Halaman 1

Daftar isi tersedia di ScienceDirect

Jurnal Sains dan Teknologi Pemberian Obat
beranda jurnal: www.elsevier.com/locate/jddst
Pengaruh tekanan mekanik yang berbeda terhadap sifat pelepasan
Tablet matriks HPMC dalam media sukrosa-NaCl
Helena Vrbanac a, ∗
, Ana Kreseb
sebuah FakultasFarmasi, Universitas Ljubljana, A š ker č eva 7, 1000, Ljubljana, Slovenia
b Lek Pharmaceutics dd, Perusahaan Sandoz, Verov š kova 57, 1562, Ljubljana, Slovenia
ARTICLEINFO
Kata kunci:
Tablet matriks HPMC
Pengujian disolusi Biorelevant
Sukrosa
NaCl
Erosi
Perangkat manik-manik kaca
ABSTRAK
Empat jenis tablet matriks HPMC dipelajari untuk menyelidiki pengaruh tekanan mekanik pada matriks
perilaku menggunakan model disolusi in vitro biorelevan , perangkat bead kaca (GBD) dan alat dayung
(USP2), dalam media dengan berbagai konsentrasi sukrosa dan NaCl. HPMC dengan viskositas tinggi atau rendah
tergabung dalam matriks dengan pengencer yang larut (laktosa) dan tidak larut (mikrokristalin selulosa). com- The
posisi tablet dan media disolusi dipilih berdasarkan data literatur yang tersedia, dengan maksud
menyediakan sistem sensitif untuk mencerminkan perbedaan hidrodinamika dan tekanan mekanis yang ditimbulkan oleh
peralatan pembubaran. Antara GBD dan USP2 tidak ada perbedaan substansial yang ditunjukkan dalam rendah
media konsentrasi. Perbedaan diinduksi dalam media konsentrasi tinggi; dibandingkan dengan USP2 yang lebih tinggi
pelepasan obat diamati dalam GBD untuk setiap jenis matriks. Karena zat terlarut di media lapisan gel tidak koheren
terbentuk dan oleh karena itu matriks lebih rentan terhadap tekanan hidrodinamik dan mekanik dari gangguan.
metode solusi, menunjukkan bahwa gerakan pada permukaan manik-manik kaca merupakan parameter penting yang mempengaruhi
penghapusan lapisan gel. Dalam media kritis di mana pembentukan penghalang gel fungsional mungkin terganggu,
penggunaan GBD dapat memberikan wawasan tambahan tentang perilaku pelepasan obat dari tablet matriks.
1. Perkenalan
Pengaruh berbagai zat terlarut dalam media disolusi air pada
pelepasan obat dari tablet matriks HPMC (hydroxypropylmethylcellulose)
telah banyak diteliti. Ketika tablet bersentuhan dengan air
solusi penyerapan air terjadi. Dengan penyerapan air lebih lanjut ke dalam matriks,
polimer terhidrasi dan karena ikatan hidrogen tambahan dengan
keterikatan masif molekul air tercapai. Lapisan gel adalah
terbentuk mencegah pengambilan air lebih lanjut [ 1 , 2 ]. Proses air
penetrasi, pembengkakan polimer, pembubaran obat, difusi obat dan
erosi matriks terus menerus disajikan dan seimbang dalam gel
lapisan. Karakteristik ini memungkinkan pelepasan yang diperpanjang dari bentuk sediaan
selama transit gastrointestinal (GI). Pelepasan obat dari matriks HPMC
tablet dikendalikan oleh erosi matriks dan difusi melalui gel
lapisan. Manakah dari mekanisme ini yang dominan tergantung pada karakteristik
karakteristik tablet matriks. Paragraf yang berhubungan dengan formulasi umum
meter yang mempengaruhi pelepasan obat, misalnya, jenis substitusi dan
tingkat viskositas HPMC, rasio obat / HPMC, ukuran partikel dan kelarutan
pengisi obat dan matriks [3–7] Biasanya, erosi polimer
Matriks adalah mekanisme pelepasan utama ketika obat yang larut dalam jumlah rendah
dimasukkan ke dalam matriks. Terlebih lagi, erosi meningkat ketika tsunami
matriks terdiri dari viskositas polimer rendah (berat molekul rendah)
nilai [8–12]
Sukrosa adalah salah satu gula makanan yang paling umum hadir, terutama
dalam produk makanan olahan, seperti minuman ringan dan olahraga, jus buah,
olesan manis, sereal, yogurt, dan produk buah yang diawetkan. Demikian pula,
natrium klorida hadir dalam jumlah tinggi dalam makanan praktis,
produk susu, saus dan olesan, minuman non-alkohol, diproses
sayuran, dll. Diet barat klasik tinggi gula (77 g / hari)
[ 13 ]) dan natrium klorida (7–13 g / hari [14]) konsumsi. Karena tinggi
kelarutan kedua entitas, konsumsi bisa membuat lokal tinggi
konsentrasi sukrosa dan / atau natrium klorida dalam lambung yang diberi makan,
berpotensi mempengaruhi proses hidrasi yang diberikan bersama
Tablet matriks HPMC. Ketika kontak dengan media disolusi yang kompleks
yang meniru lingkungan keadaan makan, pembentukan lapisan gel
dan sifat rilis yang diperpanjang dari tablet matriks dapat terpengaruh.
Dengan konsentrasi rendah zat terlarut yang ditambahkan dalam media disolusi, no
efek yang jelas pada profil disolusi atau penurunan kecil dalam rilis
tarif ditunjukkan. Dengan semakin meningkatnya konsentrasi
Lute percepatan dalam rilis obat, yang dikenal sebagai burst release, dari
matriks tablet dapat diamati [15–17 , 35 ]. Pelepasan obat yang lebih lambat adalah
dikaitkan dengan pengasinan polimer dengan disintegrasi matriks
https://doi.org/10.1016/j.jddst.2019.101246
Diterima 10 Juni 2019; Diterima dalam bentuk revisi 13 Agustus 2019; Diterima 27 Agustus 2019
∗ Penulis yang sesuai.
Alamat email: Helena.Vrbanac@ffa.uni-lj.si (H. Vrbanac), ana.krese@sandoz.com (A. Krese).
Jurnal Sains dan Teknologi Pemberian Obat 54 (2019) 101246
Tersedia online 29 Agustus 2019
1773-2247 / © 2019 The Authors. Diterbitkan oleh Elsevier BV Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY-NC-ND
(http://creativecommons.org/licenses/BY-NC-ND/4.0/).
