Halaman 1

Akses Publik NIH

Naskah Penulis
Parasite Immunol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2015 01 Agustus.
Naskah Penulis Diterbitkan
NIH-PA dalam bentuk yang diedit akhir sebagai:
Parasite Immunol . Agustus 2014; 36 (8): 338–346. doi: 10.1111 / pim.12081.

Imunologi filariasis limfatik

Subash Babu 1,3 dan Thomas B. Nutman 2

1 NIAID-NIRT-ICER Chennai India

2 Bagian Imunologi Helminth, Penyakit Parasit, Institut Nasional Alergi dan

Penyakit Menular Bethesda, MD 20892-0425

Abstrak
Respon imun terhadap parasit filaria mencakup jaringan kompleks bawaan dan adaptif
sel yang interaksinya dengan parasit mendasari spektrum manifestasi klinis. Itu
gambaran imunologis utama filariasis limfatik adalah respons Th2 spesifik antigen
Naskah Penulis NIH-PA
dan perluasan sel T CD4 + penghasil IL-10 yang disertai dengan respons Th1 yang diredam.
Antigen responsif sel T spesifik antigen ini tampaknya sangat penting untuk pemeliharaan
infeksi yang berlangsung lama dan sering dengan kepadatan parasit yang tinggi. Sedangkan yang berkorelasi
kekebalan protektif terhadap filariasis limfatik masih belum sepenuhnya dipahami, terutama karena
kurangnya model hewan yang cocok untuk mempelajari kerentanan, jelas bahwa sel T dan sampai batas tertentu
Sel B diperlukan untuk kekebalan protektif. Inangi respons imun, terutama sel T CD4 +
tanggapan jelas memainkan peran dalam memediasi manifestasi patologis LF, termasuk
lymphedema, hidrokel, dan kaki gajah. Cacat utama yang mendasari dalam pengembangan
patologi klinis tampaknya menjadi kegagalan untuk menginduksi hipo-responsif sel T di wajah
stimulasi antigenik. Akhirnya, fitur lain yang menarik dari infeksi filaria adalah kecenderungan mereka untuk
menginduksi efek pengamat pada berbagai respons imun, termasuk respons terhadap vaksinasi,
alergen dan agen infeksi lainnya. Kompleksitas respon imun terhadap filaria
Oleh karena itu infeksi menyediakan gerbang penting untuk memahami pengaturan kekebalan tubuh
tanggapan terhadap infeksi kronis, secara umum.

Naskah Penulis NIH-PA

pengantar
Filariasis limfatik adalah infeksi yang disebabkan oleh tiga cacing nematoda yang berkaitan erat -
Wuchereria bancrofti, Brugia malayi dan Brugia timori . Parasit ditularkan oleh
Nyamuk dan siklus hidupnya pada manusia terdiri dari cacing dewasa yang hidup di aferen
pembuluh limfatik sementara keturunannya, mikrofilaria, bersirkulasi dalam darah tepi.
Meskipun biasanya tidak menunjukkan gejala klinis, limfatik filariasis juga dapat dikaitkan
penyakit limfatik, yang bertanggung jawab atas banyak penderitaan, kelainan bentuk dan kecacatan

3 Kepada siapa korespondensi harus dialamatkan di National Institute for Research in Tuberculosis, No 1, Mayor Sathiyamurthy Road,
Chetpet, Chennai - 600031 India sbabu@mail.nih.gov.
Pengungkapan Benturan Kepentingan
Karena S. Babu dan TB Nutman adalah pegawai pemerintah dan ini adalah pekerjaan pemerintah, pekerjaan tersebut berada dalam domain publik di Indonesia
Amerika Serikat. Terlepas dari perjanjian lain apa pun, NIH berhak memberikan karya kepada PubMedCentral untuk ditampilkan
dan digunakan oleh publik, dan PubMedCentral dapat menandai atau memodifikasi pekerjaan sesuai dengan praktik kebiasaannya. Anda bisa membangun
hak di luar AS tunduk pada lisensi penggunaan pemerintah.
Halaman 2

Babu dan Nutman Halaman 2

dan merupakan penyebab parasit kedua utama kecacatan dengan DALYs (usia kecacatan yang disesuaikan)
tahun) diperkirakan 5.549 juta (1). Bancroftian filariasis, disebabkan oleh W. bancrofti adalah
Naskah Penulis NIH-PA bertanggung jawab untuk 90% dari mereka yang menderita filariasis limfatik (2) dan sisanya disebabkan oleh Brugian
parasit Filariasis limfatik adalah masalah kesehatan global. Saat ini (2013), the
Organisasi Kesehatan Dunia memperkirakan bahwa lebih dari 1,25 miliar orang berisiko di 72 negara
dan wilayah. Diketahui bahwa sekitar 120 juta orang terinfeksi limfatik
filariasis dan lebih dari 40 juta memiliki konsekuensi patologis, termasuk penodaan
untut. Penyakit klinis dimanifestasikan terutama sebagai adenolymphangitis akut dan
lymphedema kronis yang dapat menyebabkan elephantiasis pada pria dan wanita dan ke formasi
hidrokel ( setidaknya untuk W. bancrofti ) pada pria.

Semua nematoda filaria manusia memiliki siklus hidup yang kompleks yang melibatkan vektor serangga
Wuchereria dan Brugia ditularkan oleh nyamuk. Infeksi dimulai dengan
pengendapan larva infektif (L3) di kulit selama gigitan nyamuk. Larva kemudian masuk
melalui luka tusukan, mencapai limfatik dan bermigrasi menuju kelenjar getah bening.
Mereka tinggal di dalam getah bening dan kelenjar getah bening dan menjalani proses ganti kulit dan
pengembangan untuk membentuk larva L4 dan kemudian cacing dewasa. Mengikuti perkawinan betina dewasa
Naskah Penulis NIH-PA melepaskan progeni hidup yang disebut mikrofilaria yang bersirkulasi dalam aliran darah. Ini
mikrofilaria kemudian dapat dicerna oleh nyamuk selama makan darah berikutnya, di mana di
mereka menjalani pengembangan untuk membentuk L2 dan akhirnya L3 larva. Siklus hidup yang kompleks
menimbulkan respons imun inang yang rumit, dan kompleksitas parasit inang ini
interaksi yang dianggap mendasari berbagai manifestasi klinis limfatik
filariasis. Filariasis limfatik dapat memanifestasikan dirinya dalam berbagai klinis dan subklinis
ketentuan (2). Manifestasi klinis yang paling umum adalah yang relatif tanpa gejala atau
infeksi subklinis ditandai dengan adanya mikrofilaria yang bersirkulasi dan relatif
tidak adanya gejala klinis. Subkelompok individu yang secara klinis tampak jelas
patologi dalam bentuk lymphedema, hidrokel, dan elephantiasis. Dalam ulasan ini, kami
mendiskusikan sebagian besar penelitian yang berkaitan dengan infeksi filaria manusia dan telah menggunakan Brugia
infeksi tikus sebagai model utama untuk mempelajari interaksi imun pejamu dengan filaria
parasit dan disebut model Litomosoides hanya jika tidak ada data dari
Model brugian.

Respon imun prototipikal

Naskah Penulis NIH-PA
Respon imun inang kanonik terhadap parasit filaria pada tikus dan manusia adalah dari T
helper 2 (Th2) jenis dan melibatkan produksi sitokin - IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 dan
IL-13, isotipe antibodi - IgG1, IgG4 (pada manusia) dan IgE, dan populasi yang diperluas
eosinofil dan makrofag yang diaktifkan secara alternatif (3). Interaksi awal sel T
dengan berbagai jenis sel inang termasuk sel dendritik dan makrofag menginduksi dan
berujung pada respons Th2 (3). Sedangkan sel dendritik, basofil dan sel limfoid bawaan
Semua telah terbukti memulai tanggapan Th2 dalam infeksi cacing lainnya, peran mereka dalam
inisiasi tanggapan Th2 awal dalam infeksi filaria masih belum jelas. Limfoid bawaan tipe 2
sel (ILC) telah terbukti menjadi pemain penting dalam inisiasi respons Th2 di
infeksi cacing (4, 5). Data terbaru dari lab kami telah menunjukkan bahwa ILC2 diperluas di
kedua model tikus dan infeksi filaria manusia dan menghasilkan jumlah IL-5 dan
IL-13 pada saat-saat sebelum timbulnya respons Th2 klasik (hasil yang tidak dipublikasikan). Jadi,

Parasite Immunol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2015 01 Agustus.

