Evidence Based Medicine Critical Appraisal

EFFICACY AND SAFETY OF ‘FIXED DOSE’ VERSUS

‘LOOSE’ DRUG REGIMENS FOR TREATMENT OF
PULMONARY TUBERCULOSIS IN TWO HIGH TB-BURDEN
AFRICAN COUNTRIES: A RANDOMIZED CONTROLLED
TRIAL

Disusun oleh :

dr. Atikanur
dr. Mario Oktafiendi Ginting
dr. Riska Yuliana Sari
dr. Rizki Romadani
dr. Said Tryanda syafitra

PPDS Pulmonologi Dan Kedokteran Respirasi

Fakultas Kedokteran Universitas Riau
2020
 Evidence Based Medicine Critical Appraisal

TUGAS EVIDENCE BASED MEDICINE

Skenario

Ny.R umur 46 tahun datang ke poli umum Puskesmas Kecamatan Petala Bumi
dengan keluhan batuk sejak 1 bulan yang lalu. Batuk yang dirasakan berdahak
putih kental namun 3 minggu smrs pasien mengaku batuknya bercampur darah
merah segar yang dirasakan seringkali dari malam hingga pagi. Jumlah darah
yang keluar tidak dapat dijelaskan oleh pasien, namun bila pasien batuk dan
menutup mulut dengan tissue, terkadang disertai darah. Keluhan lain yang
dirasakan pasien adalah adanya keringat malam sejak 2 minggu smrs. Pasien juga
mengaku berat badan menurun dari 50 menjadi 47 kg setelah muncul keluhan
batuk-batuk. Keluhan lain seperti sesak nafas dan demam disangkal. Pasien juga
tidak ada masalah dengan nafsu makan. BAK dan BAB tidak ada keluhan. Pasien
mengatakan dirumahnya ada anggota keluarga yang memiliki keluhan yang sama
dan sedang mendapatkan pengobatan 6 bulan. Dokter kemudian melakukan
pemeriksaan fisik dan ditemukan rhonki pada paru kanan. Dokter kemudian
melakukan pemeriksaan penunjang berupa BTA Sputum dan hasilnya (+). Dokter
kemudian mendiagnosa pasien dengan Tuberculosis paru kategori I. Dokter
kemudian memberikan obat 4FDC (Fixed dose combination). Pasien berkata
bahwa adiknya di rumah mendapat 4 jenis obat sehari. Pasien bertanya apakah
obat sehari sekali minum (fixed dose combination) lebih aman daripada regimen
terpisah? Dokter kemudian melakukan pencarian bukti ilmiah menggunakan
metode Evidence Based Medicine.

Langkah 1
Pertanyaan (foreground question)
Apakah obat anti tuberkulois fixed dose combination memiliki tingkat keamanan
yang sama dibanding regimen terpisah?

PICO
• Population : Pasien usia 46 tahun yang sudah di diagnosis TB Paru
• Intervention : OAT fixed dose combination
• Comparison : OAT regimen terpisah
• Outcomes : OAT fixed dose memiliki tingkat keamanan lebih tinggi darpiada
regimen terpisah

Langkah 2
Pencarian bukti ilmiah
Alamat website : http://web.b.ebscohost.com/
Kata kunci :anti-tuberculosis and fixed dose combination and monotherapy
Limitasi : 5 years dan free full text
Hasil Pencarian : 37

Pulmonologi & Kedokteran Respirasi Page 1

 Evidence Based Medicine Critical Appraisal

Dipilih artikel berjudul

Efficacy and Safety of ‘Fixed Dose’ Versus ‘Loose’ Drug Regimens for Treatment
of Pulmonary Tuberculosis in Two High TB-Burden African Countries: A
Randomized Control Trial

REVIEW JURNAL ABSTRACT

Background. There are limited data on the performance of the use of fixed-dose
combination (FDC) TB drugs when used under programmatic settings in high TBendemic
countries. We evaluated the efficacy and safety of FDC versus loose formulation (LF) TB
treatment regimens for treatment of pulmonary TB (PTB) in the context of actual medical
practice in prevailing con-ditions within programmatic settings in five sites in two high
TB-burden African countries.

