB I
PENDAHULUAN

Osteoporosis adalah suatu problem klimakterium yang serius. Di Amerika


Serikat dijumpai satu kasus osteoporosis di antara 23 wanita pasca menopause, suatu
jumlah yang mencapai 25 juta penderita. Penurunan kepadatan tulang dengan akibat
osteoporosis terjadi pada setiap gangguan poros hipotalamus-hipofisis-ovarium yang
disebabkan defisiensi estrogen. Dalam klimakterium, gangguan poros ini terjadi
secara alamiah, sehingga osteoporosis merupakan problema yang serius untuk wanita
pada masa tersebut (Gonta, 2006).
Biaya pengobatan osteoporosis ternyata cukup tinggi. Pada tahun 2002, antara
$ 12,2 milyar – 17,9 milyar dikeluarkan di Amerika Serikat pada rumah sakit dan
panti jompo bagi penderita fraktur osteoporosis dan yang terkait. Biaya ini terus
meningkat. Biaya tidak langsung dari penyakit ini, seperti yang dihasilkan dari
penurunan produktivitas dan upah yang hilang, tidak diketahui. Di samping biaya
keuangan, osteoporosis mengambil peran dalam hal berkurangnya kualitas hidup bagi
banyak orang yang menderita patah tulang (Jane, 2001).
Banyak orang berpikir bahwa osteoporosis adalah bagian alami dan tidak
dapat dihindari karena penuaan. Namun, para ahli medis sekarang percaya bahwa
sebagian besar osteoporosis dapat dicegah. Selain itu, orang yang sudah mengalami
osteoporosis dapat mengambil langkah untuk mencegah atau memperlambat
perjalanan penyakit dan mengurangi risiko patah tulang masa depan. Meskipun
osteoporosis pernah dipandang terutama sebagai penyakit usia tua, sekarang dikenal
sebagai penyakit yang dapat berasal dari kurangnya pertumbuhan tulang yang optimal
selama masa kanak-kanak dan remaja, serta dari keroposnya tulang di kemudian hari
(Kosmin, 2010).
Oleh karena osteoporosis didasari defisiensi estrogen, terapi utama untuk
osteoporosis adalah estrogen juga. Estrogen dalam hal ini dapat diberikan secara oral,
transdermal, atau sebagai implan perkutan. Terapi non estrogen dengan kalsitonin dan

3
bifosfonat dapat diberikan sebagai terapi tambahan atau sebagai terapi alternatif bila
pemberian estrogen merupakan kontraindikasi (Gonta, 2006).
Estrogen adalah hormon seks yang memainkan peran penting dalam
membangun dan memelihara tulang. Penurunan estrogen, baik karena menopause
alami, operasi pengangkatan indung telur, kemoterapi, atau pengobatan radiasi untuk
kanker, dapat mengakibatkan hilangnya kepadatan tulang dan akhirnya osteoporosis.
Setelah menopause, kecepatan tingkat kehilangan kepadatan tulang serta jumlah
estrogen yang dihasilkan oleh ovarium seorang wanita turun drastis (National
Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Disease, 2010).
Sebagaimana diketahui bahwa wanita menopause juga cenderung mengalami
osteoporosis (tulang rapuh). Jumlah wanita yang meninggal akibat komplikasi retak
pinggul akibat osteoporosis ternyata lebih besar dibandingkan mereka yang
meninggal akibat kanker. Dengan bertambahnya usia, harapan hidup sebagai dampak
pembangunan kesehatan di Indonesia, osteoporosis menjadi suatu masalah kesehatan
yang perlu diperhatikan. Penelitian pada tahun-tahun sekarang ini memberi kesan
bahwa terdapat beberapa bentuk penatalaksanaan yang efektif untuk penderita
osteoporosis (Djuwantoro, 2006).

4
BAB II
OSTEOPOROSIS DAN ESTROGEN

A. OSTEOPOROSIS
1. Definisi Osteoporosis
Osteoporosis adalah penyakit yang ditandai dengan kekuatan tulang yang
berkurang dan menyebabkan peningkatan risiko patah tulang. Kekuatan tulang
memiliki dua komponen utama, yaitu bone mass (jumlah tulang) dan kualitas
tulang. Osteoporosis merupakan penyebab utama patah tulang pada wanita
menopause dan orang tua. Fraktur terjadi paling sering pada tulang pinggul,
tulang belakang, dan pergelangan tangan, tapi tulang apapun dapat terpengaruh.
Beberapa patah tulang dapat secara permanen melumpuhkan, terutama ketika
terjadi di pinggul (Joyce et al, 2003).
Osteoporosis adalah penyakit tulang sistemik yang ditandai oleh penurunan
densitas massa tulang dan perburukan mikroarsitektur tulang sehingga tulang
menjadi rapuh dan mudah patah. Pada tahun 2001, National Institute of Health
(NIH) mengajukan definisis baru, yaitu osteoporosis sebagai penyakit tulang
sistemik yang ditandai oleh compromise bone strength sehingga tulang mudah
patah (Setyohadi, 2006).
Dalam kata lain Osteoporosis merupakan kelainan tulang umum yang ditandai
dengan massa tulang rendah dan kerusakan mikroarsitektural jaringan tulang
dengan kerentanan meningkat menjadi fraktur. Osteoporosis memiliki etiologi
yang kompleks dan dianggap penyakit poligenik multifaktorial dimana faktor
penentu genetik yang dimodulasi oleh faktor hormonal, lingkungan, dan gizi
(Joyce et al, 2003).
Osteoporosis sering disebut silent disease karena biasanya berlangsung tanpa
gejala sampai terjadi patah tulang, satu atau lebih vertebra (tulang belakang)
runtuh. Kolaps vertebra pertama dapat dirasakan atau dilihat ketika seseorang
merasakan sakit punggung yang parah, kehilangan tinggi badan, atau kelainan