T

Halaman 2
sebelum penghalang gel fungsional terbentuk [15–20 ,35] Tidak efisien
lapisan gel menghadirkan penghalang difusi yang tidak koheren dan peningkatan air
penetrasi diaktifkan. Erosi yang lebih tinggi dari matriks dapat
dipasangkan ketika lapisan gel integritas rendah hadir. Sekitarnya
medium dari tablet matriks karena itu adalah salah satu faktor yang mempengaruhi
pelepasan obat. Hidrodinamik dan mekanis yang berbeda (tegangan geser,
gaya gesekan) peristiwa yang terjadi pada saluran GI juga dapat memainkan sinyal
peran penting dalam perilaku tablet matriks [ 10 , 21-24] Dalam
keadaan puasa, terutama selama fase III dari myoelectric yang bermigrasi
complex (MMC) konten lambung terpapar kontraksi yang intens
dan hidrodinamik. Setelah asupan makanan, motilitas lambung meningkat
dan stres berkepanjangan pada isi perut diharapkan.
Metode pembubaran konvensional sudah mapan di sebagian besar
laboratorium karena kesederhanaan dan kekokohannya. Namun, karena
peningkatan bentuk sediaan kompleks dan obat-obatan yang kurang larut,
ada juga kebutuhan akan metode biorelevan yang dapat menciptakan kembali yang penting
kondisi fisiologis saluran GI. Dengan tujuan simulasi yang lebih baik
lating stres motilitas, hidrodinamik dan mekanik di saluran GI,
Bogataj dan rekan kerja mengembangkan perangkat manik-manik kaca yang memungkinkan
kontak fisik dan pergerakan tablet pada permukaan kaca
lapisan manik [ 25 ]. Oleh karena itu, kita dapat mengasumsikan bahwa
tekanan dinamis dan mekanis dihasilkan oleh perangkat manik-manik kaca
sehubungan dengan peralatan pembubaran USP konvensional. Bulu-
termore, alat disolusi beaker berputar yang memungkinkan
tegangan geser pada permukaan tablet matriks dirancang oleh Abra-
hamsson et al. [ 26 ]. Aoki et al. mengusulkan metode paddle-bead oleh
memperkenalkan manik-manik polystyrene di peralatan USP2 dan dicapai
korelasi yang baik dengan hasil in vivo pada anjing beagle [ 27 ]. Pengembangan-
opment kompartemen tambahan untuk bentuk sediaan, terhubung
dengan kapal peralatan USP2, di mana hidrodinamik dan
stres mekanik dapat diterapkan, ditunjukkan dalam karya
Garbacz et al. [ 23 ] dan Koziolek et al. [28] Klančar et al. diubah
Aparat USP3 dengan memasukkan manik-manik plastik ke dalam sirkuit penerima
linder dan mencapai level A korelasi in vitro / in vivo (IVIVC) [29]
Selain modifikasi sederhana pembubaran konvensional yang ada
metode dan pengembangan aparatur statis, lebih kompleks,
perangkat namic juga dikembangkan. Legen et al. [30] mengembangkan sebuah
inovatif, biorelevant, simulator lambung canggih (AGS) dan in-
model testinal untuk mensimulasikan aksi peristaltik (IMPSA). Keduanya
metode ditemukan secara biologis bielelevan, memungkinkan es-
pembuatan IVIVC yang lebih baik dibandingkan dengan metode konvensional
untuk formulasi dengan sifat pelepasan yang rentan terhadap mekanisme yang kuat
efek ical dalam saluran GI [ 31 , 32 ].
Penelitian ini menyelidiki penerapan perangkat manik-manik kaca
memungkinkan tekanan mekanis yang menginduksi tablet matriks HPMC yang berbeda
perilaku, sehubungan dengan peralatan USP2 konvensional untuk pembubaran
pengujian. Juga, wawasan tambahan tentang perilaku pelepasan obat dalam
komposisi media kritis untuk tablet matriks yang disiapkan dengan GBD
diselidiki. Komposisi tablet matriks dan pembubaran
media dipilih dengan maksud menyediakan sistem sensitif untuk
mencerminkan perbedaan antara perangkat dalam hal berbagai
mensponsori pelepasan obat, erosi matriks dan morfologi terhidrasi
matriks. Matriks yang diselidiki mengandung viskositas HPMC rendah atau tinggi
grade serta pengencer yang larut atau tidak larut. Selain itu, tes pun dilakukan
dilakukan dalam media yang mengandung berbagai konsentrasi natrium
klorida dan sukrosa.
2. Bahan-bahan dan metode-metode
2.1. Materi
Hydroxypropylmethylcellulose (Hypromellose USP 2208) 90SH -
100000SR dan 90SH - 100SR diproduksi oleh Shin Etsu Chemical Co.
dan ramah disumbangkan oleh Harke Pharma. Lactose monohydrate didukung
disutradarai oleh Caelo (Caesar & Loretz GmbH, Jerman). Parasetamol
(≥99.0%) diperoleh dari Sigma-Aldrich, USA. Mikrokristalin
selulosa (MCC), Avicel PH = 200 (FMC BioPolymer) dengan ramah
yang ditunjuk oleh Lek, perusahaan Sandoz, Slovenija. Magnesium stearat dulu
dibeli oleh Lex, Slovenia. Asam klorida, Titrisol untuk pre-
pemisahan larutan 1,0 M HCl, dan natrium klorida bersifat analitik
grade (Merck, Darmstadt, Jerman). Sukrosa dari kelas Ph Eur adalah
diambil dari Lex (Slovenia).
2.2. Pembuatan tablet
Komposisi matriks yang digunakan dalam penelitian ini ditunjukkan pada Tabel 1 .
Bahan-bahan dicampur dalam kantong polietilen dan kemudian dikompresi
menggunakan pers tablet satu pukulan yang diinstrumentasi (Kilian SP300, IMA
Kilian, Jerman) dengan pukulan datar 12 mm dan tekanan terapan
yakin perlu untuk mendapatkan tablet dengan kekuatan putus 100-120 N
(Vanderkamp VK200, Varian, USA) dan target massa 400 mg.
2.3. Pengujian pembubaran
Pengujian disolusi menggunakan peralatan USP2 (metode dayung) tidak
dilakukan pada kecepatan rotasi 50 dan 100rpm dan 900 mL dis-
media solusi. Tes disolusi dilakukan menggunakan
sistem tion (Vankel 7000, Vankel Technology Group, USA) digabungkan
dengan sampler otomatis (VK 8000, Varian Cary, USA). Tablet
ditempatkan di sinkers pembubaran yang terbuat dari kawat stainless steel.
Aliran melalui sistem disolusi dengan manik-manik kaca (GBD) [15] adalah
terdiri dari wadah gelas dalam bak air yang dikontrol termostat dengan a
pengaduk magnet (dibangun oleh Merel, Slovenija) dan peristaltik
pompa (Masterflex L / S, Cole-Parmer, USA). Volume media 40 mL
digunakan dalam bejana kerja dengan laju aliran 2 mL min
−1
. Itu
jumlah manik-manik kaca 25 g dan laju pengadukan 50 atau 100 rpm.
Interval waktu untuk pengumpulan sampel diatur ke 20 menit. Skema dari
kapal yang berfungsi dari GBD disajikan pada Gambar. 1 .
