Asetilkolin dan norepinefrin merupakan neurotransmitter utama yang disentesis dan dikeluarkan oleh

neuron anatomis. Neuron kolinergik otonom (yang mengeluarkan asetilkolin) adalah:

1. Seluruh neuron preganglionic

2. Seluruh neuron postganglionic parasimpatetik
3. Neuron postganglionic simpatetik yang menginervasi kelenjar keringat
4. Neuron postganglionic simpatetik yang berakhir pada pembuluh darah di beberapa otot skelet
dan bervasodilatasi ketika distimulasi oleh saraf vasodilator simpatetik

Neuron postganglionic lainnya adalah noradrenergic yang mengeluarkan norepinefrin. Medula adrenal
pada dasarnya adalah ganglion simpatik di mana sel-sel postganglionik kehilangan akson dan mensekresi
norepinefrin dan epinefrin secara langsung ke dalam aliran darah. Persimpangan pada jalur motor
otonom perifer merupakan area logis untuk manipulasi farmakologis pada fungsi visera.
Neurotransmiter disintesis dan disimpan di terminal akson dan dikeluarkan dekat neuron, sel otot, dan
sel kelenjar dimana mereka terikat dengan berbagai kanal ion atau reseptor protein G berpasangan
(GPCR) untuk menginisiasi aksi karakteristik mereka. Kemudia neurotransmitter tersebut akan diambil
kembali atau dimetabolisme. Tiap-tiap dari proses ini akan distimulasi ataupun dihambat.

Neurotransmisi kolinergik

Reseptor kolinergik terbagi menjadi dua yaitu muskarinik dan nikotinik. Dinamakan reseptor muskarinik
karena lebih sensitif terhadap muskarin yang diisolasi dari jamur Amanita muscaria. Reseptor kolinergik
muskarinik ditemukan pada organ visera seperti mata, traktus gastrointestinal, kelenjar ludah, jantung,
dan pembuluh darah. Pemberian nama reseptor nikotinik karena reseptor ini dapat terbuka oleh nikotin.
Reseptor kolinergik nikotinik ditemukan pada ganglion simpatis, ganglion parasimpatis dan
neuromuscular iunction otot rangka.

Asetilkolin biasanya tidak bersirkulasi di dalam darah dan efek dari pelepasan asetilkolin yang terlokalisir
umumnya berlawanan dan berdurasi pendek karena kosentrasi yang tinggi dari asetilkolinesterase pada
bagian terminal saraf kolinergik. Enzim ini secara cepat memecah asetilkolin dan menghentikan aksinya.
Transmisi pada ganglia otonom di mediasi oleh reaksi asetilkolin terhadap reseptor kolinergik nikotinik
yang berlokasi pada neuromuscular junction dan dihambat oleh D-tubocurarine (curare). Reseptor
nikotinik berikatan dengan kanal ion, ikatan terhadap agonis dari reseptor ini membuka kanal Natrium
dan Kalium dan menyebabkan depolarisasi.

Respon yang diproduksi di neuron postganglionic dihasilkan dari stimulasi inervasi preganglionic yang
mencetuskan potensial aksi. Pelepasan asetilkolin dari serabut postganglionic yang bereaksi dengan
reseptor kolinergik muskarinik dihambat oleh atropine. Reseptor muskarinik dibagi menjadi beberapa
subtipe yaitu: M1 –M5, M2 and M3 yang terletak di target organ. Reseptor M2 terdapat di jantung, ikatan
terhadap agonis dari reseptor ini akan membuka kanal Kalium dan menghambat adenil siklase.
Reseptor M3 terdapat di otot polos dan kelenjar; ikatan terhadap agonis reseptor ini memicu
pembentukan inositol 1,4,5-triphosphate (IP3 ) dan diacylglycerol (DAG) dan meningkatkan Ca2+
intraselular.

Neurotransmisi noradrenergik
Norepinefrin, epinefrin dan dopamine dapat ditemukan di dalam plasma. Epinefrin dan beberapa
dopamine berasal dari medulla adrenal, tetapi kebanyakan norepinefrin berdifusi ke dalam aliran darah
dari saraf simpatetik. Metabolisme norepinefrin dan dopamin juga masuk ke dalam sirkulasi.