Halaman 3

Babu dan Nutman Halaman 3

ILC2 mungkin pemain penting dalam mengatur pembentukan respon Th2 di Indonesia
 Naskah Penulis NIH-PA infeksi filaria. Respons Th2 prototipikal ini dimodulasi oleh adaptif dan
sel T regulator alami, makrofag yang diaktifkan secara alternatif, eosinofil dan sel lainnya
populasi selama masa infeksi (6). Karakteristik utama dari filaria kronis
Infeksi nampaknya kehadiran respon Th2 yang dimodifikasi dan didominasi IL-10
lingkungan pengaturan (6).

Sel T adalah pemain kunci dalam kekebalan terhadap infeksi filaria. Keduanya tikus telanjang (yang kurang T
sel) (7, 8) dan SCID atau tikus yang kekurangan Rag (yang tidak memiliki sel T dan B) (9, 10) adalah
rentan terhadap infeksi parasit Brugian, menunjukkan bahwa sel T sangat penting
untuk menghilangkan infeksi. Namun, tampaknya subset sel T - CD4 + atau CD8 + T
sel - dapat memediasi resistensi pada hewan non-permisif karena tikus yang kekurangan CD4 + T
sel atau sel T CD8 + sepenuhnya mampu melawan infeksi (11, 12). Selain itu, protektif
kekebalan terhadap infeksi filaria pada tikus tergantung terutama pada respon Th2 pada tikus.
Dengan demikian, tikus yang tidak memiliki IL-4, IL-4R atau Stat6 (semua kekurangan dalam respon Th2) semuanya rentan terhadap
infeksi dengan parasit Brugia (13, 14). Menariknya, IFNγ juga tampak memainkan
peran penting dalam perlindungan terhadap infeksi sejak tikus yang kekurangan IFNγ, menunjukkan penurunan pada
Naskah Penulis NIH-PA penghapusan parasit (13). Karena itu, kekebalan protektif terhadap infeksi filaria
membutuhkan koordinasi tanggapan Th1 dan Th2.

Salah satu temuan paling konsisten dalam infeksi filaria adalah peningkatan kadar IgE
diamati setelah paparan L3 (15). Sebagian besar IgE yang diproduksi menunjukkan IgE poliklonal
induksi spesifik non-antigen dari sel B penghasil IgE. (16) Memang antibodi IgE ini
tetap dapat dideteksi bertahun-tahun setelah infeksi dirawat yang mengindikasikan adanya infeksi
ingatan lama sel B atau sel plasma pada infeksi filaria (17). Produksi IgE keduanya di
tikus dan manusia sangat tergantung pada IL-4 atau IL-13. Isotipe lain yang
manusia yang terinfeksi filaria kronis umumnya meningkat adalah IgG4 dan IgG1, yang pertama
menjadi yang paling tergantung pada IL-4 dan IL-10 (18). Peran sel B dalam resistensi terhadap
infeksi kurang jelas, meskipun sel B. terutama subset sel B khusus yang disebut B1 B
sel, juga tampak mengerahkan peran utama dalam resistensi terhadap infeksi (19). Antibodi memainkan
peran utama dalam memediasi perlindungan terhadap infeksi filaria. Jadi, data in vivo dari tikus
Kekurangan IgE, menunjukkan peningkatan beban cacing dengan B. malayi menunjukkan yang penting
peran untuk IgE dalam pertahanan tuan rumah (20). Sekali lagi menggunakan model tikus KO, IgM juga telah
Naskah Penulis NIH-PA terbukti sangat penting untuk perlindungan tuan rumah terhadap B. malayi (21). Di dalam getah bening dan getah bening
simpul serta dalam sirkulasi, parasit filaria rentan terhadap serangan oleh jangkauan penuh
sel efektor bawaan host, termasuk makrofag, eosinofil, dan neutrofil. Kemampuan
Sel-sel ini untuk membunuh parasit sering tergantung pada satu atau lebih isotipe spesifik
antibodi (sering IgE tetapi juga IgM) dan komplemen. Makrofag atau granulosit yang diaktifkan
dapat melepaskan oksida nitrat, merusak intermediet nitrogen dan spesies oksigen reaktif
permukaan parasit, tetapi metode pembunuhan in vivo belum sepenuhnya dipahami.

Sel dendritik adalah sel penyaji antigen profesional yang berperan penting
menghadirkan antigen pada sel T untuk memulai respons imun, namun perannya dalam infeksi filaria
tidak sepenuhnya dipahami. Telah ditunjukkan bahwa diferensiasi dan pematangan DC dalam
Kehadiran antigen filaria secara in vitro dapat merangsang respon Th2 dengan downmodulation
Produksi IL-12 (22). Selain itu, parasit hidup juga telah terbukti menginduksi kematian sel

Parasite Immunol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2015 01 Agustus.

Halaman 4

Babu dan Nutman Halaman 4

dalam sel dendritik manusia dan mengurangi kapasitasnya untuk mengaktifkan sel T CD4 + (22). Akhirnya,
infeksi filaria tanpa gejala ditandai dengan peningkatan jumlah myeloid yang bersirkulasi
Naskah Penulis NIH-PA sel dendritik (didefinisikan sebagai Lineage - , HLA-DR + , sel CD11c + ) (23). Di samping itu,
sel manusia Langerhans (langerin (+) E-cadherin (+) CD1a (+)) menunjukkan perubahan minimal
di penanda aktivasi permukaan sel atau dalam ekspresi mRNA terkait peradangan
gen, menunjukkan interaksi awal diam parasit dengan LC epidermal manusia
(24).

Makrofag adalah kelas penting lain dari sel penyajian antigen yang dapat berfungsi sebagai
 sel efektor pelindung pada infeksi bakteri dan protozoa oleh produksi nitrat mereka
oksida dan mediator lainnya. Kelas khusus makrofag diketahui diinduksi masuk
infeksi filaria, ditandai dengan ekspresi preferensi mereka dari enzim arginase,
bukannya nitrat oksida karena peningkatan aktivasi arginase-1 oleh IL-4 dan IL-13 (25).
Makrofag ini, disebut makrofag aktif alternatif, memiliki gen yang sangat spesifik
profil ekspresi, dengan kemampuan untuk meningkatkan regulasi marker termasuk arginase-1 , chitinase 3-
seperti protein 3 dan 4 (juga dikenal sebagai YM1 dan YM2 , masing-masing) dan molekul seperti resistin-
α (RELMα) (26). Makrofag yang diaktifkan alternatif ini diketahui penting dalam

Naskah Penulis NIH-PA penyembuhan luka dan dianggap membantu membatasi imunopatologi jaringan (27). Berdasarkan atas
ekspresi mengekspresikan molekul pengatur seperti IL-10, TGFβ dan sel terprogram
kematian 1 ligand 2 (PDL2), makrofag ini mungkin memainkan peran dominan dalam regulasi
infeksi filaria (27). Menariknya, makrofag yang diinduksi filaria ini tampaknya memiliki
kemampuan untuk berkembang secara lokal dan kurang tergantung pada masuknya monosit dari
aliran darah untuk melakukan fungsinya (28). Sementara infeksi filaria memang menginduksi ekspresi
dari sel-sel ini pada manusia, interaksi awal parasit atau antigen parasit mengarah pada a
sebagian besar respons pro-inflamasi dengan ekspresi pro-inflamasi
sitokin termasuk TNFα, IL-6 dan IL-1β, serta gen yang terlibat dalam peradangan dan
adhesi (29). Studi dari model murine infeksi filaria dan data in vitro menunjukkan itu
produksi oksida nitrat oleh makrofag mungkin merupakan kunci mematikan dalam pertahanan tuan rumah
parasit (30) Oleh karena itu, induksi makrofag yang diaktifkan alternatif mungkin
strategi penghindaran kekebalan tubuh yang penting untuk parasit. Memang, monosit dari pasien
dengan infeksi filaria asimptomatik juga menunjukkan keunggulan aktivasi alternatif, dengan
berkurangnya ekspresi oksida nitrat yang diinduksi dan peningkatan ekspresi arginase-1 ,
seiring dengan peningkatan ekspresi resistin, reseptor mannose tipe C 1 (MRC-1),
Naskah Penulis NIH-PA
makrofag galaktosa tipe C lektin (MGL) dan ligan kemokin 18 (CCL18).
Menariknya, parasit hidup filaria menginduksi fenotip monosit yang sebagian menyerupai
keadaan yang diaktifkan secara alternatif terlihat pada individu yang terinfeksi (31). Akhirnya, monosit, khususnya
monosit klasik, tampaknya sangat efisien dalam pengambilan antigen pada infeksi filaria
(32)

Eosinofilia darah adalah karakteristik infeksi filaria dan dimediasi oleh IL-5 (mungkin pada
konser dengan IL-3 dan GM-CSF) (33). Eosinofil seringkali merupakan tipe sel pertama yang direkrut
tempat infeksi dan eosinofilia terjadi secara khas sejak awal infeksi (33).
Terlepas dari kinetika perekrutan yang cepat, eosinofil juga menunjukkan morfologis dan
perubahan fungsional yang disebabkan oleh aktivasi eosinofil. Ini termasuk perubahan dalam sel
kepadatan, peningkatan ekspresi permukaan penanda aktivasi, peningkatan sitotoksisitas seluler

Parasite Immunol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2015 01 Agustus.