Komposisi media disajikan pada Tabel 2 . Kondisi puasa
diwakili oleh 0,001 M HCl, sedangkan media disolusi ditambahkan
zat terlarut disimulasikan kondisi perut. Temperatur media adalah
diatur ke 37 ± 0,5 ° C. Pelepasan obat diuji setidaknya dalam rangkap tiga untuk semua
kondisi eksperimental. Sampel disaring melalui 0,45 μm
filter (Minisart RC, Sartorius Sledim Biotech GmbH, Jerman). Obat
Konsentrasi diukur dengan spektrometri UV (Agilent 8453, Agilent
Teknologi, Jerman) dalam sel kuarsa 10 mm pada λ = 244 nm.
2.4. Pengukuran erosi tablet
Studi erosi tablet dilakukan dengan menimbang tablet (W0)
sebelum studi pembubaran dan pada akhir percobaan setelah
massa tablet matriks basah telah dikeringkan dalam pengering vakum (VS – 50S,
Kambič, Slovenija) pada 60 ° C untuk jangka waktu 24 jam, sampai konstan
berat tercapai (berat kering, Wd). Erosi tablet (E) adalah
dihitung dari persamaan berikut:
Tabel 1
Komposisi formulasi tablet (b / b).
Tinggi
HPMC /
MCC
Rendah
HPMC /
MCC
Tinggi
HPMC /
laktosa
HPMC rendah /
laktosa
Parasetamol
0,25
0,25
0,25
0,25
HPMC (90SH-
100.000SR)
0,35
-
0,35
-
HPMC
-
0,35
-
0,35
(90SH-100SR)
MCC
0,395
0,395
-
-
Laktosa · H 2 O
-
-
0,395
0,395
Mg stearate
0,005
0,005
0,005
0,005
H. Vrbanac dan A. Krese
Jurnal Sains dan Teknologi Pemberian Obat 54 (2019) 101246
2

Halaman 3
=⎛
⎝
-
⎞
⎠
∗
Erosi
W
Wd
W
(%)
0
0
100
(1)
2.5. Morfologi tablet bengkak
Pengamatan morfologis tablet bengkak dilakukan
menggunakan mikroskop stereo (Olympus S7X12, Olympus, Jepang) yang dilengkapi
dengan kamera digital (XC50, Kamera Video Warna 3CCD, Power HAD,
Sony, Jepang). Semua tablet matriks difoto di bawah yang sama
kondisi optik dengan tujuan Olympus DF PLAPO 1x PF Jepang.
Pencitraan foto dilakukan pada setiap formulasi tablet setelah
tanggal untuk waktu tertentu (5, 20 atau 60 menit) pada perangkat manik kaca dan
Aparat USP2, dengan media berbeda, pada kecepatan 50rpm. Tablet itu
diambil dari kapal pembubaran dan ditempatkan dengan hati-hati di vertikal
posisi pada slide mikroskop. Gambar ditangkap menggunakan CellSens
Perangkat lunak dimensi oleh Olympus dan diproses oleh Kamera Foto Cepat
3.1 perangkat lunak oleh PROMICRA.
3. Hasil
3.1. E ff ect peningkatan NaCl dan konsentrasi sukrosa pada pelepasan obat
menggunakan GBD
Empat jenis tablet matriks HPMC dipelajari, dengan perbedaan
di antara mereka menjadi pengencer matriks yang tergabung (MCC / lac-
tose) dan tingkat viskositas 2208 HPMC (100.000SR / 100SR). Dalam
Media HCl tanpa tambahan NaCl atau sukrosa, pelepasan obat yang lebih rendah
diamati dari matriks HPMC dengan viskositas tinggi ( Gbr. 2 ).
Selain itu, pelepasan obat yang lebih tinggi diindikasikan dari matriks laktosa
pada tingkat viskositas yang sama sehubungan dengan MCC - matriks (p <0,05
sampel independen t -test). Selanjutnya, penurunan pelepasan obat dari
semua matriks yang diuji ditunjukkan saat medium dengan menambahkan NaCl,
media sukrosa, atau sukrosa / 0,17 M NaCl digunakan, kecuali dalam kasus ini
Matriks HPMC / laktosa rendah di media dengan NaCl tambahan, di mana no
perbedaan statistik diamati (p ≤ 0,05, ANOVA satu arah,
Bonferroni post hoc test). Di media dengan konsentrasi lebih tinggi
zat terlarut gabungan (sukrosa / 0,26M NaCl dan sukrosa / 0,34M NaCl)
pelepasan obat yang lebih tinggi diamati sebagai konsentrasi NaCl di
berkerut, sedangkan konsentrasi sukrosa tetap konstan
(p ≤ 0,05, ANOVA satu arah). Simpangan baku dalam profil pelepasan obat
tinggi di media dengan konsentrasi zat terlarut yang lebih tinggi. Di dalam
media, baik tingkat pembubaran sudah tinggi di awal
tes atau rilis diperpanjang dengan peningkatan tajam pada titik waktu tertentu
diamati. Menariknya, perilaku rilis Low HPMC / MCC
matriks tetap tidak terpengaruh oleh konsentrasi gabungan tertinggi
terlarut dalam media (sukrosa / 0,26 M NaCl, sukrosa / 0,34 M NaCl) dengan
Berkenaan dengan media HCl.
3.2. Membandingkan pelepasan obat menggunakan peralatan GBD dan USP2
Pada Gambar. 3 profil pelepasan obat diperpanjang untuk media yang diuji dalam a
kisaran konsentrasi yang lebih rendah digambarkan: HCl, sukrosa, NaCl, sukrosa /
Media 0,17 M NaCl, disajikan. Dalam kasus HPMC Rendah / laktosa
tablet matriks tingkat rilis yang lebih tinggi dihasilkan oleh GBD dengan
sehubungan dengan peralatan USP2 dalam media HCl, NaCl dan sukrosa (p <0,05
sampel independen t -test). Namun, untuk matriks yang diuji lainnya no
perbedaan yang signifikan dalam profil pelepasan obat diamati antara
kedua perangkat pembubaran di media ini.
Namun demikian, di media yang mengandung sukrosa dan peningkatan konsentrasi
konsentrasi NaCl (sukrosa / 0,17M NaCl, sukrosa / 0,26M NaCl,
crose / 0,34 M NaCl) tren tingkat pelepasan obat yang lebih tinggi diamati di
GBD, di mana hilangnya karakteristik rilis diperpanjang, yaitu burst release,
dapat dilihat pada poin waktu sebelumnya sehubungan dengan peralatan USP2
(Buah ara. 3 dan 4 ). Namun, karena penyimpangan standar yang tinggi di media ini,
tidak ada perbedaan statistik yang dapat dikonfirmasi. Dalam kasus HPMC Rendah /
Matriks MCC diperpanjang karakteristik rilis diperoleh di ini
media (Buah ara. 3 dan 4 ). Namun, tren tingkat rilis yang lebih tinggi adalah
ditunjukkan saat GBD digunakan sehubungan dengan peralatan USP2. Iklan-
Selain itu, laju pengadukan yang lebih tinggi (100rpm) diterapkan di media
mengandung sukrosa dan peningkatan konsentrasi NaCl. Namun tidak
dampak signifikan pada profil pelepasan obat sehubungan dengan profil di
50 rpm ( Gbr. 5 ) diamati.