Norepinefrin dilepaskan dari serabut postganglionik simpatetik yang berikatan dengan adrenoreseptor.
Reseptor ini dibagi menjadi beberapa subtipe: α1 , α2 , β1 , β2 , and β3 . Ikatan terhadap agonis α1
mengaktivasi Gq -coupling protein yang memicu pembentukan IP3 dan DAG dan meningkatkan Ca2+
intraseluler. Ikatan terhadap agonis α2 menyebabkan disosiasi pada protein G untuk menghambat
adenyl siklase dan menurunkan siklus adenosin monofosfat (cAMP). Ikatan terhadap agonis dari β-
adrenoreseptor mengaktivasi protein G untuk mengaktivasi adenyl siklase dan meningkatkan cAMP

Nonadrenergik dan non kolinergik transmitter

Beberapa serabut saraf otonom juga melepaskan neuropeptide. Vesikel bergaranulasi kecil pada neuron
simpatetik postganglionic mengandung adenosisne triphosphate (ATP) dan norepinefrin, dan vesikel
bergranulasi besar mengandung neuropeptide Y (NPY). Aktivasi frekuensi rendah pada serabut ini
menyebabkan pelepasan dari ATP, stimulasi frekuensi tinggi menyebabkan pelepasan NPY. Beberapa
organ visceral mengandung reseptor purinergic dan ATP yang merupakan mediator Bersama dengan
norepinefrin dalam beberapa target otonom.

Banyak serabut simpatetik yang menginervasi vaskulatur visera, kulit, dan otot skelet melepaskan NPY
dan galanin selain norepinefrin. Vasoactive intestinal polypeptide (VIP). Calcitonin gene-related peptide
(CGRP), atau substansia P dilepaskan dengan asetilkolin oleh saraf simpatis menuju kelenjar keringat.

Pelepasan transmitter, sintesis, penyimpanan dan terminasi

Terdapat dua sistem berbeda dalam hal pelepasan neurotransmitter pada efektor. Mayoritas dari
neuron postganglionic system simpatis adalah norepinefrin, kecuali pada kelenjar keringat dan
pembuluh darah. Potensial aksi berasal dari depolrisasi pada ujung saraf, memicu pelepasan
neurotransmitter ke dalam cairan ekstraseluler antara sel presinaptik dan sel postsinaptik (celah
sinaps). Serabut saraf simpatis hanya menyentuh sel dari organ yang dipersarafi atau pada jaringan ikat
sekitar organ tersebut. Filamen terminal ini akan berujung pada pelebaran presinaps yang disebut
varikositas (tempat sintesis dan penyimpanan neurotransmitter). Varikositas mengandung sejumlah
mitokondria yang memproduksi ADP untuk kebutuhan sintesis neurotransmitter. Varikositas ini
mengandung vesikel kecil yang menyimpan neurotransmitter yang nanti akan dilepaskan ketika
potensial aksi terjadi. Varikositas juga mengandung transmitter spesifik untuk reuptake. Proses
pembentukan asetilkolin membutuhkan mitokondria untuk memproduksi asetil koenzim A sebagai
donor asetil. Hal ini bersamaan dengan kolin yang dihasilkan dari hidrolisis fosfolipid di dalam sel atau
uptake dari cairan ekstraseluler.

Sintesis Norepinefrin

Proses ini melibatkan enzim untuk mengontrol setiap prosesnya yang dimulai di dalam varikositas dan
dilanjutkan di dalam vesikel sinaps. Sebagai contoh suatu enzim diperlukan untuk memfasilitasi
pembentukan dopamine yang menduduki sitoplasma. Dopamin memasuki vesikel sinaps dimana ia akan
dirubah menjadi norepinefrin oleh dopamine b-hydroxylase. Enzim tersebut juga berpartisipasi dalam
sintesis norepinefrin yang diproduksi di ujung saraf simpatis. Enzim-enzim ini tidak cukup spesifik,
beberapa substansi endogen dan obat-obatan dapat beraksi dengan enzim yang sama. Contohnya dopa-
decarboxylase dapat merubah a-methyldopa (obat antihipertensi) menjadi a-methyldopamine, yang
kemudian diubah oleh dopamine b-hydroxylase menjadi a-methylnorepinephrine yang menurunkan
aktivasi a1- adrenergik sentral sehingga menurunkan tekanan darah

Penyimpanan dan pelepasan

Norepinefrin disimpan di dalam vesikel untuk dilepaskan sebagai respon terhadap potensial aksi.
Serabut saraf adrenergik dapat memicu keluarnya norepinefrin selama terstimulasi. Takifilaksis adalah
respon terhadap pemberian efedrin dan obat-obat simpatomimetik secara berulang yang menyebabkan
penurunan penyimpanan norepinefrin di dalam saraf simpatis

Terminasi aksi

Terminasi aksi norepinefrin dilakukan dengan: a) reuptake ke dalam saraf simpatis postganglion b) dilusi
oleh difusi dari reseptor dan c) metabolisme oleh enzim monoamine oxidase (MAO) dan catechol-O-
methyltransferase (COMT).

