Suplementasi Mikronutrien Multipel (MMN) Untuk Wanita Selama Kehamilan (Tinjauan)

ABSTRAK
Latar belakang: Defisiensi Mikronutrien multipel (MMN) seringkali terjadi pada
wanita usia resproduktif di negara berpenghasilan rendah dan sedang. Hal ini memburuk
dalam kehamilan karena peningkatan kebutuhan dari fetus yang sedang berkembang,
berpotensi menyebabkan efek samping pada ibu dan bayi. Kesepakatan belum tercapai
berkenaan dengan penggantian suplementasi besi dan asam folat pada MMN. Sejak
pembaruan terakhir dari tinjauan Cochrane tahun 2017 ini, bukti-bukti dari beberapa uji
coba telah tersedia. Temuan dari tinjauan ini akan penting untuk menginformasikan
aturan tentang suplemetasi mikronutrien pada kehamilan.
Tujuan: Untuk mengevaluasi manfaat suplementasi mikronutrien multipel oral selama
kehamilan bagi luaran kesehatan ibu, janin, dan bayi.
Metode pencarian: Untuk update tahun 2018, pada 23 Februari 2018 kami mencari
Cochrane Pregnancy and Childbirth’s Trials Register, ClinicalTrials.gov, the WHO
International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP), dan daftar pustaka dari
penelitian yang didapat. Kami juga menghubungi ahli di bidangnya untuk uji coba
tambahan dan yang masih berjalan.
Kriteria Seleksi: Semua uji coba acak terkontrol prospektif yang mengevaluasi
suplementasi MMN besi dan asam folat selama kehamilan dan efeknya terhadap
kehamilan, tanpa mempedulikan bahasa atau status publikasi dari penelitian. Kami
memasukkan uji coba acak kluster, tetapi mengeksklusi uji coba acak quasi. Laporan uji
coba yang dipublikasikan sebagai abstrak dapat dipilih.
Pengumpulan dan analisis data: Dua penulis tinjauan secara independen menilai
inklusi uji coba dan risiko bisa, mengekstraksi data dan memeriksai akurasinya. Kami
menulai kualitas bukti menggunakan pendekatan GRADE.
Hasil: Kami mengidentifikasi 21 uji coba (melibatkan 142.496 wanita) dapat dipilih
untuk tinjauan ini, tetapi hanya 20 uji coba (melibatkan 141.849 wanita) yang memberi
kontribusi data. Dari 19 uji coba, 19 dilakukan di negara berpenghasilan rendah dan
sedang serta membandingkan suplementasi MMN besi&asam folat dengan besi, dengan
atau tanpa asam folat. Satu penelitian dilakukan di Inggris membandingkan
suplementasi MMN dengan plasebo. Totalnya, 8 uji coba merupaka uji coba acak
kluster
MMN dengan besi & asam folat VS besi, dengan atau tanpa asam folat (19 uji
coba)
Suplementasi MMN mungkin menyebabkan sedikit penurunan kelahiran prematur
(rasio risiko rata-rata (RR) 0,95, interval kepercayaan 95% (CI) 0,90-1,01; 18 uji coba,
91,425 subjek; bukti kualitas sedang), dan bayi dianggap kecil untuk- usia kehamilan
(KMK) (rata-rata RR 0,92, 95% CI 0,88-0,97; 17 uji coba; 57,348 subjek; bukti kualitas
sedang), meskipun CI untuk efek gabungan untuk kelahiran prematur baru saja
melewati garis tidak ada efek. MMN mengurangi jumlah bayi baru lahir yang dengan
berat lahir rendah (BBLR) (rata-rata RR 0,88, 95% CI 0,85 hingga 0,91; 18 percobaan,
68,801 peserta; bukti berkualitas tinggi). Kami tidak mengamati perbedaan antara
kelompok untuk kematian perinatal (rata-rata RR 1,00, 95% CI 0,90-1,11; 15 uji coba,
63,922 peserta; bukti berkualitas tinggi). Suplementasi MMN menyebabkan kelahiran
mati yang lebih sedikit (rata-rata RR 0,95, 95% CI 0,86 hingga 1,04; 17 percobaan,
97,927 peserta; bukti berkualitas tinggi) tetapi, sekali lagi, CI untuk efek gabungan
hanya melewati garis tanpa efek. Suplementasi MMN tidak memiliki efek penting pada
kematian neonatal (rata-rataR1,00, 95% CI 0,89-1,12; 14 percobaan, 80,964 peserta;
bukti berkualitas tinggi). Kami mengamati sedikit atau tidak ada perbedaan antara
kelompok untuk ibu lainnya dan hasil kehamilan: anemia ibu pada trimester ketiga
(rata-rata RR 1,04, 95% CI 0,94-1,15; 9 percobaan, 5912 peserta), kematian ibu (rata-
rata RR 1,06, 95% CI 0,72-1,54; 6 uji coba, 106,275 peserta), keguguran (rata-rata RR
0,99, 95% CI 0,94 hingga 1,04; 12 uji coba, 100.565 peserta), persalinan melalui
operasi caesar (rata-rata RR 1,13, 95% CI 0,99 hingga 1,29; 5 uji coba, 12,836 peserta),
dan anomali bawaan (rata-rata RR 1,34 , 95% CI 0,25-7,12; 2 percobaan, 1958 peserta).
Namun, suplementasi MMN mungkin menyebabkan penurunan kelahiran bayi yang
sangat prematur (rata-rata RR 0,81, 95% CI 0,71 menjadi 0,93; 4 percobaan, 37,701).
Kami tidak dapat menilai sejumlah hasil yang ditentukan sebelumnya dan penting
secara klinis karena data yang tidak memadai atau tidak tersedia.
Ketika kami menilai hasil berdasarkan kriteria GRADE, kualitas bukti untuk
tinjauan keseluruhan adalah sedang sampai tinggi. Kami menilai hasil berikut ini
sebagai kualitas tinggi: BBLR, kematian perinatal, kelahiran mati, dan kematian
neonatal. Hasil kelahiran prematur dan KMK kami nilai sebagai kualitas sedang;
keduanya diturunkan peringkatnya funnel plot assymetry, yang menunjukkan
kemungkinan bias publikasi.
Kami melakukan analisis sensitivitas dengan mengeksklusi percobaan dengan
tingkat pengurangan (atrisi) sampel yang tinggi (> 20%). Kami menemukan bahwa
hasilnya konsisten dengan analisis utama untuk semua hasil. Kami mengeksplorasi
heterogenitas melalui analisis subkelompok dengan tinggi ibu, IMT ibu, waktu
suplementasi, dosis zat besi, dan formulasi suplemen MMN (UNIMMAP versus non-
UNIMMAP). Terdapat penurunan yang lebih besar pada kelahiran prematur untuk
wanita dengan IMT rendah dan di antara mereka yang mengambil suplemen non-
UNIMMAP. Kami juga mengamati perbedaan subkelompok untuk IMT ibu dan tinggi
ibu untuk KMK, yang menunjukkan dampak yang lebih besar di antara wanita dengan
IMT dan tinggi yang lebih besar. Meskipun kami menemukan bahwa suplementasi
MMN menyebabkan sedikit atau tidak ada perbedaan terhadap kematian perinatal,
analisis menunjukkan heterogenitas statistik substansial. Kami mengeksplorasi
heterogenitas ini menggunakan analisis subkelompok dan menemukan perbedaan untuk
waktu suplementasi, di mana dampak yang lebih besar diamati dengan inisiasi
suplementasi kemudian. Untuk semua analisis subkelompok lainnya, temuannya tidak
menyakinkan.

MMN VS plasebo (1 uji coba)

Satu uji coba di Inggris menemukan sedikit atau tidak ada efek penting dari
suplementasi MMN pada kelahirnan prematur., KMK, atau BBLR tetepi menemukan
pengurangan pada anemia ibu hamil di trimester ketiga(RR 0.66, 95% CI 0.51 to 0.85),
ketika dibandingkan dengan plasebo. Uji ini tidak mengukur hasil kami lainnya.

Kesimpulan penulis
Temuan kami menunjukkan dampak positif dari suplememtasi MMN dengan besi dan
asam folat pada beberapa hasil kelahiran. Suplementasi MMN dalam kehamilan
menyebabkan pengurangan BBLR, dan KMK. Selain itu, MMN mungkin mengurangi
kelahiran prematur. Tidak ada manfaat penting atau bahaya dari penggunaan MMN
yang ditemukan untuk luaran kematian (kematian dalam kandungan, perinatal, dan
neonatus). Temuan ini dapat memberikan dasar untuk memandu penggantian suplemen
besi dan asm folat dengan suplemen MMN untuk ibu hamil yang tinggal di negara
berpenghasilan rendah dan sedang.

RANGKUMAN
Suplemen vitamin dan mineral untuk ibu hamil
Apa permasalahannya?
Di negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah, banyak wanita dengan pola
makan yang buruk dan kekurangan nutrisi dan nutrisi mikro yang dibutuhkan untuk
kesehatan yang baik. Mikronutrien adalah vitamin dan mineral yang dibutuhkan oleh
tubuh dalam jumlah yang sangat kecil, tetapi penting untuk fungsi normal, pertumbuhan
dan perkembangan. Selama kehamilan, wanita ini menjadi lebih kekurangan karena
perlu untuk memberikan nutrisi untuk bayi juga, dan hal ini dapat mempengaruhi
kesehatan mereka secara negatif, bersama dengan kesehatan bayi.

Mengapa ini penting?

Menggabungkan beberapa mikronutrien ke dalam satu suplemen telah disarankan
sebagai cara yang hemat biaya untuk mencapai banyak manfaat bagi wanita selama
kehamilan. Kekurangan mikronutrien diketahui berinteraksi, dan efek yang lebih besar
dapat dicapai dengan beberapa suplemen daripada suplemen nutrisi tunggal. Namun,
interaksi juga dapat menyebabkan buruknya penyerapan beberapa nutrisi. Dosis tinggi
beberapa nutrisi juga dapat membahayakan ibu atau bayinya.

Bukti apa yang kami temukan?

Kami mencari Cochrane Pregnancy and Childbirths’s Trial Register (23 Februari 2018).
Tinjauan sistematis ini mencakup 21 uji coba (yang melibatkan 142.496 wanita), tetapi
hanya 20 uji coba (yang melibatkan 141.849 wanita) yang berkontribusi data. Percobaan
termasuk membandingkan wanita hamil yang melengkapi diet mereka dengan beberapa
mikronutrien (termasuk zat besi dan asam folat) dengan wanita hamil yang menerima
zat besi (dengan atau tanpa asam folat) atau plasebo. Secara keseluruhan, kami
menemukan bahwa wanita hamil yang menerima suplementasi MMN memiliki lebih
sedikit BBLR (beratnya kurang dari 2500 g), KMK, dan lebih sedikit kelahiran yang
terjadi sebelum minggu ke 37 kehamilan. Bukti untuk hasil dari BBLR dan KMK untuk
masing-masing diketahui berkualitas tinggi dan kualitas sedang.

Apa artinya ini?

Temuan ini, yang telah diamati di tempat lain, dapat memberikan dasar untuk memandu
penggantian suplemen zat besi dan asam folat dengan suplemen MMN untuk wanita
hamil di negara berpenghasilan rendah dan menengah.