3.3. Erosi dari matriks
Erosi tablet matriks dipantau pada akhir
uji disolusi dalam media yang diuji dan disajikan pada Gambar. 6 . Di media
mengandung sukrosa, nilai negatif erosi tablet dapat diamati
dalam percobaan yang dilakukan di peralatan USP2, untuk matriks dengan
HPMC tingkat viskositas lebih tinggi. Peningkatan tablet matriks kering
berat badan bisa merupakan hasil dari kombinasi stres mekanik yang lebih kecil
Gambar. 1. Presentasi skematis dari translokasi kapal dan tablet pada permukaan manik kaca di perangkat manik kaca (GBD).
Meja 2
Komposisi media disolusi yang diuji.
HCl
NaCl
Sukrosa
Sukrosa / 0,17 M NaCl
Sukrosa / 0,26 M NaCl
Sukrosa / 0,34 M NaCl
HCl
1 mmol
1 mmol
1 mmol
1 mmol
1 mmol
1 mmol
NaCl
-
342,2 mmol (20 g)
-
171,1 mmol (10 g)
256,7 mmol (15 g)
342,2 mmol (20 g)
Sukrosa
-
-
438.2 mmol (150 g)
438.2 mmol (150 g)
438.2 mmol (150 g)
438.2 mmol (150 g)
Air terdeionisasi
iklan 1 L
iklan 1 L
iklan 1 L
iklan 1 L
iklan 1 L
iklan 1 L
H. Vrbanac dan A. Krese
Jurnal Sains dan Teknologi Pemberian Obat 54 (2019) 101246
3

Halaman 4
dihasilkan oleh peralatan USP2 dibandingkan dengan GBD dan difusi
terlarut dari media disolusi dalam lapisan gel matriks, di mana mereka
tetap ditangkap setelah matriks mengering.
Perbedaan signifikan (p <0,05 sampel independen t -test) dalam
jumlah lapisan gel yang tererosi diamati di kedua perangkat (Fig. 6,
ditandai dengan bintang), yang berkorelasi dengan pelepasan obat yang lebih tinggi ditunjukkan
oleh GBD (Fig. 4).
3.4. Morfologi matriks terhidrasi
Dalam Gambar. 7 gambar matriks terhidrasi disajikan. Secara umum, a
tingkat yang lebih besar dari pembengkakan dari matriks tingkat viskositas yang lebih tinggi
ditunjukkan. Pembengkakan terendah terjadi pada tablet HPMC / MCC Rendah. Di
medium HCl tidak ada perbedaan signifikan yang diamati antara
morfologi matriks terhidrasi dari kedua perangkat disolusi yang diuji
setelah 60 mnt. Di media, mengandung sukrosa dan NaCl lebih tinggi
pembengkakan matriks dimulai pada titik waktu sebelumnya sehubungan dengan HCl
medium.
Untuk tablet matriks HPMC / MCC Tinggi dan HPMC / MCC Rendah, terdapat a
tingkat pembengkakan yang lebih tinggi pada aparatus USP2 sehubungan dengan GBD di
sukrosa / 0,26 M NaCl medium pada 5 menit. Karena posisi vertikal a
tablet selama pengamatan lapisan gel dengan mikroskop stereo,
beberapa lapisan gel dari permukaan matriks menyelinap di sekitar sta-
tablet matriks yang dimasukkan. Ini diekspresikan pada gambar sebagai area berkabut
Gambar. 2. Pelepasan obat dari matriks yang diuji dalam media disolusi yang berbeda menggunakan perangkat manik-manik kaca pada laju
pengadukan 50 rpm.
Gambar 3. Pelepasan obat dari 4 jenis matriks menggunakan perangkat manik-manik kaca (GBD) dan peralatan USP2 pada 50 rpm dalam media
yang diuji dari kisaran konsentrasi yang lebih rendah.
H. Vrbanac dan A. Krese
Jurnal Sains dan Teknologi Pemberian Obat 54 (2019) 101246
4

Halaman 5
sekitar matriks terhidrasi ( Gbr. 7, ditandai dengan panah merah). Itu
efek dapat diamati untuk HPMC / MCC Tinggi dalam sukrosa / 0,17 M NaCl
sedang serta dalam sukrosa / 0,26 M NaCl sedang untuk HPMC Tinggi /
Tablet MCC dan HPMC / MCC Rendah menggunakan peralatan USP2. Tergelincir
lapisan kurang diekspresikan di sekitar matriks dari GBD.
4. Diskusi
Matriks HPMC umumnya dikenal sebagai matriks hidrofilik yang kuat
tablet untuk memberikan karakteristik rilis yang diperpanjang. Namun, dalam
Kehadiran konsentrasi tinggi zat terlarut dalam media disolusi,
sewa dari matriks HPMC dapat dipercepat [15–18 ,35] Con-
urutan tidak mendeteksi potensi untuk pembuangan dengan dosis in vivo
metode in vitro yang tersedia dapat menimbulkan masalah keamanan serius karena a
potensi peningkatan yang cepat dalam konsentrasi obat plasma. Pengaruh
ence dari kelarutan pengencer matriks dan viskositas polimer telah
siap diselidiki dan formulasi matriks HPMC lebih kuat
diusulkan untuk mendapatkan rilis yang diperpanjang di media dengan konsentrasi tinggi
zat terlarut [33] Dalam penelitian kami komposisi tablet matriks dan
pembubaran
media
dipilih, berdasarkan
di
literatur
data
[11, 16, 17, 34,35 ], untuk menyediakan sistem sensitif yang mencerminkan
perbedaan hidrodinamika dan tekanan mekanis yang ditimbulkan oleh
aparatus pembubaran.
4.1. E ff ect peningkatan NaCl dan konsentrasi sukrosa pada pelepasan obat
menggunakan GBD
Empat jenis tablet matriks yang diselidiki dipelajari, didefinisikan oleh
kelarutan pengencer (MCC atau laktosa) dan viskositas polimer (HPMC
100.000SR atau 100SR). Dalam media HCl pelepasan obat yang lebih rendah diamati
disajikan dari matriks HPMC dengan viskositas tinggi ( Gbr. 2). Efeknya
sesuai dengan penelitian lain di mana kecenderungan untuk obat yang lebih rendah
pelepasan dari matriks tingkat viskositas tertinggi ditunjukkan
[ 4–7 ]. Alasan di balik ini terletak pada viskositas gel yang lebih besar
lapisan dan resistensi yang lebih tinggi terhadap difusi [ 7 ]. Selain itu, obat yang lebih tinggi
pelepasan diindikasikan dari matriks laktosa pada tingkat viskositas yang sama
sehubungan dengan MCC - matriks. Diusulkan agar pengencer larut dalam
matriks mengurangi tortuosity dan meningkatkan porositas
jalur pembubaran [2 ,6 ].
