Efek antagonis dari Ondansetron dan Tramadol?

Sebuah Acak Placebo dan Active Obat Terkendali

Studi

Neele I. Rauers, * Frank Stuber, y Eun-Hae Lee, * Frank Musshoff, z Rolf Fimmers, x Martin Barann, *
dan Ulrike M. Stamer * * Departemen Anestesiologi dan Intensive Care Medicine, University of
Bonn, Bonn , Jerman. yDepartment Anestesiologi dan Nyeri Terapi, Rumah Sakit Universitas Bern,
Inselspital, Bern, Swiss. zDepartment Kedokteran Forensik, University of Bonn, Bonn, Jerman.
xDepartment Medis Biometri, Statistik, dan Epidemiologi, University of Bonn, Bonn, Jerman.

Abstrak: efek Menentang ondansetron dan tramadol pada jalur serotonin telah diusulkan yang
mungkin meningkatkan konsumsi tramadol dan emesis ketika co-dikelola. Dalam domized, studi
double-buta random, 179 pasien menerima ondansetron intravena, metoclopramide, atau plasebo
selama profilaksis emesis. rejimen analgesik terdiri dari tramadol memuat intraoperatif dan
selanjutnya analgesia yang dikontrol oleh pasien. konsumsi tramadol dan menanggapi antiemetik
Perlakuan dibandingkan. Selain itu, konsentrasi plasma ondansetron dan (1) dol O-demethyltrama-
dan varian genetik CYP2D6 dianalisis mungkin pembaur di fl uencing analgesik dan antiemetik
efficacy. konsumsi tramadol tidak berbeda antara kelompok. Tingkat respons untuk An profilaksis
tiemetic unggul pada pasien yang menerima ondansetron (85,0%) dibandingkan dengan plasebo
(66,7%, P = 0,046), dengan tidak ada perbedaan untuk metoclopramide (69,5%). Kurang muntah
dilaporkan dalam jam pasca operasi segera di kelompok verum (ondansetron 5.0%, metoclopramide
5,1%) com- dibandingkan dengan plasebo (18,6%; P = 0,01). Sedangkan konsentrasi plasma (1) O-
demethyltramadol yang secara signifikan berkorelasi dengan CYP2D6 genotipe, tidak ada pengaruh
terdeteksi untuk ondansetron. Co-administrasi ondansetron tidak meningkat konsumsi tramadol
atau frekuensi PONV dalam pengaturan pasca operasi ini. Perspektif: Temuan kontroversial
dilaporkan untuk efficacy tramadol dan ondansetron ketika co-diberikan karena menentang efek
serotonergik mereka. Co-obat obat ini tidak di- berkerut konsumsi analgesik pasca operasi atau
frekuensi emesis dalam penelitian ini mendaftarkan pasien pulih dari operasi besar.

ª 2010 oleh Amerika Pain Society Kata kunci: Analgesia, emesis, tramadol, ondansetron, serotonin.

Mual dan muntah serta nyeri yang utama peristiwa ayat ad- selama perawatan anestesi pasca
operasi, memiliki signifikan berdampak pada kesejahteraan pasien dan di fl uencing waktu menyusui,
lama tinggal di rumah sakit, frekuensi diterima kembali, dan biaya. Lemah tramadol oid opi- secara
luas digunakan untuk analgesia pasca operasi sebagai pernapasan dan obat penenang efek yang kecil
dibandingkan
dengan WHO III opioid dengan sebanding efficacy di sia.27,31,40,43 analge- Namun, peningkatan
risiko mual dan muntah berhubungan dengan tramadol, secara khusus jika dosis yang lebih besar
intravena disuntikkan quickly.30 selektif tive tipe 5-hydroxytryptamine 3 (5-HT3) reseptor onists
antag- seperti ondansetron mapan pilihan pengobatan dan dengan demikian yang diusulkan untuk
menjadi nilai TERTENTU par- dalam mengurangi tramadol terkait emesis.6 Namun, kekhawatiran
dilaporkan untuk kombinasi ondansetron dan tramadol karena co -administration
appearedtoincreaseanalgesicconsumptionwithasubse- quent peningkatan gejala sisa muntah dan
ondansetron failure.4,8,9 keterlibatan kedua obat di serotonin (5-HT) jalur dibahas sebagai alasan
yang mungkin, dengan tramadol menghambat 5-HTreuptake dan dengan demikian, meningkatkan
konsentrasi dari neurotransmitter ini dalam celah sinaps dan ondansetron memblokir 5-HT