LATAR BELAKANG
Deskripsi kondisi
Defisiensi mikronutrien umum terjadi pada wanita usia reproduktif (15-49 tahun),
terutama yang tinggal di negara berpenghasilan rendah dan sedang dimana dietnya
seringkali kurang beragam dan makanan terfortifikasi sedikit tersedia. Infeksi dan
penyakit kronis juga berkontribusi terhadap defisiensi mikronutrien dengan secara
langsung menghambat penyerapa nutrisi (Bailey 2015). Defisiensi mikronutrien
diperparah selama kehamilan karena meningkatnya kebutuhan fetus, plasenta, dan ibu.
Ketidakmampuan untuk memenuhi kebutuhan yang meningkat berpotensi menyebabkan
efek samping bagi ibu dan janin (Berti 2011). Selain itu, terdapat efek antar generasi.
Malnutrisi ibu ditunjukkan telah mempengaruhi baik luaran jangka pendek maupun
jangka panjang untuk keturunan, termasuk pertumbuhan, perkembangan syaraf dan
kognisi, dan fungsi kardiometabolik, paru-paru, dan imunitas (Gernand 2016)
Estimasi tingkat populasi terbaru sebagian besar kurang untuk mikronutrien
individu karena pengukuran dan tantangan biaya yang terkait dengan pengumpulan
indikator ini (Gernand 2016). Selain itu, ada beberapa data yang telah dipilah
berdasarkan usia, paritas, status kekayaan, dan faktor-faktor lain yang dapat
memengaruhi nutrisi sepanjang kehamilan (Gernand 2016). Namun, kita tahu bahwa
anemia karena kekurangan zat besi adalah salah satu defisiensi mikronutrien yang
paling umum di dunia. Menurut perkiraan tahun 2013, prevalensi anemia defisiensi besi
prenatal di seluruh dunia adalah 19,2% (interval kepercayaan 95% (CI) 17,1% - 21,5%;
(Black, 2013). Anemia selama kehamilan berkaitan dengan peningkatan risiko
kematian ibu, kematian perinatal, dan bayi dengan berat lahir rendah (BBLR) (Allen
2001; Christian 2010; Haider 2013; Murray-Kolb 2013). Vitamin A adalah nutrisi
penting lainnya yang, jika kurang, dapat menyebabkan rabun senja. Menurut perkiraan
global untuk periode waktu antara 1995 dan 2005, defisiensi vitamin A, diukur dengan
adanya rabun senja dan kadar serum retinol yang rendah, mempengaruhi 9,8 juta (95%
CI 8,7 - 10,8 juta), dan 19,1 juta wanita hamil (95% CI 9,30 - 29,0 juta), secara
berurutan. Ini sesuai dengan 15,3% (95% CI 6,0% - 24,6%), dari wanita hamil yang
kekurangan vitamin A (Black 2013). Defisiensi vitamin A dikaitkan dengan hasil
kelahiran dan kematian yang buruk; namun, suplementasi vitamin A selama kehamilan
tidak menunjukkan efek menguntungkan pada hasil ini (McCauley 2015), tetapi telah
terbukti mengurangi risiko anemia ibu, infeksi, dan rabun senja (McCauley 2015).
Dalam dekade terakhir, defisiensi vitamin D juga muncul sebagai masalah gizi
penting dengan prevalensi tinggi yang dilaporkan pada populasi berpenghasilan tinggi,
serta berpenghasilan rendah (Datta 2002; Ginde 2010; Sachan 2005). Kekurangan
yodium, yang diukur dengan yodium urin, juga sering terjadi pada wanita hamil. Kadar
median yodium urin dalam sampel representatif dari wanita hamil di Nepal dilaporkan
134 mcg / L (Benoist 2008), menunjukkan asupan yodium yang tidak mencukupi
(Andersson 2007). Defisiensi yodium berat selama kehamilan menyebabkan keguguran,
retardasi mental, dan kretinisme (Dunn 1993). Meskipun defisiensi berat sekarang
jarang terjadi, defisiensi ringan hingga sedang masih menjadi masalah (Andersson
2007).
Defisiensi mikronutrien lainnya juga sering terjadi pada wanita hamil. Menurut
perkiraan 2012, sekitar 17% dari populasi dunia telah mengurangi asupan Zinc
(Wessells 2012). Defisiensi Zinc dikaitkan dengan komplikasi kehamilan dan persalinan
seperti pre-eklampsia, ruptur prematur membran, dan kelainan bawaan (Black 2001;
Caulfield 1998). Namun, tinjauan dari uji coba suplementasi Zinc menunjukkan hanya
pengurangan risiko kelahiran prematur (Hess 2009; Ota 2015). Defisiensi asam folat
dapat menyebabkan konsekuensi hematologis dan kelainan bawaan; Namun, hubungan
dengan hasil kelahiran lainnya adalah samar-samar (Black 2001; De-Regil 2010).
Defisiensi bersamaan yang mencakup vitamin A, D, E, riboflavin, B6, B12, asam folat,
besi, dan zinc juga telah dilaporkan dalam penelitian yang dilakukan pada wanita hamil
(Jiang 2005; Pathak 2004). Defisiensi mineral lain seperti magnesium, selenium,
tembaga dan kalsium juga berpotensi terkait dengan komplikasi kehamilan,
perkembangan kelahiran atau perkembangan janin (Black 2001).
Deskripsi intervensi
Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) saat ini merekomendasikan suplementasi zat
besi dan asam folat untuk wanita selama kehamilan sebagai bagian dari perawatan
antenatal rutin (WHO 2012). Dosis besi yang dianjurkan berkisar dari 30-60 mg. Di
daerah di mana anemia adalah masalah yang parah, dengan prevalensi ≥ 40% , dosis
harian 60 mg zat besi lebih dipilih. Dosis standar 60 mg zat besi pertama kali
direkomendasikan pada tahun 1959 dan didasarkan pada persyaratan ibu selama
kehamilan (WHO 1959). Meskipun ketentuannya sebagai bagian dari program
perawatan antenatal nasional selama beberapa dekade terakhir di sebagian besar negara
berpenghasilan rendah dan menengah, kepatuhan terhadap suplemen rendah. Efek
samping gastrointestinal seperti konstipasi, mual, muntah, dan diare adalah keluhan
yang paling umum di antara wanita yang mengonsumsi zat besi dosis tinggi (Oriji 2011;
Seck 2008).
Suplementasi dengan zat besi dan asam folat selama kehamilan berkaitan dengan
pengurangan risiko anemia ibu dan bayi dengan BBLR (Haider 2013; Pena-Rosas
2015). Untuk mengatasi kemungkinan defisiensi mikronutrien ibu lainnya, UNICEF,
UNU, dan WHO, pada tahun 1999, menyetujui komposisi tablet multi-mikronutrien
(MMN) yang diusulkan (UNICEF 1999). Tablet UNIMMAP ini menyediakan asupan
harian yang disarankan dari vitamin A, vitamin B1, vitamin B2, niasin, vitamin B6,
vitamin B12, asam folat, vitamin C, vitamin D, vitamin E, tembaga, selenium dan
yodium dengan 30 mg besi dan 15 mg seng untuk wanita hamil. Berbeda dengan
rekomendasi WHO, dosis zat besi yang lebih rendah direkomendasikan karena
penyerapan zat besi diperkirakan akan meningkat karena vitamin C, vitamin A, dan
riboflavin, dan mengingat bahwa sebagian besar wanita hamil menderita anemia ringan
dan potensi efek samping yang terkait dengan dosis zat besi yang lebih tinggi.

Bagaimana cara kerja intervensi

Vitamin dan mineral berperan penting dalam metabolisme sel, pertumbuhan dan
pemeliharaan fungsi normal tubuh manusia. Mereka juga penting dalam banyak proses
enzimatik, transduksi sinyal dan jalur transkripsi (McArdle 1999; WHO 2004).
Penelitian terbaru menunjukkan kemungkinan manfaat suplementasi MMN untuk
meningkatkan luaran kehamilan melalui fungsi plasenta, termasuk modulasi inflamasi
dan stres oksidatif dan fungsi vaskular (Owens 2015; Richard 2017). Defisiensi
mikronutrien ini jarang ada dalam isolasi. Selain itu, karena peran mereka di berbagai
tingkatan dalam jalur biologis, sulit untuk menetapkan kondisi klinis atau pra-klinis
pada defisiensi mikronutrien tunggal (McArdle 1999). Kekurangan mikronutrien juga
diketahui dapat mengalami interaksi. Mengkombinasi MMN dalam satu mekanisme
telah disarankan sebagai cara yang hemat biaya untuk mencapai banyak manfaat.

Pentingnya tinjauan ini

Minat dari komunitas riset global dalam menghilangkan defisiensi mikronutrien
berasal dari dampak negatifnya yang signifikan terhadap kesehatan ibu dan bayi. Efek
kesehatan selama kehidupan janin mungkin juga memiliki konsekuensi saat dewasa.
Beberapa percobaan telah menunjukkan bahwa suplementasi MMN selama kehamilan
mengurangi risiko defisiensi mikronutrien (Haider 2012). Temuan dari uji coba individu
berkenaan dengan manfaat pada ibu dan kehamilan tidak konsisten, karena uji coba
individu mungkin tidak memiliki kekuatan statistik untuk mengevaluasi efek pada hasil
ini. Beberapa meta-analisis secara sistematis meninjau dan menghasilkan bukti dari efek
suplementasi dengan banyak mikronutrien, dengan bukti pertama yang menjadi versi
sebelumnya dari Cochrane Review ini (Bhutta 2012; Haider 2006; Haider 2011; Haider
2012; Kawai 2011; Kawai 2011; Kawai 2011; ; Ramakrishnan 2012). Atas dasar bukti,
suplementasi MMN selama kehamilan telah direkomendasikan (Bhutta 2008; Bhutta
2013). Namun, belum ada kesepakatan mengenai penggantian suplementasi zat besi dan
asam folat dengan MMN. Sejak pembaruan terakhir dari Cochrane Review ini (Haider
2017), bukti dari beberapa uji coba terbaru telah tersedia, termasuk yang sangat penting
untuk kebijakan global.
Tinjauan ini memperbarui Tinjauan Cochrane yang dipublikasikan sebelumnya
tentang suplementasi MMN selama kehamilan yang telah menunjukkan efek positif
suplementasi pada hasil kelahiran (Haider 2017). Efek suplementasi dengan
mikronutrien individu selama kehamilan telah dievaluasi di Tinjauan Cochrane lainnya.
Efek suplementasi MMN pada wanita hamil yang terinfeksi HIV telah dievaluasi dalam
Cochrane Review lainnya (Siegfried 2012).
TUJUAN
Untuk mengevaluasi manfaat suplementasi MMN oral selama kehamilan pada
kesehatan ibu, janin dan bayi.

METODE
Kriteria pertimbangan penelitian untuk tinjauan ini
Jenis penelitian
Semua uji coba terkontrol acak prospektif yang mengevaluasi suplementasi
mikronutrien multipel (MMN) selama kehamilan dan efeknya pada kehamilan dapat
dipilih, terlepas dari bahasa atau status publikasi uji coba. Laporan percobaan yang
dipublikasikan sebagai abstrak memenuhi syarat untuk dimasukkan. Kami menyertakan
uji coba acak-kluster, tetapi mengeksklusi uji coba acak- quasi.

Jenis subjek penelitian

Wanita hamil. Tidak ada batasan pada panjang kehamilan pada saat pendaftaran
dalam penelitian ini. Kami mengecualikan wanita hamil yang terinfeksi HIV dari
ulasan, karena populasi ini berisiko lebih besar mengalami gangguan gizi dibandingkan
dengan wanita yang tidak terinfeksi. Kami juga mengecualikan penelitian yang
merekrut wanita berisiko tinggi gangguan gizi karena alasan lain. Ulasan Cochrane lain
telah mengevaluasi efek suplementasi MMN pada wanita hamil yang terinfeksi HIV
(Siegfried 2012).

Jenis intervensi
Karena WHO merekomendasikan penggunaan suplementasi zat besi dan asam
folat pada wanita selama kehamilan sebagai bagian dari perawatan antenatal rutin, kami
mengevaluasi efek suplementasi MMN dengan zat besi dan asam folat pada wanita
hamil dibandingkan dengan suplementasi dengan zat besi, dengan atau tanpa asam folat.
Kami juga memasukkan uji coba yang membandingkan hasil pemberian suplemen
MMN pada ibu hamil dengan zat besi dan asam folat dibandingkan dengan plasebo.
Komposisi suplemen MMN oleh percobaan dapat dilihat pada Tabel 1.
 Kami mengeksklusi uji coba yang menggunakan kurang dari tiga mikronutrien
dalam kelompok intervensi, terlepas dari hasilnya. Tidak ada batasan durasi
suplementasi.
Kami menyertakan perbandingan spesifik berikut ini, dalam tinjauan:
1. MMN dengan zat besi dan asam folat versus kontrol (zat besi dengan atau tanpa
asam folat)
2. MMN dengan zat besi dan asam folat versus kontrol (plasebo)
Tinjauan ini berfokus pada suplemen oral harian. Satu percobaan (Biggs 2010),
memberikan MMN dua kali seminggu; kami mengeksklusi data dari percobaan ini dari
hasil, tetapi memasukkan mereka dalam analisis subkelompok untuk dosis zat besi
untuk memeriksa apakah ada perbedaan penting ketika ibu diberi dosis zat besi yang
lebih rendah selama kehamilan (Biggs 2010 memberikan120 mg per minggu
dibandingkan dengan 210 mg atau 420 mg per minggu dalam semua percobaan
lainnya). Kami mengeksklusi percobaan yang menggunakan MMN parenteral atau
fortifikasi makanan dengan MMN.

Jenis ukuran hasil

Hasil primer
1. Kelahiran prematur (kelahiran sebelum 37 minggu kehamilan)
2. Kecil masa kehamilan (KMK) (sebagaimana didefinisikan oleh penulis percobaan)
3. Berat badan lahir rendah (BBLR) (berat badan lahir kurang dari 2500 g)
4. Kematian perinatal
5. Lahir mati
6. Kematian neonatal

Hasil sekunder
1. Anemia maternal (hemoglobin trimester ketiga (Hb) <110 g / L)
2. Kematian ibu
3. Keguguran (keguguran sebelum usia kehamilan 28 minggu)
4. Ketuban pecah dini
5. Pre-eklampsia
6. Cara pengiriman: operasi caesar (tidak ditentukan sebelumnya)
7. Macrosomia (tidak ditentukan sebelumnya)
8. Solusio plasenta
9. Kelahiran sangat prematur (kelahiran sebelum usia kehamilan 34 minggu)
10.Neurodevelopmental delay (dinilai menggunakan Bayley Scale of Infant
Development (BSID) pada usia enam dan 12 bulan)
11. Status gizi anak-anak (stunting, kurus dan kurus pada usia enam, 12 dan 24 bulan)
12. Biaya suplemen
13. Efek samping dari suplemen MMN
14. Anomali kongenital (termasuk defek tabung saraf)
15. Kesejahteraan atau kepuasan ibu

Metode pencarian untuk identifikasi penelitian

Metode pencarian dari tinjauan ini berikut ini didasarkan pada template standar
yang digunakan oleh Cochrane Pregnancy and Childbirth.