Selanjutnya, penurunan pelepasan obat dari matriks dengan lebih rendah
tingkat viskositas HPMC ditunjukkan ketika media dengan garam atau
sukrosa dalam kisaran konsentrasi yang diuji lebih rendah digunakan: NaCl,
Media sukrosa, Sukrosa / 0,17 M NaCl (Fig. 1). Mekanisme di belakang
ini mungkin pembentukan lapisan gel yang lebih padat karena
peningkatan hidrasi polimer dan meningkatnya kadar hidrofobik
interaksi terutama antara substituen metoksi HPMC [15]
Dalam media dengan konsentrasi zat terlarut yang lebih tinggi (Sukrosa / 0,26 M NaCl,
Sukrosa / 0,34M NaCl) pelepasan obat yang lebih tinggi diamati sebagai
konsentrasi NaCl meningkat, sedangkan konsentrasi sukrosa kembali
konstanta utama (Fig. 1). Salting-out dari polimer dan tidak koheren
Gambar 4. Pelepasan obat dari 4 jenis matriks menggunakan perangkat manik-manik kaca (GBD) dan peralatan USP2 pada 50 rpm dalam media
yang diuji dari rentang konsentrasi yang lebih tinggi.
Gambar 5. Pelepasan obat dari matriks HPMC / MCC Rendah pada 50 rpm dan 100 rpm menggunakan peralatan GBD dan USP2 dalam media
yang diuji.
H. Vrbanac dan A. Krese
Jurnal Sains dan Teknologi Pemberian Obat 54 (2019) 101246
5

Halaman 6
pembentukan penghalang gel diusulkan, sehingga penyerapan air ke dalam matriks
dan difusi obat ditingkatkan [15, 16, 18 ]. Menariknya, dalam
perilaku sewa Low HPMC / MCC matrix tidak ada akselerasi dalam obat
rilis diamati untuk media yang diuji. Tren untuk peningkatan
bantuan tingkat viskositas rendah HPMC sehubungan dengan nilai yang lebih tinggi di
media dengan konsentrasi tinggi zat terlarut telah ditunjukkan di kami sebelumnya
belajar [ 35 ]. Sebaliknya, penelitian oleh Asare-Addo et al. [ 36] menunjukkan
tren untuk tingkat rilis yang lebih tinggi dari matriks kelas viskositas rendah
dalam media kekuatan ionik tinggi (0,4M), berkenaan dengan viskositas yang lebih tinggi
nilai. Dalam penelitian ini tren ini diamati antara laktosa
matriks: HPMC / laktosa tinggi dan HPMC / laktosa rendah. Namun kapan
konsentrasi zat terlarut yang lebih rendah hadir dalam media disolusi
(HCl, NaCl, Sucrose, Sucrose / 0,17 M NaCl) tren ini diindikasikan juga
antara matriks MMC: HPMC / MCC Tinggi dan HPMC / MCC Rendah. Itu
variasi dalam tipe pengencer matriks atau tingkat kekentalan HPMC dapat memicu
perbedaan substansial dalam perilaku pelepasan obat pada pembubaran spesifik
kondisi.
Apalagi, Williams dkk. [33] menunjukkan bahwa matriks HPMC
dengan nilai viskositas tertinggi yang diuji dan PKS seperti yang diungkapkan pengencer
peningkatan resistensi terhadap gula terlarut dibandingkan dengan matriks dengan
laktosa sebagai pengencer. Kemungkinan pengaruh laktosa dan PKS pada gel
karakteristik lapisan diusulkan [33, 37, 38 ]. Ketika laktosa larut
dalam matriks, porositas lapisan gel meningkat, memfasilitasi
pengangkutan obat melalui lapisan gel. Juga laktosa dapat berkontribusi
penekanan hidrasi polimer, yang tercermin dalam formasi
penghalang gel non-koheren dan yang bisa menghasilkan asupan air yang lebih tinggi
ke dalam matriks. Dalam kasus MCC, konten matriks yang dapat larut adalah
berkurang, dengan demikian porositas gel dan tekanan osmotik dalam matriks
menurun dan asupan air yang lebih rendah ke dalam matriks diharapkan [33]
Selain itu, sulit untuk mengidentifikasi alasan perbedaan obat
rilis antara matriks yang lebih rendah (HPMC / PKS rendah) dan lebih tinggi (Tinggi
Tingkat kekentalan HPMC / MCC) dalam media konsentrasi zat terlarut tinggi.
Kombinasi grade viskositas HMPC yang lebih rendah dan filler yang tidak larut
(MCC) mempertahankan karakteristik rilis yang diperluas dalam suhu tinggi
media konsentrasi.
4.2. Pelepasan obat, erosi dan morfologi matriks menggunakan GBD dan USP2
aparat
Setelah konsumsi, bentuk sediaan diduga, sering langsung
kontak dengan mukosa GIT, terkena volume yang relatif kecil
media fisiologis [ 39 ,40] GBD adalah alat pembubaran statis,
memungkinkan kontak fisik yang lembut dari bentuk sediaan dengan permukaan
manik-manik kaca dan gerakan karena gerakan manik-manik di bagian bawah
kapal ( Gbr. 1) [ 25 ]. Kami percaya ini mencerminkan transisi in vivo
dari bentuk sediaan sepanjang saluran GI, di mana bentuk sediaan, untuk
sebagian besar waktu, kontak langsung dengan mukosa saluran pencernaan.
Volume media disolusi dalam kapal GBD kecil dan
perumpamaan dengan yang fisiologis. Aliran melalui pengaturan GBD
memungkinkan perubahan terus menerus dari media disolusi, memungkinkan untuk
simulasi pH media dan komposisi berubah seiring
sistem livery transit dari perut ke usus kecil. Namun,
alat tidak mampu menciptakan kontraksi peristaltik yang kuat
yang terjadi secara in vivo dan berpotensi mempengaruhi kinetika pelepasan obat. Di
Sebaliknya, parameter utama untuk menginduksi tekanan mekanis pada
tablet dalam hal peralatan USP2 adalah hidrodinamika media,
dihasilkan dari rotasi dayung.
Gerak tablet adalah salah satu faktor yang dapat mempengaruhi permukaan matriks
dan akibatnya perilaku pelepasan obat. Erosi matriks
tablet dipantau pada akhir setiap tes disolusi. Hasil dari
erosi matriks mencerminkan jumlah polimer obat yang dilarutkan juga
erosi matriks selama proses pembubaran. Akhirnya,
matriks terhidrasi diamati untuk mendapatkan informasi tambahan tentang
sifat matriks di kedua perangkat yang diuji.