Halaman 5

Babu dan Nutman Halaman 5

dan pelepasan protein granular, sitokin, leukotrien dan mediator lainnya

peradangan (33). Basofil telah menjadi terkenal baru-baru ini karena kemungkinan peran dalam Th2
Naskah Penulis NIH-PA diferensiasi sel sebagai penyedia IL-4 awal dan bahkan sel antigen-presenting (APC).
Basofil pada manusia dan tikus siap menghasilkan IL-4 dalam jumlah besar, sebagai respons terhadap
berbagai rangsangan, termasuk antigen filaria, dengan atau tanpa ketergantungan pada IgE (34). Di
infeksi filine murineal, mekanisme efektor melibatkan beberapa sel imun bawaan, dengan
antibodi yang bertindak sebagai inisiator imunitas dengan mengaktifkan sel pengekspresor Fc.
Basofil, dengan kemampuannya menghasilkan IL-4 tingkat tinggi, bertindak sebagai efektor untuk mempromosikan filaria
membunuh dalam infeksi sekunder atau tantangan (35). Meskipun eosinofil sangat penting
sebagai kontributor awal IL-4 pool, mereka juga penting dalam perlindungan terhadap primer
infeksi filaria (36, 37). Mekanisme perlindungan yang dimediasi oleh eosinofil diperkirakan
untuk sel yang dimediasi sitodoksisitas tergantung-antibodi atau melalui pelepasan granul eosinofil
isi.

Penghindaran kekebalan tubuh

Parasit filaria memberikan efek imunoregulasi yang mendalam pada sistem imun inang
 tingkat parasit-antigen spesifik dan modulasi imun yang lebih umum. Utama
Naskah Penulis NIH-PA mekanisme penghindaran imun meliputi imunosupresi, toleransi imunologis dan
modifikasi tanggapan Th2 stereotip (3). Imunosupresi dan imunologis
Toleransi ditandai oleh penindasan sitokin imunoregulatori
respon imun dan keadaan toleransi imun dalam sel T efektor, masing-masing. Di
di sisi lain, dalam respon Th2 yang dimodifikasi, antibodi isotipe beralih ke non-
isotipe inflamasi IgG4 (pada manusia) dan induksi diaktifkan secara alternatif
makrofag terjadi (3). Telah terbukti bahwa pasien dengan filariasis limfatik memiliki
berkurangnya respons nyata terhadap antigen parasit dan selain itu, beberapa tidak spesifik
penghambatan respon terhadap antigen pengamat (38). Jadi, sementara imunosupresi inang adalah
biasanya infeksi antigen spesifik dan spesifik sering dikaitkan dengan efek spillover pada yang ketiga
antigen pesta juga.

Di antara strategi penghindaran kekebalan tubuh yang terkenal, yang utama adalah sekresi produk itu
memodulasi fungsi imun inang. Phosphorylcholine (PC) adalah bagian kecil seperti hapten
hadir dalam produk ekskresi / sekretori banyak cacing dan satu PC tertentu

Naskah Penulis NIH-PA mengandung molekul yang disebut ES-62 dari cacing filaria telah terbukti memiliki luas
berbagai sifat imunomodulator (39). Dengan demikian, ES-62, dapat menurunkan regulasi
proliferasi sel T CD4 + dan sel B konvensional, menurunkan produksi IL-4 dan IFNγ,
meningkatkan proliferasi dan produksi IL-10 oleh sel B1 B dan kondisi antigen-
menghadirkan sel untuk mendorong diferensiasi Th2 dengan penghambatan bersamaan tanggapan Th1
(40) Demikian pula, kehadiran molekul sitokin dan kemokin seperti dalam parasit filaria
telah terbukti memiliki efek fungsional pada inang respon imun bawaan seperti halnya
dengan TGFβ dan homolog faktor penghambat migrasi makrofag (MIF) (41). Sebagai tambahan
analisis terbaru dari genom parasit filaria telah mengidentifikasi sejumlah besar manusia
sitokin dan kemokin meniru dan / atau antagonis dalam genom parasit. Ini
termasuk anggota keluarga interleukin-16 (IL-16), antagonis reseptor IL-5, an
faktor pengaturan interferon, homolog penekan sitokin pensinyalan 7 (SOCS7) dan
dua anggota keluarga seperti chemokine. Apalagi potensi imunomodulator lainnya

Parasite Immunol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2015 01 Agustus.

Halaman 6

Babu dan Nutman Halaman 6

telah terbukti hadir dalam genom filaria, termasuk serpin dan cystatin
(modulasi pemrosesan antigen dan presentasi ke sel T), indoleamin 2,3-dioksigenase
Naskah Penulis NIH-PA (IDO) gen (molekul imunomodulator poten), dan Wnt keluarga perkembangan
regulator (modulasi aktivasi kekebalan) (42).

Induksi sel T regulator, modulasi sel T efektor dan penyajian antigen

sel dan apoptosis sel responden (43) telah disarankan untuk menjadi faktor utama
mempengaruhi regulasi respon imun pada infeksi filaria. Sel T regulatori
(baik alami dan adaptif) telah dipostulatkan untuk memainkan peran dalam penghindaran kekebalan tubuh
mekanisme parasit. IL-10 dan TGFβ, kedua faktor yang terkait dengan sel T regulator,
ditimbulkan sebagai respons terhadap infeksi cacing, dan netralisasi IL-10 dan TGFβ secara in vitro
telah ditunjukkan untuk mengembalikan sebagian proliferasi sel T dan produksi sitokin
pada filariasis limfatik (44). Demikian pula, bukti dari model mouse menunjukkan peran utama
Treg alami (CD25 + Foxp3 + sel Treg) dalam kekebalan selama infeksi filaria (45-47). Di
infeksi filine murine, kelangsungan hidup parasit secara langsung terkait dengan aktivitas dan kekebalan Treg
infeksi dapat dipulihkan dengan menghilangkan Treg (45). Respons sel T efektor bisa
dimatikan atau dimodulasi melalui berbagai mekanisme termasuk melalui CTLA-4 dan
Naskah Penulis NIH-PA PD-1. Menariknya, peningkatan ekspresi CTLA-4 dan PD-1 telah ditunjukkan pada
infeksi filaria pada manusia, dan pemblokiran CTLA-4 dapat mengembalikan sebagian derajatnya
respon imunologis dalam sel dari individu yang terinfeksi (48, 49). Temuan serupa
juga telah diamati pada model murine infeksi filaria (50). Akhirnya, tanda-tanda klasik
dari alergi telah ditunjukkan pada sel T individu yang terinfeksi filaria dengan penurunan
Produksi IL-2 dan peningkatan ekspresi ligase ubiquitin E3 (49).
 Parasit filaria menyebabkan downmodulation MHC kelas I dan kelas II serta sitokin
dan gen lain yang terlibat dalam penyajian antigen dalam sel dendritik, sehingga menghasilkan mereka
kurang mampu mengaktifkan sel T CD4 + (22). Selain itu, parasit hidup juga telah ditemukan
terbukti menyebabkan downregulasi MHC kelas II dan IL-8, I dan beberapa gen yang terlibat di dalamnya
presentasi antigen di LC residen kulit (51). Interaksi parasit filaria dengan makrofag
telah terbukti menginduksi makrofag yang diaktifkan secara alternatif. Berdasarkan ekspresi dari
mengekspresikan molekul pengatur seperti IL-10, TGFβ dan kematian sel terprogram 1 ligan 2
(PDL2), makrofag ini mungkin juga memiliki peran utama dalam pengaturan filaria
infeksi (52). Makrofag anti-inflamasi ini dapat menekan respons sel T melalui
Naskah Penulis NIH-PA produksi arginase-1 dan ekspresi PDL2 dan menghambat peradangan makrofag klasik
dan rekrutmen melalui arginase-1, RELMα, memicu reseptor yang diekspresikan pada sel-sel myeloid
2 (TREM2) dan molekul lain (53). Mekanisme lain penghindaran kekebalan adalah kemampuan
parasit filaria untuk menginduksi apoptosis sel inang (54). Apoptosis sel T CD4 + telah terjadi
ditunjukkan secara in vivo dalam model eksperimental infeksi filaria pada tikus. Sebagai tambahan,
Mikrofilaria Brugia telah terbukti berinteraksi dengan sel dendritik dan sel NK dan
selanjutnya menginduksi apoptosis mereka (22, 55).