Pencarian elektronik
Untuk pembaruan ini, kami mencari Cochrane Pregnancy and Childbirth’s Trials
Register dengan menghubungi Spesialis Informasi mereka (23 Februari 2018).
Register adalah database yang berisi lebih dari 25.000 laporan uji coba terkontrol
di bidang kehamilan dan persalinan. Ini mewakili lebih dari 30 tahun pencarian. Untuk
metode pencarian lengkap saat ini yang digunakan untuk mengisi Daftar Uji Kehamilan
dan Persalinan termasuk strategi pencarian terperinci untuk CENTRAL, MEDLINE,
Embase dan CINAHL; daftar jurnal yang diteliti dan konferensi, dan daftar jurnal yang
ditinjau melalui layanan kesadaran saat ini, silakan ikuti tautan ini
Secara singkat, Cochrane Pregnancy and Childbirth’s Trials Register dikelola oleh
Spesialis Informasi mereka dan berisi uji coba yang diidentifikasi dari:
1. Pencarian bulanan dari Cochrane Central Register of Controlled Trial
(CENTRAL)
2. Pencarian mingguan MEDLINE (Ovid);
3. Pencarian mingguan Embase (Ovid);
4. Pencarian bulanan CINAHL (EBSCO);
5. Pencarian langsung dari 30 jurnal dan konferensi besar;
 6. Notifikasi mingguan terkini untuk 44 jurnal lebih lanjut plus notifikasi email
Pusat BioMed bulanan.
Hasil pencarian disaring oleh dua orang dan teks lengkap dari semua laporan
percobaan yang relevan diidentifikasi melalui kegiatan pencarian yang dijelaskan di atas
ditinjau. Berdasarkan intervensi yang dijelaskan, setiap laporan percobaan diberikan
nomor yang sesuai dengan topik tinjauan Kehamilan dan Persalinan tertentu, dan
kemudian ditambahkan ke Register. Spesialis Informasi mencari daftar untuk setiap
ulasan menggunakan nomor topik ini daripada kata kunci. Ini menghasilkan set
pencarian lebih spesifik yang telah sepenuhnya diperhitungkan dalam bagian review
yang relevan (Penelitian yang termasuk; Penelitian yang dikecualikan; Penelitian
menunggu klasifikasi; Penelitian yang sedang berlangsung).
Selain itu, kami mencari ClinicalTrials.gov dan International Clinical Trials
Registry Platform (ICTRP) WHO untuk laporan percobaan yang tidak dipublikasikan,
direncanakan dan sedang berlangsung (24 Februari 2018) dengan menggunakan metode
pencarian yang dirinci dalam Lampiran 1.

Mencari sumber lain

Kami mencari daftar pustaka artikel yang telah disetujui dan tinjauan penting.
Kami menghubungi para ahli di bidangnya untuk uji coba tambahan dan berkelanjutan.
Kami tidak menerapkan batasan bahasa atau tanggal apa pun.

Pengumpulan dan analisis data

Untuk metode yang digunakan dalam tinjauan versi sebelumnya, lihat Haider
2017.
Untuk pembaruan ini, kami menggunakan metode berikut untuk menilai laporan
yang diidentifikasi sebagai hasil dari pencarian yang diperbarui.
Bagian metode berikut dari ulasan ini didasarkan pada template standar yang
digunakan oleh Cochrane Pregnancy and Childbirth.

Pemilihan penelitian
 Dua penulis tinjauan ini menilai secara independen untuk memasukkan semua
studi potensial yang diidentifikasi sebagai hasil dari strategi pencarian. Kami
menyelesaikan ketidaksepakatan melalui diskusi.

Ekstraksi dan manajemen data

Kami merancang sebuah formulir untuk mengekstrak data. Untuk penelitian yang
memenuhi syarat, dua penulis tinjauan mengekstraksi data menggunakan formulir yang
telah disepakati. Kami menyelesaikan perbedaan melalui diskusi atau, jika perlu, kami
berkonsultasi dengan penulis ulasan ketiga. Kami memasukkan data ke dalam software
Review Manager (Review Manager 2014), dan memeriksa keakuratannya.
Ketika informasi mengenai salah satu di atas tidak jelas, kami berencana untuk
menghubungi penulis laporan asli untuk memberikan perincian lebih lanjut.
Mengingat beberapa perubahan dan pengeditan data dalam versi sebelumnya dari
tinjauan ini, untuk pembaruan ini, kami mengekstraksi ulang data untuk semua hasil
primer dan sekunder untuk semua studi termasuk dari awal, bukan hanya yang
ditemukan dari pencarian terbaru.

Penilaian risiko bias pada penelitian yang termasuk

Dua penulis ulasan menilai risiko bias secara independen untuk setiap studi
menggunakan kriteria yang diuraikan dalam Cochrane Handbook for Systematic
Review of Interventions (Higgins 2017). Kami menyelesaikan ketidaksetujuan dengan
diskusi atau dengan melibatkan pihak ketiga.
(1)Membuat urutan acak (mengecek kemungkinan bias pemilihan)
Kami mendeskripsikan untuk setiap penelitian mencakup metode yang digunakan
untuk menghasilkan urutan alokasi secara cukup rinci untuk memungkinkan penilaian
apakah harus menghasilkan kelompok yang sebanding.

Kami menilai metode ini sebagai:

• risiko bias yang rendah (proses apa pun yang benar-benar acak, misalnya tabel
angka acak; generator nomor acak komputer);
• risiko bias yang tinggi (proses non-acak, misalnya tanggal lahir ganjil atau
genap; nomor catatan rumah sakit atau klinik);
 • risiko bias yang tidak jelas.
(2)Alokasi penyembunyian (mengecek kemungkinan bias pemilihan)
Kami mendeskripsikan untuk masing-masing studi mencakup metode yang
digunakan untuk menyembunyikan alokasi untuk intervensi sebelum penunjukan dan
menilai apakah alokasi intervensi bisa diramalkan sebelumnya, atau selama perekrutan,
atau diubah setelah penunjukan.
Kami menilai metode sebagai:
• risiko bias yang rendah (misalnya. Randomisasi telepon atau pusat; amplop
buram tertutup bernomor berurutan);
• risiko bias yang tinggi (alokasi acak terbuka; amplop yang tidak disegel atau
non-buram, pergantian; tanggal lahir);
• risiko bias yang tidak jelas
(3.1) Blinding subjek penelitian dan penulis(mengecek kemungkinan bias
performa)
Kami mendeskripsikan untuk masing-masing penelitian termasuk metode yang
digunakan, jika ada, untuk membutakan subjek penelitian dan petugas dari pengetahuan
intervensi yang diterima peserta. Kami menganggap bahwa penelitian memiliki risiko
bias yang rendah jika mereka dibutakan, atau jika kami menilai bahwa tidak adanya
blinding tidak mempengaruhi hasil. Kami menilai blinding secara terpisah untuk hasil
yang berbeda.
Kami menilai metode sebagai:
• risiko bias yang rendah, tinggi atau tidak jelas bagi peserta;
• risiko bias, rendah, tinggi, atau tidak jelas bagi petugas.
(3.2) Blinding penilaian hasil (mengecek kemungkinan bias deteksi)
Kami mendeskripsikan untuk setiap penelitian meliputi metode yang digunakan,
jika ada, untuk membutakan penilai hasil dari pengetahuan intervensi yang didapatkan
oleh peserta. Kami menilai blinding secara terpisah untuk hasil yang berbeda

Kami menilai metode yang digunakan untuk membutakan penilaian hasil sebagai:
• risiko bias yang rendah, tinggi atau tidak jelas.
(4) Data hasil yang tidak lengkap (mengecek kemungkinan bias pengurangan
karena jumlah, sifat, dan penanganan data hasil yang tidak lengkap)
 Kami mendeskripsikan untuk setiap penelitian yang termasuk, dan untuk setiap
hasil, kelengkapan data termasuk pengurangan dan pengecualian dari analisis. Kami
menyatakan apakah pengurangan dan pengecualian dilaporkan dan angka-angka
dimasukkan dalam analisis pada setiap tahap (dibandingkan dengan total subjek
penelitian yang diacak), alasan pengurangan atau pengecualian di mana dilaporkan, dan
apakah data yang hilang seimbang antar kelompok atau berkaitan dengan hasil. Ketika
informasi yang mencukupi dilaporkan, atau dapat diberikan oleh penulis uji coba, kami
berencana untuk memasukkan kembali data yang hilang dalam analisis yang kami
lakukan.
Kami menilai metode sebagai:
• risiko bias yang rendah (misalnya. tidak ada data hasil yang hilang; data hasil
yang hilang seimbang antar kelompok);
• risiko bias yang tinggi (misalnya. Angka atau alasan hilangnya data tidak
seimbang di seluruh kelompok; analisis ‘perlakuan’ dilakukan dengan intervensi yang
diterima dari penunjukan secara acak);
• risiko bias yang tidak jelas.
(5) Laporan selektif (mengecek kemungkinan bias pelaporan)
Kami mendeskripsikan setiap penelitian yang termasuk mengenai bagaimana
kami menyelidiki kemungkinan bias pelaporan hasil selektif dan apa yang kami
temukan.
Kami menilai metode sebagai:
• risiko bias yang rendah (di mana jelas bahwa semua hasil yang ditentukan
sebelumnya dari penelitian dan semua hasil yang diharapkan dari ketertarikan terhadap
tinjauan telah dilaporkan);
• risiko bias yang tinggi (di mana tidak semua hasil penelitian yang ditentukan
sebelumnya telah dilaporkan; satu atau lebih hasil primer yang dilaporkan tidak
ditentukan sebelumnya; hasil yang menarik dilaporkan secara tidak lengkap sehingga
tidak dapat digunakan; penelitian gagal memasukkan hasil dari luaran utama yang
diharapkan telah dilaporkan);
• risiko bias yang tidak jelas.
(6) Bias lainnya (mengecek bias karena permasalahan yang tidak termasuk oleh
(1) sampai (5))
 Kami mendeskripsikan untuk setiap penelitian yang termasuk permasalahan
penting yang kami miliki tentang kemungkinan sumber bias lainnya.

(7) Risiko bias keseluruhan

Kami membuat penilaian eksplisit tentang apakah penelitian berisiko tinggi
terhadap bias, sesuai dengan kriteria yang diberikan dalam Cochrane Handbook for
Systematic Reviews of Intervention (Higgins 2017). Dengan mengacu pada (1) hingga
(6) di atas, kami berencana untuk menilai kemungkinan besarnya dan arah bias dan
apakah kami mempertimbangkan kemungkinannya untuk mempengaruhi temuan. Untuk
uji coba acak kluster, kami mempertimbangkan dengan hati-hati bias rekrutmen,
ketidakseimbangan dasar, hilangnya cluster, analisis yang salah, dan perbandingan
dengan uji coba secara individual (Higgins 2011a). Kami mengeksplorasi dampak bias
pengurangan dengan melakukan analisis sensitivitas - lihat analisis Sensitivitas.

Penilaian kualitas bukti menggunakan pendekatan GRADE

Untuk pembaruan ini, kami menilai kualitas bukti dengan menggunakan
pendekatan GRADE sebagaimana diuraikan dalam Buku Pedoman GRADE
(Schünemann 2013). Kami menilai kualitas bukti yang berkaitan dengan hasil berikut
ini untuk perbandingan MMN versus suplemen zat besi dan asam folat:
1. Kelahiran prematur
2. KMK
3. BBLR
4. Kematian perinatal
5. Lahir mati
6. Kematian neonatal
Kami menggunakan GRADEpro Guideline Development Tool (GRADEpro GDT
2015), untuk memindahkan data dari Review Manager 5.3 (Review Manager 2014),
untuk membuat tabel 'Ringkasan temuan'. Kami menghasilkan ringkasan dari efek
intervensi dan ukuran kualitas untuk masing-masing hasil di atas menggunakan
pendekatan GRADE. Pendekatan GRADE menggunakan lima pertimbangan
(keterbatasan studi, konsistensi efek, ketidaktepatan, ketidaklangsungan, dan bias
publikasi) untuk menilai kualitas tubuh bukti untuk setiap hasil. Bukti diturunkan dari
satu tingkat dari 'kualitas tinggi' untuk batasan serius (atau dua tingkat untuk batasan
yang sangat serius), tergantung pada penilaian risiko, tidak langsung bukti, inkonsistensi
serius, ketidaktepatan perkiraan efek, atau potensi bias publikasi. Kami tidak
menurunkan bukti untuk heterogenitas dengan nilai statistik I2 kurang dari 50% (Deeks
2017; Higgins 2003).