Profil pelepasan obat yang diperpanjang dari matriks di
media larutan dalam kisaran konsentrasi yang diuji lebih rendah disajikan dalam
Fig. 3 . Dalam media ini tidak ada perbedaan signifikan dalam pelepasan obat
diamati antara perangkat yang diuji untuk tingkat viskositas HPMC tinggi
trices dan matriks dengan PKS. Ini menunjukkan bahwa
kinerja cess dan matriks dipengaruhi pada tingkat yang sama dengan yang dihasilkan
kondisi dalam kapal disolusi dari aparatus GBD dan USP2. SEBUAH
Tren erosi yang lebih tinggi dari matriks yang diuji dalam GBD mungkin karena
untuk menghilangkan lapisan luar dari lapisan gel matriks dengan terhidrasi
dan rantai polimer tanpa lapisan yang tidak mewakili penghalang difusi.
Selain itu, tingkat pelepasan obat yang lebih tinggi dan tingkat erosi akhir yang lebih tinggi
diamati dalam GBD untuk tablet HPMC / laktosa matriks Rendah daripada
dalam aparatus USP2 (Buah ara. 3 dan 6 ). Alasan untuk efek yang diamati
bisa dalam kerentanan matriks untuk hidrodinamik dan
Peristiwa chanical dihasilkan oleh GBD, karena pembentukan pori-pori di dalamnya
matriks sebagai laktosa larut menghasilkan peningkatan porositas
matriks dan dengan demikian meningkatkan penetrasi media disolusi [ 11 ].
Lebih lanjut, karena polimer viskositas HPMC grade yang lebih rendah
keterikatan rantai juga diasumsikan [ 8 , 41 ] dan akibatnya, lebih cepat
pengambilan air, difusi obat dan pelepasan polimer lebih cepat
rantai bisa diharapkan. Pengamatan matriks terhidrasi lebih
phology mengungkapkan tingkat pembengkakan yang lebih besar dari viskositas yang lebih tinggi
grade ( Gbr. 7). Alasan untuk efeknya bisa pada intrinsik yang lebih tinggi
kapasitas penahanan air disediakan oleh rantai polimer yang lebih panjang. Lebih lanjut-
lebih, karena posisi vertikal tablet selama pengamatan
lapisan gel dengan mikroskop stereo, beberapa lapisan gel dari
permukaan matriks menyelinap di sekitar tablet matriks yang ditempatkan. Ini mantan
ditekan dalam gambar sebagai area berkabut di sekitar matriks terhidrasi. Itu
Alasan untuk lapisan gel yang teramati bisa menjadi integritas rendah
gel dan kecenderungan lebih tinggi untuk translokasi polimer terhidrasi
Gambar 6. Persentase erosi matriks pada akhir uji disolusi untuk matriks yang diuji pada laju pengadukan 50 rpm dalam media yang diuji
menggunakan glass bead device (GBD) dan
Peralatan USP2.
H. Vrbanac dan A. Krese
Jurnal Sains dan Teknologi Pemberian Obat 54 (2019) 101246
6

Halaman 7
rantai. Tingkat yang lebih rendah dari lapisan gel yang tergelincir ditunjukkan pada
gambar matriks dari GBD ( Gbr. 7, sukrosa / 0,17M NaCl medium,
20 mnt). Tingkat erosi yang lebih tinggi pada struktur gel yang lemah pada
permukaan matriks diasumsikan oleh manik-manik kaca. Matriks dari
perangkat manik-manik kaca mungkin disusun dengan kekuatan gel yang memiliki
kecenderungan lebih rendah untuk tergelincir dari matriks karena gel luar yang rapuh
lapisan polimer terhidrasi dan terurai telah dihapus karena
translokasi pada permukaan manik kaca. Hubungan antara rendah
erosi dan jumlah lapisan gel yang lebih tinggi untuk peralatan USP2
terlihat dalam media sukrosa / 0,17 M NaCl (Buah ara. 6 dan 7).
Dalam media yang mengandung sukrosa dan peningkatan konsentrasi NaCl
(sukrosa / 0,26M NaCl, sukrosa / 0,34M NaCl), perbedaan yang penting
Tingkat pelepasan obat dan erosi matriks diinduksi antara
dua alat pembubaran ( Gambar 4 dan 6 ). Profil pelepasan obat yang lebih tinggi
atau akselerasi yang lebih cepat pada laju pelepasan serta erosi yang lebih tinggi
diamati ketika GBD digunakan sehubungan dengan peralatan USP2. Juga
lapisan gel yang tergelincir lebih terlihat dalam morfologi hy-
matriks yang telah diratakan setelah 5 menit paparan sukrosa / 0,26 M NaCl medium
dalam hal peralatan USP2 (Gbr. 7 ). Kontak mekanis gel
lapisan dengan manik-manik mungkin bisa menjadi parameter penting yang mempengaruhi
menyusun rilis dari matriks. Diusulkan bahwa penghapusan sepenuhnya
rantai polimer terhidrasi difasilitasi oleh translokasi tablet matriks
pada permukaan manik kaca. Agaknya, integritas lapisan gel rendah
diinduksi oleh media dengan konsentrasi zat terlarut tinggi membuat matriks
rentan terhadap perubahan tekanan hidrodinamik dan mekanis karena
tween dua alat pembubaran. Sebagai lapisan gel sebagian dire
digerakkan oleh manik-manik kaca, difusi obat dan pembubaran dari
matriks meningkat.
Selanjutnya, dalam kasus matriks HPMC / MCC Rendah diperpanjang
karakteristik rilis diperoleh dalam sukrosa / 0,26M NaCl dan
Gambar 7. Gambar matriks terhidrasi setelah pengujian disolusi pada waktu yang ditentukan dalam peralatan GBD dan USP2. Panah merah
menandai area berkabut dari lapisan gel yang tergelincir.
Bilah skala 2000 μm. (Untuk interpretasi referensi warna dalam legenda gambar ini, pembaca dirujuk ke versi Web artikel ini.)
H. Vrbanac dan A. Krese
Jurnal Sains dan Teknologi Pemberian Obat 54 (2019) 101246
7

Halaman 8
sukrosa / 0,34 M NaCl media dan oleh karena itu kami menganggap bahwa lapisan gel
integritas tidak terpengaruh sejauh rilis burst akan terjadi
diinduksi. Namun, tingkat rilis yang lebih tinggi dari matriks ini dan a
erosi matrik yang lebih luas juga ditunjukkan dengan jelas saat GBD
digunakan sehubungan dengan aparatus USP2 ( Gambar 4 dan 6 ). Karena itu
diharapkan integritas gel matriks HPMC / MCC Rendah adalah
di media ini yang mengarah pada kerentanan yang lebih tinggi terhadap
stres chanical menghasilkan erosi yang lebih tinggi. Ini sesuai dengan
hasil morfologi matriks dalam sukrosa / 0,26 M NaCl medium,
dengan tingkat yang lebih besar dari gel yang tergelincir yang diamati dalam kasus aplikasi USP2
ratus Tidak ada pengaruh signifikan dari tingkat pengadukan yang lebih tinggi pada pelepasan obat
profil ditunjukkan. Dengan demikian, kepentingan mekanik lebih besar
kontak dalam GBD dan penghapusan lapisan gel selanjutnya dengan
gards untuk hidrodinamik yang lebih tinggi dalam peralatan USP2 diusulkan
( Gbr. 5 ).
