JOURNAL READING

MULTIPLE-MICRONUTRIENT (MMN) SUPPLEMENTATION FOR

WOMEN DURING PREGNANCY: A SYSTEMATIC REVIEW

Disusun Oleh:
Dhuhita Ghassanizada
G4A018034

Pembimbing:
Dr. dr. Nendyah Roestijawati, MKK.

KEPANITERAAN KOMPREHENSIF
JURUSAN KEDOKTERAN UMUM
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS NEGERI JENDRAL SOEDIRMAN
2020
 HALAMAN PENGESAHAN

Telah dipresentasikan dan disetujui Journal Reading dengan judul :

MULTIPLE-MICRONUTRIENT (MMN) SUPPLEMENTATION FOR

WOMEN DURING PREGNANCY: A SYSTEMATIC REVIEW

Diajukan untuk memenuhi salah satu syarat mengikuti ujian

di Bagian Kepaniteraan Komprehensif
di RSUD Prof. Dr. Margono Soekarjo Purwokerto

Disusun Oleh :
Dhuhita Ghassanizada
G4A018034

Purwokerto, Agustus 2020

Mengetahui,
Dokter Pembimbing,

Dr. dr. Nendyah Roestijawati, MKK.

NIP. 197011102008012026
 SUPLEMENTASI MIKRONUTRIEN MULTIPEL (MMN) UNTUK WANITA
SELAMA KEHAMILAN (TINJAUAN)

Keats EC, Haider BA, Tam E, Bhutta ZA

ABSTRAK
Latar belakang: Defisiensi Mikronutrien multipel (MMN) seringkali terjadi pada
wanita usia resproduktif di negara berpenghasilan rendah dan sedang. Hal ini
memburuk dalam kehamilan karena peningkatan kebutuhan dari fetus yang
sedang berkembang, berpotensi menyebabkan efek samping pada ibu dan bayi.
Kesepakatan belum tercapai berkenaan dengan penggantian suplementasi besi dan
asam folat pada MMN. Sejak pembaruan terakhir dari tinjauan Cochrane tahun
2017 ini, bukti-bukti dari beberapa uji coba telah tersedia. Temuan dari tinjauan
ini akan penting untuk menginformasikan aturan tentang suplemetasi
mikronutrien pada kehamilan.
Tujuan: Untuk mengevaluasi manfaat suplementasi mikronutrien multipel oral
selama kehamilan bagi luaran kesehatan ibu, janin, dan bayi.
Metode pencarian: Untuk update tahun 2018, pada 23 Februari 2018 kami
mencari Cochrane Pregnancy and Childbirth’s Trials Register, ClinicalTrials.gov,
the WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP), dan daftar
pustaka dari penelitian yang didapat. Kami juga menghubungi ahli di bidangnya
untuk uji coba tambahan dan yang masih berjalan.
Kriteria Seleksi: Semua uji coba acak terkontrol prospektif yang mengevaluasi
suplementasi MMN besi dan asam folat selama kehamilan dan efeknya terhadap
kehamilan, tanpa mempedulikan bahasa atau status publikasi dari penelitian. Kami
memasukkan uji coba acak kluster, tetapi mengeksklusi uji coba acak quasi.
Laporan uji coba yang dipublikasikan sebagai abstrak dapat dipilih.
Pengumpulan dan analisis data: Dua penulis tinjauan secara independen
menilai inklusi uji coba dan risiko bisa, mengekstraksi data dan memeriksai
akurasinya. Kami menulai kualitas bukti menggunakan pendekatan GRADE.
Hasil: Kami mengidentifikasi 21 uji coba (melibatkan 142.496 wanita) dapat
dipilih untuk tinjauan ini, tetapi hanya 20 uji coba (melibatkan 141.849 wanita)
yang memberi kontribusi data. Dari 19 uji coba, 19 dilakukan di negara
berpenghasilan rendah dan sedang serta membandingkan suplementasi MMN
besi&asam folat dengan besi, dengan atau tanpa asam folat. Satu penelitian
dilakukan di Inggris membandingkan suplementasi MMN dengan plasebo.
Totalnya, 8 uji coba merupaka uji coba acak kluster
MMN dengan besi & asam folat VS besi, dengan atau tanpa asam folat (19
uji coba)
Suplementasi MMN mungkin menyebabkan sedikit penurunan kelahiran prematur
(rasio risiko rata-rata (RR) 0,95, interval kepercayaan 95% (CI) 0,90-1,01; 18 uji
coba, 91,425 subjek; bukti kualitas sedang), dan bayi dianggap kecil untuk- usia
kehamilan (KMK) (rata-rata RR 0,92, 95% CI 0,88-0,97; 17 uji coba; 57,348
subjek; bukti kualitas sedang), meskipun CI untuk efek gabungan untuk kelahiran
prematur baru saja melewati garis tidak ada efek. MMN mengurangi jumlah bayi
baru lahir yang dengan berat lahir rendah (BBLR) (rata-rata RR 0,88, 95% CI
0,85 hingga 0,91; 18 percobaan, 68,801 peserta; bukti berkualitas tinggi). Kami
tidak mengamati perbedaan antara kelompok untuk kematian perinatal (rata-rata
RR 1,00, 95% CI 0,90-1,11; 15 uji coba, 63,922 peserta; bukti berkualitas tinggi).
Suplementasi MMN menyebabkan kelahiran mati yang lebih sedikit (rata-rata RR
0,95, 95% CI 0,86 hingga 1,04; 17 percobaan, 97,927 peserta; bukti berkualitas
tinggi) tetapi, sekali lagi, CI untuk efek gabungan hanya melewati garis tanpa
efek. Suplementasi MMN tidak memiliki efek penting pada kematian neonatal
(rata-rataR1,00, 95% CI 0,89-1,12; 14 percobaan, 80,964 peserta; bukti
berkualitas tinggi). Kami mengamati sedikit atau tidak ada perbedaan antara
kelompok untuk ibu lainnya dan hasil kehamilan: anemia ibu pada trimester
ketiga (rata-rata RR 1,04, 95% CI 0,94-1,15; 9 percobaan, 5912 peserta),
kematian ibu (rata-rata RR 1,06, 95% CI 0,72-1,54; 6 uji coba, 106,275 peserta),
keguguran (rata-rata RR 0,99, 95% CI 0,94 hingga 1,04; 12 uji coba, 100.565
peserta), persalinan melalui operasi caesar (rata-rata RR 1,13, 95% CI 0,99 hingga
1,29; 5 uji coba, 12,836 peserta), dan anomali bawaan (rata-rata RR 1,34 , 95% CI
0,25-7,12; 2 percobaan, 1958 peserta). Namun, suplementasi MMN mungkin
menyebabkan penurunan kelahiran bayi yang sangat prematur (rata-rata RR 0,81,
95% CI 0,71 menjadi 0,93; 4 percobaan, 37,701). Kami tidak dapat menilai
sejumlah hasil yang ditentukan sebelumnya dan penting secara klinis karena data
yang tidak memadai atau tidak tersedia.
Ketika kami menilai hasil berdasarkan kriteria GRADE, kualitas bukti
untuk tinjauan keseluruhan adalah sedang sampai tinggi. Kami menilai hasil
berikut ini sebagai kualitas tinggi: BBLR, kematian perinatal, kelahiran mati, dan
kematian neonatal. Hasil kelahiran prematur dan KMK kami nilai sebagai kualitas
sedang; keduanya diturunkan peringkatnya funnel plot assymetry, yang
menunjukkan kemungkinan bias publikasi.
Kami melakukan analisis sensitivitas dengan mengeksklusi percobaan
dengan tingkat pengurangan (atrisi) sampel yang tinggi (> 20%). Kami
menemukan bahwa hasilnya konsisten dengan analisis utama untuk semua hasil.
Kami mengeksplorasi heterogenitas melalui analisis subkelompok dengan tinggi
ibu, IMT ibu, waktu suplementasi, dosis zat besi, dan formulasi suplemen MMN
(UNIMMAP versus non-UNIMMAP). Terdapat penurunan yang lebih besar pada
kelahiran prematur untuk wanita dengan IMT rendah dan di antara mereka yang
mengambil suplemen non-UNIMMAP. Kami juga mengamati perbedaan
subkelompok untuk IMT ibu dan tinggi ibu untuk KMK, yang menunjukkan
dampak yang lebih besar di antara wanita dengan IMT dan tinggi yang lebih
besar. Meskipun kami menemukan bahwa suplementasi MMN menyebabkan
sedikit atau tidak ada perbedaan terhadap kematian perinatal, analisis
menunjukkan heterogenitas statistik substansial. Kami mengeksplorasi
heterogenitas ini menggunakan analisis subkelompok dan menemukan perbedaan
untuk waktu suplementasi, di mana dampak yang lebih besar diamati dengan
inisiasi suplementasi kemudian. Untuk semua analisis subkelompok lainnya,
temuannya tidak menyakinkan.

MMN VS plasebo (1 uji coba)

Satu uji coba di Inggris menemukan sedikit atau tidak ada efek penting dari
suplementasi MMN pada kelahirnan prematur., KMK, atau BBLR tetepi
menemukan pengurangan pada anemia ibu hamil di trimester ketiga(RR 0.66,
95% CI 0.51 to 0.85), ketika dibandingkan dengan plasebo. Uji ini tidak
mengukur hasil kami lainnya.
Kesimpulan penulis
Temuan kami menunjukkan dampak positif dari suplememtasi MMN dengan besi
dan asam folat pada beberapa hasil kelahiran. Suplementasi MMN dalam
kehamilan menyebabkan pengurangan BBLR, dan KMK. Selain itu, MMN
mungkin mengurangi kelahiran prematur. Tidak ada manfaat penting atau bahaya
dari penggunaan MMN yang ditemukan untuk luaran kematian (kematian dalam
kandungan, perinatal, dan neonatus). Temuan ini dapat memberikan dasar untuk
memandu penggantian suplemen besi dan asm folat dengan suplemen MMN
untuk ibu hamil yang tinggal di negara berpenghasilan rendah dan sedang.

RANGKUMAN
Suplemen vitamin dan mineral untuk ibu hamil
Apa permasalahannya?
Di negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah, banyak wanita dengan
pola makan yang buruk dan kekurangan nutrisi dan nutrisi mikro yang dibutuhkan
untuk kesehatan yang baik. Mikronutrien adalah vitamin dan mineral yang
dibutuhkan oleh tubuh dalam jumlah yang sangat kecil, tetapi penting untuk
fungsi normal, pertumbuhan dan perkembangan. Selama kehamilan, wanita ini
menjadi lebih kekurangan karena perlu untuk memberikan nutrisi untuk bayi juga,
dan hal ini dapat mempengaruhi kesehatan mereka secara negatif, bersama dengan
kesehatan bayi.

Mengapa ini penting?

Menggabungkan beberapa mikronutrien ke dalam satu suplemen telah disarankan
sebagai cara yang hemat biaya untuk mencapai banyak manfaat bagi wanita
selama kehamilan. Kekurangan mikronutrien diketahui berinteraksi, dan efek
yang lebih besar dapat dicapai dengan beberapa suplemen daripada suplemen
nutrisi tunggal. Namun, interaksi juga dapat menyebabkan buruknya penyerapan
beberapa nutrisi. Dosis tinggi beberapa nutrisi juga dapat membahayakan ibu atau
bayinya.
Bukti apa yang kami temukan?
Kami mencari Cochrane Pregnancy and Childbirths’s Trial Register (23 Februari
2018). Tinjauan sistematis ini mencakup 21 uji coba (yang melibatkan 142.496
wanita), tetapi hanya 20 uji coba (yang melibatkan 141.849 wanita) yang
berkontribusi data. Percobaan termasuk membandingkan wanita hamil yang
melengkapi diet mereka dengan beberapa mikronutrien (termasuk zat besi dan
asam folat) dengan wanita hamil yang menerima zat besi (dengan atau tanpa asam
folat) atau plasebo. Secara keseluruhan, kami menemukan bahwa wanita hamil
yang menerima suplementasi MMN memiliki lebih sedikit BBLR (beratnya
kurang dari 2500 g), KMK, dan lebih sedikit kelahiran yang terjadi sebelum
minggu ke 37 kehamilan. Bukti untuk hasil dari BBLR dan KMK untuk masing-
masing diketahui berkualitas tinggi dan kualitas sedang.

Apa artinya ini?

Temuan ini, yang telah diamati di tempat lain, dapat memberikan dasar untuk
memandu penggantian suplemen zat besi dan asam folat dengan suplemen MMN
untuk wanita hamil di negara berpenghasilan rendah dan menengah.