Ukuran efek terapi

Data dikotom
Untuk data dikotomis, kami menyajikan hasil sebagai ringkasan risiko rasio (RR)
dengan interval kepercayaan 95% (CI).
Data berkelanjutan
Kami menggunakan mean difference (MD) jika hasil diukur dengan cara yang
sama antar uji coba. Dalam pembaruan mendatang yang sesuai, kami berencana untuk
menggunakan perbedaan rata-rata terstandarisasi untuk menggabungkan uji coba yang
mengukur hasil yang sama, tetapi menggunakan metode berbeda.
Jika estimasi efek yang disesuaikan dan tidak disesuaikan disediakan dalam
laporan utama, kami menggunakan estimasi yang disesuaikan. Jika hanya data acara dan
peserta yang diberikan, kami menggunakan ini untuk menghitung perkiraan efek yang
relevan (RR atau MD) menggunakan Review Manager 5 fungsi kalkulator (Review
Manager 2014). Dimana terdapat perbedaan yang signifikan antara data kami yang
diekstraksi kembali dan apa yang telah dilaporkan dalam versi sebelumnya dari tinjauan
ini, kami peneliti untuk klarifikasi.
Unit masalah analisis
Uji coba acak-kluster
Kami mengikutsertakan uji coba acak kluster (Christian 2003; Bhutta 2009a;
Biggs 2010; SUMMIT 2008; Sunawang 2009; West 2014; Zagre 2007; Zeng 2008),
dalam analisis bersama dengan uji coba acak secara individual. Kami mengekstraksi
perkiraan efek yang disesuaikan dengan kluster dengan interval kepercayaannya, yang
kami analisis bersama dengan uji coba secara individual menggunakan metode varians
invers generik. Jika perkiraan efek tidak disesuaikan dengan kluster, atau jika jumlah
kejadian digunakan untuk menghitung perkiraan efek untuk hasil yang diberikan, maka
kami menggunakan koefisien korelasi antar kluster yang dilaporkan (ICC) dan ukuran
cluster rata-rata (M) untuk menentukan efek desain untuk percobaan (1+ (M-1) * ICC)
(Higgins 2011a). Beberapa uji coba melaporkan efek desain, yang kemudian kami
terapkan pada jumlah kejadian dan ukuran sampel untuk hasil dikotomis, dan ukuran
sampel hanya untuk hasil berkelanjutan, untuk mengurangi data uji coba acak-kluster ke
ukuran sampel yang efektif.
Kami harus menyesuaikan semua perkiraan yang dilaporkan dari setiap uji coba
acak kluster, dengan pengecualian Bhutta 2009a (semua hasil), Christian 2003 (semua
hasil), SUMMIT 2008 (KMK, BBLR, kematian perinatal, kematian neonatal, lahir mati,
dan kematian ibu), dan Barat 2014 (kelahiran prematur, KMK, BBLR, kematian
perinatal, kematian neonatal, dan lahir mati). Rincian tentang ICC yang dilaporkan dan
efek desain melalui uji coba dapat ditemukan pada Tabel 2.
Uji coba dengan kelompok intervensi multipel
Untuk sebagian besar percobaan dengan beberapa kelompok intervensi, kami
memilih satu pasang intervensi dan mengeksklusi yang lain. Ini adalah salah satu
pendekatan yang direkomendasikan oleh Cochrane Handbook for Systematic Review of
Intervention (Higgins 2011a).
Kami memasukkan uji coba dengan lebih dari dua kelompok intervensi dalam
analisis setelah memilih kelompok pembanding (kelompok intervensi dan kontrol) yang
memenuhi kriteria 'jenis intervensi' dan relevan dengan tinjauan tersebut. Untuk
Christian 2003, kami memasukkan data dari kelompok 4 (kelompok MMN dengan zat
besi dan asam folat) dibandingkan kelompok 2 (kelompok kontrol zat besi dengan atau
tanpa asam folat). Kita tidak memasukkan kelompok 1 (asam folat dengan vitamin A)
dan 5 (hanya vitamin A), karena mereka tidak memenuhi kriteria inklusi tinjauan.
Selanjutnya, kelompok 3 (zat besi, asam folat, vitamin A, dan seng) melakukannya tidak
mencakup sebagian mikronutrien yang dipertimbangkan untuk inklusi pada suplemen
MMN untuk wanita hamil dan juga tidak dapat dibandingkan dengan formulasi
UNIMMAP yang diusulkan oleh UNICEF, UNU, dan WHO. Untuk Kaestel 2005, kami
memasukkan grup 1 (MMN dengan zat besi dan asam folat) dan kelompok 3 (zat besi
dan asam folat) dalam tinjauan. Kami memilih kelompok dengan satu asupan harian
yang direkomendasikan, karena suplemen MMN pada kelompok 1 sebanding dengan
formulasi UNIMMAP. Untuk Lui 2013, data dari kelompok 3 (MMN dengan besi dan
(MMN dengan zat besi dan asam folat)) dibandingkan kelompok 2 (zat besi dan asam
folat) sesuai dengan kriteria jenis intervensi tinjauan ini dan kami memasukkannya
dalam analisis. Demikian pula, kami memasukkan data untuk perbandingan kelompok 3
(MMN dengan zat besi dan asam folat) versus 2 (zat besi dan asam folat) untuk Zeng
2008. Kelompok 1 pada penelitian Lui 2013 dan Zeng 2008 hanya mendapat asam folat
dan tidak memenuhi definisi kontrol dari tinjauan.
Untuk Moore 2009, kami memasukkan data dari kelompok 1 (zat besi dan asam
folat) dibandingkan kelompok 2 (MMN dengan zat besi dan asam folat). Kami
mengeksklusikan data dari kelompok 3 (energi protein ditambah zat besi dan asam
folat) dan 4 (energi protein ditambah MMN dengan zat besi dan asam folat) karena
penyediaan suplemen berbasis makanan di kedua kelompok. Untuk Biggs 2010, kami
memasukkan data dari kelompok 1 (zat besi harian dan asam folat) versus kelompok 3
(MMN dua kali seminggu dengan zat besi dan asam folat), meskipun hanya untuk
keperluan analisis subkelompok yang melihat dosis zat besi. Kami mengeksklusi
kelompok 2 karena mereka memberikan zat besi dan asam folat dua kali seminggu tidak
secara harian.
Jika lebih dari dua kelompok intervensi telah memenuhi kriteria kelayakan, kami
akan menggabungkan kelompok untuk membuat perbandingan berpasangan tunggal,
seperti yang direkomendasikan oleh Cochrane Handbook of Systematic Reviews of
Intervention (Higgins 2011a). Kami menggunakan pendekatan ini untuk Tofail 2008, di
mana kami menggabungkan undangan awal dan undangan biasa untuk kelompok
makanan untuk membandingkan MMN dengan zat besi dan asam folat dengan zat besi
(30 mg) dan asam folat.

Menghadapi data yang hilang

Untuk penelitian yang termasuk, kami mencatat tingkat pengurangan. Kami
menilai dampak penelitian dengan tingginyatingkat data yang hilang (> 20%) dalam
penilaian keseluruhan efek pengobatan dengan menggunakan analisis sensitivitas.
Untuk semua hasil, kami melakukan analisis, sejauh mungkin, atas dasar intention to
treat, yaitu, kami berusaha untuk memasukkan semua peserta secara acak ke setiap
kelompok dalam analisis. Penyebut untuk setiap hasil dalam setiap percobaan adalah
angka acak dikurangi subjek penelitian yang hasilnya diketahui hilang.
Penilaian heterogenesitas
Kami menilai heterogenitas statistik dalam setiap meta-analisis menggunakan
Tau2, I2 (Higgins 2003), dan statistik Chi2. Kami menganggap heterogenitas sebagai
substansial jika statistik I2 lebih besar dari 30% dan baik Tau2 lebih besar dari nol, atau
ada nilai P rendah (kurang dari 0,10) dalam uji Chi2 untuk heterogenitas. Jika kami
mengidentifikasi heterogenitas substansial (di atas 30%), kami mengeksplorasinya
dengan analisis subkelompok yang ditentukan sebelumnya (Deeks 2017).

Penilaian bias pelaporan

Di mana terdapat 10 atau lebih penelitian dalam meta-analisis, kami menyelidiki
bias pelaporan (seperti bias publikasi) menggunakan funnel plot. Kami menilai asimetri
funnel plot secara visual (Sterne 2017).
Sintesis data
Kami melakukan analisis statistik menggunakan software Review Manager 5.
Kami mengumpulkan data dari uji coba acak-individu dan acak-kluster selama meta
analisis menggunakan metode variasi inverse generik, setelah perkiraan penyesuaian
dari uji coba acak-kluster, seperti yang tercatat diatas. Sebagai respon dari feedback
yang diterima untuk versi sebelumnya dari tinjauan ini, kami melakuakn semua analisis
menggunakan model efek acak, mengingat heterogenisitas klinis dari uji coba yang
termasuk. Kami memperlakukan rangkuman efek acak sebagai kisaran rata-rata dari
kemampuan efek perlakuan, dan kami mendiskusikan implikasi klinis dari efek
perlakuan yang berbeda antar uji coba. Jika efek perlakuan rata-rata tidak bermakna
secara klinis, kami tidak mengkombinasikan uji coba. Kami telah menyajikan hasil
sebagai efek perlakuan rata-rata dengan interval kepercayaan 95%, dan perkiraan statisti
Tau2 dan I2.

Analisis subkelompok dan investigasi heterogenesitas

Ketika kami mengidentifikasi heterogenitas substansial pada tingkat hasil, kami
teliti dengan menggunakan analisis subkelompok. Kami mempertimbangkan apakah
ringkasan keseluruhan bermakna, dan jika iya, kami menggunakan analisis efek-acak
untuk menghasilkannya.
Kami melakukan analisis subkelompok sebagai berikut:
 1. Waktu pemberian suplementasi (dikategorikan sebagai sebelum atau sesudah
masa kehamilan 20 minggu)
2. Dosis besi dalam MMN dan suplemen kontrol (*15-20mg vs 30mg vs 60mg
zat besi)
3. Status nutrisi dasar ibu, termasuk IMT (IMT <20kg/m2 vs ≥20kg/m2 ) dan
tinggi (,154,9 cm vs ≥ 154,9 cm)
4. Formulasi suplemen MMN UNIMMAP vs ** non-UNIMMAP
*Kami menggunakan rentang dosis 15-20mg untuk memungkin kami
menyertakan uji coba yang memberi 60 mg zat besi ke ibu hamil 2x seminggu,
yang mana setara dengan 17 mg zat besi perhari
** Variasi formulasi UNIMMAP (contoh: berbagai konsentrasi mikronutrien)
akan dimasukkan dalam kelompok UNIMMAP
Kami menulai perbedaan subkelompok dengan uji interaksi yang tersedia di
review Manager (Review Manager 2014). Kami melaporkan hasil dari analisis
subkelompok dengan statistik chi-square dan nilai P, serta uji interaksi nilai I 2 (Deeks
2017; Higgins 2003)

Analisis sensitivitas
Kami melakukan analisis sensitivitas untuk semua luaran untuk mengeksplorasi
efek dari risiko bias, sebagaimana dinilai dengan tingginya tingkat pengurangan. Kami
mengeksklusi penelitian dengan risiko bias pengurangan yang tinggi (> 20% hilang
untuk follow up) dari masing-masing analisis guna menilai apakah eksklusi ini
mempengaruhi hasil keseluruhan.

HASIL
Gambaran umum penelitian
Hasil penelitian
Lihat gambar 1
Untuk pencarian terbaru tahun 2018 ini, kami mengambil dan menilai 130 laporan
percobaan. Kami juga menilai ulang dua penelitian (tiga laporan) menunggu klasifikasi
dalam tinjauan versi sebelumnya, dan kami memeriksa perkembangan dari tujuh
penelitian yang sedang berlangsung (14 laporan).
 Kami menyertakan empat uji coba baru dalam pembaruan ini (Ashorn 2010;
Biggs 2010; Dewey 2009; Moore 2009). Kami juga menambahkan 30 laporan baru.
Kami mengidentifikasi total 21 penelitian (melibatkan 142.496 wanita) yang
memenuhi syarat, dimana 20 penelitian (melibatkan 141.849 jumlah wanita)
memberikan kontribusi data untuk tinjauan.
Kami mengeksklusi 23 penelitian baru (39 laporan) dan menambahkan 24 laporan
ke penelitian yang sebelumnya telah kami eksklusikan. Kami juga mengeksklusi dua uji
coba yang pernah kami sertakan dalam pembaruan sebelumnya (Hininger 2004;
Theobald 1937), karena suplemen MMN tidak mengandung zat besi.
Satu penelitian sedang menunggu klasifikasi (Gathwala 2012), karena tidak ada
penyebut kelompok. Dua penelitian baru (tiga laporan) sedang berlangsung
(NCT03287882; Sumarmi 2015), selain NCT02190565 dan Tu 2013 yang masih
berlangsung sejak pembaruan sebelumnya. Lihat Karakteristik penelitian yang sedang
berlangsung untuk informasi lebih lanjut .