Reuptake

Uptake norepinferin merupakan mekanisme yang sangat penting untuk mengakhiri aksi dari
neurotransmitter pada reseptor tersebut. Sebanyak 80% dari pelepasan norepinefrin mengalami
reuptake. Proses reuptake menyediakan sumber untuk penggunaan kembali norepinefrin dan juga
untuk sintesis. Terdapat dua sistem transport aktif yang terlibat dalam proses reuptake norepinefrin.
Sistem pertama berperan terhadap uptake dari varikositas ke dalam sitoplasma, dan sistem kedua
sebagai jalur norepinefrin masuk ke dalam vesikel untuk disimpan dan digunakan kembali. Sistem
transport aktif untuk uptake norepinefrin dapat memusatkan 10.000 fold neurotransmitter pada ujung
saraf. Magnesium dan ADP dibutuhkan untuk memindahkan norepinefrin dari sitoplasma ke dalam
vesikel sinaptik. Sistem transport yang berperan dalam uptake norepinefrin ke dalam sitoplasma
dihambat oleh sejumlah obat seperti kokain dan antidepressan trisiklik.

Metabolisme

Metabolisme norepinefrin relatif kecil dalam terminasi aksi dari pelepasan norepinefrin secara endogen.
Pengecualian mungkin pada beberapa pembuluh darah dimana dibutuhkan pemecahan enzim dan difusi
untuk terminasi aksi norepinefrin. Norepinefrin yang diuptake cenderung rapuh untuk dimetabolisme di
sitoplasma oleh MAO. Beberapa neurotransmitter yang direuptake rapuh untuk dimetabolisme oleh
COMT, terutama di dalam hati. Hambatan dari MAO menyebabkan meningkatnya kadar norepinefrin di
jaringan dan diikuti dengan berbagai efek farmakologis.

Metabolit urin primer yang dihasilkan dari metabolisme norepinefrin oleh MAO atau COMT adalah 3-
methoxy-4-hydroxymandelic acid. Metabolit ini juga disebut dengan vanillymandelic acid (VMA).
Normalnya, ekskresi 3-methoxy-4-hydroxymandelic acid di urin sekitar 2-4 mg, hal ini menunjukan
deaminasi norepinefrin oleh MAO di sitoplasma ujung saraf simpatis postganglion.

Asetilkolin

Sintesis
Asetilkolin disintesis di dalam sitoplasma serabut preganglion dan postganglion parasimpatis. Enzim
kolinn asetiltransferase berperan dalam mengkatalisasi kombinasi kolin dengan asetil koenzim A untuk
membentuk asetilkolin. Kolin memasuki ujung saraf parasimpatis dari cairan ekstraseluler melalui
system transport aktif. Asetil koenzim A disintesis di dalam mitokondria.

Penyimpanan dan pelepasan

Asetilkolin disimpan di dalam vesikel sinaptik untuk dilepaskan, sebagai respon terhadap potensial aksi.
Potensial aksi pada ujung saraf parasimpatis menyebabkan pelepasan 100 atau lebih vesikel asetilkolin.
Estimasinya adalah setiap serabut saraf mengandung lebih dari 300.000 vesikel presinaptik.

Metabolisme

Asetilkolin memiliki efek singkat pada reseptor (<1 millisecond) dikarenakan hidrolisisnya yang cepat
oleh asetilkolinesterase terhadap kolin dan asetat. Kolin dibawa Kembali ke dalam ujung saraf
parasimpatis, dimana nanti akan digunakan untuk sintesis asetilkolin yang baru.

Interaksi neurotransmitter dengan reseptor

Norepinefrin dan asetilkolin berinteraksi dengan reseptor (protein makromolekul) di dalam membrane
sel lemak. Interaksi neurotransmitter-reseptor ini kemduian dapat mengaktivasi ataupun menghambat
emzim efektor seperti adenyl siklase atau penurunan influx natrium dan kalium pada membrane sel.
Efek yang terjadi akan hal ini adalah transduksi stimulus eksternal ke dalam intraseluler.