LATAR BELAKANG
Deskripsi kondisi
Defisiensi mikronutrien umum terjadi pada wanita usia reproduktif (15-49
tahun), terutama yang tinggal di negara berpenghasilan rendah dan sedang dimana
dietnya seringkali kurang beragam dan makanan terfortifikasi sedikit tersedia.
Infeksi dan penyakit kronis juga berkontribusi terhadap defisiensi mikronutrien
dengan secara langsung menghambat penyerapa nutrisi (Bailey 2015). Defisiensi
mikronutrien diperparah selama kehamilan karena meningkatnya kebutuhan fetus,
plasenta, dan ibu. Ketidakmampuan untuk memenuhi kebutuhan yang meningkat
berpotensi menyebabkan efek samping bagi ibu dan janin (Berti 2011). Selain itu,
terdapat efek antar generasi. Malnutrisi ibu ditunjukkan telah mempengaruhi baik
luaran jangka pendek maupun jangka panjang untuk keturunan, termasuk
pertumbuhan, perkembangan syaraf dan kognisi, dan fungsi kardiometabolik,
paru-paru, dan imunitas (Gernand 2016)
 Estimasi tingkat populasi terbaru sebagian besar kurang untuk mikronutrien
individu karena pengukuran dan tantangan biaya yang terkait dengan
pengumpulan indikator ini (Gernand 2016). Selain itu, ada beberapa data yang
telah dipilah berdasarkan usia, paritas, status kekayaan, dan faktor-faktor lain
yang dapat memengaruhi nutrisi sepanjang kehamilan (Gernand 2016). Namun,
kita tahu bahwa anemia karena kekurangan zat besi adalah salah satu defisiensi
mikronutrien yang paling umum di dunia. Menurut perkiraan tahun 2013,
prevalensi anemia defisiensi besi prenatal di seluruh dunia adalah 19,2% (interval
kepercayaan 95% (CI) 17,1% - 21,5%; (Black, 2013). Anemia selama kehamilan
berkaitan dengan peningkatan risiko kematian ibu, kematian perinatal, dan bayi
dengan berat lahir rendah (BBLR) (Allen 2001; Christian 2010; Haider 2013;
Murray-Kolb 2013). Vitamin A adalah nutrisi penting lainnya yang, jika kurang,
dapat menyebabkan rabun senja. Menurut perkiraan global untuk periode waktu
antara 1995 dan 2005, defisiensi vitamin A, diukur dengan adanya rabun senja
dan kadar serum retinol yang rendah, mempengaruhi 9,8 juta (95% CI 8,7 - 10,8
juta), dan 19,1 juta wanita hamil (95% CI 9,30 - 29,0 juta), secara berurutan. Ini
sesuai dengan 15,3% (95% CI 6,0% - 24,6%), dari wanita hamil yang kekurangan
vitamin A (Black 2013). Defisiensi vitamin A dikaitkan dengan hasil kelahiran
dan kematian yang buruk; namun, suplementasi vitamin A selama kehamilan
tidak menunjukkan efek menguntungkan pada hasil ini (McCauley 2015), tetapi
telah terbukti mengurangi risiko anemia ibu, infeksi, dan rabun senja (McCauley
2015).
Dalam dekade terakhir, defisiensi vitamin D juga muncul sebagai masalah
gizi penting dengan prevalensi tinggi yang dilaporkan pada populasi
berpenghasilan tinggi, serta berpenghasilan rendah (Datta 2002; Ginde 2010;
Sachan 2005). Kekurangan yodium, yang diukur dengan yodium urin, juga sering
terjadi pada wanita hamil. Kadar median yodium urin dalam sampel representatif
dari wanita hamil di Nepal dilaporkan 134 mcg / L (Benoist 2008), menunjukkan
asupan yodium yang tidak mencukupi (Andersson 2007). Defisiensi yodium berat
selama kehamilan menyebabkan keguguran, retardasi mental, dan kretinisme
(Dunn 1993). Meskipun defisiensi berat sekarang jarang terjadi, defisiensi ringan
hingga sedang masih menjadi masalah (Andersson 2007).
 Defisiensi mikronutrien lainnya juga sering terjadi pada wanita hamil.
Menurut perkiraan 2012, sekitar 17% dari populasi dunia telah mengurangi
asupan Zinc (Wessells 2012). Defisiensi Zinc dikaitkan dengan komplikasi
kehamilan dan persalinan seperti pre-eklampsia, ruptur prematur membran, dan
kelainan bawaan (Black 2001; Caulfield 1998). Namun, tinjauan dari uji coba
suplementasi Zinc menunjukkan hanya pengurangan risiko kelahiran prematur
(Hess 2009; Ota 2015). Defisiensi asam folat dapat menyebabkan konsekuensi
hematologis dan kelainan bawaan; Namun, hubungan dengan hasil kelahiran
lainnya adalah samar-samar (Black 2001; De-Regil 2010). Defisiensi bersamaan
yang mencakup vitamin A, D, E, riboflavin, B6, B12, asam folat, besi, dan zinc
juga telah dilaporkan dalam penelitian yang dilakukan pada wanita hamil (Jiang
2005; Pathak 2004). Defisiensi mineral lain seperti magnesium, selenium,
tembaga dan kalsium juga berpotensi terkait dengan komplikasi kehamilan,
perkembangan kelahiran atau perkembangan janin (Black 2001).

Deskripsi intervensi
Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) saat ini merekomendasikan
suplementasi zat besi dan asam folat untuk wanita selama kehamilan sebagai
bagian dari perawatan antenatal rutin (WHO 2012). Dosis besi yang dianjurkan
berkisar dari 30-60 mg. Di daerah di mana anemia adalah masalah yang parah,
dengan prevalensi ≥ 40% , dosis harian 60 mg zat besi lebih dipilih. Dosis standar
60 mg zat besi pertama kali direkomendasikan pada tahun 1959 dan didasarkan
pada persyaratan ibu selama kehamilan (WHO 1959). Meskipun ketentuannya
sebagai bagian dari program perawatan antenatal nasional selama beberapa
dekade terakhir di sebagian besar negara berpenghasilan rendah dan menengah,
kepatuhan terhadap suplemen rendah. Efek samping gastrointestinal seperti
konstipasi, mual, muntah, dan diare adalah keluhan yang paling umum di antara
wanita yang mengonsumsi zat besi dosis tinggi (Oriji 2011; Seck 2008).
Suplementasi dengan zat besi dan asam folat selama kehamilan berkaitan
dengan pengurangan risiko anemia ibu dan bayi dengan BBLR (Haider 2013;
Pena-Rosas 2015). Untuk mengatasi kemungkinan defisiensi mikronutrien ibu
lainnya, UNICEF, UNU, dan WHO, pada tahun 1999, menyetujui komposisi
tablet multi-mikronutrien (MMN) yang diusulkan (UNICEF 1999). Tablet
UNIMMAP ini menyediakan asupan harian yang disarankan dari vitamin A,
vitamin B1, vitamin B2, niasin, vitamin B6, vitamin B12, asam folat, vitamin C,
vitamin D, vitamin E, tembaga, selenium dan yodium dengan 30 mg besi dan 15
mg seng untuk wanita hamil. Berbeda dengan rekomendasi WHO, dosis zat besi
yang lebih rendah direkomendasikan karena penyerapan zat besi diperkirakan
akan meningkat karena vitamin C, vitamin A, dan riboflavin, dan mengingat
bahwa sebagian besar wanita hamil menderita anemia ringan dan potensi efek
samping yang terkait dengan dosis zat besi yang lebih tinggi.

Bagaimana cara kerja intervensi

Vitamin dan mineral berperan penting dalam metabolisme sel, pertumbuhan
dan pemeliharaan fungsi normal tubuh manusia. Mereka juga penting dalam
banyak proses enzimatik, transduksi sinyal dan jalur transkripsi (McArdle 1999;
WHO 2004). Penelitian terbaru menunjukkan kemungkinan manfaat suplementasi
MMN untuk meningkatkan luaran kehamilan melalui fungsi plasenta, termasuk
modulasi inflamasi dan stres oksidatif dan fungsi vaskular (Owens 2015; Richard
2017). Defisiensi mikronutrien ini jarang ada dalam isolasi. Selain itu, karena
peran mereka di berbagai tingkatan dalam jalur biologis, sulit untuk menetapkan
kondisi klinis atau pra-klinis pada defisiensi mikronutrien tunggal (McArdle
1999). Kekurangan mikronutrien juga diketahui dapat mengalami interaksi.
Mengkombinasi MMN dalam satu mekanisme telah disarankan sebagai cara yang
hemat biaya untuk mencapai banyak manfaat.

Pentingnya tinjauan ini

Minat dari komunitas riset global dalam menghilangkan defisiensi
mikronutrien berasal dari dampak negatifnya yang signifikan terhadap kesehatan
ibu dan bayi. Efek kesehatan selama kehidupan janin mungkin juga memiliki
konsekuensi saat dewasa. Beberapa percobaan telah menunjukkan bahwa
suplementasi MMN selama kehamilan mengurangi risiko defisiensi mikronutrien
(Haider 2012). Temuan dari uji coba individu berkenaan dengan manfaat pada ibu
dan kehamilan tidak konsisten, karena uji coba individu mungkin tidak memiliki
kekuatan statistik untuk mengevaluasi efek pada hasil ini. Beberapa meta-analisis
secara sistematis meninjau dan menghasilkan bukti dari efek suplementasi dengan
banyak mikronutrien, dengan bukti pertama yang menjadi versi sebelumnya dari
Cochrane Review ini (Bhutta 2012; Haider 2006; Haider 2011; Haider 2012;
Kawai 2011; Kawai 2011; Kawai 2011; ; Ramakrishnan 2012). Atas dasar bukti,
suplementasi MMN selama kehamilan telah direkomendasikan (Bhutta 2008;
Bhutta 2013). Namun, belum ada kesepakatan mengenai penggantian
suplementasi zat besi dan asam folat dengan MMN. Sejak pembaruan terakhir dari
Cochrane Review ini (Haider 2017), bukti dari beberapa uji coba terbaru telah
tersedia, termasuk yang sangat penting untuk kebijakan global.
Tinjauan ini memperbarui Tinjauan Cochrane yang dipublikasikan
sebelumnya tentang suplementasi MMN selama kehamilan yang telah
menunjukkan efek positif suplementasi pada hasil kelahiran (Haider 2017). Efek
suplementasi dengan mikronutrien individu selama kehamilan telah dievaluasi di
Tinjauan Cochrane lainnya. Efek suplementasi MMN pada wanita hamil yang
terinfeksi HIV telah dievaluasi dalam Cochrane Review lainnya (Siegfried 2012).

TUJUAN
Untuk mengevaluasi manfaat suplementasi MMN oral selama kehamilan
pada kesehatan ibu, janin dan bayi.

METODE
Kriteria pertimbangan penelitian untuk tinjauan ini
Jenis penelitian
Semua uji coba terkontrol acak prospektif yang mengevaluasi
suplementasi mikronutrien multipel (MMN) selama kehamilan dan efeknya pada
kehamilan dapat dipilih, terlepas dari bahasa atau status publikasi uji coba.
Laporan percobaan yang dipublikasikan sebagai abstrak memenuhi syarat untuk
dimasukkan. Kami menyertakan uji coba acak-kluster, tetapi mengeksklusi uji
coba acak- quasi.

Jenis subjek penelitian

 Wanita hamil. Tidak ada batasan pada panjang kehamilan pada saat
pendaftaran dalam penelitian ini. Kami mengecualikan wanita hamil yang
terinfeksi HIV dari ulasan, karena populasi ini berisiko lebih besar mengalami
gangguan gizi dibandingkan dengan wanita yang tidak terinfeksi. Kami juga
mengecualikan penelitian yang merekrut wanita berisiko tinggi gangguan gizi
karena alasan lain. Ulasan Cochrane lain telah mengevaluasi efek suplementasi
MMN pada wanita hamil yang terinfeksi HIV (Siegfried 2012).

Jenis intervensi
Karena WHO merekomendasikan penggunaan suplementasi zat besi dan
asam folat pada wanita selama kehamilan sebagai bagian dari perawatan antenatal
rutin, kami mengevaluasi efek suplementasi MMN dengan zat besi dan asam folat
pada wanita hamil dibandingkan dengan suplementasi dengan zat besi, dengan
atau tanpa asam folat. Kami juga memasukkan uji coba yang membandingkan
hasil pemberian suplemen MMN pada ibu hamil dengan zat besi dan asam folat
dibandingkan dengan plasebo. Komposisi suplemen MMN oleh percobaan dapat
dilihat pada Tabel 1.
Kami mengeksklusi uji coba yang menggunakan kurang dari tiga
mikronutrien dalam kelompok intervensi, terlepas dari hasilnya. Tidak ada batasan
durasi suplementasi.
Kami menyertakan perbandingan spesifik berikut ini, dalam tinjauan:
1. MMN dengan zat besi dan asam folat versus kontrol (zat besi dengan atau
tanpa asam folat)
2. MMN dengan zat besi dan asam folat versus kontrol (plasebo)
Tinjauan ini berfokus pada suplemen oral harian. Satu percobaan (Biggs
2010), memberikan MMN dua kali seminggu; kami mengeksklusi data dari
percobaan ini dari hasil, tetapi memasukkan mereka dalam analisis subkelompok
untuk dosis zat besi untuk memeriksa apakah ada perbedaan penting ketika ibu
diberi dosis zat besi yang lebih rendah selama kehamilan (Biggs 2010
memberikan120 mg per minggu dibandingkan dengan 210 mg atau 420 mg per
minggu dalam semua percobaan lainnya). Kami mengeksklusi percobaan yang
menggunakan MMN parenteral atau fortifikasi makanan dengan MMN.
Jenis ukuran hasil
Hasil primer
1. Kelahiran prematur (kelahiran sebelum 37 minggu kehamilan)
2. Kecil masa kehamilan (KMK) (sebagaimana didefinisikan oleh penulis
percobaan)
3. Berat badan lahir rendah (BBLR) (berat badan lahir kurang dari 2500 g)
4. Kematian perinatal
5. Lahir mati
6. Kematian neonatal

Hasil sekunder
1. Anemia maternal (hemoglobin trimester ketiga (Hb) <110 g / L)
2. Kematian ibu
3. Keguguran (keguguran sebelum usia kehamilan 28 minggu)
4. Ketuban pecah dini
5. Pre-eklampsia
6. Cara pengiriman: operasi caesar (tidak ditentukan sebelumnya)
7. Macrosomia (tidak ditentukan sebelumnya)
8. Solusio plasenta
9. Kelahiran sangat prematur (kelahiran sebelum usia kehamilan 34 minggu)
10.Neurodevelopmental delay (dinilai menggunakan Bayley Scale of Infant
Development (BSID) pada usia enam dan 12 bulan)
11. Status gizi anak-anak (stunting, kurus dan kurus pada usia enam, 12 dan 24
bulan)
12. Biaya suplemen
13. Efek samping dari suplemen MMN
14. Anomali kongenital (termasuk defek tabung saraf)
15. Kesejahteraan atau kepuasan ibu

Metode pencarian untuk identifikasi penelitian

 Metode pencarian dari tinjauan ini berikut ini didasarkan pada template
standar yang digunakan oleh Cochrane Pregnancy and Childbirth.