Penelitian yang termasuk

Kami mengidentifikasi total 21 percobaan (melibatkan 142.496 wanita) yang
memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam ulasan ini. Dari semua ini, satu penelitian
(Sood 1975), menyajikan data dalam format yang menghalangi proses inklusi.
Karenanya, penelitian ini tidak memberi kontribusi data untuk analisis. Sebanyak
141.849 wanita berpartisipasi dalam 20 percobaan yang tersisa (Ashorn 2010; Bhutta
2009a; Biggs 2010; Brough 2010; Christian 2003; Dewey 2009; Fawzi 2007; Friis
2004; Kaestel 2005; Lui 2013; Moore 2009; Osrin 2005; Ramakrishnan 2003;
Roberfroid 2008; SUMMIT 2008; Sunawang 2009; Tofail 2008; West 2014; Zagre
2007; Zeng 2008), delapan di antaranya diacak secara cluster (Bhutta 2009a; Biggs
2010; Christian 2003; SUMMIT 2008; Sunawang 2009; West 2014; Zagre 2007; Zeng
2008). Satu percobaan dilakukan di negara berpenghasilan tinggi (Brough 2010).
Sebagian besar hasil didefinisikan dengan cara yang sama di seluruh uji coba yang
berbeda kecuali untuk satu uji coba yang menggunakan cut-off berbeda untuk lahir mati
dan sangat prematur (West 2014), dan tiga uji coba yang menggunakan cut-off berbeda
untuk keguguran (Osrin 2005; West 2014; Zagre 2007). Lihat Tabel karakteristik
penelitian yang disertakan untuk detail lebih lanjut.
 Semua uji coba melaporkan sumber pendanaan, dengan pengecualian Sood 1975.
Tujuh belas uji coba memasukkan statement of disclosure, apakah ada atau tidak
ada potensi konflik kepentingan terkait dengan penelitian (Ashorn 2010; Biggs 2010;
Brough 2010; Christian 2003; Dewey 2009; Fawzi 2007; Friis 2004; Kaestel 2005; Lui
2013 ; Moore 2009; Osrin 2005; Ramakrishnan 2003; Roberfroid 2008; SUMMIT
2008; Tofail 2008; West 2014; Zeng 2008). Dari semuanya, ada 12 percobaan dimana
semua penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan (Biggs 2010; Brough 2010;
Christian 2003; Fawzi 2007; Friis 2004; Kaestel 2005; Lui 2013; Moore 2009;
Ramakrishnan 2003; Roberfroid 2008; SUMMIT 2008; Tofail 2008), dan lima studi di
mana seorang penulis atau beberapa penulis menunjukkan konflik kepentingan (Ashorn
2010; Dewey 2009; Osrin 2005; West 2014; Zeng 2008). Empat penelitian sisanya tidak
memberikan pernyataan statement of disclosure, dan oleh karena itu kami tidak bisa
menilai potensi konflik kepentingan (Bhutta 2009a; Sood 1975; Sunawang 2009; Zagre
2007).

Subjek penelitian
20 uji coba yang memberikan kontribusi data untuk analisis mencakup 141.849
wanita hamil pada berbagai tahap kehamilan, mulai dari kehamilan awal hingga usia
kehamilan 36 minggu. Wanita hamil dengan konsentrasi hemoglobin (Hb) < 80 g / L,
dengan kondisi medis berat atau komplikasi kehamilan seperti penyakit jantung,
pneumonia dan ancaman aborsi tidak memenuhi kriteria inklusi penelitian. Dua
percobaan (Ashorn 2010; Friis 2004), termasuk subkelompok wanita hamil yang
terinfeksi HIV-1, tetapi data untuk subkelompok ini dieksklusi dari tinjauan.
Karakteristik dasar dari subjek penelitian dalam intervensi dan kelompok kontrol
sebanding dalam percobaan yang disertakan kecuali untuk perbedaan kecil dalam lima
percobaan (Christian 2003; Friis 2004; Ramakrishnan 2003; Roberfroid 2008; Zagre
2007). Pada penelitian Friis 2004, proporsi primigravida yang lebih tinggi ditemukan
pada kelompok plasebo. Pada penelitian Ramakrishnan 2003, terdapat proporsi ibu
tunggal yang lebih tinggi dan rata-rata IMT yang lebih rendah pada kelompok
intervensi. Pada penelitian Christian 2003, lebih banyak subjek penelitian dalam
kelompok kontrol berasal dari latar belakang etnis tertentu. Pada penelitian Roberfroid
2008, kadar Hb lebih rendah pada kelompok intervensi dan IMT lebih rendah pada
kelompok kontrol. Pada penelitian Zagre 2007, kelompok intervensi memiliki lebih
banyak anggota rumah tangga dan tindakan pencegahan terhadap malaria, sedangkan
kelompok plasebo memiliki pendidikan yang lebih rendah dan lebih banyak
kemiskinan.

Intervensi
Tujuh belas percobaan menilai suplementasi MMN versus kontrol; zat besi
dengan atau tanpa asam folat (Ashorn 2010; Bhutta 2009a; Biggs 2010; Christian 2003;
Dewey 2009; Kaestel 2005; Lui 2013; Moore 2009; Osrin 2005; Ramakrishnan 2003;
Roberfroid 2008; SUMMIT 2008; Sunawang 2009; Tofail 2008; West 2014; Zagre
2007; Zeng 2008). Dua percobaan memiliki komponen edukasi nutrisi bersamaan
dengan suplementasi MMN (Bhutta 2009a; Zagre 2007), dan satu percobaan dengan
pemberian makanan pelengkap bersama dengan suplementasi MMN (Tofail 2008). Tiga
percobaan menilai suplementasi MMN terhadap plasebo (Brough 2010; Fawzi 2007;
Friis 2004); namun, dalam penelitian Fawzi 2007 dan Friis 2004, semua peserta
mendapatkan suplemen zat besi dan asam folat.Pada penelitian Brough 2010, subjek
penelitian yang tidak mengonsumsi asam folat direkomendasikan untuk meminumnya
setiap hari.
Komposisi suplemen MMN berbeda di semua uji coba yang disertakan. 18
percobaan mengandung zat besi dan asam folat di dalam suplemen MMN (Ashorn
2010; Bhutta 2009a; Biggs 2010; Brough 2010; Christian 2003; Dewey 2009; Kaestel
2005; Lui 2013; Moore 2009; Osrin 2005; Ramakrishnan 2003; Roberfroid 2008;
SUMMIT 2008 ; Sunawang 2009; Tofail 2008; Barat 2014; Zagre 2007; Zeng 2008).
Semua suplemen diberikan secara oral kepada wanita hamil selama kehamilan sejak
dimulainya penelitian, kecuali untuk satu percobaan dimana suplementasi dimulai
ketika subjek penelitian mencapai usia kehamilan 14 minggu (Tofail 2008). Durasi
suplementasi bervariasi karena waktu penelitian yang berbeda. Enam uji coba
mendaftarkan peserta pada trimester pertama kehamilan (Brough 2010; Christian 2003;
Ramakrishnan 2003; Tofail 2008; West 2014; Zagre 2007). Dua uji coba mendaftarkan
peserta dengan usia kehamilan kurang dari 16 minggu (Bhutta 2009a; Biggs 2010),
empat uji coba kurang dari 20 minggu (Ashorn 2010; Dewey 2009; Lui 2013; Moore
2009), dan satu percobaan kurang dari 28 minggu (Zeng 2008). Dua percobaan
mendaftarkan peserta pada trimester kedua (Osrin 2005; Sunawang 2009), satu
percobaan mendaftarkan perempuan di trimester kedua dan ketiga (Friis 2004), dan dua
percobaan mendaftarkan wanita yang kurang dari 37 minggu kehamilan (Fawzi 2007;
Kaestel 2005). Dua uji coba mendaftarkan wanita hamil terlepas dari usia kehamilan
(Roberfroid 2008; SUMMIT 2008). Suplementasi diberikan hingga persalinan pada 11
penelitian yang disertakan (Bhutta 2009a; Brough 2010; Friis 2004; Kaestel 2005; Lui
2013; Moore 2009; Osrin 2005; Ramakrishnan 2003; Tofail 2008; Zagre 2007; Zeng
2008). Suplementasi dilanjutkan sampai empat minggu setelah melahirkan di uji coba
Sunawang 2009, enam minggu setelah melahirkan di uji coba Fawzi 2007, 12 minggu
setelah melahirkan dalam lima percobaan (Biggs 2010; Christian 2003; Roberfroid
2008; SUMMIT 2008; West 2014), dan selama lima minggu setelah lahir mati atau
keguguran pada penelitian Christian 2003, dan 24 minggu setelah persalinan pada dua
percobaan (Ashorn 2010; Biggs 2010). Frekuensi suplementasi MMN dalam semua
percobaan yang termasuk adalah sekali sehari, kecuali untuk satu percobaan di mana
suplementasi diberikan enam hari dalam seminggu (Ramakrishnan 2003), dan
percobaan lain di mana suplementasi dua kali dalam seminggu (Biggs 2010)
 
Penelitian yang tereksklusi
Kami mengeksklusi 117 uji coba dari tinjauan. Secara singkat, 32 percobaan
mengevaluasi efek dari satu atau dua mikronutrien atau senyawa (Beazley 2002;
Bergmann 2006; Carrasco 1962; Caulfield 1999; Chames 2002; Goldenberg 1995;
Gopalan 2004; Hillman 1963; Holly 1955; Hossain 2014; Hunt 1983; Hunt 1985;
Iannotti 2008; Lucia 2007; Ma 2008; Malvasi 2014; Marya 1987; Mathan 1979;
Merialdi 1999; Muslimatun 2001; NCT01795131; Ochoa-Brust 2007; Robertson 1991;
Sachdeva 1993; Sagaonkar 2009; Salzano 2001; Schmidt 2001; Semba 2000 ; Suharno
1993; Suprapto 2002; Tanumihardjo 2002; Zavaleta 2000). Empat belas uji coba tidak
memenuhi kriteria desain uji coba (ACTRN12616001449426; Aguayo 2005; Biswas
1984; Kubik 2004; Kynast 1986; Itam 2003; Menon 1962; Patimah 2013; Park 1999;
Liga Rakyat 1946; Pezzack 2014; Sun 2010; Thauvin 1992; Wijaya-Erhardt 2014), dan
enam uji coba yang meneliti perempuan HIV-positif (Arsenault 2010; Fawzi 1998;
Khavari 2014; Merchant 2005; Olofin 2014; Webb 2009), dan karenanya kami
mengeksklusi mereka dari tinjauan. Enam uji coba memberi suplemen MMN untuk
kedua kelompok subjek penelitian (Ahn 2006; Asemi 2014; Dawson 1987; Dawson
1998; Magon 2014; Taghizadeh 2014). Czeizel 1996, ICMR 2000, Cooper 2012,
Gunaratna 2015, Khulan 2012 dan Otoluwa 2017 mengevaluasi suplementasi pada
periode perikonsepsi, dan Nguyen 2012 mengevaluasi efek suplementasi pra konsepsi.
Guldholt 1991, Graham 2007, Fleming 1986, dan Wibowo 2012 menilai dosis
mikronutrien yang berbeda-beda; Agarwal 2012 mengevaluasi durasi pemberian yang
berbeda dari mikronutrien yang sama, sedangkan Feyi-Waboso 2005 dan Nwagha 2010
mengevaluasi infus atau injeksi parenteral. Ramirez-Velez 2011 tidak mengandung
kelompok pembanding yang memadai (mereka menyediakan kalsium sebagai tambahan
untuk ferrous sulfat dan asam folat). Godfrey 2017 mengevaluasi minuman yang
diperkaya dengan mikronutrien, probiotik, dan myo-inositol, Callaghan-Gillespie 2017
mengevaluasi suplemen makanan (campuran cornsoy) yang diperkaya dengan
mikronutrien, Fall 2006 mengevaluasi camilan kaya mikronutri, Huang 2017
mengevaluasi persiapan susu ibu yang berbeda, Nakano 2010 menilai efek tablet
chlorella dan Ling 1996 mengevaluasi tonik herbal. Li 2014 mengevaluasi efek
suplementasi dengan asam folat dan susu. Enam percobaan yang dieksklusi menilai efek
fortifikasi dengan MMN (Dieckmann 1944; Janmohamed 2016; Jarvenpaa 2007;
Kureishy 2017; Tatala 2002; Vadillo-Ortega 2011). Dua belas percobaan melibatkan
wanita berisiko tinggi (Asemi 2015; Azami 2016; Christian 2003; Devi 2017; Gupta
2007; IRCT2015041321736N1; IRCT201704225623N109; ISRCTN83599025;
NCT02802566; NCT02959125; Nossier 2015; Rumiris 2006). Kami mengecualikan
delapan percobaan karena mereka mengevaluasi berbagai bentuk suplementasi seperti
bubuk, tablet atau olesan (Choudhury 2012; Hambidge 2014; Huynh 2017; Lanou 2014;
Young 2010); suplementasi protein energi yang seimbang (Huybregts 2009);
penyediaan makanan mingguan (Wijaya-Erhardt 2011); atau fortifikasi asam lemak tak
jenuh ganda dalam susu yang diperkaya dengan MMN(Mardones 2007). Kelompok uji
coba yang disertakan (Tofail 2008), kemudian diacak ke konseling menyusui atau
kelompok perawatan standar yang mengukur dampak pada pertumbuhan pascakelahiran
pada anak-anak (Kabir 2009), dan karenanya kami mengeksklusikannya. Kami
mengecualikan Leroy 2010 karena membandingkan ibu hamil dengan bantuan makanan
tradisional dan program kesehatan dan gizi anak (MCHN) versus pendekatan baru yang
dirancang untuk mencegah malnutrisi pada anak; Nguyen 2017 karena membandingkan
program KIA fokus gizi dengan KIA standar (antenatal care dengan konseling gizi
standar). Kami mengecualikan satu abstrak percobaan karena itu adalah percobaan pada
wanita dengan konsumsi alkohol selama kehamilan (Kable 2012). Kami mengecualikan
Coles 2015 karena metode percobaan kuasi-acak alokasi untuk intervensi dan kelompok
kontrol. Kami mengecualikan Dewey 2012 dan Fernald 2016 karena mereka
mengevaluasi efek dari suplemen nutrisi berbasis lemak.
Kami mengklasifikasikan ulang penelitian Hininger 2004 dan Theobald 1937 dari
yang diikutsertakan menjadi dikecualikan untuk pembaruan tinjauan tahun 2018 karena
suplemen MMN tidak mengandung zat besi.
Lihat Tabel Karakteristik penelitian yang dikecualikan untuk lebih jelasnya.
Satu laporan yang membandingkan suplementasi MMN versus asam folat besi
tetap menunggu penilaian karena penyebut kelompok hilang (Gathwala 2012).