Reseptor norepinefrin

Efek farmakologis katekolamin berasal dari reaksi dengan reseptor alfa dan beta adrenergic. Reseptor
dibagi lagi menjadi beberapa divisi yaitu: alpha 1, alpha 2, beta1 (kardiak), and beta2 (nonkardiak)
dimana beberapa obat beraksi baik sebagai agonis maupun antagonis dari reseptor tersebut. Meskipun
begitu, beberapa varian pada tiap gen memiliki efek farmakologis yang berbeda.

Reseptor alpha 2 juga terdapat pada platelet, dimana reseptor tersbut memfasilitasi agregasi trombosit.
Dalam system saraf pusat, stimulasi reseptor alpha 2pada postsinaptik oleh obat-obatan seperti klonidin
atau deksmetomidin menghasilkan perluasan konduksi ion kalium dan hiperpolarisasi membrane yang
manifestasinya adalah penurunan kebutuhan analgesia anestesi.

Reseptor dopamine terbagi menjadi dopamine 1 dan dopamine 2. Reseptor dopamin mempunyai peran
penting pada otot polos dan ginjal. Aktivasi reseptor dopamin 1 mengakibatkan vasodilatasi dari sirkulasi
splanlnik dan ginjal. Reseptor dopamine 4 terletak di jantungg dimana bila terstimulasi dapat
meningkatkan kontraktilitas dan laju jantung intrinsic. Reseptor alpha 2 adrenergik dan reseptor
dopamine 2 berfungsi sebagai umpan balik negatif sehingga dapat menghambat pelepasan
neurotransmitter selanjutnya.

Transduksi sinyal

Reseptor adrenergic dan dopaminergic merupakan reseptor protein G berpasangan. Ikatan reseptor
mengaktivasi protein G menghasilkan aktivasi dari protein kinase dan fosforilase pada protein target.
Katekolamin mengaktivasi reseptor beta 1 adrenergik dan menyebabkan peningkatan cAMP intraseluler
melalui aktivasi dari Gs. Meningkatnya cAMP intraseluler mencetuskan berbagai kejadian intraseluler
seperti reaksi fosforilase protein dan stimulasi pompa Natrium-kalium yang menyebabkan efek
farmakologis dan metabolic. Berbeda dengan reseptor beta, reseptor alpha 1 adrenergik terhubung
dengan reseptor Gq yang bila teraktivasi akan meningkatkan fosforilase 3, inositol trifosfat (IP3) dan
calcium intraceluler yang tersimpan. Reseptor alpha 2 adrenergik dan reseptor dopamine 2 terhubung
dengan protein Gi yang apabila teraktivasi akan menurunkan adenil siklase

Peran saraf simpatis terhadap homeostasis

Sistem saraf simpatis dan hormon medulla adrenal berinteraksi dengan berbagai sistem organ
seperti: sistem hipotalamus-pituitari-adrenokortikal, sistem opiate endogen, vasopressin, sistem saraf
parasimpatis dan sistem renin-angiotensin-aldosteron dalam menentukan respon terhadap stress.
Sebagai respon dalam menanggapi serangan metabolik, sistem saraf simpatis menstimulasi medulla
adrenal untuk mensekresi katekolamin ke dalam vena adrenal. Pada manusia, katekolamin yang
predominan di dalam vena adrenal adalah epinefrin. Epinefrin dengan cepat dapat mencapai seluruh sel
di dalam tubuh. Kita dapat mengetahui berbagai macam efek epinefrin di dalam tubuh dalam bereaksi
terhadap serangan akut metabolik seperti: kehilangan bahan dasar metabolik , trauma dengan
perdarahan, penurunan volume intravaskular dan hipotensi.

Dikarenakan sistem saraf simpatis terdiri dari beberapa jaringan, sistem saraf simpatis
mempersarafi regio-regio yang berbeda yang dapat diaktifkan dengan cara yang berbeda selama
mengalami stres, dengan cara meredistribusi aliran darah ke organ. Norepinefrin dilepaskan oleh sistem
saraf simpatis dan secara umum menyebabkan kontraksi sel otot polos, sekresi kelenjar, vasokonstriksi
dan kontraksi miokardial. Vasokonstriksi renal menghasilkan efek anti-natriuretik. Vasokonstriksi
kutaneus menghasilkan pallor. Efek dari vasokonstriksi sistemik adalah meningkatnya resistensi perifer
total ke aliran darah. Hal ini bersamaan dengan stimulasi miokardial yang meningkatkan tekanan darah.
Pada manusia, hormon utama yang dilepaskan oleh medulla adrenal adalah epinefrin (adrenalin).
Epinefrin mempengaruhi hampir seluruh organ dan memberikan efek yang luas seperti: peningkatan laju
metabolik, peningkatan kadar gula darah, hipokalemia, peningkatan produksi laktat, peningkatan
kewaspadaan, peningkatan agregasi trombosit dan penguatan emosi. (Goldstein)