Pencarian elektronik
Untuk pembaruan ini, kami mencari Cochrane Pregnancy and Childbirth’s
Trials Register dengan menghubungi Spesialis Informasi mereka (23 Februari
2018).
Register adalah database yang berisi lebih dari 25.000 laporan uji coba
terkontrol di bidang kehamilan dan persalinan. Ini mewakili lebih dari 30 tahun
pencarian. Untuk metode pencarian lengkap saat ini yang digunakan untuk
mengisi Daftar Uji Kehamilan dan Persalinan termasuk strategi pencarian
terperinci untuk CENTRAL, MEDLINE, Embase dan CINAHL; daftar jurnal
yang diteliti dan konferensi, dan daftar jurnal yang ditinjau melalui layanan
kesadaran saat ini, silakan ikuti tautan ini
Secara singkat, Cochrane Pregnancy and Childbirth’s Trials Register
dikelola oleh Spesialis Informasi mereka dan berisi uji coba yang diidentifikasi
dari:
1. Pencarian bulanan dari Cochrane Central Register of Controlled Trial
(CENTRAL)
2. Pencarian mingguan MEDLINE (Ovid);
3. Pencarian mingguan Embase (Ovid);
4. Pencarian bulanan CINAHL (EBSCO);
5. Pencarian langsung dari 30 jurnal dan konferensi besar;
6. Notifikasi mingguan terkini untuk 44 jurnal lebih lanjut plus notifikasi
email Pusat BioMed bulanan.
Hasil pencarian disaring oleh dua orang dan teks lengkap dari semua
laporan percobaan yang relevan diidentifikasi melalui kegiatan pencarian yang
dijelaskan di atas ditinjau. Berdasarkan intervensi yang dijelaskan, setiap laporan
percobaan diberikan nomor yang sesuai dengan topik tinjauan Kehamilan dan
Persalinan tertentu, dan kemudian ditambahkan ke Register. Spesialis Informasi
mencari daftar untuk setiap ulasan menggunakan nomor topik ini daripada kata
kunci. Ini menghasilkan set pencarian lebih spesifik yang telah sepenuhnya
diperhitungkan dalam bagian review yang relevan (Penelitian yang termasuk;
Penelitian yang dikecualikan; Penelitian menunggu klasifikasi; Penelitian yang
sedang berlangsung).
Selain itu, kami mencari ClinicalTrials.gov dan International Clinical Trials
Registry Platform (ICTRP) WHO untuk laporan percobaan yang tidak
dipublikasikan, direncanakan dan sedang berlangsung (24 Februari 2018) dengan
menggunakan metode pencarian yang dirinci dalam Lampiran 1.

Mencari sumber lain

Kami mencari daftar pustaka artikel yang telah disetujui dan tinjauan
penting. Kami menghubungi para ahli di bidangnya untuk uji coba tambahan dan
berkelanjutan.
Kami tidak menerapkan batasan bahasa atau tanggal apa pun.

Pengumpulan dan analisis data

Untuk metode yang digunakan dalam tinjauan versi sebelumnya, lihat
Haider 2017.
Untuk pembaruan ini, kami menggunakan metode berikut untuk menilai
laporan yang diidentifikasi sebagai hasil dari pencarian yang diperbarui.
Bagian metode berikut dari ulasan ini didasarkan pada template standar
yang digunakan oleh Cochrane Pregnancy and Childbirth.

Pemilihan penelitian
Dua penulis tinjauan ini menilai secara independen untuk memasukkan
semua studi potensial yang diidentifikasi sebagai hasil dari strategi pencarian.
Kami menyelesaikan ketidaksepakatan melalui diskusi.

Ekstraksi dan manajemen data

Kami merancang sebuah formulir untuk mengekstrak data. Untuk penelitian
yang memenuhi syarat, dua penulis tinjauan mengekstraksi data menggunakan
formulir yang telah disepakati. Kami menyelesaikan perbedaan melalui diskusi
atau, jika perlu, kami berkonsultasi dengan penulis ulasan ketiga. Kami
memasukkan data ke dalam software Review Manager (Review Manager 2014),
dan memeriksa keakuratannya.
Ketika informasi mengenai salah satu di atas tidak jelas, kami berencana
untuk menghubungi penulis laporan asli untuk memberikan perincian lebih lanjut.
Mengingat beberapa perubahan dan pengeditan data dalam versi
sebelumnya dari tinjauan ini, untuk pembaruan ini, kami mengekstraksi ulang data
untuk semua hasil primer dan sekunder untuk semua studi termasuk dari awal,
bukan hanya yang ditemukan dari pencarian terbaru.

Penilaian risiko bias pada penelitian yang termasuk

Dua penulis ulasan menilai risiko bias secara independen untuk setiap studi
menggunakan kriteria yang diuraikan dalam Cochrane Handbook for Systematic
Review of Interventions (Higgins 2017). Kami menyelesaikan ketidaksetujuan
dengan diskusi atau dengan melibatkan pihak ketiga.
(1)Membuat urutan acak (mengecek kemungkinan bias pemilihan)
Kami mendeskripsikan untuk setiap penelitian mencakup metode yang
digunakan untuk menghasilkan urutan alokasi secara cukup rinci untuk
memungkinkan penilaian apakah harus menghasilkan kelompok yang sebanding.

Kami menilai metode ini sebagai:

• risiko bias yang rendah (proses apa pun yang benar-benar acak, misalnya
tabel angka acak; generator nomor acak komputer);
• risiko bias yang tinggi (proses non-acak, misalnya tanggal lahir ganjil atau
genap; nomor catatan rumah sakit atau klinik);
• risiko bias yang tidak jelas.
(2)Alokasi penyembunyian (mengecek kemungkinan bias pemilihan)
Kami mendeskripsikan untuk masing-masing studi mencakup metode yang
digunakan untuk menyembunyikan alokasi untuk intervensi sebelum penunjukan
dan menilai apakah alokasi intervensi bisa diramalkan sebelumnya, atau selama
perekrutan, atau diubah setelah penunjukan.
Kami menilai metode sebagai:
 • risiko bias yang rendah (misalnya. Randomisasi telepon atau pusat;
amplop buram tertutup bernomor berurutan);
• risiko bias yang tinggi (alokasi acak terbuka; amplop yang tidak disegel
atau non-buram, pergantian; tanggal lahir);
• risiko bias yang tidak jelas
(3.1) Blinding subjek penelitian dan penulis(mengecek kemungkinan bias
performa)
Kami mendeskripsikan untuk masing-masing penelitian termasuk metode
yang digunakan, jika ada, untuk membutakan subjek penelitian dan petugas dari
pengetahuan intervensi yang diterima peserta. Kami menganggap bahwa
penelitian memiliki risiko bias yang rendah jika mereka dibutakan, atau jika kami
menilai bahwa tidak adanya blinding tidak mempengaruhi hasil. Kami menilai
blinding secara terpisah untuk hasil yang berbeda.
Kami menilai metode sebagai:
• risiko bias yang rendah, tinggi atau tidak jelas bagi peserta;
• risiko bias, rendah, tinggi, atau tidak jelas bagi petugas.
(3.2) Blinding penilaian hasil (mengecek kemungkinan bias deteksi)
Kami mendeskripsikan untuk setiap penelitian meliputi metode yang
digunakan, jika ada, untuk membutakan penilai hasil dari pengetahuan intervensi
yang didapatkan oleh peserta. Kami menilai blinding secara terpisah untuk hasil
yang berbeda

Kami menilai metode yang digunakan untuk membutakan penilaian hasil

sebagai:
• risiko bias yang rendah, tinggi atau tidak jelas.
(4) Data hasil yang tidak lengkap (mengecek kemungkinan bias pengurangan
karena jumlah, sifat, dan penanganan data hasil yang tidak lengkap)
Kami mendeskripsikan untuk setiap penelitian yang termasuk, dan untuk
setiap hasil, kelengkapan data termasuk pengurangan dan pengecualian dari
analisis. Kami menyatakan apakah pengurangan dan pengecualian dilaporkan dan
angka-angka dimasukkan dalam analisis pada setiap tahap (dibandingkan dengan
total subjek penelitian yang diacak), alasan pengurangan atau pengecualian di
mana dilaporkan, dan apakah data yang hilang seimbang antar kelompok atau
berkaitan dengan hasil. Ketika informasi yang mencukupi dilaporkan, atau dapat
diberikan oleh penulis uji coba, kami berencana untuk memasukkan kembali data
yang hilang dalam analisis yang kami lakukan.
Kami menilai metode sebagai:
• risiko bias yang rendah (misalnya. tidak ada data hasil yang hilang; data
hasil yang hilang seimbang antar kelompok);
• risiko bias yang tinggi (misalnya. Angka atau alasan hilangnya data tidak
seimbang di seluruh kelompok; analisis ‘perlakuan’ dilakukan dengan intervensi
yang diterima dari penunjukan secara acak);
• risiko bias yang tidak jelas.
(5) Laporan selektif (mengecek kemungkinan bias pelaporan)
Kami mendeskripsikan setiap penelitian yang termasuk mengenai
bagaimana kami menyelidiki kemungkinan bias pelaporan hasil selektif dan apa
yang kami temukan.
Kami menilai metode sebagai:
• risiko bias yang rendah (di mana jelas bahwa semua hasil yang ditentukan
sebelumnya dari penelitian dan semua hasil yang diharapkan dari ketertarikan
terhadap tinjauan telah dilaporkan);
• risiko bias yang tinggi (di mana tidak semua hasil penelitian yang
ditentukan sebelumnya telah dilaporkan; satu atau lebih hasil primer yang
dilaporkan tidak ditentukan sebelumnya; hasil yang menarik dilaporkan secara
tidak lengkap sehingga tidak dapat digunakan; penelitian gagal memasukkan hasil
dari luaran utama yang diharapkan telah dilaporkan);
• risiko bias yang tidak jelas.
(6) Bias lainnya (mengecek bias karena permasalahan yang tidak termasuk
oleh (1) sampai (5))
Kami mendeskripsikan untuk setiap penelitian yang termasuk permasalahan
penting yang kami miliki tentang kemungkinan sumber bias lainnya.

(7) Risiko bias keseluruhan

 Kami membuat penilaian eksplisit tentang apakah penelitian berisiko tinggi
terhadap bias, sesuai dengan kriteria yang diberikan dalam Cochrane Handbook
for Systematic Reviews of Intervention (Higgins 2017). Dengan mengacu pada (1)
hingga (6) di atas, kami berencana untuk menilai kemungkinan besarnya dan arah
bias dan apakah kami mempertimbangkan kemungkinannya untuk mempengaruhi
temuan. Untuk uji coba acak kluster, kami mempertimbangkan dengan hati-hati
bias rekrutmen, ketidakseimbangan dasar, hilangnya cluster, analisis yang salah,
dan perbandingan dengan uji coba secara individual (Higgins 2011a). Kami
mengeksplorasi dampak bias pengurangan dengan melakukan analisis sensitivitas
- lihat analisis Sensitivitas.