Risiko bias pada penelitian yang termasuk

Risiko bias dari penelitian yang disertakan umumnya rendah dengan setidaknya
50% penilaian di 'risiko rendah' untuk dua domain (alokasi penyembunyian dan data
hasil tidak lengkap) dan setidaknya 75% penilaian pada 'risiko rendah' untuk lima
domain sisanya. Domain dengan risiko bias tertinggi adalah data hasil yang tidak
lengkap (bias atrisi), untuk itu kami telah melakukan analisis sensitivitas. Bukti yang
disajikan dalam tinjauan ini tidak mungkin dipengaruhi oleh bias yang dievaluasi.
Lihat Gambar 2; Gambar 3 dan Tabel Karakteristik Penelitian yang disertakan
untuk rincian lebih lanjut tentang risiko bias dari studi yang disertakan.

Alokasi
Percobaan yang dimasukkan memiliki risiko bias variabel. Tujuh belas uji coba
secara memadai melakukan randomisasi subjek penelitian ke kelompok perlakuan
(Ashorn 2010; Bhutta 2009a; Biggs 2010; Christian 2003; Dewey 2009; Fawzi 2007;
Friis 2004; Kaestel 2005; Lui 2013; Moore 2009; Osrin 2005; Ramakrishnan 2003;
Roberfroid 2008; Sood 1975; SUMMIT 2008; Barat 2014 ; Zeng 2008), sedangkan uji
coba yang tersisa tidak menjelaskan metode yang mereka gunakan untuk menghasilkan
urutan randomisasi dengan detail yang memadai untuk memungkinkan penilaian.
 14 percobaan menyembunyikan alokasi peserta ke kelompok intervensi dan
kontrol (Ashorn 2010; Bhutta 2009a; Biggs 2010; Dewey 2009; Fawzi 2007; Friis 2004;
Lui 2013; Moore 2009; Osrin 2005; Ramakrishnan 2003; Roberfroid 2008; SUMMIT
2008; West 2014; Zeng 2008); tidak jelas dalam enam percobaan (Brough 2010;
Christian 2003; Kaestel 2005; Sunawang 2009; Tofail 2008; Zagre 2007); sedangkan
satu percobaan yang tersisa mungkin tidak menyembunyikan alokasi (Sood 1975).

Blinding
18 uji coba membutakan subjek penelitian, petugas, dan penilai hasil terhadap
alokasi perlakuan (Ashorn 2010; Bhutta 2009a; Brough 2010; Christian 2003; Dewey
2009; Fawzi 2007; Friis 2004; Kaestel 2005; Lui 2013; Osrin 2005; Ramakrishnan
2003; Roberfroid 2008 ; Sood 1975; SUMMIT 2008; Tofail 2008; West 2014; Zagre
2007; Zeng 2008). Namun, Sunawang 2009 menunjukkan pembutakan subjek penelitian
saja dan Moore 2009 menunjukkan pembutakan hanya pada penilai hasil. Pada uji coba
Biggs 2010, tidak mungkin untuk membutakan subjek penelitian dan petugas terhadap
kelompok suplementasi harian.

Data Hasil yang Tidak Lengkap

Hilangnya follow up kurang dari 5% dalam empat percobaan (Dewey 2009;
Moore 2009; West 2014; Zeng 2008); antara 5% hingga 9,9% dalam delapan percobaan
(Ashorn 2010; Biggs 2010; Christian 2003; Fawzi 2007; Lui 2013; Osrin 2005;
Roberfroid 2008; SUMMIT 2008); dan antara 10% hingga 19,9% dalam empat uji coba
(Bhutta 2009a; Brough 2010; Sunawang 2009; Zagre 2007). Dalam satu percobaan
(Zagre 2007), meskipun atrisi kurang dari 20% dan mereka melaporkan alasan atrisi,
proporsi wanita yang berhenti dari penelitian secara signifikan lebih tinggi pada
kelompok MMN dibandingkan kelompok asam besi-folat. Selain itu, mereka tidak
melaporkan data eksklusi, sehingga kami menganggap uji coba ini sebagai bias 'risiko
tidak jelas'. Hilangnya follow up lebih dari 20% dalam lima percobaan (Friis 2004;
Kaestel 2005; Ramakrishnan 2003; Sood 1975; Tofail 2008). Pada penelitian Osrin
2005, meskipun atrisi sebesar 5% dan mereka melaporkan alasannya, terdapat eksklusi
sebesar 39,5% dan tanpa alasan yang dilaporkan, jadi kami menilai itu sebagai 'risiko
tinggi'. Demikian pula, kami menilai Moore 2009 sebagai 'risiko tinggi' karena,
meskipun atrisinya adalah 4,8% dan alasan untuk itu tidak dilaporkan, eksklusi adalah
sebesar 25,6% dan tidak dilaporkan. Semua uji coba menggunakan analisis intention-to-
treat kecuali untuk dua uji coba yang menggunakan analisis intention-to-treat yang
dimodifikasi (Ashorn 2010; Biggs 2010).

Pelaporan yang selektif

Tidak ada indikasi pelaporan selektif di sebagian besar uji coba yang disertakan.
Namun, satu percobaan tidak menyajikan hasil pertumbuhan yang disebutkan dalam
bagian metode di bagian hasil artikel, termasuk data berat badan untuk usia dan berat
badan untuk panjang (Biggs 2010).

Sumber bias lainnya

Kami tidak mengidentifikasi sumber bias potensial lainnya, termasuk yang terkait
secara khusus dengan desain kluster, dalam uji coba yang disertakan.
Efek intervensi
Lihat: Ringkasan temuan untuk perbandingan utama MMN vs kontrol (zat besi
dengan atau tanpa asam folat) untuk wanita selama kehamilan

Perbandingan 1: MMN vs kontrol (semua uji coba)

Dua puluh percobaan menyumbangkan data untuk perbandingan ini. 19 dari 20 uji
coba ini dilakukan di negara berpenghasilan rendah dan menengah dan membandingkan
suplemen MMN yang mengandung zat besi dan asam folat dengan zat besi, dengan atau
tanpa asam folat. Satu percobaan yang dilakukan di Inggris membandingkan MMN
dengan plasebo dan menyumbangkan data hanya untuk empat hasil. Mengingat
perbedaan dalam lokasi tempat uji coba dilakukan, dan mempertimbangkan kondisi
kelompok kontrol, kami telah menyajikan hasil secara terpisah di forrest plot dan teks di
bawah ini.

MMN dengan besi dan asam folat vs besi, dengan atau tanpa asam folat
Dalam perbandingan ini, kami mengikutsertakan 19 percobaan yang dilakukan di
negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah yang mengevaluasi formulasi
UNIMMAP atau formulasi serupa suplemen MMN (Ashorn 2010; Bhutta 2009a; Biggs
2010; Christian 2003; Dewey 2009; Fawzi 2007; Friis 2004; Kaestel 2005; Lui 2013;
Moore 2009; Osrin 2005; Ramakrishnan 2003; Roberfroid 2008; SUMMIT 2008;
Sunawang 2009; Tofail 2008; West 2014; Zagre 2007; Zeng 2008). Dalam dua
percobaan (Fawzi 2007; Friis 2004), wanita menerima zat besi dan asam folat sebagai
suplemen yang terpisah, dan dalam satu percobaan (Ramakrishnan 2003), wanita dalam
kelompok kontrol hanya menerima zat besi.

Hasil primer
Ketika kami membandingkan suplementasi MMN dengan suplementasi zat besi
dengan atau tanpa asam folat, mungkin ada sedikit penurunan pada jumlah kelahiran
prematur (rasio risiko rata-rata (RR) 0,95, interval kepercayaan 95% (CI) 0,90 - 1,01;
penelitian = 18; efek acak, Tau2 = 0,00, I2 = 49%; bukti berkualitas sedang; Analisis
1.1), meskipun interval kepercayaan untuk kumpulan perkiraan efek baru saja melewati
garis tanpa pengaruh. Suplementasi MMN juga mungkin mengurangi kelahiran yang
dianggap sebagai kecil masa kehamilan (KMK) (RR rata-rata 0,92, 95% CI 0,88 - 0,97;
penelitian = 17; efek acak, Tau2 = 0,00, I2 = 39%; bukti kualitas sedang; Analisis 1.2).
MMN menurunkan kelahiran yang dianggap berat lahir rendah (BBLR) (RR rata-rata
0,88, 95% CI 0,85-0,91; penelitian = 18; efek acak, Tau 2 = 0,00, I2 = 0%; bukti
berkualitas tinggi; Analisis 1.3), dan bepengaruh sedikit atau tidak ada perbedaan
terhadap kematian perinatal (RR rata-rata 1,00, 95% CI 0,90 - 1,11; penelitian = 15;
efek-acak, Tau2 = 0,01, I2 = 42%; bukti berkualitas tinggi; Analisis 1.4). Mirip dengan
jumlah prematur, terdapat sedikit penurunan pada bayi lahir mati (rata-rataRR 0,95,
95% CI 0,86 - 1,04; penelitian = 17; efek-acak, Tau 2 = 0,00, I2 = 12%; bukti kualitas
tinggi; Analisis 1,5), meskipun interval kepercayaan untuk gabungan perkiraan efek
baru saja melewati batas tidak ada pengaruh. Suplementasi MMN tidak memiliki
pengaruh penting pada kematian neonatal (RR rata-rata 1,00, 95% CI 0,89-1,12;
penelitian = 14; efek-acak, Tau2 = 0,01, I2 = 22%; bukti berkualitas tinggi; Analisis 1.6).
Inspeksi visual dari funnel plot untuk semua hasil primer menunjukkan tidak ada
asimetri funnel plot yang jelas (Gambar 4; Gambar 5; Gambar 6; Gambar 7), dengan
pengecualian kelahiran prematur (Gambar 8), dan KMK (Gambar 9), di mana penelitian
yang lebih kecil tampaknya melaporkan efek pengobatan yang sedikit lebih jelas.
  Perlu dicatat bahwa jika tidak ada laporan uji coba individu yang melaporkan
hasil, maka kami memperoleh data dari suplemen yang terpisah (Buletin Makanan dan
Gizi 2009), jika memungkinkan. Kami mengambil data untuk perkiraan KMK untuk uji
coba berikut dari Food and Nutrition Bulletin: Friis 2004; Kaestel 2005; Osrin 2005;
Ramakrishnan 2003; Sunawang 2009; Tofail 2008; Zagre 2007. Demikian pula, kami
mengambil data untuk kelahiran prematur untuk uji coba berikut: Kaestel 2005;
Sunawang 2009; Tofail 2008; Zagre 2007; data BBLR untuk Tofail 2008; data kematian
perinatal untuk Sunawang 2009; dan data lahir mati untuk Kaestel 2005, dari laporan
yang sama.