5
tulang belakang seperti postur membungkuk. Tulang yang terserang osteoporosis
dapat menjadi begitu rapuh, sehingga patah tulang terjadi secara spontan, atau
sebagai akibat dari benjolan kecil, jatuh, ketegangan, dan tekanan seperti
membungkuk, mengangkat, atau bahkan batuk (National Institute of Arthritis and
Musculosceletal and Skin Disease, 2010).
Osteoporosis dapat diperlambat atau bahkan disembuhkan jika faktor risiko
seperti aktivitas fisik, asupan makanan rendah kalsium, dan hiperparatiroidisme
primer diidentifikasi dan diobati. Sebuah laporan dari National Osteoporosis
Foundation menyimpulkan bahwa faktor-faktor berikut ini berguna untuk
mengidentifikasi wanita yang berisiko patah tulang, yaitu berat badan rendah
(kurang dari 58 kg), merokok, dan riwayat patah tulang trauma ringan. (Richard,
2008).

2. Faktor Risiko Osteoporosis


Osteoporosis merupakan penyakit dengan etiologi multifaktorial. Namun,
penurunan densitas tulang merupakan faktor utamanya. Adapun faktor yang lain
yaitu:
• Umur

Tiap peningkatan 1 dekade, risiko meningkat 1,4-1,8 kali.

• Genetik

a. Etnis

Etnis kaukasia dan oriental > kulit hitam dan polinesia.

b. Jenis kelamin

Permpuan > laki-laki.

c. Riwayat keluarga

6
• Lingkungan

a. Defisiensi kalsium

b. Kurangnya aktivitas fisik

c. Obat-obatan (kortikosteroid, antikonvulsan, heparin, siklosporin)

d. Merokok, alkohol

e. Risiko terjatuh yang meningkat

• Hormonal dan penyakit kronik

a. Defisiensi androgen, estrogen

b. Tirotoksikosis, hiperparatiroidisme, gagal ginjal, gastrektomi

(Setyohadi, 2006).

3. Patofisiologi Osteoporosis

Tiga jenis sel ditemukan dalam tulang, yaitu osteoblas, osteoklas, dan osteosit.
Namun dari dekat, sumsum tulang memperlihatkan pengaruh jenis sel tulang yang
memainkan peran penting baik dalam produksi sel osteogenik dan dalam regulasi
modeling dan remodeling tulang.

a. Osteoblas

Osteoblas bertanggung jawab untuk pembentukan dan mineralisasi tulang.


Osteoblas berasal dari sel-sel batang mesenchymal pluripotent, yang juga dapat
dibedakan ke dalam kondrosit, sel lemak, myoblast, dan fibroblast. Sejumlah
faktor yang diperlukan untuk diferensiasi osteoblas normal termasuk faktor
pertumbuhan fibroblastik (FGFs), mengubah faktor pertumbuhan-β (TGF-β),

7
faktor morphogenetic tulang (BMP), glukokortikoid, dan 1,25-dihydroxyvitamin
D [1,25 (OH) 2D].

b. Osteosit

Osteosit adalah sel-sel tulang pipih kecil dalam matriks dan yang terhubung
satu sama lain dengan sel-sel osteoblastik pada permukaan tulang oleh jaringan
kanalikular luas yang berisi cairan ekstra seluler tulang. Osteosit diyakini
memainkan peran sentral dalam respon terhadap rangsangan mekanik, sensor
strain mekanik dan menginisiasi suatu respon modeling atau remodeling melalui
sejumlah perantara kimia termasuk dehidrogenase glukosa-6-fosfat, oksida nitrat,
dan faktor pertumbuhan seperti insulin.

c. Osteoklas

Osteoklas adalah sel-sel tulang resorbing multinuklear yang berasal dari


prekursor hematopoetik dari monosit/makrofag keturunan. Osteoklas dibentuk
oleh fusi sel mononuklear dan dicirikan oleh adanya perbatasan kabur, yang
terdiri dari infolding kompleks membran plasma dan sitoskeleton yang menonjol.
Sel osteoklas kaya enzim lisosomal. Selama proses resorpsi tulang, ion hidrogen
yang dihasilkan oleh karbonat anhydrase dikirim melintasi membran plasma oleh
pompa proton untuk membongkar mineral tulang. Selanjutnya, enzim lisosomal
termasuk kolagenase dan cathepsins dilepaskan dan mendegradasi matriks tulang.
Pelepasan osteoklas ke permukaan tulang merupakan prasyarat penting untuk
resorpsi dan dimediasi oleh integrins, terutama avβ3, yang mengikat protein
matriks yang berisi motif Arg-Gly-Asp, ligan potensial termasuk osteopontin,
sialoprotein tulang, thrombospondin, osteonectin, dan kolagen tipe1.