Menerima 13 Oktober 2009; Revisi 10 Februari 2010; Diterima tanggal 4 Maret 2010. Didukung oleh
sumber daya kelembagaan dan hibah dari R. Sackler Research Foundation. permintaan alamat cetak
ulang ke Dr Ulrike M. Stamer, Departemen siology anestesi dan Intensive Care Medicine, Rheinische
Friedrich-Wilhelms- Universita T, Sigmund Freud--Str 25, 53105 Bonn, Jerman. E-mail: Ulrike.
stamer@ukb.uni-bonn.de 1526-5900 / $ 36,00 ª 2010 oleh doi Amerika Pain Society: 10,1016 /
j.jpain.2010.03.003

1274

Journal of Pain, Vol 11, No 12 (Desember), 2010: pp 1274-1281 Tersedia online di

www.sciencedirect.com

efek pada reseptor-reseptor yang spesifik nya. Ini mungkin sebagian memusuhi tramadol diinduksi
analgesia yang dimediasi melalui serotonin. Saling bertentangan hasil dari studi yang diterbitkan
diminta ini uji coba secara acak terkontrol pada pasien pulih dari operasi perut besar. Berbeda
dengan pengaturan eksperimental mendaftar relawan yang sehat, kebanyakan pasien dalam uji
klinis hadir pada obat bersamaan khas untuk pasien dengan usia kolektif 50 sampai 70 tahun.
pengobatan Ondansetron dibandingkan dengan metoclopramide (MCP) dan plasebo. MCP adalah
tenda dopamin antagonis reseptor po dikenal antiemetik dan sifat prokinetic. Ini adalah pengobatan
standar dalam pengaturan perioperatif, meskipun seroto- antagonis reseptor nin lebih banyak
digunakan untuk date.32,40 Publikasi terbaru disorot efek antagonis tambahan MCP pada 5-HT3
reseptor. Namun, untuk efek antagonis 5-HT3 ini MCP dosis harus jauh lebih tinggi daripada di
protocols.45,46 sebelumnya diterbitkan Sampai saat ini, efficacy dari MCP dalam pengobatan mual
dan muntah pasca operasi dipertanyakan di general.2,16,19 Sebagai polimorfik sitokrom P450 (CYP)
2D6 terlibat dalam metabolisme kedua obat, sebuah dampak yang farmakogenetik pada mereka
efficacy harus dipertimbangkan. Untuk m-opioid receptormediatedanalgesia
tramadolhastobemetabo- lized oleh CYP2D6 untuk aktif M1-metabolitnya (1) O-deme-
thyltramadol.33,35,41 Sebaliknya, serotonergik dan analgesia (atau-) adrenergik ditransmisikan
secara dominan dimediasi oleh obat induk. 10,36 studi sebelumnya menunjukkan konsumsi
tramadol lebih tinggi di metabolisme miskin dan peningkatan risiko kegagalan ondansetron di
CYP2D6 metabolizers.7,24,33,35,39 ultra-cepat Karena hanya sebagian kecil individu Kulit membawa
genotipe ini kami menyadari fakta bahwa jumlah pasien menampilkan genotipe ini akan menjadi
kecil dan hanya mungkin menjelaskan kegagalan terapi pada beberapa pasien. Dengan demikian,
analisis farmakogenetik ini hanya dapat dianggap sebagai eksplorasi. Hipotesis dari penelitian ini
adalah bahwa postope- konsumsi tramadol rative meningkat ketika co diberikan dengan
ondansetron dibandingkan dengan plasebo atau MCP. Selain itu, antiemetik efficacy merupakan titik
akhir sekunder. varian genetik CYP2D6 yang de- didefinisikan sebagai mungkin pembaur berdampak
(1) O-demethyl- tramadol dan ondansetron plasma konsentrasi serta kegagalan terapi analgesik atau
obat antiemetik.

metode

Pasien Persetujuan desain penelitian diperoleh dari Institutional Review Board dari Universitas Bonn.
Setelah memberikan informed consent tertulis, 187 pasien (ASA klasifikasi I-III) dijadwalkan elektif
operasi nal abdomi- diperintahkan dalam rincian penelitian, penggunaan analgesia yang dikontrol
oleh pasien (PCA) wakil de-, dan rating numerik skala untuk intensitas nyeri (NRS: 0 menunjukkan
tidak ada rasa sakit, 100 menunjukkan imag- nyeri terburuk

inable). Kriteria eksklusi terdiri alkoholisme, ketergantungan obat, ginjal atau fungsi hati terganggu
klinis yang relevan, penyakit kejiwaan, epilepsi, sejarah muntah dari setiap etiologi organik,
kontraindikasi untuk penggunaan obat studi, opioid dikenal ditoleransi Ance, komplikasi perioperatif
serius, dan perubahan prosedur anestesi. obat yang sudah ada sebelumnya didokumentasikan dan
dihentikan hanya untuk hari gery sur- dengan pengecualian obat anti-hipertensi dan obat lain untuk
pengobatan penyakit jantung. risiko individu pasien untuk PONV dinilai preoper- atively dengan skor
risiko divalidasi (Apfel penyederhanaan risiko score3 fi ed).