Hasil sekunder
Ketika kami membandingkan suplementasi MMN dengan suplementasi besi
dengan atau tanpa asam folat, terdapat sedikit atau tidak ada perbedaan di antara
kelompok pada: anemia ibu hamil pada trimester ketiga (rata-rata RR 1,04, 95% CI
0,94-1,15; penelitian = 9; efek acak, Tau2 = 0,01, I2 = 50%; Analisis 1.7); kematian ibu
(RR rata-rata 1,06, 95% CI 0,72-1,54; penelitian = 6; efek acak, Tau 2 = 0,00, I2 = 0%;
Analisis 1,8); keguguran (RR rata-rata 0,99, 95% CI 0,94 - 1,04; penelitian = 12; efek-
acak, Tau2 = 0,00, I2 = 0%; Analisis 1.9); persalinan melalui operasi caesar (RR rata-rata
1,13, CI 95% 0,99 - 1,29; penelitian = 5; efek-acak, Tau 2 = 0,00, I2 = 0%; Analisis
1,10); dan anomali kongenital (RR rata-rata 1,34, 95% CI 0,25 - 7,12; penelitian = 2;
efek-acak, Tau2 = 0,00, I2 = 0%; Analisis 1,11). Namun, mungkin ada pengurangan
kelahiran jumlah bayi yang sangat prematur (rata-rata RR 0,81, 95% CI 0,71 - 0,93;
penelitian = 4; efek acak, Tau2 = 0,00, I2 = 10%; Analisis 1,12). Dari hasil sekunder
yang diperiksa, hanya keguguran yang memiliki jumlah penelitian yang memadai untuk
membuat funnel plot. Inspeksi visual dari funnel plot untuk hasil ini (Gambar 10),
menunjukkan bahwa penelitian yang lebih kecil melaporkan efek pengobatan yang lebih
substansial.
Terdapat sejumlah hasil klinis penting yang telah ditentukan sebelumnya yang
tidak dapat kami nilai karena data yang tidak memadai dari uji coba yang dimasukkan.
Hal ini meliputi hasil berikut ini, yang mengukur hanya 1 percobaan atau tidak sama
sekali, atau yang disajikan dalam format yang menghalangi dimasukkannya uji coba
tersebut dalam analisis: ketuban pecah dini, pre-eklamsia, makrosomia (Roberfroid
2008), solusio plasenta, keterlambatan perkembangan sisterm syaraf bayi (Zeng 2008),
status gizi anak (Dewey 2009; Roberfroid 2008), biaya suplementasi, efek samping
suplementasi MMN (Lui 2013; Tofail 2008), dan kesejahteraan atau kepuasan ibu.

MMN vs plasebo
Satu percobaan yang dilakukan di Inggris (Brough 2010), memberikan data untuk
analisis ini. Dalam uji coba ini, wanita dalam kelompok kontrol disarankan untuk
mengonsumsi asam folat. Brough 2010 mengacak 402 wanita. Wanita yang menerima
suplemen mengalami penurunan risiko anemia pada trimester ketiga (rata-rata RR 0,66,
95% CI 0,51 - 0,85; Analisis 1,7), tetapi ada sedikit atau tidak ada perbedaan antara
wanita yang menerima suplemen dan mereka yang berada di kelompok plasebo untuk
hasil lainnya yang dilaporkan: kelahiran prematur (RR rata-rata 1,09 95% CI 0,43-2,77;
Analisis 1.1); KMK (RR rata-rata 0,94, 95% CI 0,60 - 1,48; Analisis 1.2); atau BBLR
(RR rata-rata 1,58, 95% CI 0,67 - 3,72; Analisis 1.3).

Analisis subkelompok (data ditunjukkan di perbandingan 2) MMN dengan besi

dan asam folat vs besi dengan atau tanpa asam folat
Untuk uji coba yang membandingkan MMN dengan zat besi dan asam folat
dibandingkan zat besi dengan atau tanpa asam folat (19 uji coba), kami menemukan
heterogenitas substansial dalam analisis untuk kelahiran prematur, KMK, dan kematian
perinatal, dan mengeksplorasi keberadaannya melalui analisis subkelompok.
Untuk luaran kelahiran prematur, suplementasi MMN mungkin menyebabkan
lebih sedikit kelahiran prematur untuk wanita dalam subkelompok percobaan dengan
rata-rata IMT ibu < 20 kg / m2 (RR rata-rata 0,85, 95% CI 0,81-0,90; penelitian = 3),
dibandingkan untuk wanita dengan IMT setidaknya 20 kg / m2 (RR rata-rata 0,99, 95%
CI 0,96 - 1,03; penelitian = 15; tes untuk perbedaan subkelompok P <0,00001, I2 =
95,2%; Analisis 2.1). Ada sedikit atau tidak ada perbedaan antara subkelompok
berdasarkan rata-rata tinggi badan ibu (Analisis 2.2), waktu suplementasi (Analisis 2.3),
atau dosis zat besi (Analisis 2.4) (semua P> 0,05). Namun, suplementasi MMN
mungkin menyebabkan jumlah kelahiran prematur lebih sedikit di antara wanita yang
mengambil suplemen non-UNIMMAP (rata-rata RR 0,89, 95% CI 0,82-0,98; penelitian
= 8) dibandingkan dengan mereka yang mengambil suplemen UNIMMAP (RR rata-
rata). 1,00, 95% CI 0,96 - 1,03; penelitian = 10; tes untuk perbedaan subkelompok P =
0,02, I2 = 80,4%; Analisis 2.5).
Untuk hasil KMK, suplementasi MMN mungkin menyebabkan lebih sedikit
kelahiran KMK untuk wanita dalam subkelompok percobaan dengan rerata IMT ibu
minimal 20 kg / m2 (rata-rata RR 0,88, 95% CI 0,83-0,93; penelitian = 14), tetapi tidak
untuk wanita dengan rerata IMT ibu < 20 kg / m2 (RR rata-rata 1,00, 95% CI 0,92 -
1,08; penelitian = 3; uji untuk perbedaan subkelompok P = 0,01, I2 = 84,6%; Analisis
2,6). Demikian pula, kami mengamati beberapa perbedaan antara subkelompok
penelitian berdasarkan tinggi badan ibu (Analisis 2.7). Suplementasi MMN mungkin
mengurangi kelahiran KMK untuk wanita dengan rata-rata tinggi badan ibu minimal
154,9 cm (RR rata-rata 0,85, 95% CI 0,79 - 0,91; penelitian = 9), dan mungkin sedikit
mengurangi kelahiran KMK untuk wanita dengan rata-rata tinggi badan ibu < 154,9 cm
(RR rata-rata 0,98, 95% CI 0,96 - 1,00; penelitian = 8; uji untuk perbedaan
subkelompok P <0,0001, I2 = 93,7%; Analisis 2,7). Terdapat sedikit atau tidak ada
perbedaan pada KMK antara subkelompok berdasarkan waktu suplementasi (Analisis
2.8), dosis ofiron (Analisis 2.9), atau formulasi suplemen MMN (Analisis 2.10), ketika
membandingkan suplementasi MMN dengan zat besi dengan atau tanpa asam folat.
Sementara kami menemukan bahwa suplementasi MMN tidak menghasilkan
perbedaan pada kematian perinatal sebagai luaran, analisis menunjukkan heterogenitas
statistik yang substansial. Namun, analisis subkelompok tidak menunjukkan perbedaan
yang jelas berdasarkan rata-rata IMT ibu (Analisis 2.11), rata-rata tinggi ibu (Analisis
2.12), dosis zat besi (Analisis 2.14), dan formulasi suplemen MMN (Analisis 2.15)
(semua P> 0,05). Namun, kami mengamati perbedaan antara subkelompok berdasarkan
waktu suplementasi. Penurunan angka kematian perinatal mungkin lebih tinggi pada
subkelompok dengan suplementasi setelah 20 minggu kehamilan (RR rata-rata 0,89,
95% CI 0,80 - 0,98; penelitian = 3) dibandingkan dengan subkelompok di mana ibu
hamil memulai suplementasi sebelum 20 minggu kehamilan(RR rata-rata 1,09, 95% CI
0,92, 1,27; penelitian = 12; uji untuk perbedaan subkelompok P = 0,04, I2 = 76,5%;
Analisis 2,13).

Analisis sensitivitas (data ditunjukkan di perbandingan 3) MMN dengan besi dan

asam folat vs besi, dengan atau tanpa asam folat
 Kami melakukan analisis sensitivitas untuk mempelajari efek suplementasi MMN
pada setiap hasil dengan mengeksklusi uji coba dengan hilangnya follow up lebih dari
20% dari analisis (Friis 2004; Kaestel 2005; Ramakrishnan 2003; Tofail 2008).
Pengecualian ini tidak secara signifikan mempengaruhi hasil dari temuan.

DISKUSI
Ringkasan hasil
Kami mengidentifikasi 21 percobaan (melibatkan 142.496 wanita) yang
memenuhi syarat untuk diikutsertakan dalam tinjauan ini tetapi hanya 20 percobaan
(melibatkan 141.849 wanita) yang memberikan kontribusi data untuk tinjauan ini.
Tinjauan Cochrane yang diperbarui ini merangkum bukti terkini tentang efek
suplementasi MMN selama kehamilan pada hasil akhir janin, bayi, dan ibu. Secara
keseluruhan, suplementasi MMN dengan zat besi dan asam folat dibandingkan
suplementasi dengan zat besi (dengan atau tanpa asam folat) menunjukkan penurunan
8% dalam risiko kelahiran KMK (rasio risiko rata-rata (RR) 0,92, 95% CI 0,88 - 0,97;
kualitas sedang bukti), dan pengurangan 12% dalam risiko BBLR (rata-rata RR 0,88,
95% CI 0,85 - 0,91; bukti berkualitas tinggi). Suplementasi MMN sedikit mengurangi
risiko kelahiran prematur (rata-rata RR 0,95, 95% CI 0,90 - 1,01; 18 percobaan, bukti
kualitas sedang), dan lahir mati (rata-rata RR 0,95, 95% CI 0,86 - 1,04; bukti berkualitas
tinggi), dengan peringatan bahwa interval kepercayaan untuk kumpulan efek untuk
kedua hasil ini melewati batas tanpa efek. Kami menemukan bahwa suplementasi MMN
tidak memiliki pengaruh penting pada kematian perinatal (RR rata-rata 1,00, 95% CI
0,90 - 1,11; bukti kualitas tinggi), dan kematian neonatal (RR rata-rata 1,00, 95% CI
0,89 - 1,12; bukti berkualitas tinggi) . Dari hasil sekunder yang diperiksa, kami
menemukan bahwa suplementasi MMN mengurangi risiko kelahiran sangat prematur
sebesar 19% (RR rata-rata 0,81, 95% CI 0,71 - 0,93). Ringkasan dari temuan utama
untuk uji coba yang membandingkan MMN dengan zat besi dan asam folat
dibandingkan zat besi dengan atau tanpa asam folat disajikan dalam Ringkasan temuan
untuk perbandingan utama.