Apoptosis osteoklas merupakan faktor penentu penting dari aktivitas


osteoklas. Sitokin interleukin-1, TNF-α, dan M-CSF semua mengurangi apoptosis
osteoklas, sehingga memperpanjang kelangsungan hidup sel-sel ini. Sebaliknya,

8
estrogen meningkatkan apoptosis osteoklas, efek yang berhubungan dengan
peningkatan produksi TGF-β dan mengurangi ekspresi pengaktifan gen NFκB
(Julliet, 2001).

Pada keaadan normal tulang mengalami pembentukan dan absorbsi dalam


suatu tingkat yang konstan, kecuali pada masa petumbuhan kanak-kanak ketika
terjadi lebih banyak pembentukan daripada absorbsi tulang. Pergantian yang
berlangsung terus menerus ini penting untuk fungsi normal tulang dan membuat
tulang berespons terhadap tekanan-tekanan yang meningkat dan untuk mecegah
terjadi patah tulang. Bentuk tulang dapat disesuaikan dalam menanggung
kekuatan mekanis yang semakin meningkat. Perubahan tersebut juga membantu
menjaga kekuatan tulang pada proses penuaan. Matriks organik yang sudah tua
berdegenerasi, sehingga membuat tulang relatif menjadi lemah dan rapuh.
Pembentukan tulang baru memerlukan matriks organik baru, sehingga memberi
tambahan kekuatan pada tulang (Michael, 2002).

4. Klasifikasi Osteoporosis

Osteoporosis dibagi menjadi 2 kelompok, osteoporosis primer dan sekunder.


Osteoporosis primer adalah osteoporosis yang tidak diketahui penyebabnya,
sedangkan osteoporosis sekunder adalah osteoporosis yang diketahui
penyebabnya. Kemudian pada tahun 1983, Riggs dan Melton, membagi
osteoporosis sekunder menjadi osteoporosis tipe I dan tipe II. Osteoporosis tipe I
yaitu osteoporosis pasca menopause, disebabkan oleh defisiensi estrogen akibat
menopause. Osteoporosis tipe II disebut juga osteoporosis senilis, disebabkan
oleh gangguan absorbsi kalsium di usus sehingga menyebabkan
hiperparatiroidisme sekunder yang mengakibatkan terjadinya osteoporosis. Tetapi
belakangan konsep tersebut berubah, karena peran estrogen juga menonjol pada
osteoporosis tipe II. Hal ini diperkuat dengan tidak adanya hasil yang signifikan

9
pada pemberian vitamin D dan kalsium pada pasien osteoporosis tipe II. Sehingga
pada tahun 2006, Riggs dan Melton memperbaiki hipotesisnya bahwa peran
estrogen juga menonjol baik pada osteoporosis tipe I dan tipe II (Setyohadi,
2006).

Patogenesis Osteoporosis Tipe I

Setelah menopause, maka resorpsi tulang akan meningkat sehingga terjadi


penurunan densitas tulang, terutama pada tulang trabekular yang memiliki
permukaan yang luas. Penurunan kadar estrogen akibat menopause akan
meningkatkan produksi berbagai sitokin, antara lain : IL-1, IL-6, TNF-α, sehingga
aktivitas osteoklast akan meningkat. Menopause juga menyebabkan penurunan
absorbsi kalsium di usus dan peningkatan ekskresi kalsium di ginjal. Menopause
juga menyebabkan penurunan sintesis berbagai protein yang membawa 1,25
(OH)2D (Setyohadi, 2006).

Patogenesis Osteoporosis Tipe II

Pada usia lanjut, dekade ke delapan dan sembilan, terjadi ketidakseimbangan


remodeling tulang, dimana resorpsi tulang meningkat, sedangkan formasi tulang
tidak berubah atau menurun. Hal ini akan mengakibatkan penurunan massa
tulang, perubahan mikroarsitektur tulang dan peningkatan risiko fraktur
(Setyohadi, 2006).