Penilaian kualitas bukti menggunakan pendekatan GRADE

Untuk pembaruan ini, kami menilai kualitas bukti dengan menggunakan
pendekatan GRADE sebagaimana diuraikan dalam Buku Pedoman GRADE
(Schünemann 2013). Kami menilai kualitas bukti yang berkaitan dengan hasil
berikut ini untuk perbandingan MMN versus suplemen zat besi dan asam folat:
1. Kelahiran prematur
2. KMK
3. BBLR
4. Kematian perinatal
5. Lahir mati
6. Kematian neonatal
Kami menggunakan GRADEpro Guideline Development Tool (GRADEpro
GDT 2015), untuk memindahkan data dari Review Manager 5.3 (Review
Manager 2014), untuk membuat tabel 'Ringkasan temuan'. Kami menghasilkan
ringkasan dari efek intervensi dan ukuran kualitas untuk masing-masing hasil di
atas menggunakan pendekatan GRADE. Pendekatan GRADE menggunakan lima
pertimbangan (keterbatasan studi, konsistensi efek, ketidaktepatan,
ketidaklangsungan, dan bias publikasi) untuk menilai kualitas tubuh bukti untuk
setiap hasil. Bukti diturunkan dari satu tingkat dari 'kualitas tinggi' untuk batasan
serius (atau dua tingkat untuk batasan yang sangat serius), tergantung pada
penilaian risiko, tidak langsung bukti, inkonsistensi serius, ketidaktepatan
perkiraan efek, atau potensi bias publikasi. Kami tidak menurunkan bukti untuk
heterogenitas dengan nilai statistik I2 kurang dari 50% (Deeks 2017; Higgins
2003).

Ukuran efek terapi

Data dikotom
Untuk data dikotomis, kami menyajikan hasil sebagai ringkasan risiko rasio
(RR) dengan interval kepercayaan 95% (CI).
Data berkelanjutan
Kami menggunakan mean difference (MD) jika hasil diukur dengan cara
yang sama antar uji coba. Dalam pembaruan mendatang yang sesuai, kami
berencana untuk menggunakan perbedaan rata-rata terstandarisasi untuk
menggabungkan uji coba yang mengukur hasil yang sama, tetapi menggunakan
metode berbeda.
Jika estimasi efek yang disesuaikan dan tidak disesuaikan disediakan dalam
laporan utama, kami menggunakan estimasi yang disesuaikan. Jika hanya data
acara dan peserta yang diberikan, kami menggunakan ini untuk menghitung
perkiraan efek yang relevan (RR atau MD) menggunakan Review Manager 5
fungsi kalkulator (Review Manager 2014). Dimana terdapat perbedaan yang
signifikan antara data kami yang diekstraksi kembali dan apa yang telah
dilaporkan dalam versi sebelumnya dari tinjauan ini, kami peneliti untuk
klarifikasi.
Unit masalah analisis
Uji coba acak-kluster
Kami mengikutsertakan uji coba acak kluster (Christian 2003; Bhutta
2009a; Biggs 2010; SUMMIT 2008; Sunawang 2009; West 2014; Zagre 2007;
Zeng 2008), dalam analisis bersama dengan uji coba acak secara individual. Kami
mengekstraksi perkiraan efek yang disesuaikan dengan kluster dengan interval
kepercayaannya, yang kami analisis bersama dengan uji coba secara individual
menggunakan metode varians invers generik. Jika perkiraan efek tidak
disesuaikan dengan kluster, atau jika jumlah kejadian digunakan untuk
menghitung perkiraan efek untuk hasil yang diberikan, maka kami menggunakan
koefisien korelasi antar kluster yang dilaporkan (ICC) dan ukuran cluster rata-rata
(M) untuk menentukan efek desain untuk percobaan (1+ (M-1) * ICC) (Higgins
2011a). Beberapa uji coba melaporkan efek desain, yang kemudian kami terapkan
pada jumlah kejadian dan ukuran sampel untuk hasil dikotomis, dan ukuran
sampel hanya untuk hasil berkelanjutan, untuk mengurangi data uji coba acak-
kluster ke ukuran sampel yang efektif.
Kami harus menyesuaikan semua perkiraan yang dilaporkan dari setiap uji
coba acak kluster, dengan pengecualian Bhutta 2009a (semua hasil), Christian
2003 (semua hasil), SUMMIT 2008 (KMK, BBLR, kematian perinatal, kematian
neonatal, lahir mati, dan kematian ibu), dan Barat 2014 (kelahiran prematur,
KMK, BBLR, kematian perinatal, kematian neonatal, dan lahir mati). Rincian
tentang ICC yang dilaporkan dan efek desain melalui uji coba dapat ditemukan
pada Tabel 2.
Uji coba dengan kelompok intervensi multipel
Untuk sebagian besar percobaan dengan beberapa kelompok intervensi,
kami memilih satu pasang intervensi dan mengeksklusi yang lain. Ini adalah salah
satu pendekatan yang direkomendasikan oleh Cochrane Handbook for Systematic
Review of Intervention (Higgins 2011a).
Kami memasukkan uji coba dengan lebih dari dua kelompok intervensi
dalam analisis setelah memilih kelompok pembanding (kelompok intervensi dan
kontrol) yang memenuhi kriteria 'jenis intervensi' dan relevan dengan tinjauan
tersebut. Untuk Christian 2003, kami memasukkan data dari kelompok 4
(kelompok MMN dengan zat besi dan asam folat) dibandingkan kelompok 2
(kelompok kontrol zat besi dengan atau tanpa asam folat). Kita tidak memasukkan
kelompok 1 (asam folat dengan vitamin A) dan 5 (hanya vitamin A), karena
mereka tidak memenuhi kriteria inklusi tinjauan. Selanjutnya, kelompok 3 (zat
besi, asam folat, vitamin A, dan seng) melakukannya tidak mencakup sebagian
mikronutrien yang dipertimbangkan untuk inklusi pada suplemen MMN untuk
wanita hamil dan juga tidak dapat dibandingkan dengan formulasi UNIMMAP
yang diusulkan oleh UNICEF, UNU, dan WHO. Untuk Kaestel 2005, kami
memasukkan grup 1 (MMN dengan zat besi dan asam folat) dan kelompok 3 (zat
besi dan asam folat) dalam tinjauan. Kami memilih kelompok dengan satu asupan
harian yang direkomendasikan, karena suplemen MMN pada kelompok 1
sebanding dengan formulasi UNIMMAP. Untuk Lui 2013, data dari kelompok 3
(MMN dengan besi dan (MMN dengan zat besi dan asam folat)) dibandingkan
kelompok 2 (zat besi dan asam folat) sesuai dengan kriteria jenis intervensi
tinjauan ini dan kami memasukkannya dalam analisis. Demikian pula, kami
memasukkan data untuk perbandingan kelompok 3 (MMN dengan zat besi dan
asam folat) versus 2 (zat besi dan asam folat) untuk Zeng 2008. Kelompok 1 pada
penelitian Lui 2013 dan Zeng 2008 hanya mendapat asam folat dan tidak
memenuhi definisi kontrol dari tinjauan.
Untuk Moore 2009, kami memasukkan data dari kelompok 1 (zat besi dan
asam folat) dibandingkan kelompok 2 (MMN dengan zat besi dan asam folat).
Kami mengeksklusikan data dari kelompok 3 (energi protein ditambah zat besi
dan asam folat) dan 4 (energi protein ditambah MMN dengan zat besi dan asam
folat) karena penyediaan suplemen berbasis makanan di kedua kelompok. Untuk
Biggs 2010, kami memasukkan data dari kelompok 1 (zat besi harian dan asam
folat) versus kelompok 3 (MMN dua kali seminggu dengan zat besi dan asam
folat), meskipun hanya untuk keperluan analisis subkelompok yang melihat dosis
zat besi. Kami mengeksklusi kelompok 2 karena mereka memberikan zat besi dan
asam folat dua kali seminggu tidak secara harian.
Jika lebih dari dua kelompok intervensi telah memenuhi kriteria kelayakan,
kami akan menggabungkan kelompok untuk membuat perbandingan berpasangan
tunggal, seperti yang direkomendasikan oleh Cochrane Handbook of Systematic
Reviews of Intervention (Higgins 2011a). Kami menggunakan pendekatan ini
untuk Tofail 2008, di mana kami menggabungkan undangan awal dan undangan
biasa untuk kelompok makanan untuk membandingkan MMN dengan zat besi dan
asam folat dengan zat besi (30 mg) dan asam folat.

Menghadapi data yang hilang

Untuk penelitian yang termasuk, kami mencatat tingkat pengurangan. Kami
menilai dampak penelitian dengan tingginyatingkat data yang hilang (> 20%)
dalam penilaian keseluruhan efek pengobatan dengan menggunakan analisis
sensitivitas. Untuk semua hasil, kami melakukan analisis, sejauh mungkin, atas
dasar intention to treat, yaitu, kami berusaha untuk memasukkan semua peserta
secara acak ke setiap kelompok dalam analisis. Penyebut untuk setiap hasil dalam
setiap percobaan adalah angka acak dikurangi subjek penelitian yang hasilnya
diketahui hilang.

Penilaian heterogenesitas
Kami menilai heterogenitas statistik dalam setiap meta-analisis
menggunakan Tau2, I2 (Higgins 2003), dan statistik Chi2. Kami menganggap
heterogenitas sebagai substansial jika statistik I2 lebih besar dari 30% dan baik
Tau2 lebih besar dari nol, atau ada nilai P rendah (kurang dari 0,10) dalam uji Chi 2
untuk heterogenitas. Jika kami mengidentifikasi heterogenitas substansial (di atas
30%), kami mengeksplorasinya dengan analisis subkelompok yang ditentukan
sebelumnya (Deeks 2017).

Penilaian bias pelaporan

Di mana terdapat 10 atau lebih penelitian dalam meta-analisis, kami
menyelidiki bias pelaporan (seperti bias publikasi) menggunakan funnel plot.
Kami menilai asimetri funnel plot secara visual (Sterne 2017).
Sintesis data
Kami melakukan analisis statistik menggunakan software Review Manager
5. Kami mengumpulkan data dari uji coba acak-individu dan acak-kluster selama
meta analisis menggunakan metode variasi inverse generik, setelah perkiraan
penyesuaian dari uji coba acak-kluster, seperti yang tercatat diatas. Sebagai respon
dari feedback yang diterima untuk versi sebelumnya dari tinjauan ini, kami
melakuakn semua analisis menggunakan model efek acak, mengingat
heterogenisitas klinis dari uji coba yang termasuk. Kami memperlakukan
rangkuman efek acak sebagai kisaran rata-rata dari kemampuan efek perlakuan,
dan kami mendiskusikan implikasi klinis dari efek perlakuan yang berbeda antar
uji coba. Jika efek perlakuan rata-rata tidak bermakna secara klinis, kami tidak
mengkombinasikan uji coba. Kami telah menyajikan hasil sebagai efek perlakuan
rata-rata dengan interval kepercayaan 95%, dan perkiraan statisti Tau2 dan I2.
Analisis subkelompok dan investigasi heterogenesitas
Ketika kami mengidentifikasi heterogenitas substansial pada tingkat hasil,
kami teliti dengan menggunakan analisis subkelompok. Kami mempertimbangkan
apakah ringkasan keseluruhan bermakna, dan jika iya, kami menggunakan analisis
efek-acak untuk menghasilkannya.
Kami melakukan analisis subkelompok sebagai berikut:
1. Waktu pemberian suplementasi (dikategorikan sebagai sebelum atau
sesudah masa kehamilan 20 minggu)
2. Dosis besi dalam MMN dan suplemen kontrol (*15-20mg vs 30mg vs
60mg zat besi)
3. Status nutrisi dasar ibu, termasuk IMT (IMT <20kg/m 2 vs ≥20kg/m2 )
dan tinggi (,154,9 cm vs ≥ 154,9 cm)
4. Formulasi suplemen MMN UNIMMAP vs ** non-UNIMMAP
*Kami menggunakan rentang dosis 15-20mg untuk memungkin kami
menyertakan uji coba yang memberi 60 mg zat besi ke ibu hamil 2x
seminggu, yang mana setara dengan 17 mg zat besi perhari
** Variasi formulasi UNIMMAP (contoh: berbagai konsentrasi
mikronutrien) akan dimasukkan dalam kelompok UNIMMAP
Kami menulai perbedaan subkelompok dengan uji interaksi yang tersedia
di review Manager (Review Manager 2014). Kami melaporkan hasil dari analisis
subkelompok dengan statistik chi-square dan nilai P, serta uji interaksi nilai I 2
(Deeks 2017; Higgins 2003)

Analisis sensitivitas
Kami melakukan analisis sensitivitas untuk semua luaran untuk
mengeksplorasi efek dari risiko bias, sebagaimana dinilai dengan tingginya
tingkat pengurangan. Kami mengeksklusi penelitian dengan risiko bias
pengurangan yang tinggi (> 20% hilang untuk follow up) dari masing-masing
analisis guna menilai apakah eksklusi ini mempengaruhi hasil keseluruhan.

HASIL
Gambaran umum penelitian
Hasil penelitian
Lihat gambar 1
Untuk pencarian terbaru tahun 2018 ini, kami mengambil dan menilai 130
laporan percobaan. Kami juga menilai ulang dua penelitian (tiga laporan)
menunggu klasifikasi dalam tinjauan versi sebelumnya, dan kami memeriksa
perkembangan dari tujuh penelitian yang sedang berlangsung (14 laporan).
Kami menyertakan empat uji coba baru dalam pembaruan ini (Ashorn 2010;
Biggs 2010; Dewey 2009; Moore 2009). Kami juga menambahkan 30 laporan
baru.
Kami mengidentifikasi total 21 penelitian (melibatkan 142.496 wanita) yang
memenuhi syarat, dimana 20 penelitian (melibatkan 141.849 jumlah wanita)
memberikan kontribusi data untuk tinjauan.
Kami mengeksklusi 23 penelitian baru (39 laporan) dan menambahkan 24
laporan ke penelitian yang sebelumnya telah kami eksklusikan. Kami juga
mengeksklusi dua uji coba yang pernah kami sertakan dalam pembaruan
sebelumnya (Hininger 2004; Theobald 1937), karena suplemen MMN tidak
mengandung zat besi.
Satu penelitian sedang menunggu klasifikasi (Gathwala 2012), karena tidak
ada penyebut kelompok. Dua penelitian baru (tiga laporan) sedang berlangsung
(NCT03287882; Sumarmi 2015), selain NCT02190565 dan Tu 2013 yang masih
berlangsung sejak pembaruan sebelumnya. Lihat Karakteristik penelitian yang
sedang berlangsung untuk informasi lebih lanjut .