Methods. A two-arm, single-blind, randomized clinical trial comparing FDCs with

separate LFs involv-ing 1000 adults newly diagnosed with culture positive PTB was
conducted at five sites in two African countries between 2007 and 2011. Participants
were randomized to receive daily treatment with anti-TB drugs given as either FDC or
separate LFs for 24 weeks (intensive phase– 8 weeks of isoniazid, rifampicin, ethambutol
and pyrazinamide; continua-tion phase– 16 weeks of rifampicin and isoniazid). Primary
outcome measures were micro-biological cure and safety at the end of six months’
treatment; pre-specified non-inferiority margin for difference in cure rate was 4%. The
primary efficacy analysis was based on the modified intent to treat (mITT) cohort
comprising all randomized patients with a positive baseline culture result for TB and who
received at least one dose of study treatment. Patients missing end of treatment culture
results were considered failures. Further analyses were done in which mITT patients
without an end of treatment (EOT) culture were excluded in a complete case analysis

Pulmonologi & Kedokteran Respirasi Page 2

 Evidence Based Medicine Critical Appraisal

(mITTcc) and a per protocol cohort analysis defined as mITT cc patients who received at
least 95% of their intended doses and had an EOT culture result.

Results. In the mITT analysis, the cure rate in the FDC group was 86.7% (398/459) and
in the LF group 85.2% (396/465) (difference 1.5-% (90% confidence interval (CI) (2.2%–
5.3%)). Per Protocol analysis showed similar results: FDC 98.9% (359/363) versus LF
96.9% (345/

356), (difference 2.0% (90% CI: 0.1%– 3.8%)). The two arms showed no significant
differ-ences in terms of safety, early culture conversion and patient adherence to
treatment.

Interpretation. The comparison of the two drug regimens satisfied the pre-specified
noninferiority criterion. Our results support the WHO recommendations for the use of
FDC in the context of actual medical practice within health services in high TB-endemic
countries.

Langkah 3

Critical Appraisal: ARTIKEL TERAPI

Efficacy and Safety of ‘Fixed Dose’ Versus ‘Loose’ Drug Regimens for Treatment
of Pulmonary Tuberculosis in Two High TB-Burden African Countries: A
Randomized Control Trial

Telaah Kritis Jurnal Terapi

Validity

1. Menentukan ada atau tidaknya randomisasi dalam kelompok dan

teknik randomisasi yang digunakan

Jawab : Ya, terdapat randomisasi pada penelitian di jurnal tersebut.

Alasan : Halaman 2, methods, Paragraf 1.

Halaman 5, randomization and masking, paragraf 1.

Pulmonologi & Kedokteran Respirasi Page 3

 Evidence Based Medicine Critical Appraisal

2. Menentukan ada atau tidaknya pertimbangan dan penyertaan semua

pasien dalam pembuatan kesimpulan

a. Mengidentifikasi lengkap atau tidaknya follow up

Jawaban : Dilakukan follow up setelah 24 minggu terapi selesai

Alasan : Halaman 6, results, paragraf 1.

b. Mengidentifikasi ada atau tidaknya analisis pasien pada kelompok

randomisasi semula

Jawab : Ya, ada analisis pasien pada kelompok randomiasasi

semula
Alasan : adanya kriteria inklusi dan eksklusi pada pasien
Halaman 6, results

Pulmonologi & Kedokteran Respirasi Page 4

 Evidence Based Medicine Critical Appraisal

3. Mengidentifikasi ada tidaknya blinding pada pasien, klinisi, dan

peneliti

Jawab : Terdapat blinding pada klinisi dan peneliti, namun tidak

pada pasien.
Alasan : Tertera bahwa semua pasien penelitian dipilih
berdasarkan randomisasi computer dari WHO yang
merupakan sponsor. Masing-masing pasien diberi amplop
tertutup berisi obat yang hanya diberikan oleh perawat
yang tidak termasuk ke dalam penelitian. ( Halaman 1,
methods ; halaman 5, randomization and masking dan
halaman 11, discussion)

Pulmonologi & Kedokteran Respirasi Page 5

 Evidence Based Medicine Critical Appraisal

4. Menentukan ada atau tidaknya persamaan pada kedua kelompok di

awal penelitian

Jawab : Ya ada persamaan pada kedua kelompok Alasan

: Halaman 7, results, paragraf 2.