B. ESTROGEN

1. Definisi Estrogen

Estrogen adalah sekelompok senyawa steroid yang berfungsi terutama sebagai


hormon seks wanita. Walaupun terdapat baik dalam tubuh pria maupun wanita,
kandungannya jauh lebih tinggi dalam tubuh wanita usia subur. Tiga jenis

10
estrogen utama yang terdapat secara alami dalam tubuh wanita adalah estradiol,
estriol, dan estron. Sejak menarche sampai menopause, estrogen utama adalah
17β-estradiol. Di dalam tubuh, ketiga jenis estrogen tersebut dibuat dari androgen
dengan bantuan enzim. Estradiol dibuat dari testosteron, sedangkan estron dibuat
dari androstenadion. Estron bersifat lebih lemah daripada estradiol, dan pada
wanita pascamenopause estron ditemukan lebih banyak daripada estradiol.
Berbagai zat alami maupun buatan telah ditemukan memiliki aktivitas bersifat
mirip estrogen. Zat buatan yang bersifat seperti estrogen disebut xenoestrogen,
sedangkan bahan alami dari tumbuhan yang memiliki aktivitas seperti estrogen
disebut fitoestrogen (Ryan, 2002).

2. Sintesis Estrogen

Estrogen diproduksi terutama dengan mengembangkan folikel di ovarium,


korpus luteum, dan plasenta. Hormon Luteinizing (LH) merangsang produksi
estrogen di ovarium. Beberapa estrogen juga diproduksi dalam jumlah yang lebih
kecil dengan jaringan lain seperti hati, kelenjar adrenal, dan payudara. Sumber-
sumber sekunder estrogen terutama penting pada wanita menopause. Sel lemak
juga menghasilkan estrogen, oleh karena itulah mengapa berat badan atau
kegemukan merupakan faktor risiko untuk infertilitas (Nelson, 2001).

Pada wanita, sintesis estrogen dimulai dalam sel-sel teka interna di ovarium,
oleh sintesis androstenedione dari kolesterol. Androstenedione adalah zat aktivitas
androgenik moderat. Senyawa ini melintasi membran basal ke dalam sel
granulosa sekitarnya, di mana ia diubah ke estrone atau estradiol, baik langsung
atau melalui testosteron. Konversi testosteron untuk estradiol, dan androstenedion
untuk estrone, dikatalisis oleh enzim aromatase. Estradiol tingkat bervariasi
melalui siklus haid, dengan tingkat tertinggi sebelum ovulasi (American Society
for Reproductive Medicine, 2009).

11
3. Metabolisme Estrogen

Metabolisme estrogen terjadi di beberapa daerah tubuh, namun yang utama


adalah liver dan gastrointestinal jaringan. Lebih dari 50% dari metabolisme dan
konjugasi esterogen terjadi dalam hati, karena itu hati menjadi sentral utama yang
mempengaruhi rasio peredaran estrogen. Kolesterol adalah molekul, yang
berfungsi sebagai tulang punggung untuk pembentukan banyak hormon termasuk
estrogen. Ada banyak jalur biokimia, yang menyebabkan produksi estrogen. Jalur
utama dari metabolisme estrogen adalah dari estradiol menjadi estrone
(Mustapha, 2005).

Pada gilirannya, estrone (yang dapat berasal dari androstenedione atau


estradiol) dimetabolisme lebih lanjut menjadi 2-hydroxyestrone atau 16alfa-
hydroxyestrone. Akhirnya, 16alfa-hydroxyestrone dapat dimetabolisme menjadi
estriol (bentuk terkecil dari estrogen) atau ke katekol estrogen, yang kemudian
terkonjugasi terutama sebagai glucuronides, sulfat, dan thioether (Fishman et al,
2006).

Bentuk estrogen terkonjugasi adalah air-larut sebagaimana mereka juga tidak


mengikat untuk dalam pengangkutan protein. Oleh karena itu bentuk estrogen
konjugasi dapat segera dikeluarkan melalui empedu, kotoran dan urine. Para
konjugat glukuronat diekskresikan dalam urin lebih cepat dibandingkan sulfat.
Karena sulfat estrogen yang dikeluarkan dari tubuh berada pada tingkat lebih
lambat, mereka memiliki kesempatan lebih tinggi untuk terhidrolisis pada
jaringan dan bertindak sebagai sumber estrogen biologis aktif (Eriksson, 2007).

Cara lain metabolisme estrogen dicapai adalah dengan sistem pencernaan.


Sekitar 50% dari estrogen konjugat, yang masuk atau dibentuk di hati,
diekskresikan dalam empedu, masuk ke dalam usus, dan dihidrolisis dengan

12
bacteria usus. Berikut ini reaksi hydrolyzation dalam usus yang baik estrogen
diekskresikan dalam tinja atau diserap ke dalam sirkulasi portal. Setelah
reabsorbsi berlangsung, estrogen tersebut terhidrolisis dimetabolisme oleh hati
lagi dan dilepaskan ke dalam empedu atau tinggal di sirkulasi dan merangsang
target. Hidrolisis estrogen-glucoronides ini dilakukan oleh enzim bakteri yang
disebut beta-glucuronidase. Enzim ini dilakukan dalam beberapa bakteri usus
yang kurang baik. Namun, beberapa suplemen gizi, diet dan antibiotik dapat
mempengaruhi tingkat aktivitas enzim ini (Adlercreutz et al, 2006).