Salah satu ciri utama infeksi filaria asimptomatik atau subklinis adalah infeksi
modulasi ekspresi dan fungsi TLR dalam berbagai jenis sel termasuk sel B, T
sel dan monosit (56, 57). Baik ekspresi homeostatik atau stimulasi antigen tertentu
TLRs terbukti berkurang dalam sel B, sel T dan monosit yang terinfeksi filaria
individu. Selain itu, stimulasi TLR dari kedua APC dan sel T menyebabkan berkurang

Parasite Immunol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2015 01 Agustus.

Halaman 7

Babu dan Nutman Halaman 7

aktivasi / produksi sitokin, menunjukkan keadaan regulasi imun. Selanjutnya hidup

parasit filaria memiliki kapasitas untuk menurunkan regulasi ekspresi TLR (khususnya TLR3 dan
Naskah Penulis NIH-PA 4) pada sel dendritik juga (58). Ini disertai dengan kemampuan dendritik yang terganggu
sel untuk memproduksi sitokin tertentu sebagai respons terhadap TLR3 dan 4 ligan. Yang berkurang
ekspresi dan fungsi TLR pada sel-sel kekebalan dianggap sebagai konsekuensi yang mungkin terjadi
stimulasi antigen kronis dan mungkin berfungsi sebagai mekanisme baru untuk melindungi terhadap
pengembangan patologi pada penyakit filaria (59).

Sementara sebagian besar studi imunologis pada infeksi filaria telah berfokus pada filaria
antigen menginduksi respon imun, studi respon imun yang ditimbulkan oleh hidup
Parasit memberikan beberapa detail menarik (49). Parasit hidup menyebabkan yang signifikan
penurunan sitokin Th1 dan Th2 sebagai respons terhadap tahap L3 dan Mf dengan
berkurangnya produksi sitokin Th1 (IFNγ dan TNF-α) dan Th2 (IL-4 dan IL-5). Ini
disertai dengan gangguan induksi T-taruhan (faktor transkripsi master Th1) dan
GATA-3 (faktor transkripsi master Th2) mRNA dan secara signifikan meningkat
ekspresi Foxp3, TGFβ, CTLA-4, PD-1, ICOS dan IDO. Selain itu, kompromi dari
fungsi sel T efektor dimediasi oleh peningkatan induksi faktor-faktor pemicu anergi -
Naskah Penulis NIH-PA cbl-b, c-cbl, Gatal dan Nedd4. Akhirnya, memblokir CTLA-4 atau menetralkan TGFβ mengembalikan
kemampuan untuk me-mount respon Th1 / Th2 dan membalikkan induksi faktor pemicu anergi.
Dengan demikian, berbagai faktor regulasi termasuk IL-10, TGFβ, nTregs (mungkin melalui PD-1 dan
CTLA-4) telah terlibat dalam penurunan respons imun dalam paten
infeksi filaria dan mungkin memiliki peran vital potensial dalam pembentukan kronis,
infeksi tanpa gejala.

Patogenesis penyakit filaria

Manifestasi klinis filariasis limfatik yang paling parah adalah lymphedema dan
untut. Wawasan besar pertama tentang peran kerusakan limfatik dalam patogenesis
penyakit filaria limfatik berasal dari studi menggunakan infeksi Brugian hewan.
Infeksi tikus normal atau telanjang (kekurangan sel T) mengakibatkan limfangitis dan peri-
lymphangitis pada kedua kelompok tikus dengan peradangan akut dan kronis mendominasi di
yang pertama (60). Menariknya, karena tikus normal tidak permisif terhadap infeksi,
 lymphangiectasia diamati berkembang hanya pada tikus telanjang. Sedangkan infeksi pada tikus telanjang

Naskah Penulis NIH-PA ditandai terutama oleh lymphangiectasia, pemulihan dari tikus-tikus ini dengan
sel limpa dari tikus normal (dengan demikian mengembalikan imunitas adaptif normal) menghasilkan
fibrosis progresif, pembentukan trombus limfa obliteratif, infiltrat interstitial dan
perilympangitis luas (61). Demikian pula, penelitian menggunakan tikus SCID (kurang T dan B
sel) menunjukkan bahwa lymphangitis dan lymphangiectasia adalah fitur klasik infeksi pada
tidak adanya kekebalan adaptif, dan pemulihan itu dengan sel limpa dari normal
tikus mengakibatkan penyakit progresif (9).

Sitokin pro-inflamasi yang berasal dari bawaan juga tampaknya memainkan peran penting dalam brugian
infeksi sejak infeksi tikus telanjang menghasilkan peningkatan kadar IL-1, IL-6, TNF-α dan
GM-CSF dalam cairan getah bening (62). Oleh karena itu, sitokin bawaan tampaknya memainkan peran penting
inisiasi patologi pada model hewan yang terinfeksi filaria. Pentingnya pro-
sitokin inflamasi, kemungkinan berasal dari bawaan, dalam patogenesis limfedema, miliki

Parasite Immunol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2015 01 Agustus.

Halaman 8

Babu dan Nutman Halaman 8

semakin diperkuat oleh serangkaian studi pada manusia baik pada tahap awal atau akhir atau
lymphedema. Penelitian telah menunjukkan bahwa individu dengan patologi limfatik kronis mengalami
Naskah Penulis NIH-PA peningkatan kadar protein C-reaktif (protein fase akut, menunjukkan akut
respon inflamasi), sitokin proinflamasi seperti TNF-α, IL-6 dan TNF terlarut
reseptor, endotelin-1, IL-2, serta IL-8, MIP-1α, MIP-1β, MCP-1, TARC dan IP-10 di
sirkulasi perifer (6). Begitu pula dengan pasien dengan baik akut maupun kronis
manifestasi LF telah meningkatkan level sirkulasi IL-6 dan IL-8, hanya mereka yang memiliki
Manifestasi penyakit kronis telah meningkatkan level reseptor sTNF (63). Lain
mekanisme penting dari aktivasi kekebalan pada infeksi kronis adalah terjadinya
translokasi mikroba dengan peningkatan level sirkulasi produk mikroba.
Translokasi mikroba di usus atau di limfatik mungkin
berkontribusi terhadap peradangan dan aktivasi kekebalan bawaan. Memang, kami telah menunjukkan itu
peningkatan level sirkulasi LPS (yang berfungsi sebagai penanda untuk translokasi mikroba)
dan penurunan kadar protein pengikat LPS (LBP) adalah ciri khas filaria
patologi limfatik (64). Kami juga telah menunjukkan bahwa proses ini terkait dengan
pengembangan respons fase akut dan adanya penanda peradangan pada
plasma - CRP, alpha-2 macroglobulin, serum amyloid protein-A dan haptoglobin (64).
Naskah Penulis NIH-PA Selain itu, peningkatan kadar sitokin proinflamasi serum - IL-1β, IL-12, TNF-α dan
IL-6 dikaitkan dengan aktivasi kekebalan progresif dalam patologi filaria. Sejak filarial
lymphedema diketahui berhubungan dengan peningkatan beban bakteri dan jamur di
limfatik, kami mendalilkan bahwa translokasi mikroba di seluruh limfatik yang rusak di
limfedema filaria adalah sumber baru aktivasi kekebalan tubuh.