Penelitian yang termasuk

Kami mengidentifikasi total 21 percobaan (melibatkan 142.496 wanita)
yang memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam ulasan ini. Dari semua ini, satu
penelitian (Sood 1975), menyajikan data dalam format yang menghalangi proses
inklusi. Karenanya, penelitian ini tidak memberi kontribusi data untuk analisis.
Sebanyak 141.849 wanita berpartisipasi dalam 20 percobaan yang tersisa (Ashorn
2010; Bhutta 2009a; Biggs 2010; Brough 2010; Christian 2003; Dewey 2009;
Fawzi 2007; Friis 2004; Kaestel 2005; Lui 2013; Moore 2009; Osrin 2005;
Ramakrishnan 2003; Roberfroid 2008; SUMMIT 2008; Sunawang 2009; Tofail
2008; West 2014; Zagre 2007; Zeng 2008), delapan di antaranya diacak secara
cluster (Bhutta 2009a; Biggs 2010; Christian 2003; SUMMIT 2008; Sunawang
2009; West 2014; Zagre 2007; Zeng 2008). Satu percobaan dilakukan di negara
berpenghasilan tinggi (Brough 2010). Sebagian besar hasil didefinisikan dengan
cara yang sama di seluruh uji coba yang berbeda kecuali untuk satu uji coba yang
menggunakan cut-off berbeda untuk lahir mati dan sangat prematur (West 2014),
dan tiga uji coba yang menggunakan cut-off berbeda untuk keguguran (Osrin
2005; West 2014; Zagre 2007). Lihat Tabel karakteristik penelitian yang
disertakan untuk detail lebih lanjut.
Semua uji coba melaporkan sumber pendanaan, dengan pengecualian Sood
1975.
Tujuh belas uji coba memasukkan statement of disclosure, apakah ada atau
tidak ada potensi konflik kepentingan terkait dengan penelitian (Ashorn 2010;
Biggs 2010; Brough 2010; Christian 2003; Dewey 2009; Fawzi 2007; Friis 2004;
Kaestel 2005; Lui 2013 ; Moore 2009; Osrin 2005; Ramakrishnan 2003;
Roberfroid 2008; SUMMIT 2008; Tofail 2008; West 2014; Zeng 2008). Dari
semuanya, ada 12 percobaan dimana semua penulis menyatakan tidak ada konflik
kepentingan (Biggs 2010; Brough 2010; Christian 2003; Fawzi 2007; Friis 2004;
Kaestel 2005; Lui 2013; Moore 2009; Ramakrishnan 2003; Roberfroid 2008;
SUMMIT 2008; Tofail 2008), dan lima studi di mana seorang penulis atau
beberapa penulis menunjukkan konflik kepentingan (Ashorn 2010; Dewey 2009;
Osrin 2005; West 2014; Zeng 2008). Empat penelitian sisanya tidak memberikan
pernyataan statement of disclosure, dan oleh karena itu kami tidak bisa menilai
potensi konflik kepentingan (Bhutta 2009a; Sood 1975; Sunawang 2009; Zagre
2007).

Subjek penelitian
20 uji coba yang memberikan kontribusi data untuk analisis mencakup
141.849 wanita hamil pada berbagai tahap kehamilan, mulai dari kehamilan awal
hingga usia kehamilan 36 minggu. Wanita hamil dengan konsentrasi hemoglobin
(Hb) < 80 g / L, dengan kondisi medis berat atau komplikasi kehamilan seperti
penyakit jantung, pneumonia dan ancaman aborsi tidak memenuhi kriteria inklusi
penelitian. Dua percobaan (Ashorn 2010; Friis 2004), termasuk subkelompok
wanita hamil yang terinfeksi HIV-1, tetapi data untuk subkelompok ini dieksklusi
dari tinjauan. Karakteristik dasar dari subjek penelitian dalam intervensi dan
kelompok kontrol sebanding dalam percobaan yang disertakan kecuali untuk
perbedaan kecil dalam lima percobaan (Christian 2003; Friis 2004; Ramakrishnan
2003; Roberfroid 2008; Zagre 2007). Pada penelitian Friis 2004, proporsi
primigravida yang lebih tinggi ditemukan pada kelompok plasebo. Pada penelitian
Ramakrishnan 2003, terdapat proporsi ibu tunggal yang lebih tinggi dan rata-rata
IMT yang lebih rendah pada kelompok intervensi. Pada penelitian Christian 2003,
lebih banyak subjek penelitian dalam kelompok kontrol berasal dari latar belakang
etnis tertentu. Pada penelitian Roberfroid 2008, kadar Hb lebih rendah pada
kelompok intervensi dan IMT lebih rendah pada kelompok kontrol. Pada
penelitian Zagre 2007, kelompok intervensi memiliki lebih banyak anggota rumah
tangga dan tindakan pencegahan terhadap malaria, sedangkan kelompok plasebo
memiliki pendidikan yang lebih rendah dan lebih banyak kemiskinan.

Intervensi
Tujuh belas percobaan menilai suplementasi MMN versus kontrol; zat besi
dengan atau tanpa asam folat (Ashorn 2010; Bhutta 2009a; Biggs 2010; Christian
2003; Dewey 2009; Kaestel 2005; Lui 2013; Moore 2009; Osrin 2005;
Ramakrishnan 2003; Roberfroid 2008; SUMMIT 2008; Sunawang 2009; Tofail
2008; West 2014; Zagre 2007; Zeng 2008). Dua percobaan memiliki komponen
edukasi nutrisi bersamaan dengan suplementasi MMN (Bhutta 2009a; Zagre
2007), dan satu percobaan dengan pemberian makanan pelengkap bersama dengan
suplementasi MMN (Tofail 2008). Tiga percobaan menilai suplementasi MMN
terhadap plasebo (Brough 2010; Fawzi 2007; Friis 2004); namun, dalam
penelitian Fawzi 2007 dan Friis 2004, semua peserta mendapatkan suplemen zat
besi dan asam folat.Pada penelitian Brough 2010, subjek penelitian yang tidak
mengonsumsi asam folat direkomendasikan untuk meminumnya setiap hari.
Komposisi suplemen MMN berbeda di semua uji coba yang disertakan. 18
percobaan mengandung zat besi dan asam folat di dalam suplemen MMN (Ashorn
2010; Bhutta 2009a; Biggs 2010; Brough 2010; Christian 2003; Dewey 2009;
Kaestel 2005; Lui 2013; Moore 2009; Osrin 2005; Ramakrishnan 2003;
Roberfroid 2008; SUMMIT 2008 ; Sunawang 2009; Tofail 2008; Barat 2014;
Zagre 2007; Zeng 2008). Semua suplemen diberikan secara oral kepada wanita
hamil selama kehamilan sejak dimulainya penelitian, kecuali untuk satu
percobaan dimana suplementasi dimulai ketika subjek penelitian mencapai usia
kehamilan 14 minggu (Tofail 2008). Durasi suplementasi bervariasi karena waktu
penelitian yang berbeda. Enam uji coba mendaftarkan peserta pada trimester
pertama kehamilan (Brough 2010; Christian 2003; Ramakrishnan 2003; Tofail
2008; West 2014; Zagre 2007). Dua uji coba mendaftarkan peserta dengan usia
kehamilan kurang dari 16 minggu (Bhutta 2009a; Biggs 2010), empat uji coba
kurang dari 20 minggu (Ashorn 2010; Dewey 2009; Lui 2013; Moore 2009), dan
satu percobaan kurang dari 28 minggu (Zeng 2008). Dua percobaan mendaftarkan
peserta pada trimester kedua (Osrin 2005; Sunawang 2009), satu percobaan
mendaftarkan perempuan di trimester kedua dan ketiga (Friis 2004), dan dua
percobaan mendaftarkan wanita yang kurang dari 37 minggu kehamilan (Fawzi
2007; Kaestel 2005). Dua uji coba mendaftarkan wanita hamil terlepas dari usia
kehamilan (Roberfroid 2008; SUMMIT 2008). Suplementasi diberikan hingga
persalinan pada 11 penelitian yang disertakan (Bhutta 2009a; Brough 2010; Friis
2004; Kaestel 2005; Lui 2013; Moore 2009; Osrin 2005; Ramakrishnan 2003;
Tofail 2008; Zagre 2007; Zeng 2008). Suplementasi dilanjutkan sampai empat
minggu setelah melahirkan di uji coba Sunawang 2009, enam minggu setelah
melahirkan di uji coba Fawzi 2007, 12 minggu setelah melahirkan dalam lima
percobaan (Biggs 2010; Christian 2003; Roberfroid 2008; SUMMIT 2008; West
2014), dan selama lima minggu setelah lahir mati atau keguguran pada penelitian
Christian 2003, dan 24 minggu setelah persalinan pada dua percobaan (Ashorn
2010; Biggs 2010). Frekuensi suplementasi MMN dalam semua percobaan yang
termasuk adalah sekali sehari, kecuali untuk satu percobaan di mana suplementasi
diberikan enam hari dalam seminggu (Ramakrishnan 2003), dan percobaan lain di
mana suplementasi dua kali dalam seminggu (Biggs 2010)
 
Penelitian yang tereksklusi
 Kami mengeksklusi 117 uji coba dari tinjauan. Secara singkat, 32
percobaan mengevaluasi efek dari satu atau dua mikronutrien atau senyawa
(Beazley 2002; Bergmann 2006; Carrasco 1962; Caulfield 1999; Chames 2002;
Goldenberg 1995; Gopalan 2004; Hillman 1963; Holly 1955; Hossain 2014; Hunt
1983; Hunt 1985; Iannotti 2008; Lucia 2007; Ma 2008; Malvasi 2014; Marya
1987; Mathan 1979; Merialdi 1999; Muslimatun 2001; NCT01795131; Ochoa-
Brust 2007; Robertson 1991; Sachdeva 1993; Sagaonkar 2009; Salzano 2001;
Schmidt 2001; Semba 2000 ; Suharno 1993; Suprapto 2002; Tanumihardjo 2002;
Zavaleta 2000). Empat belas uji coba tidak memenuhi kriteria desain uji coba
(ACTRN12616001449426; Aguayo 2005; Biswas 1984; Kubik 2004; Kynast
1986; Itam 2003; Menon 1962; Patimah 2013; Park 1999; Liga Rakyat 1946;
Pezzack 2014; Sun 2010; Thauvin 1992; Wijaya-Erhardt 2014), dan enam uji
coba yang meneliti perempuan HIV-positif (Arsenault 2010; Fawzi 1998; Khavari
2014; Merchant 2005; Olofin 2014; Webb 2009), dan karenanya kami
mengeksklusi mereka dari tinjauan. Enam uji coba memberi suplemen MMN
untuk kedua kelompok subjek penelitian (Ahn 2006; Asemi 2014; Dawson 1987;
Dawson 1998; Magon 2014; Taghizadeh 2014). Czeizel 1996, ICMR 2000,
Cooper 2012, Gunaratna 2015, Khulan 2012 dan Otoluwa 2017 mengevaluasi
suplementasi pada periode perikonsepsi, dan Nguyen 2012 mengevaluasi efek
suplementasi pra konsepsi. Guldholt 1991, Graham 2007, Fleming 1986, dan
Wibowo 2012 menilai dosis mikronutrien yang berbeda-beda; Agarwal 2012
mengevaluasi durasi pemberian yang berbeda dari mikronutrien yang sama,
sedangkan Feyi-Waboso 2005 dan Nwagha 2010 mengevaluasi infus atau injeksi
parenteral. Ramirez-Velez 2011 tidak mengandung kelompok pembanding yang
memadai (mereka menyediakan kalsium sebagai tambahan untuk ferrous sulfat
dan asam folat). Godfrey 2017 mengevaluasi minuman yang diperkaya dengan
mikronutrien, probiotik, dan myo-inositol, Callaghan-Gillespie 2017
mengevaluasi suplemen makanan (campuran cornsoy) yang diperkaya dengan
mikronutrien, Fall 2006 mengevaluasi camilan kaya mikronutri, Huang 2017
mengevaluasi persiapan susu ibu yang berbeda, Nakano 2010 menilai efek tablet
chlorella dan Ling 1996 mengevaluasi tonik herbal. Li 2014 mengevaluasi efek
suplementasi dengan asam folat dan susu. Enam percobaan yang dieksklusi
menilai efek fortifikasi dengan MMN (Dieckmann 1944; Janmohamed 2016;
Jarvenpaa 2007; Kureishy 2017; Tatala 2002; Vadillo-Ortega 2011). Dua belas
percobaan melibatkan wanita berisiko tinggi (Asemi 2015; Azami 2016; Christian
2003; Devi 2017; Gupta 2007; IRCT2015041321736N1;
IRCT201704225623N109; ISRCTN83599025; NCT02802566; NCT02959125;
Nossier 2015; Rumiris 2006). Kami mengecualikan delapan percobaan karena
mereka mengevaluasi berbagai bentuk suplementasi seperti bubuk, tablet atau
olesan (Choudhury 2012; Hambidge 2014; Huynh 2017; Lanou 2014; Young
2010); suplementasi protein energi yang seimbang (Huybregts 2009); penyediaan
makanan mingguan (Wijaya-Erhardt 2011); atau fortifikasi asam lemak tak jenuh
ganda dalam susu yang diperkaya dengan MMN(Mardones 2007). Kelompok uji
coba yang disertakan (Tofail 2008), kemudian diacak ke konseling menyusui atau
kelompok perawatan standar yang mengukur dampak pada pertumbuhan
pascakelahiran pada anak-anak (Kabir 2009), dan karenanya kami
mengeksklusikannya. Kami mengecualikan Leroy 2010 karena membandingkan
ibu hamil dengan bantuan makanan tradisional dan program kesehatan dan gizi
anak (MCHN) versus pendekatan baru yang dirancang untuk mencegah malnutrisi
pada anak; Nguyen 2017 karena membandingkan program KIA fokus gizi dengan
KIA standar (antenatal care dengan konseling gizi standar). Kami mengecualikan
satu abstrak percobaan karena itu adalah percobaan pada wanita dengan konsumsi
alkohol selama kehamilan (Kable 2012). Kami mengecualikan Coles 2015 karena
metode percobaan kuasi-acak alokasi untuk intervensi dan kelompok kontrol.
Kami mengecualikan Dewey 2012 dan Fernald 2016 karena mereka mengevaluasi
efek dari suplemen nutrisi berbasis lemak.
Kami mengklasifikasikan ulang penelitian Hininger 2004 dan Theobald
1937 dari yang diikutsertakan menjadi dikecualikan untuk pembaruan tinjauan
tahun 2018 karena suplemen MMN tidak mengandung zat besi.
Lihat Tabel Karakteristik penelitian yang dikecualikan untuk lebih jelasnya.
Satu laporan yang membandingkan suplementasi MMN versus asam folat
besi tetap menunggu penilaian karena penyebut kelompok hilang (Gathwala
2012).
Risiko bias pada penelitian yang termasuk
Risiko bias dari penelitian yang disertakan umumnya rendah dengan
setidaknya 50% penilaian di 'risiko rendah' untuk dua domain (alokasi
penyembunyian dan data hasil tidak lengkap) dan setidaknya 75% penilaian pada
'risiko rendah' untuk lima domain sisanya. Domain dengan risiko bias tertinggi
adalah data hasil yang tidak lengkap (bias atrisi), untuk itu kami telah melakukan
analisis sensitivitas. Bukti yang disajikan dalam tinjauan ini tidak mungkin
dipengaruhi oleh bias yang dievaluasi.
Lihat Gambar 2; Gambar 3 dan Tabel Karakteristik Penelitian yang
disertakan untuk rincian lebih lanjut tentang risiko bias dari studi yang disertakan.