4. Proteomik

Ada dua bentuk yang berbeda dari reseptor estrogen, biasanya disebut sebagai
α, dan β masing-masing dikode oleh gen terpisah (ESR1 dan ESR2). Reseptor
hormon estrogen teraktivasi dalam bentuk dimer, karena dua bentuk yang
coexpressed dalam berbagai tipe sel, reseptor dapat membentuk ERα (αα) atau
ERβ (ββ) homodimers atau ERαβ (αβ) heterodimers. Estrogen reseptor alpha dan
beta menunjukkan signifikan secara keseluruhan homologi urutan, dan keduanya
terdiri dari lima domain (terdaftar dari N-terminus untuk C-; nomor urutan asam
amino lihat ER manusia): (AF domain).

Struktur domain dari ERα dan ERβ, termasuk beberapa situs fosforilasi dikenal
terlibat dalam pengaturan ligan-independen. A N-terminal / domain B mampu
mengaktifkan transkripsi gen tanpa adanya ligan terikat (misalnya, hormon
estrogen). Sementara wilayah ini mampu mengaktifkan transkripsi gen tanpa ligan,
aktivasi ini lemah dan lebih selektif dibandingkan dengan aktivasi yang disediakan
oleh domain E. Domain C, juga dikenal sebagai domain DNA-binding, mengikat
unsur-unsur respon estrogen dalam DNA. Domain D adalah engsel wilayah yang
menghubungkan domain C dan E. Domain E berisi rongga mengikat ligan serta
situs mengikat protein coactivator dan corepressor. E-domain di hadapan ligan

13
terikat mampu mengaktifkan transkripsi gen. Fungsi F domain C-terminal tidak
sepenuhnya jelas dan merupakan variabel panjang. Karena RNA splicing
alternatif, isoform beberapa ER diketahui ada. Setidaknya tiga ER alpha dan lima
ER beta isoform telah diidentifikasi. Isoform reseptor subtype ERbeta dapat
mengaktifkan transkripsi hanya ketika sebuah heterodimer dengan reseptor ERß1
fungsional 59 kDa terbentuk. Reseptor ERß3 terdeteksi pada tingkat tinggi di
testis. Dua lainnya ERalpha isoform adalah 36 dan 46kDa.Hanya pada ikan, tetapi
tidak pada manusia, suatu reseptor ERgamma telah ditemukan. (Riggs, 2003)

C. TERAPI ESTROGEN PADA WANITA DENGAN OSTEOPOROSIS

Terapi hormon estrogen setelah menopause (sebelumnya disebut sebagai


Hormone Replacement Therapy/HRT) telah ditunjukkan untuk mencegah
osteoporosis, meningkatkan kepadatan tulang, dan mencegah fraktur. Hal ini

14
berguna dalam mencegah osteoporosis pada wanita menopause. Estrogen tersedia
dalam sediaan oral (Premarin, Estrace, dan lain-lain) atau sebagai patch kulit
(Estraderm, Vivelle, dan lain-lain) (Dennis,2010).

Hormone replacement therapy atau yang diterjemahkan sebagai terapi sulih


hormon didefinisikan sebagai :

a. Terapi menggunakan hormon yang diberikan untuk mengurangi efek


defisiensi hormon.
b. Pemberian hormon (estrogen, progesteron atau keduanya) pada wanita
pascamenopause atau wanita yang ovariumnya telah diangkat, untuk
menggantikan produksi estrogen oleh ovarium.
c. Terapi menggunakan estrogen atau estrogen dan progesteron yang diberikan
pada wanita pascamenopause atau wanita yang menjalani ovarektomi, untuk
mencegah efek patologis dari penurunan produksi estrogen.
Terapi pengganti estrogen yang digunakan untuk pengobatan yang disetujui
FDA hanya untuk mencegah osteoporosis. Banyak obat lain sekarang untuk
osteoporosis, tetapi estrogen tetap merupakan pengobatan umum untuk menjaga
massa tulang dan mencegah fraktur osteoporosis yang terkait pada wanita pasca-
menopause (Pauline, 2010).

Dalam kebanyakan kasus, juga akan digunakan hormon progesteron


bersamaan dengan estrogen. Hal ini karena penggunaan estrogen saja
meningkatkan risiko untuk kanker rahim, sedangkan kombinasi estrogen dan
progesteron sangat mengurangi risiko ini. Namun, jika ada riwayat pernah
menjalani histerektomi, pengangkatan rahim, atau terlahir tanpa rahim, dengan
aman dapat digunakan estrogen saja karena tidak memiliki risiko kanker rahim
(Pauline, 2010).

Berdasarkan rekomendasi yang dikeluarkan oleh North American Menopause


Society (NAMS), indikasi primer pemberian terapi sulih hormon adalah adanya

15
keluhan menopause seperti gejala vasomotor berupa hot flush dan gejala
urogenital. Di Indonesia, terapi sulih hormon diberikan hanya pada pasien
menopause dengan keluhan terkait defisiensi estrogen yang mengganggu atau
adanya ancaman osteoporosis dengan lama pemberian maksimal 5 tahun (Dennis,
2010).