Pengacakan dan Membutakan A ganda buta, kelompok paralel desain studi terkontrol plasebo
dipilih. Tugas untuk mempelajari medica- tions MCP, ondansetron atau plasebo dilakukan oleh
komputer yang dihasilkan daftar pengacakan. obat studi disiapkan sebagai 10-mL jarum suntik yang
mengandung baik MCP 10 mg, ondansetron 4 mg, atau plasebo (0,9% saline) oleh apotek rumah
sakit dan diberi label sebagai obat studi. Dokter, perawat, pasien, serta staf laboratorium yang buta
untuk mempelajari obat-obatan.

Klinis anestesi Studi Protokol Umum dan analgesia pasca operasi dilakukan dengan menggunakan
protokol standar: propofol 2 sampai 3 mg / kg, fentanyl 0,15 mg dan cis-atracurium untuk induksi
dan remifentanil, iso fl URANE dan cis-atracurium untuk
maintenanceofanesthesia.About40minutesbeforeter- mination dari anestesi buta penelitian obat O,
MCP, atau P diberikan secara intravena. Setelah itu, tramadol 3 mg / kg (dosis maksimum, 250 mg)
dan dipyrone 1 g yang diresapi secara intravena. Tidak ada obat antikolinergik dan tidak ada
pembalikan relaksasi otot yang digunakan. Setelah munculnya dari anestesi, pasien dipindahkan ke
ruang pemulihan. Sesegera komunikasi itu mungkin, pasien ditanya tentang rasa sakit dan mual /
muntah. Dalam kasus mual / muntah, pengobatan penyelamatan antiemetik (I) dimenhidrinat 62
mg, (II) droperidol 1,25 mg diberikan secara intravena. TheanalgesicregimeninthePACU dosis
consistedoffurther tramadol 50 mg jika skor nyeri yang> 40 saat istirahat. Untuk pengobatan
analgesik berikutnya di bangsal umum, pasien bisa mandiri mengelola dosis bolus intravena
tramadol 20 mg melalui PCA dengan waktu lock-out dari 8 menit. Jika analgesia tetap tidak memadai
atau ternyata emesis dikaitkan dengan administrasi tramadol bolus dan tidak bisa dikendalikan oleh
obat penyelamat antiemetik rezim analgesik diubah menjadi piritramide. Piritramide diberikan
dalam 2-mg bertahap jika pasien mengalami nyeri belum terselesaikan di therecovery room.if
tramadol PCA hadto beterminated sebelum waktunya karena efek samping atau kurang efficacy,
rejimen analgesik diubah menjadi piritramide melalui PCA menggunakan 2-mg dosis bolus (rasio
konversi 1:10). Konsumsi opioid didokumentasikan dan protokol anal- konsumsi gesic via perangkat
PCA itu dicetak setelah penghentian terapi.