5. Kesimpulan
Penggunaan perangkat manik-manik kaca dapat memberikan wawasan tambahan ke dalam
perilaku tablet matriks HPMC ketika pembubaran dilakukan di
media dengan konsentrasi tinggi zat terlarut (sukrosa, NaCl). Obat
pelepasan, pengukuran erosi matriks dan dalam beberapa kasus diamati
morfologi matriks terhidrasi, menunjukkan pengaruh penting
tablet gerak matriks pada permukaan manik-manik kaca karena difasilitasi
penghapusan lapisan gel. Ketika integritas lapisan gel
matriks dikompromikan, peran kontak mekanik ditekankan
lebih. Dalam penelitian ini, jumlah polimer HPMC yang dimasukkan adalah
dalam tingkat yang umumnya direkomendasikan (30–35%) untuk semua perangkat yang diuji
trices [ 10 ]. Namun demikian, burst release diamati di media dengan tinggi
konsentrasi zat terlarut dalam GBD untuk semua matriks kecuali untuk HPMC Rendah /
MCC. Mengingat temuan ini, GBD bisa menjadi alat yang sangat berguna
desain formulasi yang lebih kuat, yang akan sangat bagus
menguntungkan terutama untuk keselamatan pasien.
Con fl ik pernyataan bunga
Tidak ada
Ucapan Terima Kasih
Penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada Prof. Marija Bogataj untuknya
konsultasi yang berharga dan konstruktif selama perencanaan dan pengembangan
pengembangan karya penelitian ini dan Ms. Greta Cof dari Fakultas
Farmasi, Universitas Ljubljana, atas dukungan teknis yang berharga di
melakukan eksperimen.
Referensi
[1] P. Colombo, et al., Analisis mekanisme pembengkakan dan pelepasan dari obat
sistem pengiriman dengan penekanan pada kelarutan obat dan transportasi air, J. Control.
Rilis 39 (2–3) (1996) 231–237 https://doi.org/10.1016/0168-3659(95)
00158-1.
[2] LJ Ford, Desain dan evaluasi tablet matriks hidropropil metilselulosa untuk
pelepasan terkontrol oral: perspektif historis, dalam: PT, et al.  (Ed.), Hidrofilik
Tablet Matrix untuk Rilis Terkendali Lisan, Uang Muka di Farmasi
Seri Ilmu Pengetahuan, 2014, hlm. 17–51 .
[3] CL Li, et al., Penggunaan hypromellose dalam pemberian obat oral, J. Pharm. Farmakol
57 (5) (2005) 533-546 https://doi.org/10.1211/0022357055957.
[4] P. Gao, et al., Pembengkakan tablet matriks hidroksipropil metilselulosa. 2.
Studi mekanisme pengaruh variabel formulasi pada kinerja matriks
dan pelepasan obat, J. Pharm. Sci. 85 (7) (1996) 732–740 https://doi.org/10.1021/
js9504595.
[5] BJ Lee, SG Ryu, JH Cui, Perumusan dan pelepasan karakteristik hidro
tablet matriks xypropyl methylcellulose yang mengandung melatonin, Obat Dev. Ind.
Pharm 25 (4) (1999) 493–501 https://doi.org/10.1081/DDC-100102199 .
[6] KC Sung, et al., Pengaruh variabel formulasi pada pelepasan obat dan polimer dari
Tablet matriks berbasis HPMC, Int. J. Pharm. 142 (1) (1996) 53–60 https://doi.org/
10.1016 / 0378-5173 (96) 04644-3 .
[7] LW Cheong, PW Heng, LF Wong, Hubungan antara viskositas polimer dan
pelepasan obat dari sistem matriks, Pharm. Res. 9 (11) (1992) 1510–1514 https: //
doi.org/10.1163/156855598X00215 .
[8] N. Kavanagh, OI Corrigan, Pembengkakan dan sifat erosi hidro
matriks xypropylmethylcellulose (Hypromellose) - pengaruh laju agitasi dan
komposisi media disolusi, Int. J. Pharm. 279 (1–2) (2004) 141–152 https: //
doi.org/10.1016/j.ijpharm.2004.04.016 .
[9] B. Abrahamsson, et al., Erosi in vitro dan in vivo dari dua gel hidrofilik yang berbeda
tablet matriks, Eur. J. Pharm. Biofarm. 46 (1) (1998) 69–75 https://doi.org/10.
1007 / s11095-017-2113-7.
[10] M. Ghimire, dkk., Profil erosi in-vitro dan in-vivo hidro-
tablet matriks xypropylmethylcellulose (HPMC), J. Control. Rilis 147 (1) (2010)
70–75 https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2010.06.015 .
[11] BN Tukaram, IV Rajagopalan, PSI Shartchandra, Efek laktosa, mi-
crocrystalline cellulose dan dicalcium phosphate pada pembengkakan dan erosi senyawa
tablet matriks HPMC yang ditekan: penganalisis tekstur, Iran.  J. Pharm. Res. (IJPR) 9 (4)
(2010) 349–358 .
[12] K. Sako, dkk., Pengaruh pengisi yang larut dalam air dalam hidroksipropil metilselulosa
matriks pada pelepasan obat in vitro dan in vivo, J. Control. Rilis 81 (1-2) (2002)
165–172 https://doi.org/10.1016/S0168-3659(02)00067-6 .
[13] SE Powell, et al., Menambahkan asupan gula pada distribusi anak-anak AS dan
konsumen dewasa: 1977-2019, J. Acad. Nutr. Diet. 116 (10) (2016) 1543–1550
https://doi.org/10.1016/j.jand.2016.06.003.
[14] L. Kloss, et al., Asupan natrium dan pengurangannya oleh reformulasi makanan di
Uni Eropa - ulasan, NFS J. 1 (2015) 9–19 https://doi.org/10.1016/j.nfs.
2015.03.001.
[15] K. Mitchell, et al., Pengaruh aditif pada titik awan, disintegrasi dan
pembubaran gel hidroksipropil metilselulosa dan tablet matriks, Int. J. Pharm.
66 (1–3) (1990) 233–242 https://doi.org/10.1016/0378-5173(90)90404-R.
[16] HD Williams, et al., Sifat rilis yang diperluas dari matriks HPMC di
Kehadiran gula makanan, J. Control. Rilis 138 (3) (2009) 251–259 https: // doi.
org / 10.1016 / j.jconrel.2009.05.017 .
[17] HD Williams, et al., Pengaruh sukrosa dan garam dalam kombinasi pada obat
melepaskan perilaku matriks HPMC, Eur. J. Pharm. Biofarm. 76 (3) (2010)
433–436 https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2010.09.001.
[18] JL Johnson, J. Holinej, MD Williams, Pengaruh kekuatan ionik pada matriks
tegritas dan pelepasan obat dari hidroksipropil selulosa, Int. J. Pharm. 90
(2) (1993) 151–159 https://doi.org/10.1016/0378-5173(93)90151-5.