Saat ini, obat paling efektif untuk osteoporosis yang disetujui oleh FDA
adalah agen-agen antiresorptive, yang mengurangi pemindahan kalsium dari
tulang. tulang merupakan struktur dinamis yang hidup, melainkan terus-menerus
dibangun dan dihapus (diresorpsi). Proses ini merupakan bagian penting dari
mempertahankan tingkat kalsium yang normal dalam darah dan berfungsi untuk
memperbaiki retakan kecil dalam tulang yang terjadi dengan aktivitas sehari-hari
normal dan untuk merombak tulang karena adanya physical stress pada tulang.
Osteoporosis terjadi ketika kecepatan resorpsi tulang melebihi tingkat rebuilding
(pembentukan kembali) tulang. obat antiresorptive menghambat resorbsi tulang,
sehingga terbentuk keseimbangan dalam mendukung rebuilding tulang dan
meningkatkan kepadatan tulang. HRT yang dalam hal ini bagian dari selective
estrogen-receptor modulators (SERMs) merupakan salah satu contoh dari agen
antiresorptive. Termasuk kedalamnya alendronate, risedronate, raloxifene,
ibandronate , kalsitonin, zoledronate, dan Denosumab (Dennis, 2010).

MEKANISME KERJA SEMRs


Senyawa estrogenik span spektrum kegiatan mulai dari:
- agonis penuh (agonis di semua jaringan) seperti hormon estrogen alami endogen
- campuran agonis / antagonistics (agonis dibeberapa jaringan sementara antagois
pada jaringan lainnya) seperti tamoxifen (a SERM)
- murni antagonis (antagonis dalam semua jaringan) seperti fulvestrant (ICI-
182780).

16
Mekanisme agonis campuran / antagonis mungkin berbeda tergantung pada
struktur kimia dari SERM, tapi setidaknya untuk beberapa SERMs, tampaknya
terkait dengan (1) rasio co-penggerak untuk protein co-represor dalam tipe sel
yang berbeda dan (2) konformasi darireseptor estrogen yang disebabkan oleh obat
mengikat yang pada gilirannya menentukan seberapa kuat obat / kompleks
reseptor merekrutco-aktivator (menghasilkan respon agonis) relatif terhadap co-
represor (yang mengakibatkan antagonisme). Sebagai contoh, tamoxifen SERM
prototipikal bertindak sebagai antagonis di payudara dan sebaliknya suatu agonis
dalam rahim. Konsentrasi steroid aktivator reseptor co-1(SRC-1; NCOA1) lebih
tinggi di dalam rahim daripada payudara, sehingga SERMs seperti tamoxifen
lebih agonis dalam rahim daripada dipayudara. Sebaliknya, raloxifene berperilaku
sebagai antagonis di kedua jaringan. Tampaknya raloxifene yang lebih kuat
merekrut co-represor protein dan akibatnya masih merupakan antagonis dalam
rahim meskipun tinggi konsentrasi co-aktivator relatif terhadap co-represor.
(Wikipedia, 2010)

Algoritme Penggunaan Terapi Sulih Hormon pada Wanita Menopause

17
Gejala Menopause

Tidak ada Ada

Diskusikan
Faktor risiko
Tidak Faktor risiko penggunaan HRT
osteoporosis
perlu osteoporosis dengan pasien
(-)
HRT (+)

HRT (-) HRT (+)

Periksa densitas
mineral tulang

Pilihan terapi Riwayat Kanker


Riwayat Keluarga
lain payudara
dengan Kanker
Densitas tulang Densitas tulang
Payudara
Normal rendah

Diet dan gaya Pilihan HRT


hidup sehat atau alternatif Diskusikan terapi
lain,
HRT jangka
pertimbangkan
pendek
HRT

1. Cara Pemberian

Sulih hormon dapat berisi estrogen saja atau kombinasi dengan progesteron.
Pilihan rejimen yang digunakan bergantung pada riwayat histerektomi. Untuk
wanita yang tidak menjalani histerektomi, umumnya diberikan kombinasi dengan
progesteron untuk mengurangi risiko terjadinya keganasan pada uterus.

a. Rejimen I, yang hanya mengandung estrogen

Rejimen ini bermanfaat bagi wanita yang telah menjalani histerektomi.


Estrogen diberikan setiap hari tanpa terputus.

b. Rejimen II, yang mengandung kombinasi antara estrogen dan progesteron.

18
• Kombinasi sekuensial : estrogen diberikan kontinyu, dengan progesteron
diberikan secara sekuensial hanya untuk 10-14 hari (12-14 hari) setiap siklus
dengan tujuan mencegah terjadinya hiperplasia endometrium. Lebih sesuai
diberikan pada perempuan pada usia pra atau perimenopause yang masih
menginginkan siklus haid.
• Estrogen dan progesteron diberikan bersamaan secara kontinyu tanpa terputus.
Cara ini akan menimbulkan amenorea. Pada 3-6 bulan pertama dapat saja
terjadi perdarahan bercak. Rejimen ini tepat diberikan pada perempuan
pascamenopause.
(Kawiyana, 2009).