Terlepas dari aktivasi kekebalan sistemik, fibrosis progresif dan matriks ekstraseluler
remodeling adalah fitur lain yang menonjol dari patologi filaria. Matriks metaloproteinase
(MMPs) adalah enzim proteolitik yang mengontrol remodeling matriks dan pergantian kolagen.
MMP ini dan inhibitornya (inhibitor jaringan metalloproteinases [TIMPs]) adalah
diproduksi oleh berbagai jenis sel termasuk makrofag, granulosit, sel epidermis,
dan fibroblas. Disregulasi MMP dan TIMP diketahui mendasari
pengembangan patologi pada beberapa infeksi, termasuk virus, bakteri, spirochetal,
infeksi protozoa, jamur, dan parasit. Sepanjang baris yang sama, data terbaru menunjukkan bahwa suatu
peningkatan kadar MMP dan TIMPs yang bersirkulasi merupakan karakteristik dari penyakit filaria
proses dan bahwa rasio yang diubah dari MMP / TIMP adalah faktor mendasar yang penting dalam
Naskah Penulis NIH-PA
patogenesis fibrosis jaringan pada penyakit limfatik filaria. Selain itu, ini berkorelasi
dengan peningkatan kadar sitokin Tipe 2 yang diketahui terlibat erat dalam fibrosis - IL-5,
IL-13 dan TGFβ (65). Studi lain juga meneliti perubahan faktor pro-fibrotik
dalam patologi filaria dan mengungkapkan bahwa peningkatan kadar faktor pertumbuhan fibroblast dasar
(bFGF) dan faktor pertumbuhan plasenta (PIGF) juga dapat terjadi pada pasien limfedema filaria
 (66) Dengan demikian, patologi filaria muncul dari interaksi awal yang kompleks antara parasit
dan respons bawaan host dan homeostasis jaringannya.

Studi pada hewan juga mengimplikasikan peran penting sel endotel dalam patogenesis
disfungsi limfatik karena sel-sel ini menunjukkan perubahan morfologis pada kronis
infeksi. Memang, parasit filaria hidup (dan produk ekskretoris / sekretorinya) menginduksi
aktivasi, proliferasi dan pembentukan tabung dalam sel endotel limfatik (67). Bahkan,
hanya serum dari orang yang secara jelas terinfeksi atau berpenyakit yang ditunjukkan untuk menginduksi signifikan

Parasite Immunol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2015 01 Agustus.

Halaman 9

Babu dan Nutman Halaman 9

proliferasi sel endotel limfatik (LEC). Renovasi limfatik ini merekapitulasi

pengamatan terlihat in vivo pada tikus yang imunodefisiensi. Faktor pertumbuhan endotel pembuluh darah
Naskah Penulis NIH-PA (VEGF) anggota keluarga juga terlibat dalam limfangiogenesis. Baru-baru ini
menunjukkan bahwa kadar VEGF-C spesifik limfatikendotel meningkat secara signifikan
individu dengan penyakit filaria (68). Anggota keluarga VEGF lainnya yang telah
terlibat dalam memainkan peran dalam penyakit filaria adalah VEGF-A (69). Peningkatan level VEGF-A dan
endothelin-1 telah diamati dalam serum individu yang terinfeksi filaria dan banyak lagi
khususnya, VEGF-A telah terlibat untuk memainkan peran dalam pengembangan hidrokel
karena kemampuannya untuk menginduksi peningkatan kepadatan pembuluh darah, meningkatkan adhesi leukosit dan
mempromosikan limfangiogenesis (70). Dengan demikian, kelebihan sekresi sitokin dan pro-inflamasi
faktor angiogenik seperti VEGF-A dapat menyebabkan ekstravasasi dan penumpukan cairan,
plasma, dan getah bening dari darah dan pembuluh limfatik ke dalam skrotum yang mengakibatkan
pembentukan hidrokel. Faktor angiogenik lain seperti angiopoietin-1 dan 2 juga
ditemukan pada level tinggi pada individu dengan patologi yang diinduksi filaria (66).

Dalam hal himpunan bagian seluler, pertama kali ditemukan bahwa individu dengan kronis
lymphedema telah meningkatkan frekuensi sel T CD8 + teraktivasi (mengekspresikan HLA-DR) di
Naskah Penulis NIH-PA darah tepi (71). Kemudian, ditunjukkan pula bahwa frekuensi sel T CD8 + masuk
jaringan (termasuk kulit dan jaringan subkutan) juga meningkat (72). Memang, biopsi
spesimen dari jaringan yang terkena menunjukkan peningkatan kadar VCAM-1, dan PBMC
supernatan dari individu yang sakit menunjukkan kemampuan untuk mengatur kedua MHC-Class
I molekul dan VCAM-1 pada kultur sel endotel (73, 74). Apalagi TCR Vβ
fenotip mengungkapkan repertoar TCR yang bias dalam sel T yang menginfiltrasi jaringan yang terkena
pada orang yang sakit (75). Selain itu, pemeriksaan ekspresi reseptor kemokin pada
Sel T, B dan NK mengungkapkan peningkatan signifikan dalam frekuensi sirkulasi CCR9 -
mengekspresikan sel T dan B (76). Karena, CCR9 biasanya tidak dinyatakan pada T dan
Sel B. hasil ini menunjukkan bahwa reseptor kemokin (terutama CCR9) terlibat dalam
patogenesis penyakit filaria limfatik dan perdagangan seluler tertentu
himpunan bagian dapat mempengaruhi hasil klinis. Data yang tidak dipublikasikan menggunakan aliran mutliparameter
sitometri telah gagal mengungkapkan perbedaan yang signifikan dalam frekuensi sirkulasi
naif, memori efektor dan memori pusat sel CD4 + dan CD8 + T pada pasien dengan filaria
penyakit dibandingkan dengan mereka yang memiliki infeksi lama. Dengan demikian, perubahan dalam jumlah sel T
dan fungsi, terutama di situs patologi, mungkin sangat penting di
Naskah Penulis NIH-PA
patogenesis.

Menggunakan multi-color flow cytometry kami telah dapat menunjukkan bahwa frekuensi sel Th1
(CD4 + sel T yang mengekspresikan IFNγ atau IL-2 atau TNF-α); Sel Th9 (sel T CD4 +
mengekspresikan IL-9 dan IL-10); Sel Th17 (sel T CD4 + yang mengekspresikan IL-17) dan sel Th2
(CD4 + sel T yang mengekspresikan IL-22) secara signifikan ditingkatkan dalam patologi filaria. Ini adalah
disertai dengan penurunan frekuensi sel Th2 (sel T CD4 +
mengekspresikan IL-4 atau IL-5 atau IL-13) baik pada homeostasis dan antigen parasit berikut
stimulasi (data tidak dipublikasikan). Meskipun kurang diteliti dengan baik daripada sel Th1, sel Th17 mungkin
juga memiliki peran penting dalam patogenesis penyakit pada infeksi filaria sejak PBMC
dari individu dengan patologi (tetapi bukan pasien tanpa gejala) menyatakan secara signifikan lebih tinggi
kadar Th17 yang terkait dengan sitokin serta faktor transkripsi utama - RORC di
 Parasite Immunol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2015 01 Agustus.

Halaman 10

Babu dan Nutman Halaman 10

tingkat mRNA (77). Akhirnya, patologi pada filariasis limfatik juga berhubungan dengan
frekuensi diperluas sel Th9, sel T CD4 + yang mengekspresikan IL-9 dan IL-10 tetapi tidak
Naskah Penulis NIH-PA IL-4 dan frekuensi ini menunjukkan korelasi positif dengan tingkat keparahan lymphedema di
infeksi filaria (hasil yang tidak dipublikasikan). Karena itu, imunopatologi pada filariasis limfatik
tampaknya sebagian besar terkait dengan regulasi buruk sel CD4 + dan CD8 + efektor
yang dapat melepaskan respons imun tipe Th1, Th9 dan Th17 yang pro-inflamasi. Bagaimana ini?
sel Th1, Th9 dan Th17 proinflamasi berinteraksi dengan sel bawaan, dan sel endotel
sel target lain untuk memulai dan menyebarkan kerusakan limfatik dan fibrosis jaringan tetap ada
dijelaskan.

Kesimpulan
Infeksi filaria adalah contoh klasik dari infeksi kronis di mana eliminasi lengkap
dari semua parasit jarang tercapai, mungkin karena kekebalan sterilisasi mungkin diperlukan
respons imun inang yang merusak. Oleh karena itu, patologi yang dimediasi imun sering terjadi
terkait dengan manifestasi penyakit pada infeksi ini. Respons host optimal adalah satu
yang menyeimbangkan kontrol parasit pada tingkat di mana beban parasit dapat ditoleransi dan
pemeliharaan homeostasis imun tanpa kerusakan jaringan yang tidak dapat diperbaiki. Infeksi filaria,
Naskah Penulis NIH-PA
untuk sebagian besar dari mereka yang terinfeksi, mencerminkan keseimbangan sistem kekebalan-parasit, keseimbangan yang,
ketika gagal, menghasilkan peradangan dan patologi yang diperantarai kekebalan tubuh yang signifikan.
Menariknya, ini juga tercermin dalam manifestasi penyakit filaria terkait
parasit, Onchocerca volvulus, di mana infeksi kronis, tanpa gejala dikaitkan dengan
hilangnya kontrol parasit dan keadaan pro-inflamasi yang hiper-reaktif
dermatitis papular kronis yang parah dan hiperpigmenasi (sowda) (78).