Alokasi
Percobaan yang dimasukkan memiliki risiko bias variabel. Tujuh belas uji
coba secara memadai melakukan randomisasi subjek penelitian ke kelompok
perlakuan (Ashorn 2010; Bhutta 2009a; Biggs 2010; Christian 2003; Dewey 2009;
Fawzi 2007; Friis 2004; Kaestel 2005; Lui 2013; Moore 2009; Osrin 2005;
Ramakrishnan 2003; Roberfroid 2008; Sood 1975; SUMMIT 2008; Barat 2014 ;
Zeng 2008), sedangkan uji coba yang tersisa tidak menjelaskan metode yang
mereka gunakan untuk menghasilkan urutan randomisasi dengan detail yang
memadai untuk memungkinkan penilaian.
14 percobaan menyembunyikan alokasi peserta ke kelompok intervensi dan
kontrol (Ashorn 2010; Bhutta 2009a; Biggs 2010; Dewey 2009; Fawzi 2007; Friis
2004; Lui 2013; Moore 2009; Osrin 2005; Ramakrishnan 2003; Roberfroid 2008;
SUMMIT 2008; West 2014; Zeng 2008); tidak jelas dalam enam percobaan
(Brough 2010; Christian 2003; Kaestel 2005; Sunawang 2009; Tofail 2008; Zagre
2007); sedangkan satu percobaan yang tersisa mungkin tidak menyembunyikan
alokasi (Sood 1975).

Blinding
18 uji coba membutakan subjek penelitian, petugas, dan penilai hasil
terhadap alokasi perlakuan (Ashorn 2010; Bhutta 2009a; Brough 2010; Christian
2003; Dewey 2009; Fawzi 2007; Friis 2004; Kaestel 2005; Lui 2013; Osrin 2005;
Ramakrishnan 2003; Roberfroid 2008 ; Sood 1975; SUMMIT 2008; Tofail 2008;
West 2014; Zagre 2007; Zeng 2008). Namun, Sunawang 2009 menunjukkan
pembutakan subjek penelitian saja dan Moore 2009 menunjukkan pembutakan
hanya pada penilai hasil. Pada uji coba Biggs 2010, tidak mungkin untuk
membutakan subjek penelitian dan petugas terhadap kelompok suplementasi
harian.

Data Hasil yang Tidak Lengkap

Hilangnya follow up kurang dari 5% dalam empat percobaan (Dewey
2009; Moore 2009; West 2014; Zeng 2008); antara 5% hingga 9,9% dalam
delapan percobaan (Ashorn 2010; Biggs 2010; Christian 2003; Fawzi 2007; Lui
2013; Osrin 2005; Roberfroid 2008; SUMMIT 2008); dan antara 10% hingga
19,9% dalam empat uji coba (Bhutta 2009a; Brough 2010; Sunawang 2009; Zagre
2007). Dalam satu percobaan (Zagre 2007), meskipun atrisi kurang dari 20% dan
mereka melaporkan alasan atrisi, proporsi wanita yang berhenti dari penelitian
secara signifikan lebih tinggi pada kelompok MMN dibandingkan kelompok asam
besi-folat. Selain itu, mereka tidak melaporkan data eksklusi, sehingga kami
menganggap uji coba ini sebagai bias 'risiko tidak jelas'. Hilangnya follow up
lebih dari 20% dalam lima percobaan (Friis 2004; Kaestel 2005; Ramakrishnan
2003; Sood 1975; Tofail 2008). Pada penelitian Osrin 2005, meskipun atrisi
sebesar 5% dan mereka melaporkan alasannya, terdapat eksklusi sebesar 39,5%
dan tanpa alasan yang dilaporkan, jadi kami menilai itu sebagai 'risiko tinggi'.
Demikian pula, kami menilai Moore 2009 sebagai 'risiko tinggi' karena, meskipun
atrisinya adalah 4,8% dan alasan untuk itu tidak dilaporkan, eksklusi adalah
sebesar 25,6% dan tidak dilaporkan. Semua uji coba menggunakan analisis
intention-to-treat kecuali untuk dua uji coba yang menggunakan analisis
intention-to-treat yang dimodifikasi (Ashorn 2010; Biggs 2010).

Pelaporan yang selektif

Tidak ada indikasi pelaporan selektif di sebagian besar uji coba yang
disertakan. Namun, satu percobaan tidak menyajikan hasil pertumbuhan yang
disebutkan dalam bagian metode di bagian hasil artikel, termasuk data berat badan
untuk usia dan berat badan untuk panjang (Biggs 2010).

Sumber bias lainnya

Kami tidak mengidentifikasi sumber bias potensial lainnya, termasuk yang
terkait secara khusus dengan desain kluster, dalam uji coba yang disertakan.
Efek intervensi
Lihat: Ringkasan temuan untuk perbandingan utama MMN vs kontrol (zat
besi dengan atau tanpa asam folat) untuk wanita selama kehamilan

Perbandingan 1: MMN vs kontrol (semua uji coba)

Dua puluh percobaan menyumbangkan data untuk perbandingan ini. 19 dari
20 uji coba ini dilakukan di negara berpenghasilan rendah dan menengah dan
membandingkan suplemen MMN yang mengandung zat besi dan asam folat
dengan zat besi, dengan atau tanpa asam folat. Satu percobaan yang dilakukan di
Inggris membandingkan MMN dengan plasebo dan menyumbangkan data hanya
untuk empat hasil. Mengingat perbedaan dalam lokasi tempat uji coba dilakukan,
dan mempertimbangkan kondisi kelompok kontrol, kami telah menyajikan hasil
secara terpisah di forrest plot dan teks di bawah ini.

MMN dengan besi dan asam folat vs besi, dengan atau tanpa asam folat
Dalam perbandingan ini, kami mengikutsertakan 19 percobaan yang
dilakukan di negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah yang
mengevaluasi formulasi UNIMMAP atau formulasi serupa suplemen MMN
(Ashorn 2010; Bhutta 2009a; Biggs 2010; Christian 2003; Dewey 2009; Fawzi
2007; Friis 2004; Kaestel 2005; Lui 2013; Moore 2009; Osrin 2005;
Ramakrishnan 2003; Roberfroid 2008; SUMMIT 2008; Sunawang 2009; Tofail
2008; West 2014; Zagre 2007; Zeng 2008). Dalam dua percobaan (Fawzi 2007;
Friis 2004), wanita menerima zat besi dan asam folat sebagai suplemen yang
terpisah, dan dalam satu percobaan (Ramakrishnan 2003), wanita dalam kelompok
kontrol hanya menerima zat besi.
Hasil primer
Ketika kami membandingkan suplementasi MMN dengan suplementasi zat
besi dengan atau tanpa asam folat, mungkin ada sedikit penurunan pada jumlah
kelahiran prematur (rasio risiko rata-rata (RR) 0,95, interval kepercayaan 95%
(CI) 0,90 - 1,01; penelitian = 18; efek acak, Tau 2 = 0,00, I2 = 49%; bukti
berkualitas sedang; Analisis 1.1), meskipun interval kepercayaan untuk kumpulan
perkiraan efek baru saja melewati garis tanpa pengaruh. Suplementasi MMN juga
mungkin mengurangi kelahiran yang dianggap sebagai kecil masa kehamilan
(KMK) (RR rata-rata 0,92, 95% CI 0,88 - 0,97; penelitian = 17; efek acak, Tau 2 =
0,00, I2 = 39%; bukti kualitas sedang; Analisis 1.2). MMN menurunkan kelahiran
yang dianggap berat lahir rendah (BBLR) (RR rata-rata 0,88, 95% CI 0,85-0,91;
penelitian = 18; efek acak, Tau2 = 0,00, I2 = 0%; bukti berkualitas tinggi; Analisis
1.3), dan bepengaruh sedikit atau tidak ada perbedaan terhadap kematian perinatal
(RR rata-rata 1,00, 95% CI 0,90 - 1,11; penelitian = 15; efek-acak, Tau 2 = 0,01, I2
= 42%; bukti berkualitas tinggi; Analisis 1.4). Mirip dengan jumlah prematur,
terdapat sedikit penurunan pada bayi lahir mati (rata-rataRR 0,95, 95% CI 0,86 -
1,04; penelitian = 17; efek-acak, Tau2 = 0,00, I2 = 12%; bukti kualitas tinggi;
Analisis 1,5), meskipun interval kepercayaan untuk gabungan perkiraan efek baru
saja melewati batas tidak ada pengaruh. Suplementasi MMN tidak memiliki
pengaruh penting pada kematian neonatal (RR rata-rata 1,00, 95% CI 0,89-1,12;
penelitian = 14; efek-acak, Tau2 = 0,01, I2 = 22%; bukti berkualitas tinggi;
Analisis 1.6). Inspeksi visual dari funnel plot untuk semua hasil primer
menunjukkan tidak ada asimetri funnel plot yang jelas (Gambar 4; Gambar 5;
Gambar 6; Gambar 7), dengan pengecualian kelahiran prematur (Gambar 8), dan
KMK (Gambar 9), di mana penelitian yang lebih kecil tampaknya melaporkan
efek pengobatan yang sedikit lebih jelas.
 Perlu dicatat bahwa jika tidak ada laporan uji coba individu yang
melaporkan hasil, maka kami memperoleh data dari suplemen yang terpisah
(Buletin Makanan dan Gizi 2009), jika memungkinkan. Kami mengambil data
untuk perkiraan KMK untuk uji coba berikut dari Food and Nutrition Bulletin:
Friis 2004; Kaestel 2005; Osrin 2005; Ramakrishnan 2003; Sunawang 2009;
Tofail 2008; Zagre 2007. Demikian pula, kami mengambil data untuk kelahiran
prematur untuk uji coba berikut: Kaestel 2005; Sunawang 2009; Tofail 2008;
Zagre 2007; data BBLR untuk Tofail 2008; data kematian perinatal untuk
Sunawang 2009; dan data lahir mati untuk Kaestel 2005, dari laporan yang sama.