2. Jenis dan Dosis yang Dianjurkan

Berikut ini adalah dosis sulih estrogen yang dianjurkan di Indonesia.

Jenis Kontinyu Dosis


Estrogen konjugasi Oral 0.3-0.4 mg
17β estradiol Oral 1-2 mg
Transdermal 50-100 mg
Subkutan 25 mg
Estradiol valerate Oral 1-2 mg
Estradiol Oral 0,625-1,25 mg

Pencegahan dan Pengobatan Osteoporosis dengan SERMs

Raloxifene pada dosis 60 mg per hari efektif dalam mencegah dan mengobati
osteoporosis postmenopause. Karena memiliki insiden efek samping yang
sangat rendah, dapat melindungi terhadap perkembangan kanker payudara, dan
mempertahankan setidaknya beberapa manfaat extraskeletal putatif estrogen.

19
Seperti dengan obat lain yangdigunakan sebagai terapi antiresorptive, pengobatan
dikombinasikan dengan 1000 mg atau lebih dari kalsium elemental dan 400 unit
vitamin D harian disarankan.Tamoxifen dan toremifene tidak diindikasikan untu
k pengobatan osteoporosis. (Riggs, 2003)

3. Lama Penggunaan

Menurut NHMRC lamanya pemberian terapi sulih hormon adalah sebagai


berikut:

a. Untuk penatalaksanaan gejolak panas, pemberian terapi sulih hormon sistemik


selama 1 tahun dan kemudian dihentikan total secara berangsur-angsur (dalam
periode 1-3 bulan) dapat efektif.

b. Untuk perlindungan terhadap tulang dan menghindari atrofi urogenital,


pemakaian jangka lama diindikasikan tetapi lamanya waktu yang optimal
tidak diterangkan dengan jelas.
c. Setelah penghentian terapi masih terdapat manfaat untuk perlindungan
terhadap tulang dan koroner, tetapi menghilang bertahap setelah beberapa
tahun.
Mengacu pada hasil penelitian terbaru dari WHO, lama pemakaian terapi sulih
hormon di Indonesia maksimal 5 tahun. Hal ini ditentukan berdasarkan aspek
keamanan penggunaan terapi sulih hormon jangka panjang.
(Kawiyana, 2009).

4. Kontra Indikasi

The American College of Obstetrics and Gynaecologists menetapkan kontra


indikasi penggunaan terapi sulih hormon, sebagai berikut :

20
• Kehamilan

• Perdarahan genital yang belum diketahui penyebabnya

• Penyakit hepar akut maupun kronik atau Penyakit trombosis vaskular

• Pasien menolak terapi

Kontra indikasi relatif :


• Hipertrigliseridemia
• Riwayat tromboemboli
• Riwayat keganasan payudara dalam keluarga
• Gangguan kandung empedu
• Mioma uteri
The Hong Kong College of Obstreticians and Gynaecologists menyebutkan
beberapa kontra indikasi absolut terapi sulih hormon, yaitu karsinoma payudara,
kanker endometrium, riwayat tromboemboli vena dan penyakit hati akut.

21
BAB III
KESIMPULAN

Terapi pengganti estrogen adalah pengobatan pilihan pertama, karena


pengalaman jangka panjang dan manfaat lainnya selain pengobatan osteoporosis.
Perawatan harus diberikan setidaknya selama lima tahun, karena manfaatnya tidak
dapat bertahan setelah pengobatan dihentikan. Kepatuhan ditingkatkan oleh diskusi
secara rinci tentang risiko dan manfaat terapi pengganti estrogen dengan
menggunakan preparat yang tidak menyebabkan perdarahan rahim (gabungan
estrogen dan progestin kontinyu), dan memantau respon terhadap pengobatan.
Selective estrogen reseptor modulators (SERMs) adalah sebuah alternatif yang efektif
untuk terapi estrogen-pengganti. Hal ini sangat berguna bagi perempuan yang peduli
tentang efek samping dari terapi estrogen. Pentingnya waktu administrasi harus
ditekankan, dan respon terhadap pengobatan harus dipantau.