Ucapan Terima Kasih

Pekerjaan ini didukung oleh Program Penelitian Intramural dari Divisi Penelitian Intramural, Nasional
Institut Alergi dan Penyakit Menular, Institut Kesehatan Nasional.

REFERENSI
1. Fenwick A. Beban global penyakit tropis terabaikan. Kesehatan masyarakat. 2012; 126: 233–236.
[PubMed: 22325616]
2. Filariasis limfatik: penyakit dan kontrolnya. Laporan Kelima Komite Pakar WHO tentang
Naskah Penulis NIH-PA
Filariasis. World Health Organ Tech Rep Ser. 1992; 821: 1-71. [PubMed: 1441569]
3. Allen JE, Maizels RM. Keanekaragaman dan dialog dalam kekebalan terhadap cacing. Nat Rev Immunol. 2011;
11: 375–388. [PubMed: 21610741]
4. Neill DR, Wong SH, Bellosi A, Flynn RJ, Daly M, Langford TK, Bucks C, Kane CM, Fallon PG,
Pannell R, Jolin HE, McKenzie AN. Nuocytes merupakan leukosit efektor bawaan baru itu
memediasi imunitas tipe-2. Alam. 464: 1367–1370. [PubMed: 20200518]
5. Licona-Limon P, Kim LK, Palm NW, Flavell RA. TH2, alergi dan kelompok 2 sel limfoid bawaan.
Nat Immunol. 14: 536–542. [PubMed: 23685824]
6. Babu S, Nutman TB. Imunopatogenesis penyakit filaria limfatik. Semin Immunopathol.
34: 847–861. [PubMed: 23053393]
7. Suswillo RR, DG Owen, Denham DA. Infeksi Brugia pahangi secara konvensional dan telanjang
tikus (athymic). Acta Trop. 1980; 37: 327–335. [PubMed: 6110323]
8. Vincent AL, Sodeman WA, Winters A. Pengembangan Brugia pahangi pada tikus normal dan telanjang. J
Parasitol. 1980; 66: 448. [PubMed: 6967111]

Parasite Immunol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2015 01 Agustus.

Halaman 11

Babu dan Nutman Halaman 11

9. Nelson FK, Greiner DL, Shultz LD, Rajan TV. Scid mouse immunodeficient sebagai model untuk
filariasis limfatik manusia. J Exp Med. 1991; 173: 659-663. [PubMed: 1997651]
Naskah Penulis NIH-PA 10. Babu S, Shultz LD, Klei TR, Rajan TV. Kekebalan dalam filariasis murine eksperimental: peran T dan
Sel B ditinjau kembali. Imun yang terinfeksi. 1999; 67: 3166-3167. [PubMed: 10338538]
11. Rajan TV, Nelson FK, Shultz LD, Koller BH, Greiner DL. Tidak diperlukan limfosit T CD8 +
untuk resistensi murine terhadap parasit filaria manusia. J Parasitol. 1992; 78: 744-746. [PubMed:
1386111]
12. Rajan TV, Greiner DL, Yates JA, Shultz LD. Pertumbuhan parasit filaria manusia Brugia malayi
pada tikus yang tidak memiliki ekspresi antigen histokompatibilitas kompleks kelas II besar. Acta Trop. 1996;
61: 267-271. [PubMed: 8790777]
13. Babu S, Ganley LM, Klei TR, Shultz LD, Rajan TV. Peran gamma interferon dan interleukin-4
dalam pertahanan inang terhadap parasit filaria manusia Brugia malayi. Imun yang terinfeksi. 2000; 68: 3034–
3035. [PubMed: 10769010]
14. Spencer L, Shultz L, Rajan TV. Interleukin-4 receptor-Stat6 pensinyalan pada infeksi murine dengan a
parasit nematoda penghuni jaringan. Imun yang terinfeksi. 2001; 69: 7743-7752. [PubMed: 11705956]
15. Hussain R, Hamilton RG, Kumaraswami V, Adkinson NF Jr. Ottesen EA. Respons IgE pada manusia
filariasis. I. Jumlah IgE spesifik filaria. J Immunol. 1981; 127: 1623–1629. [PubMed:
7276575]
16. Hussain R, Ottesen EA. Respons IgE pada filariasis manusia. AKU AKU AKU. Kekhususan IgE dan IgG
antibodi dibandingkan dengan analisis imunoblot. J Immunol. 1985; 135: 1415–1420. [PubMed:
3891853]
Naskah Penulis NIH-PA
17. Mitre E, Nutman TB. Memori IgE: persistensi respons IgE spesifik antigen tahun setelahnya
pengobatan infeksi filaria manusia. Klinik Alergi Immunol. 2006; 117: 939–945. [PubMed:
16630955]
18. Nutman TB, Kumaraswami V. Regulasi respon imun pada filariasis limfatik:
perspektif tentang infeksi akut dan kronis dengan Wuchereria bancrofti di India Selatan. Parasit
Immunol. 2001; 23: 389–399. [PubMed: 11472558]
19. Paciorkowski N, Porte P, Shultz LD, Rajan TV. B1 B limfosit memainkan peran penting dalam inang
perlindungan terhadap parasit filaria limfatik. J Exp Med. 2000; 191: 731-736. [PubMed:
10684864]
20. Spencer LA, Porte P, Zetoff C, Rajan TV. Tikus yang secara genetik kekurangan imunoglobulin E adalah
inang lebih permisif daripada tikus tipe liar untuk infeksi primer, tetapi tidak sekunder
nematoda filaria Brugia malayi. Imun yang terinfeksi. 2003; 71: 2462–2467. [PubMed: 12704117]
21. Rajan B, Ramalingam T, Rajan TV. Peran penting untuk IgM dalam perlindungan host dalam filarial eksperimental
infeksi. J Immunol. 2005; 175: 1827–1833. [PubMed: 16034125]
22. Semnani RT, Liu AY, Sabzevari H, Kubofcik J, Zhou J, Gilden JK, TB Nutman. Brugia malayi
mikrofilaria menginduksi kematian sel dalam sel dendritik manusia, menghambat kemampuan mereka untuk membuat IL-12 dan
IL-10, dan kurangi kapasitasnya untuk mengaktifkan sel T CD4 +. J Immunol. 2003; 171: 1950–1960.
[PubMed: 12902498]
Naskah Penulis NIH-PA
23. Semnani RT, Mahapatra L, Dembele B, Konate S, Metenou S, Dolo H, Coulibaly ME, Soumaoro
L, Coulibaly SY, Sanogo D, Seriba Doumbia S, Diallo AA, Traore SF, Klion A, Nutman TB,
Mahanty S. Memperluas jumlah sel dendritik myeloid yang beredar dalam filarial manusia yang dipatenkan
infeksi mencerminkan ekspresi CCR1 yang lebih rendah. J Immunol. 2010; 185: 6364–6372. [PubMed: 20956349]
24. Boyd A, Bennuru S, Wang Y, Sanprasert V, Hukum M, Chaussabel D, Nutman TB, Semnani RT.
Respons bawaan diam terhadap filaria infektif oleh sel langerhans manusia menunjukkan strategi
penghindaran kekebalan tubuh. Imun yang terinfeksi. 81: 1420–1429. [PubMed: 23429540]
25. Loke P, MacDonald AS, Robb A, Maizels RM, Allen JE. Makrofag diaktifkan secara alternatif
diinduksi oleh infeksi nematoda menghambat proliferasi melalui kontak sel-ke-sel. Eur J Immunol. 2000;
30: 2669–2678. [PubMed: 11009101]
26. Nair MG, Gallagher IJ, Taylor MD, Loke P, Coulson PS, Wilson RA, Maizels RM, Allen JE.
Anggota keluarga Chitinase dan Fizz adalah gambaran umum infeksi nematoda dengan selektif
upregulasi Ym1 dan Fizz1 oleh sel penyaji antigen. Imun yang terinfeksi. 2005; 73: 385–394.
[PubMed: 15618176]

Parasite Immunol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2015 01 Agustus.