Rauers et al The Journal of Pain 1275

Selama masa penelitian 48 jam, mual dan muntah dinilai secara teratur untuk tidak adanya atau
kehadiran dan diobati dengan obat antiemetik penyelamatan jika diperlukan. Selain itu, skor nyeri
pasien di bawah istirahat dan gerakan / batuk dicatat dengan menggunakan NRS. waktu pengamatan
poin untuk emesis dan nyeri intensitas yang jam hingga jam 8, pada 12 jam, dan kemudian setiap 6
jam sampai jam 48. Seperti pengalaman individu dan estimasi subyektif mual / muntah episode
mungkin sangat berbeda dari penilaian peneliti kuesioner nasional addi- itu fi diisi oleh setiap pasien
setelah 48 jam. Pertanyaan yang ditujukan mual serta muntah selama 3 interval waktu: fi jam
pertama setelah operasi, mungkin terjadi dalam fi rst pasca operasi malam, dan pada fi rst postop-
hari erative.
sampel laboratorium Analisis darah diambil 30, 90, dan 180 menit setelah pemberian obat,
disentrifugasi, dan dibekukan di? 80? C. Semua analisis laboratorium dilakukan setelah pendaftaran
pasien terakhir. Untuk CYP2D6 genotip, PCR dan real-time PCR berbasis (LightCycler, Roche
Diagnostics, Mannheim, Jerman) titik leleh sis analisi untuk deteksi * 3, * 4, * 5, * 6, * 7, * 8, * 10,
dan * 41 alel dan gen duplikasi / multiduplication adalah used.39,41 Menurut jumlah pasien alel
CYP2D6 fungsional aktif ditugaskan untuk kelompok PM (metabolisme miskin, tidak ada fungsional
gen CYP2D6 aktif), kelompok HZ / IM (heterozigot individu hanya membawa 1 alel fungsional aktif
atau metabolisme menengah dengan penurunan, tapi tidak aktivitas enzimatik absen), kelompok EM
(metabolisme luas dengan 2 alel aktif dan aktivitas enzim yang normal), atau kelompok UM
(metabolisme ultra-cepat membawa duplikasi / multiduplication dari gen CYP2D6 mengakibatkan
peningkatan produksi enzim). konsentrasi plasma (1) O-demethyltramadol diukur dengan cairan
kromatografi-tandem prosedur spektrometri massa dengan tekanan atmosfer ionisasi kimia (LC-
APCI- MS / MS) .26 konsentrasi Ondansetron yang disepakati di dalam cara yang sama menggunakan
Chiralcel OD kolom -R dengan fase gerak air / asetonitril-5 mM ammo- nium formiate dalam
program gradien dengan transisi berikut: ondansetron: m / z / 293,8 -> 170,0, 184,0; propanolol
(standar internal) m / z / 259,95 -> 116,1, 182,9. Batas deteksi (signal-to-noise ratio, 1: 3) adalah 0,2
ng / mL, batas kuantifikasi (3 kali LOD) adalah 0,6 ng / mL, masing-masing.

Analisis Statistik Menurut data sebelumnya, konsumsi tramadol kumulatif diperkirakan berjumlah
220 6 95 mg. Kekuatan analisis menunjukkan bahwa 54 subyek per kelompok diminta untuk
mendeteksi perbedaan 60-mg di tramadol menyebabkan konsumsi rokoknya di sebuah kekuatan 0,8
dan tingkat 2-sided dari cance fi signifikan dari 0,05. Sebagai perbandingan konsumsi tramadol
kumulatif (berarti 6 SEM), ANOVA diikuti oleh pair- perbandingan bijaksana dari 3 kelompok dengan
tes t digunakan. Untuk prosedur pengujian tertutup ini, sehingga nilai-nilai P dikoreksi dengan
mengganti mereka dengan nilai ANOVA P jika

ini lebih besar. tingkat respons lengkap untuk profilaksis antiemetik (tidak ada mual, tidak ada
muntah, tidak ada pengobatan penyelamatan antiemetik sampai jam 8) sebagai titik akhir sekunder
dan penilaian individu pasien mual dan muntah dibandingkan dengan menggunakan uji Fisher untuk
perbandingan semua 3 kelompok sebagai serta untuk pasangan quent perbandingan bijaksana
subse-. Berarti AUC (area under thetime-konsentrasi-kurva) untuk konsentrasi plasma ondansetron
dan (1) O-demethyltramadol yang dikalkulasikan dan dibandingkan antara CYP2D6 genotipe
(ANOVA).

hasil
Data demografi dan Genotipe Data lengkap dari semua 179 pasien yang menerima obat studi dapat
dianalisis (Gambar 1). Demografi dan operasi terkait data serta skor Apfel pra operasi tidak berbeda
antara kelompok belajar (Tabel 1). Karena pendaftaran sejumlah besar pasien dengan kanker tatic
Pro-, 64,8% dari peserta adalah laki-laki. Dengan pengecualian dari 10 individu, pasien dari Cauca-
sian asal (Eropa tengah).

Tramadol Konsumsi dan Analgesik efficacy Tidak ada perbedaan dalam konsumsi tramadol selama
masa yang pertama 8 jam pasca operasi, dengan 267,0 6 19,8, 298,1 6 32.2, dan 267,2 6 22.1 mg
untuk kelompok O, MCP, dan P, masing-masing. Awal tramadol titrasi dosis di ruang pemulihan
setelah munculnya anestesi sebesar 55,7 6 7,4, 54,4 6 6,4, dan 37,6 6 6,3 mg dalam kelompok O,
MCP, dan P, masing-masing (P = 0,06). Tambahan analgesik pengobatan penyelamatan piritramide
perlu di 38 pasien, 12 di ondansetron (8,8 6 2,2 mg), 12 dari MCP (13,2 6 8,0 mg), dan 14 pada
plasebo (7,2 6 1,4 mg, P = 0,6) di ruang pemulihan . Selama kelompok periode PCA berikutnya O
pasien tidak menggunakan lebih tramadol dibandingkan dengan kelompok lain. Dalam 1 pasien dari
kelompok MCP, tramadol dihentikan karena kurangnya analgesik efficacy. Genotip mengungkapkan
genotipe PM. Semua kelompok O pasien harus mencukupi kontrol nyeri dengan tramadol. Baik skor
nyeri pada saat istirahat atau di gerakan berbeda antara kelompok.