Hasil sekunder
Ketika kami membandingkan suplementasi MMN dengan suplementasi besi
dengan atau tanpa asam folat, terdapat sedikit atau tidak ada perbedaan di antara
kelompok pada: anemia ibu hamil pada trimester ketiga (rata-rata RR 1,04, 95%
CI 0,94-1,15; penelitian = 9; efek acak, Tau2 = 0,01, I2 = 50%; Analisis 1.7);
kematian ibu (RR rata-rata 1,06, 95% CI 0,72-1,54; penelitian = 6; efek acak, Tau2
= 0,00, I2 = 0%; Analisis 1,8); keguguran (RR rata-rata 0,99, 95% CI 0,94 - 1,04;
penelitian = 12; efek-acak, Tau2 = 0,00, I2 = 0%; Analisis 1.9); persalinan melalui
operasi caesar (RR rata-rata 1,13, CI 95% 0,99 - 1,29; penelitian = 5; efek-acak,
Tau2 = 0,00, I2 = 0%; Analisis 1,10); dan anomali kongenital (RR rata-rata 1,34,
95% CI 0,25 - 7,12; penelitian = 2; efek-acak, Tau 2 = 0,00, I2 = 0%; Analisis
1,11). Namun, mungkin ada pengurangan kelahiran jumlah bayi yang sangat
prematur (rata-rata RR 0,81, 95% CI 0,71 - 0,93; penelitian = 4; efek acak, Tau 2 =
0,00, I2 = 10%; Analisis 1,12). Dari hasil sekunder yang diperiksa, hanya
keguguran yang memiliki jumlah penelitian yang memadai untuk membuat funnel
plot. Inspeksi visual dari funnel plot untuk hasil ini (Gambar 10), menunjukkan
bahwa penelitian yang lebih kecil melaporkan efek pengobatan yang lebih
substansial.
Terdapat sejumlah hasil klinis penting yang telah ditentukan sebelumnya
yang tidak dapat kami nilai karena data yang tidak memadai dari uji coba yang
dimasukkan. Hal ini meliputi hasil berikut ini, yang mengukur hanya 1 percobaan
atau tidak sama sekali, atau yang disajikan dalam format yang menghalangi
dimasukkannya uji coba tersebut dalam analisis: ketuban pecah dini, pre-eklamsia,
makrosomia (Roberfroid 2008), solusio plasenta, keterlambatan perkembangan
sisterm syaraf bayi (Zeng 2008), status gizi anak (Dewey 2009; Roberfroid 2008),
biaya suplementasi, efek samping suplementasi MMN (Lui 2013; Tofail 2008),
dan kesejahteraan atau kepuasan ibu.
MMN vs plasebo
Satu percobaan yang dilakukan di Inggris (Brough 2010), memberikan data
untuk analisis ini. Dalam uji coba ini, wanita dalam kelompok kontrol disarankan
untuk mengonsumsi asam folat. Brough 2010 mengacak 402 wanita. Wanita yang
menerima suplemen mengalami penurunan risiko anemia pada trimester ketiga
(rata-rata RR 0,66, 95% CI 0,51 - 0,85; Analisis 1,7), tetapi ada sedikit atau tidak
ada perbedaan antara wanita yang menerima suplemen dan mereka yang berada di
kelompok plasebo untuk hasil lainnya yang dilaporkan: kelahiran prematur (RR
rata-rata 1,09 95% CI 0,43-2,77; Analisis 1.1); KMK (RR rata-rata 0,94, 95% CI
0,60 - 1,48; Analisis 1.2); atau BBLR (RR rata-rata 1,58, 95% CI 0,67 - 3,72;
Analisis 1.3).

Analisis subkelompok (data ditunjukkan di perbandingan 2) MMN dengan

besi dan asam folat vs besi dengan atau tanpa asam folat
Untuk uji coba yang membandingkan MMN dengan zat besi dan asam folat
dibandingkan zat besi dengan atau tanpa asam folat (19 uji coba), kami
menemukan heterogenitas substansial dalam analisis untuk kelahiran prematur,
KMK, dan kematian perinatal, dan mengeksplorasi keberadaannya melalui
analisis subkelompok.
Untuk luaran kelahiran prematur, suplementasi MMN mungkin
menyebabkan lebih sedikit kelahiran prematur untuk wanita dalam subkelompok
percobaan dengan rata-rata IMT ibu < 20 kg / m2 (RR rata-rata 0,85, 95% CI
0,81-0,90; penelitian = 3), dibandingkan untuk wanita dengan IMT setidaknya 20
kg / m2 (RR rata-rata 0,99, 95% CI 0,96 - 1,03; penelitian = 15; tes untuk
perbedaan subkelompok P <0,00001, I2 = 95,2%; Analisis 2.1). Ada sedikit atau
tidak ada perbedaan antara subkelompok berdasarkan rata-rata tinggi badan ibu
(Analisis 2.2), waktu suplementasi (Analisis 2.3), atau dosis zat besi (Analisis 2.4)
(semua P> 0,05). Namun, suplementasi MMN mungkin menyebabkan jumlah
kelahiran prematur lebih sedikit di antara wanita yang mengambil suplemen non-
UNIMMAP (rata-rata RR 0,89, 95% CI 0,82-0,98; penelitian = 8) dibandingkan
dengan mereka yang mengambil suplemen UNIMMAP (RR rata-rata). 1,00, 95%
CI 0,96 - 1,03; penelitian = 10; tes untuk perbedaan subkelompok P = 0,02, I 2 =
80,4%; Analisis 2.5).
Untuk hasil KMK, suplementasi MMN mungkin menyebabkan lebih sedikit
kelahiran KMK untuk wanita dalam subkelompok percobaan dengan rerata IMT
ibu minimal 20 kg / m2 (rata-rata RR 0,88, 95% CI 0,83-0,93; penelitian = 14),
tetapi tidak untuk wanita dengan rerata IMT ibu < 20 kg / m2 (RR rata-rata 1,00,
95% CI 0,92 - 1,08; penelitian = 3; uji untuk perbedaan subkelompok P = 0,01, I 2
= 84,6%; Analisis 2,6). Demikian pula, kami mengamati beberapa perbedaan
antara subkelompok penelitian berdasarkan tinggi badan ibu (Analisis 2.7).
Suplementasi MMN mungkin mengurangi kelahiran KMK untuk wanita dengan
rata-rata tinggi badan ibu minimal 154,9 cm (RR rata-rata 0,85, 95% CI 0,79 -
0,91; penelitian = 9), dan mungkin sedikit mengurangi kelahiran KMK untuk
wanita dengan rata-rata tinggi badan ibu < 154,9 cm (RR rata-rata 0,98, 95% CI
0,96 - 1,00; penelitian = 8; uji untuk perbedaan subkelompok P <0,0001, I2 =
93,7%; Analisis 2,7). Terdapat sedikit atau tidak ada perbedaan pada KMK antara
subkelompok berdasarkan waktu suplementasi (Analisis 2.8), dosis ofiron
(Analisis 2.9), atau formulasi suplemen MMN (Analisis 2.10), ketika
membandingkan suplementasi MMN dengan zat besi dengan atau tanpa asam
folat.
Sementara kami menemukan bahwa suplementasi MMN tidak
menghasilkan perbedaan pada kematian perinatal sebagai luaran, analisis
menunjukkan heterogenitas statistik yang substansial. Namun, analisis
subkelompok tidak menunjukkan perbedaan yang jelas berdasarkan rata-rata IMT
ibu (Analisis 2.11), rata-rata tinggi ibu (Analisis 2.12), dosis zat besi (Analisis
2.14), dan formulasi suplemen MMN (Analisis 2.15) (semua P> 0,05). Namun,
kami mengamati perbedaan antara subkelompok berdasarkan waktu suplementasi.
Penurunan angka kematian perinatal mungkin lebih tinggi pada subkelompok
dengan suplementasi setelah 20 minggu kehamilan (RR rata-rata 0,89, 95% CI
0,80 - 0,98; penelitian = 3) dibandingkan dengan subkelompok di mana ibu hamil
memulai suplementasi sebelum 20 minggu kehamilan(RR rata-rata 1,09, 95% CI
0,92, 1,27; penelitian = 12; uji untuk perbedaan subkelompok P = 0,04, I2 =
76,5%; Analisis 2,13).
Analisis sensitivitas (data ditunjukkan di perbandingan 3) MMN dengan besi
dan asam folat vs besi, dengan atau tanpa asam folat
Kami melakukan analisis sensitivitas untuk mempelajari efek suplementasi
MMN pada setiap hasil dengan mengeksklusi uji coba dengan hilangnya follow
up lebih dari 20% dari analisis (Friis 2004; Kaestel 2005; Ramakrishnan 2003;
Tofail 2008). Pengecualian ini tidak secara signifikan mempengaruhi hasil dari
temuan.

DISKUSI
Ringkasan hasil
Kami mengidentifikasi 21 percobaan (melibatkan 142.496 wanita) yang
memenuhi syarat untuk diikutsertakan dalam tinjauan ini tetapi hanya 20
percobaan (melibatkan 141.849 wanita) yang memberikan kontribusi data untuk
tinjauan ini. Tinjauan Cochrane yang diperbarui ini merangkum bukti terkini
tentang efek suplementasi MMN selama kehamilan pada hasil akhir janin, bayi,
dan ibu. Secara keseluruhan, suplementasi MMN dengan zat besi dan asam folat
dibandingkan suplementasi dengan zat besi (dengan atau tanpa asam folat)
menunjukkan penurunan 8% dalam risiko kelahiran KMK (rasio risiko rata-rata
(RR) 0,92, 95% CI 0,88 - 0,97; kualitas sedang bukti), dan pengurangan 12%
dalam risiko BBLR (rata-rata RR 0,88, 95% CI 0,85 - 0,91; bukti berkualitas
tinggi). Suplementasi MMN sedikit mengurangi risiko kelahiran prematur (rata-
rata RR 0,95, 95% CI 0,90 - 1,01; 18 percobaan, bukti kualitas sedang), dan lahir
mati (rata-rata RR 0,95, 95% CI 0,86 - 1,04; bukti berkualitas tinggi), dengan
peringatan bahwa interval kepercayaan untuk kumpulan efek untuk kedua hasil ini
melewati batas tanpa efek. Kami menemukan bahwa suplementasi MMN tidak
memiliki pengaruh penting pada kematian perinatal (RR rata-rata 1,00, 95% CI
0,90 - 1,11; bukti kualitas tinggi), dan kematian neonatal (RR rata-rata 1,00, 95%
CI 0,89 - 1,12; bukti berkualitas tinggi) . Dari hasil sekunder yang diperiksa, kami
menemukan bahwa suplementasi MMN mengurangi risiko kelahiran sangat
prematur sebesar 19% (RR rata-rata 0,81, 95% CI 0,71 - 0,93). Ringkasan dari
temuan utama untuk uji coba yang membandingkan MMN dengan zat besi dan
asam folat dibandingkan zat besi dengan atau tanpa asam folat disajikan dalam
Ringkasan temuan untuk perbandingan utama.