[19] SC Joshi, Perilaku Sol-Gel hidroksipropil metilselulosa (HPMC) dalam ionik
media termasuk pelepasan obat, Bahan 4 (10) (2011) 1861–1905 https://doi.org/
10.3390 / ma4101861 .
[20] GS Bajwa, dkk., Gambar mikrostruktur pembentukan lapisan gel awal pada HPMC
matriks, J. Pharm. Sci. 95 (10) (2006) 2145–2157 https://doi.org/10.1002/jps.
20656.
[21] B. Abrahamsson, K. Roos, J. Sjogren, Investigasi efek prandial pada hidrofilik
tablet matriks, Obat Dev. Farmasi Ind. 25 (6) (1999) 765–771 https://doi.org/10.
1081 / DDC-100102236.
[22] M. Takieddin, et al., Sebuah pendekatan baru dalam membedakan antara peran hidro-
dinamika dan tekanan mekanis mirip dengan kekuatan kontraksi saluran GI pada obat
rilis dari bentuk sediaan rilis yang dimodifikasi, AAPS PharmSciTech 16 (2) (2015)
278–283 https://doi.org/10.1208/s12249-014-0225-5.
[23] G. Garbacz, et al., Profil penyerapan tidak teratur diamati dari diklofenak diperpanjang
tablet rilis dapat diprediksi menggunakan alat uji disolusi yang meniru
tekanan fisik vivo, Eur. J. Pharm. Biofarm. 70 (2) (2008) 421–428 https: // doi.
org / 10.1016 / j.ejpb.2008.05.029 .
[24] W. Weitchies, et al., Simulasi in vitro dari profil tekanan lambung realistis, Eur. J.
Pharm Sci. 107 (2017) 71–77 https://doi.org/10.1016/j.ejps.2017.06.037.
[25] M. Bogataj, G. Cof, A. Mrhar, Pengembangan perangkat manik-manik kaca untuk pembubaran
pengujian, Pembubaran Technol. 22 (3) (2015) 18–24 https://doi.org/10.14227/
DT220315P18.
[26] B. Abrahamsson, et al., Sebuah novel in vitro dan analisis numerik yang diinduksi oleh geser
pelepasan obat dari tablet extended-release di perut makan, Pharm. Res. 22 (8)
(2005) 1215–1226 https://doi.org/10.1007/s11095-005-5272-x.
[27] S. Aoki, et al., Penentuan gaya dampak mekanis dalam dis-vitro
uji solusi dan evaluasi korelasi antara pelepasan in-vivo dan in-vitro,
Int. J. Pharm. 95 (1–3) (1993) 67–75 https://doi.org/10.1016/0378-5173(93)
90391-R.
[28] M. Koziolek, et al., Pengembangan perangkat uji disolusi bio-relevan
aspek mekanis hadir dalam lambung makan, Eur. J. Pharm. Sci. 57 (2014)
250–256 https://doi.org/10.1016/j.ejps.2013.09.004 .
[29] U. Klancar, et al., Metode disolusi berbasis manik-manik baru untuk evaluasi in vitro
tion dari tablet matriks HPMC rilis panjang dan korelasi dengan in vivo
data, AAPS J. 15 (1) (2013) 267–277 https://doi.org/10.1208/s12248-012-9422-x.
[30] Legen I. et al. Peralatan untuk Simulasi Fungsi Perut Manusia dan / atau
Usus Manusia. Paten AS 20160351079. Nov, 2018. Diakses Mar 2019.
[31] M. Hribar, dkk., Menentukan kapasitas penghasil tekanan klasik dan
alternatif metode disolusi in vitro menggunakan kapsul motilitas nirkabel, J. Pharm.
Inovatif. 13 (3) (2018) 226–236 https://doi.org/10.1007/s12247-018-9317-1 .
[32] M. Hribar, et al., I. Alat model usus baru untuk pembubaran obat yang mampu
mensimulasikan aksi peristaltik, AAPS PharmSciTech 18 (5) (2017) 1646–1656
https://doi.org/10.1208/s12249-016-0629-5 .
[33] HD Williams, et al., Merancang matriks HPMC dengan peningkatan resistensi terhadap gangguan
gula dipecahkan, Int. J. Pharm. 401 (1–2) (2010) 51–59 https://doi.org/10.1016/j.
ijpharm.2010.09.009.
[34] M. Levina, AR Rajabi-Siahboomi, Pengaruh eksipien terhadap pelepasan obat dari
matriks hidroksipropil metilselulosa, J. Pharm. Sci. 93 (11) (2004) 2746-2754
https://doi.org/10.1002/jps.20181.
[35] A. Krese, et al., Pengaruh kekuatan ionik dan tingkat kekentalan HPMC pada resistensi obat
perilaku sewa dan pembengkakan tablet matriks HPMC, J. Appl. Polim. Sci. 133 (26)
H. Vrbanac dan A. Krese
Jurnal Sains dan Teknologi Pemberian Obat 54 (2019) 101246
8

Halaman 9
(2016), https://doi.org/10.1002/app.43604.
[36] K. Asare-Addo, et al., Pengaruh kekuatan ion dan pH media disolusi pada
pelepasan theophilin dari tablet matriks hypromellose-Aparatus USP III, disimulasikan
kondisi puasa dan makan, Karbohidrat. Polim. 86 (1) (2011) 85–93 https://doi.org/
10.1016 / j.carbpol.2011.04.014.
[37] SR Pygall, et al., Mekanisme pelepasan obat dalam matriks HPMC buffered sitrat,
Int. J. Pharm. 370 (1–2) (2009) 110–120 https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2008.
11.022.
[38] F. Tajarobi, et al., Pemeriksaan simultan pembengkakan, erosi dan pembubaran oleh
NMR-microimaging-efek kelarutan aditif pada tablet matriks HPMC, Eur. J.
Pharm Sci. 37 (2) (2009) 89–97 https://doi.org/10.1016/j.ejps.2009.01.008.
[39] C. Schiller, et al., Volume cairan usus dan transit bentuk sediaan seperti yang dinilai oleh
pencitraan resonansi magnetik, Aliment. Farmakol Ada 22 (10) (2005) 971-979
https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2005.02683.x  .
[40] MD Mudie, dkk., Kuantifikasi volume dan distribusi cairan gastrointestinal
dengan dosis 240 mL air dalam keadaan puasa, Mol. Pharm 11 (9) (2014)
3039–3047 https://doi.org/10.1021/mp500210c.
[41] LSC Wan, PWS Heng, LF Wong, Pengaruh hidroksipropil metilselulosa pada
penetrasi air ke dalam sistem matriks, Int. J. Pharm. 73 (2) (1991) 111-116
https://doi.org/10.1016/0378-5173(91)90033-K.
H. Vrbanac dan A. Krese
Jurnal Sains dan Teknologi Pemberian Obat 54 (2019) 101246
9