Antiemetik efficacy Studi Obat respon Lengkap untuk profilaksis antiemetik tanpa mual dan muntah
selama pertama 8 setelah operasi jam tive dicapai dalam 85,0%, 69,5%, dan 66,7% dari kelompok O,
pasien MCP, dan P, masing-masing, dengan peningkatan kontrol gejala dalam kelompok O
dibandingkan dengan kelompok P (P = 0,03) (Gambar 2). Di ruang pemulihan, 30 pasien (O: 9 / MCP:
10 / P: 11) diberi pengobatan penyelamatan antiemetik; 24 (7/8/9) memiliki kontrol gejala setelah 1
dosis dan 6 diperlukan 2 dosis. Setelah dirujuk ke bangsal umum, 32 (8/13/11) individu diobati
dengan pengobatan penyelamatan, dengan 20 (4/9/7) pasien memiliki suf fi kontrol memadai gejala
setelah satu dosis obat penyelamatan. Dalam 3 orang dari kelompok P, tramadol dihentikan

1276 The Journal of Pain Ondansetron Co-dikelola Dengan Tramadol

karena emesis terus menerus. Dua pasien ini dialihkan ke piritramide pengobatan penyelamatan.
kuesioner yang pasien 'mengungkapkan ada perbedaan tidak bisa fi statistik signifikan dalam
frekuensi mual untuk kelompok 3 perlakuan (20,0 / 22,0 / 28,8%) untuk pertama pasca jam operasi;
Namun, sebuah signifikan perbedaan dalam jumlah pasien dengan muntah (5.0 / 5.1 / 18,6%; P =
0,01). 2 Kelompok O pasien membawa duplikasi CYP2D6 yang baik laki-laki, dengan skor Apfel dari 2,
dan tidak mengalami mual atau muntah selama masa studi.
CYP2D6 Genotipe dan Obat Konsentrasi Frekuensi kelompok genotipe PM, HZ / IM, EM, dan UM
sebesar 10,1%, 31,3%, 53,6%, dan 5,0%, masing-masing (Tabel 1). frekuensi genotipe tidak
menyimpang dari Hardy-Weinberg ekuilibrium. centrations Plasma con- ondansetron tidak berbeda
antara kelompok genotipe (Gambar 3A), dengan AUC 168.8 6 22,7, 195,6 6 20,2, 193,4 6 12,6, dan
174,5 6 39,4 ng h / mL di PM, HZ / IM, EM , dan UM, masing-masing. Sebaliknya, centrations con- (1)
O-demethyltramadol yang signi cantly fi meningkat pada UMS (AUC: 279,1 6 11,7 ng h / mL)
dibandingkan dengan genotipe lainnya dan dengan demikian konsisten dengan CYP2D6 duplikasi /
multiduplication (P <0,001, Gambar 3B). AUCs sebesar 47,3 6 11,0 pada kelompok EM, 38,0 6 12,5
dalam kelompok HZ / IM, dan 22,2 6 21,4 ng h / mL di PM kelompok.

Diskusi

, Dikendalikan, studi buta ganda acak menunjukkan bahwa tramadol ini analgesik efficacy dan efek
antiemetik ondanse- tron ini dipertahankan jika kedua obat itu co-dikelola. Dengan demikian,
beberapa temuan yang kontroversial sebelumnya tidak bisa con fi rmed. Mengingat administrasi
comitant con- tramadol dan ondansetron, theseresultsfortheprimary endpoint (analgesicef fi cacy
tramadol) yang tak terduga, karena tindakan antagonis antara ondansetron dan tramadol telah
dijelaskan previously.4 Untuk titik akhir sekunder (ondansetron ini antiemetik efficacy), hasilnya
tidak mengherankan , seperti ondansetron umumnya ditemukan lebih efektif daripada plasebo atau
MCP 10 mg. Namun, untuk titik akhir sekunder, hanya pasien pada risiko emesis relevan. Dengan
demikian, analisis ini membutuhkan jumlah pasien yang lebih besar untuk menarik kesimpulan fi rm
mempertimbangkan antiemetik efficacy dari ondansetron ketika co-dikelola dengan tramadol.
Meskipun MCP menunjukkan beberapa manfaat t muntah ing-pertimbangan selama pertama jam
pasca operasi com- dikupas dengan plasebo, gagal untuk meningkatkan respons secara keseluruhan
lengkap. Namun, dosis mungkin terlalu rendah, dan dari pandangan retrospektif itu bisa dianggap
sebagai plasebo aktif only.2,19 Sebagai pengobatan penyelamatan antiemetik adalah segera tersedia
pendekatan antiemetik dosis / placebo tunggal ini adalah wajar, meskipun dalam praktek klinis ,
pasien berisiko tinggi harus menerima beberapa intervensi di

ismesE

analgesia

Dikecualikan Tidak memenuhi kriteria inklusi 18 2Refused untuk berpartisipasi Alasan lain 4