Kelengkapan dan penerapan bukti keseluruhan

Ulasan ini mencakup total 21 percobaan yang mengevaluasi dampak
suplementasi MMN. Uji coba paling awal dipublikasikan tahun 1975 (Sood
1975), meskipun uji coba ini tidak memberikan kontribusi data untuk tinjauan
karena melaporkan hasilnya dalam format yang tidak dapat kami gunakan dalam
meta-analisis. Percobaan tambahan (Biggs 2010), tidak memberi kontribusi data
pada analisis utama karena ibu hamil menerima suplemen dua kali seminggu
dibandingkan setiap hari. Semua uji coba yang mengevaluasi suplemen
UNIMMAP (Bhutta 2009a; Kaestel 2005; Lui 2013; Osrin 2005; Roberfroid
2008; SUMMIT 2008; Sunawang 2009; Tofail 2008; Zagre 2007; Zeng 2008),
diusulkan pada tahun 1999 oleh UNICEF, UNU, dan WHO, dimulai perekrutan
subjek penelitian pada awal 2001 dan kami memasukkan mereka dalam analisis
bersama dengan uji coba yang mengevaluasi formulasi UNIMMAP yang
disesuaikan. Pengikutsertaan uji coba ini dan yang uji coba terdahulu,
diidentifikasi sebagai hasil dari pencarian literatur ekstensif yang dipublikasikan
selama beberapa dekade terakhir, mewakili kelengkapan bukti secara keseluruhan.
Karena zat besi / asam folat direkomendasikan untuk wanita hamil di negara
berpenghasilan rendah dan menengah, kami utamanya mengevaluasi pengaruh
penambahan mikronutrien tambahan pada suplemen zat besi dan asam folat.
Sebagian besar (95%) dari uji coba yang diikutsertakan dilakukan di negara
berpenghasilan rendah dan menengah, dan melibatkan wanita hamil pada berbagai
tahap kehamilan, mulai dari kehamilan awal hingga 36 minggu kehamilan.
Di banyak negara berpenghasilan rendah dan menengah, tingkat kesuburan
cukup tinggi, di samping prevalensi anemia defisiensi besi ibu yang tinggi dan
defisiensi mikronutrien subklinis (Bhutta 2008). Penelitian telah menunjukkan
bahwa sebagian besar wanita hamil mengalami defisiensi mikronutrien yang
terjadi bersamaan, terutama selama kehamilan ketika kebutuhan nutrisi
meningkat. Kekurangan ini telah dikaitkan dengan sejumlah hasil kehamilan yang
buruk termasuk BBLR, prematur, KMK, kematian perinatal, dan kematian ibu
(Allen 2001; Allen 2005; Christian 2010; De-Regil 2016; Dror 2011; Haider
2013; Keen 2003; MacKay 2001; Ota 2015). Peningkatan risiko terjadinya infeksi
juga telah dikemukakan berkaitan dengan anemia, terutama akibat dari defisiensi
zat besi (Oppenheimer 2001). Temuan kami tentang perbaikan BBLR, KMK, dan
kelahiran sangat prematur, kemudian, dapat mencerminkan status gizi ibu yang
lebih baik dan karenanya lebih tahan terhadap infeksi ibu hamil setelah
suplementasi MMN.
Antropometri ibu sebelum kehamilan dan penambahan berat badan selama
kehamilan juga dikaitkan dengan berbagai hasil kondisi neonatal dan anak. Tinggi
ibu adalah variabel yang relatif stabil dan mudah diukur di negara berpenghasilan
rendah dan menengah. Tinjauan ini telah mengidentifikasi perawakan ibu yang
pendek (tinggi pendek) sebagai penentu penting dari retardasi pertumbuhan
intrauterin dan BBLR (Kramer 2003; WHO 1995). Perawakan ibu yang pendek
telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian anak, bayi dengan berat badan
kurang, dan stunting (Ozaltin 2010; Voigt 2010). Analisis subkelompok kami
menunjukkan bahwa suplementasi MMN tidak mengurangi KMK pada wanita
dengan status gizi dasar yang buruk, yang didefinisikan sebagai tinggi badan ibu <
154,9 cm dan IMT < 20 kg/m2. Namun, suplementasi MMN memang mengurangi
risiko bayi KMK pada wanita dengan rata-rata tinggi badan ibu minimal 154,9
cm. Demikian pula, suplementasi MMN mengurangi risiko bayi KMK di antara
wanita dengan IMT rata-rata minimal 20 kg / m2. Temuan ini harus
diinterpretasikan dengan hati-hati, tetapi menyarankan kemungkinan peran
suplementasi MMN dalam mencegah KMK hanya pada wanita dengan status gizi
dasar baik, dan menggarisbawahi tidak adanya efek serupa pada wanita dengan
status gizi yang buruk pada saat pembuahan. Sebaliknya, temuan analisis
subkelompok untuk kelahiran prematur menunjukkan penurunan jumlah di antara
wanita dengan IMT rendah, tetapi tidak di antara mereka dengan IMT lebih tinggi.
Perbedaan ini lebih lanjut menyoroti kontribusi kompleks dari malnutrisi ibu
terhadap antropometri janin dan pertumbuhan bayi yang berkaitan dengan transfer
malnutrisi antargenerasi. Meski suplementasi mikronutrien menunjukkan
perbaikan pertumbuhan dan kelangsungan hidup anak, saat ini tidak ada bukti
yang menunjukkan bahwa suplementasi MMN ibu selama kehamilan
meningkatkan pertumbuhan atau kelangsungan hidup anak bila dibandingkan
dengan suplementasi zat besi / asam folat. Diperlukan studi tambahan dengan
follow up jangka panjang.

Kualitas bukti
Kami mengevaluasi kualitas bukti yang tersedia dengan menggunakan
metodologi GRADE sebagaimana diuraikan dalam GRADE handbook. Kami
membuat tabel 'Ringkasan temuan' untuk hasil utama kelahiran prematur, KMK,
BBLR, lahir mati, kematian perinatal dan neonatal untuk Perbandingan 1: MMN
dengan zat besi dan asam folat versus zat besi dengan atau tanpa asam folat.
Ketika dinilai berdasarkan kriteria GRADE, kualitas bukti untuk hasil utama
tinjauan secara keseluruhan adalah sedang hingga tinggi. Kami mendasarkan hasil
gabungan untuk semua hasil utama pada beberapa uji coba acak terkontrol dengan
ukuran sampel yang besar dan perkiraan yang tepat. Untuk perbandingan MMN
versus kontrol (zat besi dengan atau tanpa asam folat) kami menilai hasil berikut
sebagai kualitas tinggi: BBLR, lahir mati, kematian neonatal, dan kematian
perinatal. Hasil kelahiran prematur dan KMK yang kami nilai sebagai kualitas
sedang; kami menurunkan keduanya untuk asimetri funnel plot, yang
menunjukkan adanya kemungkinan bias publikasi.

Potensi bias dalam proses tinjauan

Pembaruan tinjauan ini mencakup data tambahan yang diterbitkan sejak
pembaruan terakhir (2017). Kami melakukan pencarian literatur ekstensif untuk
mengidentifikasi penelitian tambahan sejak pencarian terakhir. Dua penulis
tinjauan secara independen melakukan skrining hasil pencarian yang diperbarui,
pemilihan penelitian yang memenuhi syarat dan ekstraksi data. Dua penulis ulasan
juga menilai risiko bias. Mengingat penerapan metodologi Cochrane di atas, kecil
kemungkinannya bahwa temuan tinjauan ini dipengaruhi oleh bias dalam proses
tinjauan.

Kesepakatan dan Ketidaksepakatan dengan penelitian atau tinjauan lain

 Temuan pengurangan KMK, BBLR dan risiko sangat prematur sebagai
hasil dari suplementasi MMN dalam tinjauan saat ini menguatkan tinjauan
sistematis dan meta-analisis lainnya yang dilakukan sejak versi pertama dari
Cochrane Review (Bhutta 2012; Kawai 2011; Margetts 2009 ; Ramakrishnan
2012). Tinjauan sistematis dan meta-analisis lainnya (Christian 2015), juga
melaporkan penurunan risiko kelahiran prematur, BBLR, dan KMK; namun, efek
pada KMK dilaporkan sedikit (RR 0,91, 95% CI 0,84 - 1,00). Ulasan ini termasuk
sejumlah kecil penelitian analisis KMK (penelitian = 7), yang bertentangan
dengan tinjauan saat ini (penelitian = 17), sehingga menjelaskan perbedaan antara
perkiraan yang dilaporkan dalam dua ulasan.
Latihan terbaru lainnya (Smith 2017), menggunakan data subjek penelitian
individu dari 17 uji coba acak di negara-negara berpenghasilan rendah dan
menengah untuk melakukan meta-analisis dua tahap yang membandingkan
suplementasi MMN dan zat besi- asam folat di antara wanita hamil dan
mengidentifikasi pengubah potensial dari efek. Smith 2017 juga menemukan
penurunan BBLR (efek-acak RR 0,86, 95% CI 0,81-0,92), sedikit penurunan
KMK (efek-acak RR 0,94, 95% CI 0,90 - 0,98), dan beberapa penurunan pada
kelahiran prematur ( efek-acak RR 0,93, 95% CI 0,87-0,98). Demikian pula
dengan ulasan ini, ada tidak ada manfaat (atau bahaya) kelangsungan hidup yang
penting tercatat. Smith 2017 juga menunjukkan pengaruh yang lebih besar dari
suplementasi MMN pada kelahiran prematur di antara wanita dengan berat badan
kurang jika dibandingkan dengan wanita dengan berat badan normal dan,
meskipun tes untuk heterogenitas tidak signifikan, tampaknya ada kecenderungan
dampak yang lebih tinggi pada KMK untuk wanita dengan IMT dan tinggi badan
yang lebih besar , seperti yang telah kami tunjukkan. Meskipun kami tidak
mengelompokkan data berdasarkan status anemia, penulis menemukan bahwa
suplementasi MMN menyebabkan penurunan yang lebih besar pada BBLR,
KMK, dan mortalitas enam bulan pada ibu hamil dengan anemia bila
dibandingkan dengan mereka yang tidak anemia. Secara bersama-sama dengan
hasil analisis subkelompok kami, hal ini menunjukkan status gizi dasar ibu hamil
sebagai pengubah efek dari suplementasi MMN untuk beberapa hasil penting, dan
seharusnya menganjurkan penelitian lebih lanjut untuk lebih menjelaskan efek ini
dan mekanisme di baliknya.
Kami menemukan bahwa suplementasi MMN tidak memiliki efek penting
pada kematian perinatal, lahir mati, dan kematian neonatal, yang serupa dengan
temuan dari versi sebelumnya dari Cochrane Review dan tinjauan sistematis serta
meta-analisis lainnya (Christian 2005; Haider 2011; Ronsmans 2009; Smith
2017). Dengan penelitian tambahan yang termasuk dalam pembaruan 2018 ini,
perkiraan RR untuk kematian perinatal, lahir mati, dan kematian neonatal
menurun dari 1,01 (0,91 - 1,13), 0,97 (0,87 - 1,09), dan 1,06 (0,92 - 1,22) menjadi
1,00 (0,90-1,11), 0,95 (0,86-1,04), dan 1,00 (0,89-1,12), masing-masing.
Sebelumnya, kekhawatiran telah dikemukakan tentang kemungkinan efek
berbahaya dari suplemen MMN terkait risiko kematian perinatal dan neonatal
melalui peningkatan asfiksia lahir pada bayi yang lebih berat (Christian 2005).
Memang, analisis Smith 2017 menemukan sedikit peningkatan risiko kelahiran
mati besar untuk usia kehamilan (didefinisikan oleh standar Intergrowth) setelah
suplementasi MNN, tetapi tidak ada indikasi peningkatan risiko lahir mati atau
kematian. Dua percobaan sebelumnya dilakukan di Nepal (Christian 2003; Osrin
2005), keduanya tidak menemukan peningkatan risiko yang penting dari kematian
neonatal dan perinatal, meskipun perkiraan efek yang dikumpulkan menunjukkan
peningkatan risiko dari hasil ini. Kekhawatiran ini dipertanyakan oleh peneliti lain
di lapangan dan belum diamati dalam penelitian lain (Bhutta 2009b; Huffman
2005; Shrimpton 2005). Yang penting, temuan terbaru kami tentang tidak adanya
dampak pada kematian neonatal didukung oleh dua uji suplementasi MMN yang
secara individual diberdayakan untuk mengevaluasi efek pada kematian bayi dini
(SUMMIT 2008; West 2014). Percobaan besar terbaru di Bangladesh tidak
menunjukkan peningkatan risiko kematian bayi baru lahir atau dini pada
kelompok suplementasi MMN versus zat besi dan asam folat (West 2014).
Namun, penulis percobaan dalam analisis post-hoc, melaporkan kematian
neonatal yang lebih tinggi di antara anak laki-laki akibat asfiksia lahir (West
2014). Penemuan ini harus diinterpretasikan dengan hati-hati karena penyebab
kematian dipastikan melalui otopsi verbal dengan orang tua, yang dapat
mengakibatkan kesalahan klasifikasi penyebab kematian. Selain itu, uji coba tidak
didukung untuk mendeteksi perbedaan yang signifikan secara statistik dalam
kematian penyebab-spesifik berdasarkan jenis kelamin. Menariknya, Smith pada
tahun 2017 menemukan sekitar 15% penurunan kematian neonatal untuk bayi
perempuan tetapi tidak ada pengaruhnya pada bayi laki-laki, yang menunjukkan
bahwa mungkin ada perbedaan biologis dalam dampak suplementasi MMN
berhubungan dengan jenis kelamin. Penelitian sebelumnya telah menyarankan
bahwa ini mungkin merupakan fungsi dari komplikasi kelahiran yang berkaitan
dengan ukuran, dengan panjang, berat badan, dan lingkar kepala yang lebih besar
yang biasanya terjadi pada bayi laki-laki (West 2014). Namun, Smith 2017
mencatat tidak ada perbedaan spesifik jenis kelamin pada bayi lahir mati, yang
menunjukkan bahwa mekanisme lain yang berpotensi spesifik sesuai konteks
mungkin bertanggung jawab atas perbedaan ini. Temuan ini membutuhkan
penelitian lebih lanjut.

KESIMPULAN PENULIS
Implikasi untuk praktik
Temuan kami menunjukkan manfaat dalam penggunaan suplemen MMN
dengan besi dan asam folat pada masyarakat berpenghasilan rendah dan sedang
untuk memperbaiki BBLR, kecil masa kehamilan (KMK), dan mungkin kelahiran
prematur. Kami juga menunjukkan bahwa suplementasi tidak memiliki efek
penting (tidak bermanfaat atau berbahaya) terhadap luaran kematian, termasuk
kematian saat lahir, saat kehamilan, dan neonatus. Temuan ini secara konsisten
diamata dalam evaluasi sistemik lainnya.
Implikasi untuk penelitian
Berdasarkan hasil dari analisis subkelompok kami, penelitian lebih lanjut
dapat dilakukan untuk pemahaman yang lebih baik mengenai bagaimana status
nutrisi dasar (IMT dan tinggi ibu) mempengaruhi kehamilan dan kelahiran setelah
suplementasi dengan MMN. Selain itu, mengetahui formulasi optimal suplemen
MMN dapat memiliki menfaat dalam praktik. Pemahaman yang lebih mengenai
mekanisme biologis cara kerja MMN akan bermanfaat.