Kelengkapan dan penerapan bukti keseluruhan

 Ulasan ini mencakup total 21 percobaan yang mengevaluasi dampak suplementasi
MMN. Uji coba paling awal dipublikasikan tahun 1975 (Sood 1975), meskipun uji coba
ini tidak memberikan kontribusi data untuk tinjauan karena melaporkan hasilnya dalam
format yang tidak dapat kami gunakan dalam meta-analisis. Percobaan tambahan (Biggs
2010), tidak memberi kontribusi data pada analisis utama karena ibu hamil menerima
suplemen dua kali seminggu dibandingkan setiap hari. Semua uji coba yang
mengevaluasi suplemen UNIMMAP (Bhutta 2009a; Kaestel 2005; Lui 2013; Osrin
2005; Roberfroid 2008; SUMMIT 2008; Sunawang 2009; Tofail 2008; Zagre 2007;
Zeng 2008), diusulkan pada tahun 1999 oleh UNICEF, UNU, dan WHO, dimulai
perekrutan subjek penelitian pada awal 2001 dan kami memasukkan mereka dalam
analisis bersama dengan uji coba yang mengevaluasi formulasi UNIMMAP yang
disesuaikan. Pengikutsertaan uji coba ini dan yang uji coba terdahulu, diidentifikasi
sebagai hasil dari pencarian literatur ekstensif yang dipublikasikan selama beberapa
dekade terakhir, mewakili kelengkapan bukti secara keseluruhan.
Karena zat besi / asam folat direkomendasikan untuk wanita hamil di negara
berpenghasilan rendah dan menengah, kami utamanya mengevaluasi pengaruh
penambahan mikronutrien tambahan pada suplemen zat besi dan asam folat. Sebagian
besar (95%) dari uji coba yang diikutsertakan dilakukan di negara berpenghasilan
rendah dan menengah, dan melibatkan wanita hamil pada berbagai tahap kehamilan,
mulai dari kehamilan awal hingga 36 minggu kehamilan.
Di banyak negara berpenghasilan rendah dan menengah, tingkat kesuburan cukup
tinggi, di samping prevalensi anemia defisiensi besi ibu yang tinggi dan defisiensi
mikronutrien subklinis (Bhutta 2008). Penelitian telah menunjukkan bahwa sebagian
besar wanita hamil mengalami defisiensi mikronutrien yang terjadi bersamaan, terutama
selama kehamilan ketika kebutuhan nutrisi meningkat. Kekurangan ini telah dikaitkan
dengan sejumlah hasil kehamilan yang buruk termasuk BBLR, prematur, KMK,
kematian perinatal, dan kematian ibu (Allen 2001; Allen 2005; Christian 2010; De-
Regil 2016; Dror 2011; Haider 2013; Keen 2003; MacKay 2001; Ota 2015).
Peningkatan risiko terjadinya infeksi juga telah dikemukakan berkaitan dengan anemia,
terutama akibat dari defisiensi zat besi (Oppenheimer 2001). Temuan kami tentang
perbaikan BBLR, KMK, dan kelahiran sangat prematur, kemudian, dapat
mencerminkan status gizi ibu yang lebih baik dan karenanya lebih tahan terhadap
infeksi ibu hamil setelah suplementasi MMN.
Antropometri ibu sebelum kehamilan dan penambahan berat badan selama
kehamilan juga dikaitkan dengan berbagai hasil kondisi neonatal dan anak. Tinggi ibu
adalah variabel yang relatif stabil dan mudah diukur di negara berpenghasilan rendah
dan menengah. Tinjauan ini telah mengidentifikasi perawakan ibu yang pendek (tinggi
pendek) sebagai penentu penting dari retardasi pertumbuhan intrauterin dan BBLR
(Kramer 2003; WHO 1995). Perawakan ibu yang pendek telah dikaitkan dengan
peningkatan risiko kematian anak, bayi dengan berat badan kurang, dan stunting
(Ozaltin 2010; Voigt 2010). Analisis subkelompok kami menunjukkan bahwa
suplementasi MMN tidak mengurangi KMK pada wanita dengan status gizi dasar yang
buruk, yang didefinisikan sebagai tinggi badan ibu < 154,9 cm dan IMT < 20 kg/m2.
Namun, suplementasi MMN memang mengurangi risiko bayi KMK pada wanita dengan
rata-rata tinggi badan ibu minimal 154,9 cm. Demikian pula, suplementasi MMN
mengurangi risiko bayi KMK di antara wanita dengan IMT rata-rata minimal 20 kg /
m2. Temuan ini harus diinterpretasikan dengan hati-hati, tetapi menyarankan
kemungkinan peran suplementasi MMN dalam mencegah KMK hanya pada wanita
dengan status gizi dasar baik, dan menggarisbawahi tidak adanya efek serupa pada
wanita dengan status gizi yang buruk pada saat pembuahan. Sebaliknya, temuan analisis
subkelompok untuk kelahiran prematur menunjukkan penurunan jumlah di antara
wanita dengan IMT rendah, tetapi tidak di antara mereka dengan IMT lebih tinggi.
Perbedaan ini lebih lanjut menyoroti kontribusi kompleks dari malnutrisi ibu terhadap
antropometri janin dan pertumbuhan bayi yang berkaitan dengan transfer malnutrisi
antargenerasi. Meski suplementasi mikronutrien menunjukkan perbaikan pertumbuhan
dan kelangsungan hidup anak, saat ini tidak ada bukti yang menunjukkan bahwa
suplementasi MMN ibu selama kehamilan meningkatkan pertumbuhan atau
kelangsungan hidup anak bila dibandingkan dengan suplementasi zat besi / asam folat.
Diperlukan studi tambahan dengan follow up jangka panjang.

Kualitas bukti
Kami mengevaluasi kualitas bukti yang tersedia dengan menggunakan metodologi
GRADE sebagaimana diuraikan dalam GRADE handbook. Kami membuat tabel
'Ringkasan temuan' untuk hasil utama kelahiran prematur, KMK, BBLR, lahir mati,
kematian perinatal dan neonatal untuk Perbandingan 1: MMN dengan zat besi dan asam
folat versus zat besi dengan atau tanpa asam folat.
Ketika dinilai berdasarkan kriteria GRADE, kualitas bukti untuk hasil utama
tinjauan secara keseluruhan adalah sedang hingga tinggi. Kami mendasarkan hasil
gabungan untuk semua hasil utama pada beberapa uji coba acak terkontrol dengan
ukuran sampel yang besar dan perkiraan yang tepat. Untuk perbandingan MMN versus
kontrol (zat besi dengan atau tanpa asam folat) kami menilai hasil berikut sebagai
kualitas tinggi: BBLR, lahir mati, kematian neonatal, dan kematian perinatal. Hasil
kelahiran prematur dan KMK yang kami nilai sebagai kualitas sedang; kami
menurunkan keduanya untuk asimetri funnel plot, yang menunjukkan adanya
kemungkinan bias publikasi.

Potensi bias dalam proses tinjauan

Pembaruan tinjauan ini mencakup data tambahan yang diterbitkan sejak
pembaruan terakhir (2017). Kami melakukan pencarian literatur ekstensif untuk
mengidentifikasi penelitian tambahan sejak pencarian terakhir. Dua penulis tinjauan
secara independen melakukan skrining hasil pencarian yang diperbarui, pemilihan
penelitian yang memenuhi syarat dan ekstraksi data. Dua penulis ulasan juga menilai
risiko bias. Mengingat penerapan metodologi Cochrane di atas, kecil kemungkinannya
bahwa temuan tinjauan ini dipengaruhi oleh bias dalam proses tinjauan.

Kesepakatan dan Ketidaksepakatan dengan penelitian atau tinjauan lain

Temuan pengurangan KMK, BBLR dan risiko sangat prematur sebagai hasil
dari suplementasi MMN dalam tinjauan saat ini menguatkan tinjauan sistematis dan
meta-analisis lainnya yang dilakukan sejak versi pertama dari Cochrane Review (Bhutta
2012; Kawai 2011; Margetts 2009 ; Ramakrishnan 2012). Tinjauan sistematis dan meta-
analisis lainnya (Christian 2015), juga melaporkan penurunan risiko kelahiran prematur,
BBLR, dan KMK; namun, efek pada KMK dilaporkan sedikit (RR 0,91, 95% CI 0,84 -
1,00). Ulasan ini termasuk sejumlah kecil penelitian analisis KMK (penelitian = 7),
yang bertentangan dengan tinjauan saat ini (penelitian = 17), sehingga menjelaskan
perbedaan antara perkiraan yang dilaporkan dalam dua ulasan.
 Latihan terbaru lainnya (Smith 2017), menggunakan data subjek penelitian
individu dari 17 uji coba acak di negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah
untuk melakukan meta-analisis dua tahap yang membandingkan suplementasi MMN
dan zat besi- asam folat di antara wanita hamil dan mengidentifikasi pengubah potensial
dari efek. Smith 2017 juga menemukan penurunan BBLR (efek-acak RR 0,86, 95% CI
0,81-0,92), sedikit penurunan KMK (efek-acak RR 0,94, 95% CI 0,90 - 0,98), dan
beberapa penurunan pada kelahiran prematur ( efek-acak RR 0,93, 95% CI 0,87-0,98).
Demikian pula dengan ulasan ini, ada tidak ada manfaat (atau bahaya) kelangsungan
hidup yang penting tercatat. Smith 2017 juga menunjukkan pengaruh yang lebih besar
dari suplementasi MMN pada kelahiran prematur di antara wanita dengan berat badan
kurang jika dibandingkan dengan wanita dengan berat badan normal dan, meskipun tes
untuk heterogenitas tidak signifikan, tampaknya ada kecenderungan dampak yang lebih
tinggi pada KMK untuk wanita dengan IMT dan tinggi badan yang lebih besar , seperti
yang telah kami tunjukkan. Meskipun kami tidak mengelompokkan data berdasarkan
status anemia, penulis menemukan bahwa suplementasi MMN menyebabkan penurunan
yang lebih besar pada BBLR, KMK, dan mortalitas enam bulan pada ibu hamil dengan
anemia bila dibandingkan dengan mereka yang tidak anemia. Secara bersama-sama
dengan hasil analisis subkelompok kami, hal ini menunjukkan status gizi dasar ibu
hamil sebagai pengubah efek dari suplementasi MMN untuk beberapa hasil penting, dan
seharusnya menganjurkan penelitian lebih lanjut untuk lebih menjelaskan efek ini dan
mekanisme di baliknya.
Kami menemukan bahwa suplementasi MMN tidak memiliki efek penting pada
kematian perinatal, lahir mati, dan kematian neonatal, yang serupa dengan temuan dari
versi sebelumnya dari Cochrane Review dan tinjauan sistematis serta meta-analisis
lainnya (Christian 2005; Haider 2011; Ronsmans 2009; Smith 2017). Dengan penelitian
tambahan yang termasuk dalam pembaruan 2018 ini, perkiraan RR untuk kematian
perinatal, lahir mati, dan kematian neonatal menurun dari 1,01 (0,91 - 1,13), 0,97 (0,87 -
1,09), dan 1,06 (0,92 - 1,22) menjadi 1,00 (0,90-1,11), 0,95 (0,86-1,04), dan 1,00 (0,89-
1,12), masing-masing. Sebelumnya, kekhawatiran telah dikemukakan tentang
kemungkinan efek berbahaya dari suplemen MMN terkait risiko kematian perinatal dan
neonatal melalui peningkatan asfiksia lahir pada bayi yang lebih berat (Christian 2005).
Memang, analisis Smith 2017 menemukan sedikit peningkatan risiko kelahiran mati
besar untuk usia kehamilan (didefinisikan oleh standar Intergrowth) setelah
suplementasi MNN, tetapi tidak ada indikasi peningkatan risiko lahir mati atau
kematian. Dua percobaan sebelumnya dilakukan di Nepal (Christian 2003; Osrin 2005),
keduanya tidak menemukan peningkatan risiko yang penting dari kematian neonatal dan
perinatal, meskipun perkiraan efek yang dikumpulkan menunjukkan peningkatan risiko
dari hasil ini. Kekhawatiran ini dipertanyakan oleh peneliti lain di lapangan dan belum
diamati dalam penelitian lain (Bhutta 2009b; Huffman 2005; Shrimpton 2005). Yang
penting, temuan terbaru kami tentang tidak adanya dampak pada kematian neonatal
didukung oleh dua uji suplementasi MMN yang secara individual diberdayakan untuk
mengevaluasi efek pada kematian bayi dini (SUMMIT 2008; West 2014). Percobaan
besar terbaru di Bangladesh tidak menunjukkan peningkatan risiko kematian bayi baru
lahir atau dini pada kelompok suplementasi MMN versus zat besi dan asam folat (West
2014). Namun, penulis percobaan dalam analisis post-hoc, melaporkan kematian
neonatal yang lebih tinggi di antara anak laki-laki akibat asfiksia lahir (West 2014).
Penemuan ini harus diinterpretasikan dengan hati-hati karena penyebab kematian
dipastikan melalui otopsi verbal dengan orang tua, yang dapat mengakibatkan kesalahan
klasifikasi penyebab kematian. Selain itu, uji coba tidak didukung untuk mendeteksi
perbedaan yang signifikan secara statistik dalam kematian penyebab-spesifik
berdasarkan jenis kelamin. Menariknya, Smith pada tahun 2017 menemukan sekitar
15% penurunan kematian neonatal untuk bayi perempuan tetapi tidak ada pengaruhnya
pada bayi laki-laki, yang menunjukkan bahwa mungkin ada perbedaan biologis dalam
dampak suplementasi MMN berhubungan dengan jenis kelamin. Penelitian sebelumnya
telah menyarankan bahwa ini mungkin merupakan fungsi dari komplikasi kelahiran
yang berkaitan dengan ukuran, dengan panjang, berat badan, dan lingkar kepala yang
lebih besar yang biasanya terjadi pada bayi laki-laki (West 2014). Namun, Smith 2017
mencatat tidak ada perbedaan spesifik jenis kelamin pada bayi lahir mati, yang
menunjukkan bahwa mekanisme lain yang berpotensi spesifik sesuai konteks mungkin
bertanggung jawab atas perbedaan ini. Temuan ini membutuhkan penelitian lebih lanjut.

KESIMPULAN PENULIS
Implikasi untuk praktik
 Temuan kami menunjukkan manfaat dalam penggunaan suplemen MMN dengan
besi dan asam folat pada masyarakat berpenghasilan rendah dan sedang untuk
memperbaiki BBLR, kecil masa kehamilan (KMK), dan mungkin kelahiran prematur.
Kami juga menunjukkan bahwa suplementasi tidak memiliki efek penting (tidak
bermanfaat atau berbahaya) terhadap luaran kematian, termasuk kematian saat lahir,
saat kehamilan, dan neonatus. Temuan ini secara konsisten diamata dalam evaluasi
sistemik lainnya.
Implikasi untuk penelitian
Berdasarkan hasil dari analisis subkelompok kami, penelitian lebih lanjut dapat
dilakukan untuk pemahaman yang lebih baik mengenai bagaimana status nutrisi dasar
(IMT dan tinggi ibu) mempengaruhi kehamilan dan kelahiran setelah suplementasi
dengan MMN. Selain itu, mengetahui formulasi optimal suplemen MMN dapat
memiliki menfaat dalam praktik. Pemahaman yang lebih mengenai mekanisme biologis
cara kerja MMN akan bermanfaat.