CUPAhentideramiritional piditAd 12sYe8o 4N

penghentian prematur T-PCA dari analkdue untuk lac g ac cesic efi y 0

63ontrensdaOn setron: nndaoDid tidak menerima 1nsioatve complictiaeroprantI 1onil
ventilatcaianp. mechostPo 1ationlviolrotocoP 60nsetronReceived onda

Kriteria pencatuman + masuk Md ave ditulis Informe persetujuan 187

62PMC CP: MDid tidak menerima s 1ontiicarative compleopaIntr asi 2ltinl vecanichamePostop.

59CPMceivedRe

62oceblaP Tidak menerima plasebo: s 1onticaative complirpeaoIntr n 1oatiltinl vecaniPostop. mecha

60boacepleivedRec

ACUPhentideamiritrional piditAd Ya 127o 4N

penghentian prematur T-PCA dari analkdue Lac gesic efficac y 1

PACUhee di tidamtrial pironiditAd Ya 1446No

penghentian prematur T-PCA ack dari analldue untuk gesic efficac y 0

pengobatan penyelamatan antiemetik Ya 9 Di situ 51 kation T-Pare terminuematPr 0due ke emesis

pengobatan penyelamatan antiemetik Ya 19No 41 CAPof T-ontiaermineturatPrem 0due ke emesis

pengobatan penyelamatan antiemetik Ya 20No 40 CA-Pf Ttion oainmemature terPr 3due ke emesis

pengacakan

Dinilai untuk n kelayakan = 211

salysiAn60edyzlnaon aimptsuonc cesigalAn cy dianalisis 60aAntiemetic effic 9ED 5lyznaon

amptisuonic cesgalAn yzed khasiat 59ltic anameeAnti 60edalyzanniosumptonccsigealAn cacy
dianalisis 60iffeAntiemetic

Gambar 1. Diagram alir dari pasien melalui setiap tahap uji coba secara acak. PACU, unit perawatan
postanesthesia; T, tramadol.

Rauers et al The Journal of Pain 1277

parallel.3 sengaja, tidak hanya pasien dengan skor Apfel $ 3 yang terdaftar tetapi juga pasien dengan
risiko yang lebih rendah karena tujuan kami adalah untuk tidak menyelidiki pengobatan
ofPONVingeneralbuttreatmentoftramadolassociated mual dan muntah. Ondansetron memiliki mean
paruh plasma hingga 5,5 jam di volunteers.1,38 sehat Karena itu diberikan untuk profilaksis,
sebanding dengan studi-studi sebelumnya, efek antiemetik hanya dievaluasi dalam pertama 8 jam
pasca operasi. Selama kemudian, rangsangan tambahan seperti mobilisasi pertama atau asupan
fluida lisan juga dapat menyebabkan gejala sisa muntah.

Analgesia dan Konsumsi Tramadol Serotonin adalah salah satu neurotransmiter penting dari jalur
menurun yang turun-memodulasi nosisepsi tulang belakang. Tramadol tidak hanya memproduksi
analgesia melalui reseptor opioid tetapi juga melalui penghambatan take reup- dari 5-HTand
norepinefrin mungkin oleh fasilitasi tambahan dari rilis 5-HT di cord.10,28,37 tulang belakang situs
yang berbeda dari reseptor serotonin dibahas untuk kemungkinan keterlibatan; misalnya, tulang
belakang presinaptik subtipe 5-HT3 telah terlibat dalam antinociception di models.25 hewan
Selanjutnya, komponen dopaminergik telah didalilkan sebagai well.42 Trials menyelidiki tramadol ini
analgesik efficacy jika co- diberikan dengan ondansetron tidak tegas hingga date.4 , 6,8,9,18,29
Namun, penelitian jauh berbeda dalam desain mereka, pasien yang terdaftar, jenis dan durasi
prosedur pembedahan, obat yang digunakan untuk anestesi, serta dosis dan waktu obat. Dalam 3
studi ini, persyaratan tramadol oleh PCA meningkat ketika ondansetron adalah co-dikelola untuk