Halaman 12

Babu dan Nutman Halaman 12

27. Allen JE, Wynn TA. Evolusi kekebalan Th2: respons perbaikan cepat terhadap kerusakan jaringan
patogen. PLoS Pathog. 2011; 7: e1002003. [PubMed: 21589896]
Naskah Penulis NIH-PA 28. Jenkins SJ, Ruckerl D, Cook PC, Jones LH, Finkelman FD, van Rooijen N, MacDonald AS, Allen
 JE. Proliferasi makrofag lokal, daripada rekrutmen dari darah, adalah tanda tangan dari TH2
peradangan. Ilmu. 332: 1284–1288. [PubMed: 21566158]
29. Chaussabel D, Semnani RT, McDowell MA, Karung D, Sher A, Nutman TB. Gen unik
profil ekspresi makrofag manusia dan sel dendritik menjadi berbeda secara filogenetik
parasit Darah. 2003; 102: 672–681. [PubMed: 12663451]
30. Rajan TV, Porte P, Andrea JA, Keefer L, Shultz LD. Peran oksida nitrat dalam pertahanan inang terhadap suatu
ekstraseluler, parasit metazoa, Brugia malayi. Imun yang terinfeksi. 1996; 64: 3351–3353. [PubMed:
8757874]
31. Babu S, Kumaraswami V, Nutman TB. Diaktifkan Alternatif dan Monosit Immunoregulasi
dalam Infeksi Filaria Manusia. J Infect Dis. 2009; 199: 1827–1837. [PubMed: 19456233]
32. Semnani RT, Keizer PB, Coulibaly YI, Keita F, Diallo AA, Traore D, Diallo DA, Doumbo OK,
Traore SF, Kubofcik J, Klion AD, Nutman TB. Disfungsi monosit yang diinduksi filaria dan
pembalikan setelah perawatan. Imun yang terinfeksi. 2006; 74: 4409-4417. [PubMed: 16861626]
33. Klion AD, Nutman TB. Peran eosinofil dalam pertahanan inang terhadap parasit cacing. J
Klinik Alergi Immunol. 2004; 113: 30–37. [PubMed: 14713904]
34. Mitre E, Taylor RT, Kubofcik J, Nutman TB. Basofil yang digerakkan oleh antigen parasit adalah sumber utama
IL-4 pada infeksi filaria manusia. J Immunol. 2004; 172: 2439–2445. [PubMed: 14764715]

Naskah Penulis NIH-PA 35. Torrero MN, MP Hubner, Larson D, Karasuyama H, Mitre E. Basophils memperkuat kekebalan tipe 2
tanggapan, tetapi tidak melayani peran pelindung, selama infeksi kronis pada tikus dengan filaria
nematode Litomosoides sigmodontis. J Immunol. 2010; 185: 7426-7434. [PubMed: 21057084]
36. Ramalingam T, Porte P, Lee J, Rajan TV. Eosinofil, tetapi bukan eosinofil peroksidase atau mayor
protein dasar, penting untuk perlindungan host pada infeksi eksperimental Brugia pahangi. Menulari
Imun. 2005; 73: 8442–8443. [PubMed: 16299347]
37. Simons JE, Rothenberg ME, Lawrence RA. Eosinofil yang diatur oleh Eotaxin-1 memiliki peran penting
kekebalan bawaan terhadap infeksi Brugia malayi eksperimental. Eur J Immunol. 2005; 35: 189–197.
[PubMed: 15593125]
38. Metenou S, Babu S, Nutman TB. Dampak infeksi filaria terhadap patogen intraselular bertepatan:
Mycobacterium tuberculosis dan Plasmodium falciparum. Opin Opin HIV AIDS. 7: 231–238.
[PubMed: 22418448]
39. Harnett W, McInnes IB, Harnett MM. ES-62, imunomodulator yang berasal dari nematoda filaria
potensi anti-inflamasi. Immunol Lett. 2004; 94: 27–33. [PubMed: 15234531]
40. Harnett W, Harnett MM. Imunomodulator yang diturunkan dari cacing: dapat memahami cacing
memproduksi pil? Nat Rev Immunol. 2010; 10: 278–284. [PubMed: 20224568]
41. Hewitson JP, Grainger JR, Maizels RM. Immunegegulasi cacing: peran parasit yang disekresikan
protein dalam memodulasi imunitas inang. Mol Biochem Parasitol. 2009; 167: 1–11. [PubMed:
19406170]
Naskah Penulis NIH-PA
42. Desjardins CA, Cerqueira GC, Goldberg JM, Dunning Hotopp JC, Haas BJ, Zucker J, Ribeiro JM,
Saif S, Levin JZ, Fan L, Zeng Q, Russ C, Wortman JR, DL Fink, Birren BW, Nutman TB.
Genomics of Loa loa, parasit filaria manusia yang bebas Wolbachia. Nat Genet. 45: 495–500.
[PubMed: 23525074]
43. Maizels RM, Yazdanbakhsh M. Regulasi imun oleh parasit cacing: seluler dan molekuler
mekanisme. Nat Rev Immunol. 2003; 3: 733-744. [PubMed: 12949497]
44. Raja CL, Mahanty S, Kumaraswami V, Abrams JS, Regunathan J, Jayaraman K, Ottesen EA,
Nutman TB. Kontrol sitokin dari alergi spesifik parasit pada filariasis limfatik manusia.
Induksi preferensial dari subset limfosit tipe T helper pengaturan 2 helper. J Clin Invest. 1993;
92: 1667–1673. [PubMed: 8408619]
45. Taylor MD, LeGoff L, A Harris, Malone E, Allen JE, Maizels RM. Penghapusan sel T regulator
aktivitas membalikkan hyporesponsiveness dan mengarah pada pembersihan parasit filaria in vivo. J Immunol.
2005; 174: 4924–4933. [PubMed: 15814720]
46. Gillan V, sel T regulator Devaney E. memodulasi respon Th2 yang diinduksi oleh Brugia pahangi ketiga
larva panggung. Imun yang terinfeksi. 2005; 73: 4034–4042. [PubMed: 15972491]

Parasite Immunol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2015 01 Agustus.