22
Untuk pencegahan optimal patah tulang, terapi estrogen harus dimulai dalam
waktu 5 tahun menopause, bahkan di antara wanita yang telah menggunakan estrogen
selama lebih dari 10 tahun. Data tersebut menunjukkan bahwa perempuan harus terus
menggunakan estrogen dimulai segera setelah menopause untuk seumur hidup untuk
mencegah osteoporosis, disamping juga meningkatkan keprihatinan tentang kanker
payudara dan risiko lain yang terkait dengan penggunaan yang berkepanjangan
estrogen.
Meskipun terapi penggantian estrogen menjadi obat osteoporosis, tapi tidak
seperti yang banyak digunakan saat ini. Sebagian dari alasan ini adalah karena terapi
telah berkaitan dengan meningkatnya resiko kanker rahim, kanker payudara, stroke,
serangan jantung, pembekuan darah, dan bahkan penurunan mental.
Namun, meskipun mempunyai potensi efek samping, terapi penggantian
estrogen efektif untuk melindungi wanita pasca-menopause dari osteoporosis. Jika
terapi penggantian estrogen dipertimbangkan sebagai pengobatan yang tepat untuk,
kemungkinan besar akan digunakan dalam dosis serendah mungkin dan dalam waktu
terpendek.
Beberapa SERMs mungkin menjadi pengganti yang baik untuk terapi sulih
hormone (HRT), yang telah umum digunakan untuk mengobati gejala menopause
sampai publikasi studi skala luas menunjukkan bahwa HRT sedikit meningkatkan
risiko kanker payudara dan trombosis. Namun beberapa agen SERMs di atas masih
memiliki efek samping yang signifikan yang merupakan kontraindikasi jika
digunakan secara luas.

23
DAFTAR PUSTAKA

André Gonta. 2006. Estrogen Receptor Polymorphism Predicts the Onset of Natural
and Surgical Menopause
http://jcem.endojournals.org/cgi/content/full/84/9/3146?
ijkey=58b4838eefc85a34facbc3b4f0fe8baa37919cf5

Jane Cauley Yusuf, A. M. Zmuda, Kristine E. Ensrud. 2001. Timing of Estrogen


Replacement Therapy for Optimal Osteoporosis Prevention

http://jcem.endojournals.org/cgi/content/full/86/12/5700
Jacob Kosmin. 2010. Osteoporosis Treatment and Medication
http://emedicine.medscape.com/article/330598-treatment
National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS).
2010. Osteoporosis Hand out on Health.
http://www.niams.nih.gov/Health_Info/Bone/Osteoporosis/osteoporosis_hoh.asp

24
Joyce B.J. van Meurs, Stephanie C.E. Schuit, Angélique E.A.M. Weel1, et al.
2003. Association of 5′ estrogen receptor alpha gene polymorphisms with bone
mineral density, vertebral bone area and fracture risk.
http://hmg.oxfordjournals.org/content/12/14/1745.full

Bambang Setyohadi. 2006. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta : Departemen
Ilmu Penyakit Dalam FK UI. pp: 1259-1274.
Richard Eastell. 2008. Treatment of Postmenopausal Osteoporosis
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199803123381107?
hits=10&andorexactfulltext=and&FIRSTINDEX=270&FIRSTINDEX=270&SEARC
HID=1&searchid=1&COLLECTION_NUM=14&resourcetype=HWCIT&resourcety
pe=HWCIT&andorexacttitleabs=and

Michael A. Carter. 2002. Anatomi dan Fisiologi Tulang dan Sendi dalam
Patofisiologi Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Penerbit Buku Kedokteran
EGC: Jakarta.
Ryan KJ. 2002. "Biochemistry of aromatase: significance to female reproductive
physiology". Cancer Res. 42 (8 Suppl): 3342s–3344s.

Nelson LR, Bulun SE (September 2001). Estrogen production and action. J. Am.
Acad. Dermatol. 45 (3 Suppl): S116–24.

Mustapha A. Beleh et al. Estrogen metabolism in microsomal, cell and tissue


preparations of kidney and liver from Syrian hamsters. J Steroid Biochem Molec Biol
2005;52(5):479-89.

Fishman J, Bradlow HL, Gallagher TF. Oxidative metabolism of estradiol. J Biol


Chem. 2006;235:3104-07.

Eriksson H, Gustafsson JA. Excretion of steroid hormones in adults. Eur J Biochem


2007;18:146-50.

Adlercreutz H et al. Intestinal metabolism of estrogens. J Clin Endocrinol Metab


2006;43:497-505.

Dennis Lee, Jay Marks, Catherine driver. 2010. Osteoporosis


http://medicinet/osteoporosis.htm

25
Pauline M. MD Camacho, FACE dan Kelly M. Rehan. 2010. Estrogen Replacement
Therapy
http://www.endocrineweb.com/conditions/osteoporosis/estrogen-replacement-
therapy-osteoporosis
Siki Kawiyana. 2009. Interleukin-6 dan RANK-ligand yang Tinggi sebagai Faktor
Risiko terhadap Kejadian Osteoporosis pada Wanita Menopause Defisiensi
Estrogen. Doktoral (Disertasi). Denpasar : Program Doktor Studi Ilmu Kedokteran
Pascasarjana Universitas Udayana.

American College of Obstetricians and Gynecologists Women's Health Care


Physicians (2004). Venous thromboembolic disease. Obstetrics and Gynecology,
104(4, Suppl): 118S–127S.

B. Lawrence Riggs, M.D., and Lynn C. Hartmann, M.D. 2003. Selective Estrogen-
Receptor Modulators — Mechanisms of Action and Application to Clinical Practice.
New England Journal Med.

http://en.wikipedia.org/wiki/Selective_estrogen_receptor_modulator

26