prophylaxis.4,8,9 antiemetik Sebaliknya, 3 penelitian lain dan penyelidikan ini menunjukkan tidak
ada perbedaan untuk tramadol consumption.6,18,29 Satu penjelasan yang mungkin untuk ini adalah
intraoperatif tramadol dosis yang lebih tinggi yang mungkin tertutup kemungkinan kebutuhan
analgesik yang lebih rendah pada beberapa pasien. Tramadol memuat dosis berkisar antara 50 mg
sampai 4 kali untuk 2 mg / kg di trials.4,6,8,9,18 sebelumnya Namun, jenis operasi tidak sebanding
dengan prosedur utama kami. hewan percobaan mengungkapkan con fl hasil yang saling
bertentangan. Erhan et al14 tidak fi nd penurunan ondansetron terkait efektivitas analgesik trama-
dol pada tikus. Sebaliknya, Du RS teler et al13 menunjukkan adanya antagonisme fungsional.
Menariknya, ondansetron serta trama- dol saja mampu menginduksi antinociception dan thermore
Fur-, respon analgesik tergantung pada jenis stimulus nociceptive. Mekanisme beragam aksi
tramadol dan meningkatkan 5-HT serta tingkat norepinefrin dalam SSP dan mungkin di pinggiran
(usus) yang discussed.13

Mual dan Muntah Dua penelitian sebelumnya dilaporkan baik peningkatan muntah skor pada pasien
ondansetron diobati com- dibandingkan dengan plasebo dengan tidak ada perbedaan dalam skor
mual atau skor mual lebih tinggi dibandingkan dengan MCP ment.4,6 memperlakukan Seperti
beberapa penulis melaporkan kejadian, orang lain dihitung skor, perbandingan hasil studi sulit. Skor
muntah yang lebih tinggi seharusnya berkorelasi dengan intensitas penggunaan tramadol dalam
pertama 8 jam diinduksi oleh ondansetron co-administration.4 Sebaliknya, de Witte et al9 tidak
melaporkan perbedaan dalam kejadian PONV antara ondansetron
Tabel 1. Demografi dan perioperatif Data Pasien Ditugaskan ke 3 Pengobatan Grup

Ondansetron MCP Placebo

Umur (y) 57,2 6 12,3 58,1 613,7 57,6 6 12,7 Sex: pria / wanita 38/22 39/20 39/21 Berat badan (kg)
74,2 6 12,8 78,0 6 16,8 78,2 6 14,9 Tinggi (cm) 173,0 6 8,4 172,5 6 9.4 174,26 8,5 Durasi operasi (min)
169,5 6 71,8 175,8 6 60,4 175,2 6 67,8 Jenis operasi (No. pasien) nefrektomi / enukleasi tumor ginjal
16 14 17 prostatectomy 19 17 14 Major perut 18 23 21 Reinsersi ureter 4 4 6 Lateral torakotomi 3 1
2 ASA status fisik I / II / III (No. pasien) 8/42/10 8/36/15 8/36/16 PONV Skor 1/2/3/4 * (No. pasien)
12/32/12/4 13/27/12/7 10/31/16/3 intraoperatif tramadol dosis (mg) 215,1 6 46,1 222,9 6 41,5
224,5 6 41,9 skor Sakit (NRS) setelah kebangkitan 49,8 6 23,5 50,8. 6 24,8 51,6 6 22,0 2 jam pada sisa
33,3. 6 15,7 34,8 6 17,1 34,1 6 16,3 6 jam pada sisa 21,9 6 15,2 23,9 6 13,0 26,6 6 15,5 2 jam pada
gerakan / batuk 57,9 6 20,4 58,4 6 16,9 60,1 6 21,5 6 jam pada gerakan / batuk 45,4 6 14,1 44,3 6
13,6 48,1 6 15,4 CYP2D6 kelompok genotipe PM / HZ / IM / EM / UM (No. pasien) 3/20/35/2
7/21/28/3 8/15/33/4

Singkatan: ASA, American Society of Anesthesiologists. CATATAN. Data disajikan sebagai rata-rata 6
SD atau jumlah pasien. * PONV Score3,23: divalidasi penyederhanaan fi skor risiko ed untuk PONV
dihitung dengan jumlah faktor risiko: jenis kelamin perempuan, 1 poin; tempat, 1 poin; sejarah
penyakit PONV / motion, 1 poin; opioid pasca operasi, 1 poin.