Halaman 13

Babu dan Nutman Halaman 13

47. Taylor MD, van der Werf N, A Harris, Graham AL, Bain O, Allen JE, Maizels RM. Dini
perekrutan sel CD4 + Foxp3 + Treg alami oleh larva infektif menentukan hasil
Naskah Penulis NIH-PA infeksi filaria. Eur J Immunol. 2009; 39: 192–206. [PubMed: 19089814]
48. Baja C, Nutman TB. CTLA-4 pada infeksi filaria: implikasi untuk peran dalam sel T yang berkurang
reaktivitas. J Immunol. 2003; 170: 1930–1938. [PubMed: 12574361]
49. Babu S, Blauvelt CP, Kumaraswami V, Nutman TB. Jaringan regulasi diinduksi secara langsung
parasit merusak jalur Th1 dan Th2 pada filariasis limfatik paten: implikasi untuk
kegigihan parasit. J Immunol. 2006; 176: 3248–3256. [PubMed: 16493086]
50. van der Werf N, Redpath SA, Azuma M, Yagita H, Taylor MD. Th2 sel-intrinsik hypo-
responsif menentukan kerentanan terhadap infeksi cacing. PLoS Pathog. 9: e1003215.
[PubMed: 23516361]
51. Semnani RT, Hukum M, Kubofcik J, Nutman TB. Penghindaran kekebalan yang diinduksi filaria: penindasan oleh
 tahap infektif Brugia malayi pada antarmuka host-parasit awal. J Immunol. 2004;
172: 6229–6238. [PubMed: 15128811]
52. Allen JE, Loke P. Peran yang berbeda untuk makrofag dalam filariasis limfatik. Parasite Immunol. 2001;
23: 345–352. [PubMed: 11472554]
53. Loke P, Gallagher I, Nair MG, Zang X, Brombacher F, Mohrs M, Allison JP, Allen JE. Alternatif
aktivasi adalah respons bawaan terhadap cedera yang membutuhkan sel T CD4 + untuk dipertahankan selama kronis
infeksi. J Immunol. 2007; 179: 3926–3936. [PubMed: 17785830]
54. Jenson JS, O'Connor R, Osborne J, Devaney E. Infeksi dengan Brugia microfilariae menginduksi
apoptosis limfosit T CD4 (+): suatu mekanisme kekebalan tubuh yang tidak responsif pada filariasis. Eur J
Naskah Penulis NIH-PA
Immunol. 2002; 32: 858–867. [PubMed: 11870630]
55. Babu S, Blauvelt CP, Nutman TB. Parasit filaria menginduksi aktivasi sel NK, tipe 1 dan tipe 2
sekresi sitokin, dan kematian sel apoptosis berikutnya. J Immunol. 2007; 179: 2445–2456.
[PubMed: 17675506]
56. Babu S, Blauvelt CP, Kumaraswami V, Nutman TB. Ekspresi dan fungsi TLR yang berkurang
pada filariasis limfatik: mekanisme baru disregulasi imun. J Immunol. 2005; 175: 1170–
1176. [PubMed: 16002719]
57. Babu S, Blauvelt CP, Kumaraswami V, Nutman TB. Canggih: T sel TLR berkurang
ekspresi dan fungsi memodulasi respons imun pada infeksi filaria manusia. J Immunol.
2006; 176: 3885–3889. [PubMed: 16547219]
58. Semnani RT, Venugopal PG, Leifer CA, Mostbock S, Sabzevari H, Nutman TB. Penghambatan
Fungsi dan ekspresi TLR3 dan TLR4 dalam sel dendritik manusia oleh parasit cacing. Darah.
2008; 112: 1290–1298. [PubMed: 18541719]
59. Venugopal PG, TB Nutman, Semnani RT. Aktivasi dan regulasi Reseptor Seperti Tol
(TLRs) oleh parasit cacing. Immunol Res. 2009; 43: 252–263. [PubMed: 18982454]
60. Vincent AL, Vickery AC, Lotz MJ, Desai U. Patologi limfatik Brugia pahangi telanjang
(Athymic) dan tikus thymus C3H / HeN. J Parasitol. 1984; 70: 48–56. [PubMed: 6737173]
61. AC Vickery, Albertine KH, Nayar JK, Kwa BH. Histopatologi telanjang telanjang yang terinfeksi Brugia malayi
Naskah Penulis NIH-PA
tikus setelah pemulihan kekebalan. Acta Trop. 1991; 49: 45–55. [PubMed: 1678575]
62. Rao UR, AC Vickery, Kwa BH, Nayar JK. Sitokin pengatur dalam patologi limfatik
tikus athymic terinfeksi Brugia malayi. Int J Parasitol. 1996; 26: 561–565. [PubMed: 8818738]
63. Satapathy AK, Sartono E, Sahoo PK, Dokter Gigi MA, Michael E, Yazdanbakhsh M, Ravindran B.
Human bancroftian filariasis: penanda imunologis morbiditas dan infeksi. Mikroba Menginfeksi.
2006; 8: 2414–2423. [PubMed: 16839794]
64. Anuradha R. Sirkulasi produk mikroba dan protein fase akut sebagai penanda patogenesis di
penyakit filaria limfatik. PLoS Pathog. 2012
65. Anuradha R. Mengubah level beredar dari matrix metallproteinases dan inhibitor yang terkait dengan
peningkatan sitokin Tipe 2 pada penyakit filaria limfatik. PLoS Negl Trop Dis. 2012
66. Bennuru S, Maldarelli G, Kumaraswami V, Klion AD, Nutman TB. Peningkatan kadar plasma
faktor angiogenik berhubungan dengan infeksi filaria limfatik manusia. Am J Trop Med Hyg.
2010; 83: 884–890. [PubMed: 20889885]
67. Bennuru S, Nutman TB. Limfangiogenesis dan remodeling limfatik yang diinduksi oleh filaria
parasit: implikasi untuk patogenesis. PLoS Pathog. 2009; 5: e1000688. [PubMed: 20011114]

Parasite Immunol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2015 01 Agustus.

Halaman 14

Babu dan Nutman Halaman 14

68. Debrah AY, Mand S, Specht S, Marfo-Debrekyei Y, Batsa L, Pfarr K, Larbi J, Lawson B, Taylor
M, Adjei O, Hoerauf A. Doxycycline mengurangi VEGF-C / sVEGFR-3 plasma dan meningkatkan
Naskah Penulis NIH-PA patologi pada filariasis limfatik. PLoS Pathog. 2006; 2: e92. [PubMed: 17044733]
69. Debrah AY, Mand S, MR Toliat, Marfo-Debrekyei Y, Batsa L, Nurnberg P, Lawson B, Adjei O,
Hoerauf A, Pfarr K. Plasma pertumbuhan endotel vaskular Factor-A (VEGF-A) dan gen VEGF-A
polimorfisme dikaitkan dengan perkembangan hidrokel pada filariasis limfatik. Am J Trop Med
Hyg. 2007; 77: 601–608. [PubMed: 17978056]
70. Debrah AY, S Mand, Marfo-Debrekyei Y, Batsa L, Pfarr K, Lawson B, Taylor M, Adjei O,
Hoerauf A. Penurunan kadar faktor pertumbuhan endotel-A dan perbaikan plasma vaskular
pada pasien hidrokel dengan menargetkan endosimbiotik Wolbachia sp. di Wuchereria bancrofti dengan
doksisiklin. Am J Trop Med Hyg. 2009; 80: 956–963. [PubMed: 19478258]
71. Lal RB, Kumaraswami V, Krishnan N, Nutman TB, Ottesen EA. Subpopulasi limfosit dalam
Bancroftian filariasis: diaktifkan (DR +) CD8 + sel T pada pasien dengan limfatik kronis
halangan. Clin Exp Immunol. 1989; 77: 77–82. [PubMed: 2527654]
72. Freedman DO, Horn TD, Maia e Silva CM, Braga C, Maciel A. CD8 + dominan menyusup di
ekstremitas ekstremitas individu dengan limfedema filaria dan kaki gajah. Am J Trop Med Hyg.
1995; 53: 633–638. [PubMed: 8561266]
73. Freedman DO, Nutman TB, Jamal S, Kumaraswami V, Ottesen EA. Regulasi selektif atas
Ekspresi MHC kelas I sel endotel oleh sitokin dari pasien dengan filariasis limfatik. J
Immunol. 1989; 142: 653–658. [PubMed: 2492050]
74. Freedman DO, Parker-Cook S, Maia e Silva MC, Braga C, Maciel A. Sangat terlambat antigen-4 / vaskular
 Naskah Penulis NIH-PA jalur adhesi sel molekul-1 (VLA-4 / VCAM-1) terlibat dalam migrasi transendotelial
limfosit dalam filariasis bancroftian. J Immunol. 1996; 156: 2901–2908. [PubMed: 8609410]
75. Freedman DO, Plier DA, de Almeida A, Miranda J, Braga C, MC Maia e Silva, Tang J, Furtado A.
Repertoar TCR yang bias dalam infiltrasi sel T lesi pada filariasis Bancroftian manusia. J Immunol.
1999; 162: 1756-1764. [PubMed: 9973439]
76. Babu S, Blauvelt CP, Kumaraswami V, Nutman TB. Reseptor kemokin dari sel T dan sel B
pada infeksi filaria limfatik: peran CCR9 dalam patogenesis. J Infect Dis. 2005; 191: 1018–
1026. [PubMed: 15717282]
77. Babu S, Bhat SQ, Pavan Kumar N, Lipira AB, Kumar S, Karthik C, Kumaraswami V, Nutman TB.
Limfedema filaria ditandai oleh respon proinflamasi Th1 dan th17 spesifik antigen
dan kurangnya sel T regulator. PLoS Negl Trop Dis. 2009; 3: e420. [PubMed: 19381284]
78. Taylor MJ, Hoerauf A, Bockarie M. Larifatik filariasis dan onchocerciasis. Lanset. 2010;
376: 1175–1185. [PubMed: 20739055]

Naskah Penulis NIH-PA

Parasite Immunol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2015 01 Agustus.

Halaman 15

Babu dan Nutman Halaman 15

Naskah Penulis NIH-PA

Naskah Penulis NIH-PA

Angka.
Regulasi respon imun pada infeksi filaria. Hasil kompleks dari
interaksi antara parasit filaria dan sistem imun inang menentukan
hasil imunologis termasuk: (a) perlindungan terhadap infeksi; (B) parasit spesifik T
hipo-responsif sel dan perubahan fungsi APC; (c) infeksi kronis; (d)
 perlindungan terhadap patologi dan (e) penindasan pengamat anti-inflamasi.

Naskah Penulis NIH-PA

Parasite Immunol . Naskah penulis; tersedia di PMC 2015 01 Agustus.