5. Menentukan ada tidaknya persamaan perlakuan pada kedua

kelompok selain perlakuan eksperimen

Jawab : Ya, Ada persamaan perlakuan pada kedua kelompok

selain perlakuan eksperimen Alasan : Halaman 4, procedures.

Langkah 4
Importance

1. Menentukan besarnya efek terapi

Pulmonologi & Kedokteran Respirasi Page 6

 Evidence Based Medicine Critical Appraisal

Tidak Ada Efek

Efek Samping di Samping di fase
Obat Jumlah
fase intensif intensif
FDC 6 (a) 494 (b) 500
Loose 12 (c) 488 (d) 500
Total 18 982 1000

— EER (Experimental Event Rate) = a/a+b = 6/500 = 0.012

— CER (Control Event Rate)= c/c+d = 12/500 = 0.024

— RR (Relative Risk)= EER/CER = 0.012/0.024 = 0.5

— OR (Odds Ratio)= ad/bc = 2928/5928 = 0.49

— RRR (Relative Risk Reduction) = 1-RR = 1 – 0.5 = 0.5

— ARR (Absolute Risk Reduction) = CER – EER = 0.024 – 0.012 = 0.012

— NNT (Number Needed to Treat) = 1/ARR = 1/0.012 = 83.33

Kesimpulan: Loose drug / regimen terpisah OAT lebih beresiko 0.5x

menimbulkan efek samping di fase intensif

2. Menentukan presisi estimasi efek terapi (90% CI)

Standar error ARR (SEARR)=

𝐶𝐸𝑅× 1−𝐶𝐸𝑅 ÷𝑛2+((𝐸𝐸𝑅× 1−𝐸𝐸𝑅 )÷𝑛1)

Pulmonologi & Kedokteran Respirasi Page 7

 Evidence Based Medicine Critical Appraisal
2.4%× 1 − 2.4% ÷ 500 + ((1.2%× 1 − 1.2% ) ÷ 500)

0. 00007071
= 0.0084

Upper limit of 90% CI for ARR (UARR) = ARR + 1,96 SEARR

= 0.012 + 1.96 x 0.0084

= 0.012 + 0.0164
= 0.028
Lower limit of 90% CI for ARR (LARR) = ARR – 1,96 SEARR

= 0.012 - 1,96 x 0.0084

= 0.012 - 0.0164
= - 0.0044
Upper limit of 90% CI for NNT (UNNT)= 1/LARR=1/-0.0044 = - 227.27
Lower limit of 95% CI for NNT (LNNT)= 1/UARR=1/0.028 = 35.71
Confidence Interval 90% = 35.71 – (-227.27) = 262.98

Langkah 5
Applicability

1. Menentukan kemungkinan penerapan pada pasien (spectrum pasien dan

setting)

Pada kasus pasien umur 46 tahun dengan tuberculosis paru kategori I,

terapi ini mungkin untuk diterapkan dan sesuai dengan kriteria dari pasien.

2. Menentukan potensi keuntungan dan kerugian bagi pasien

Keuntungan :

Pulmonologi & Kedokteran Respirasi Page 8

 Evidence Based Medicine Critical Appraisal

- Penggunaan Fixed Dose Combination (FDC) lebih sederhana dan

meningkatkan kepatuhan pasien minum obat

Kerugian :
Tidak dijelaskan kerugian secara spesifik dalam jurnal

Pulmonologi & Kedokteran Respirasi Page 9