1278 The Journal of Pain Ondansetron Co-dikelola Dengan Tramadol

(24 jam kumulatif kejadian 40%) dan plasebo kelompok (50%) diobati, meskipun konsumsi tramadol
juga meningkat. Dalam praktek klinis, pasien umumnya mengurangi tuntutan PCA jika mereka
mengalami tionship relativitas yang jelas antara dosis PCA bolus dan emesis. Mereka berniat untuk
menghentikan terapi, yang juga terjadi pada 1 pasien dari percobaan ini. Secara keseluruhan, jumlah
pasien diselidiki up to date kecil; dengan demikian, beberapa studi mungkin telah un- derpowered.
Selain itu, tidak ada strati fi kasi forgenotype, yang couldexplain someof thetherapeu- kegagalan tic,
dengan konsumsi tramadol tinggi di satu sisi (misalnya, CYP2D6 PM) dan kurang antiemetik efficacy
dari ondansetron (UM) di sisi lain. Untuk saat ini, mekanisme yang mendasari tramadol in emesis
diproduksi tidak sepenuhnya dipahami. Pada bagian, efek opioid berkontribusi; meskipun ini tidak
menjelaskan kejadian meningkat selama fase titrasi awal. Meningkat 5-HTconcentrations muncul
menjadi explanation.5 wajar Pertimbangan lain bertujuan peningkatan (atau-) adrenalin (nor-
epinephrine) tingkat oleh inhibisi dari reuptake, sehingga menghasilkan emesis.17,21
CYP2D6-Dependent port Metabolisme Frequencyofgenotypeswascomparabletopreviousre-
mendaftarkan didominasi Kulit individuals.39,41 Dampak polimorfisme CYP2D6 pada tramadol
analgesia dan antiemetik efficacy dari ondansetron serta tropisetron baik described.7,15,24,33,39,41
Karena sejumlah orang yang menerima ondansetron, data yang farmakogenetik dan konsentrasi
obat hanya dianalisis exploratively. Berbeda dengan konsentrasi tinggi yang diharapkan dari (1) O-
demethyltramadol di UMS,

konsentrasi ondansetron rendah dibahas sebelumnya hanya bisa con fi rmed di salah satu UMs.7,24
temuan ini dapat dijelaskan oleh gen polimorfik lanjut yang terlibat dalam penyerapan obat dan
cleavage11,15,20,23 enzimatik atau co-pemberian obat yang terlibat dalam pathways.12,22,34,44
serotonergik

kesimpulan

Dalam pengaturan ini pasca operasi setelah operasi perut besar, efek analgesik tramadol ini tidak
menurun co-administrationof ondansetroncompared Cebo withpla- atau MCP, juga frekuensi PONV
meningkat. Namun, ini tidak mengecualikan kemungkinan tindakan menentang obat ini dalam jalur
serotonergik.

Ucapan Terima Kasih

Para penulis berterima kasih kepada semua rekan-rekan, staf dari unit perawatan anestesi pasca,
dan bangsal umum yang terlibat dalam penelitian ini. Selain itu, kami mengakui bantuan teknis yang
sangat baik dari Makbule Kobilay (Departemen Anestesiologi dan Intensive Care Medicine,
University of Bonn) dan Jo rg Bayer (Departemen cine bernama Medical Forensik, University of
Bonn).

Gambar 2. Persentase pasien dengan 5% / 95% Interval kepercayaan diri dalam kelompok O
(ondansetron), MCP (metoclopramide), dan P (plasebo) dengan respon lengkap untuk philaxis
antiemetik pro (tidak mual, atau muntah, atau pengobatan penyelamatan antiemetik ). sebenarnya
uji 8 jam Interval Fisher: P = 0,046 (dikoreksi); kelompok uji yang tepat dipasangkan Fisher O
dibandingkan kelompok P: P = 0,03.

0 30 60 90 120 150 180

20

40
60

80

100

120

140

PM / HZ IM

Menit

(+) O-demethyltramadol ng / ml

EM UM

0 30 60 90 120 50 1 180

50

55

60

65

70

75

80

Menit

Ondansetron ng / ml

SEBUAH

Gambar 3. (A) Plasmaconcentrations (berarti 6 SEM) dari tron ondanse-, dan (B) (1) O-
demethyltramadol 30, 90, dan 180 menit setelah pemberian intravena ondansetron dan tramadol
dialokasikan untuk kelompok genotipe CYP2D6. Sebagai pasien diizinkan untuk menerima tramadol
tambahan di ruang pemulihan antara titik waktu 90 dan 180 menit, konsentrasi plasma (1)
demethyltramadol O- meningkat pada beberapa mata pelajaran. PM, metabolisme yang buruk; HZ /
IM, pembawa heterozigot atau metabolisme perantara; EM, metabolisme yang luas; UM,
metabolisme ultra-cepat.

Rauers et al The Journal of Pain 1279