Obat-obatan simpatomimetik

Katekolamin alami

Epinefrin

Merupakan hormone yang disintesis, disimpan dan dilepaskan dari medulla adrenal. Fungsinya ketika
dilepaskan ke dalam sirkulasi meliputi regulasi kontraktilitas miokardium, laju jantung, vaskuler dan
tonus otot polos bronkial, sekresi kelenjar dan proses metabolic seperti glikogenolisis dan lipolysis.
Epinefrin juga sebagai activator reseptor alpha adrenergic dan juga mengaktifkan reseptor beta 1 dan
beta 2. Epinefrin tidak efektif diberikan secara oral karena dapat dimetabolisme dengan cepat di mukosa
gastrointestinal dan hati. Oleh karena itu, epinefrin diberikan dengan cara subkutan, intravena atau
intramuscular. Absorpsi setelah injeksi subkutan lambat karena epinefrin menyebabkan vasokonstriksi
local. Epinefrin sukar larut dalam lemak sehingga sulit untuk masuk ke system saraf pusat dan
memberikan efek serebral yang kecil. Epinefrin digunakan untuk penanganan reaksi alergi/anafilaksis
yang mengancam nyawa, terapi asma berat dan bronkospasme,. Epinefrin juga diberikan selama
resusitasi kardiopulmonar. Epinefrin juga dapat diberikan pada keadaan hemodinamik yang tidak stabil
untuk memicu kontraktilitas miokardium dan meningkatkan resistensi vaskuler. Epinefrin juga digunakan
pada sepsis untuk meningkatkan suplai oksigen dan meningkatkan kardiak output. Selain itu, epinefrin
juga ditambahkan pada anestesi local untuk menurunkan absorpsi sehingga memperpanjang durasi dari
aksi anestesi local tersebut.

Norepinefrin

Norepinefrin merupakan neurotransmiter endogen yang disintesis dan disimpan di ujung saraf simpatis
dan dilepaskan ketgika saraf simpatis terstimulasi. Norepinefrin merupakan precursor langsung dari
epinefrin. Norepinefrin menstimulasi reseptor beta 1 dan alpha 1. Norepinefrin meningkatkan laju
jantung, konduksi dan kontraktilitas. Norepinefrin merupakan agonis reseptor alpha 1 yang
menghasilkan vasokonstriksi pada arteri dan vena di seluruh pembuluh darah kecuali arteri coroner.
Norepinefrin meningkatkan resistensi vascular sistemik, tekanan diastolic, tekanan rerata arteri dan
tekanan sistolik dibandingkan dengan epinefrin. Vasokonstriksi vena menurunkan kapitansi vena
sehingga meningkatkan aliran balik vena, isi sekuncup dan curah jantung. Perubahan laju jantung
sebagai reflex baroreseptor dipicu oleh vasokonstriksi arteri yang kemudian dilawan oleh reseptor beta
1 dalam meningkatkan laju jantung. Hal ini berlawanan dengan epinefrin dimana epinefrin memiliki
efek kronotropik yang lebih signifikan. Norepinefrin meningkatkan tekanan rerata arteri dengan
vasokonstriksi dan menurunkannya dengan meningkatkan isi sekuncup dan curah jantung. Norepinefrin
dan epinefrin lebih meningkatkan resistensi vascular perifer dibandingkan dengan dobutamine. Tidak
seperti epinefrin, norepinefrin memiliki efek metabolic yang minimal. Pemberian norepinefrin tidak
menyebabkan hiperglikemi.

Pemberian norepinefrin secara intravena menyebabkan vasokonstriksi pada otot skelet, hati, ginjal dan
kulit. Vasokonstriksi perifer dapat menurunkan aliran darah ke jaringan sehingga asidosis metabolic
dapat terjadi. Pemberian norepinefrin melalui infus kontinu 2-16 microgram per menit dapat digunakan
sebagai terapi dari hipotensi refrakter. Norepinefrin juga dapat menyebabkan vasokonstriksi dan
redistribusi aliran darah sehingga meningkatkan aliran darah splanknik dan urine output pada pasien
sepsis yang mengalami hipotensi berat.

Dopamin

Dopamin meregulasi kardiak, vaskuler, dan fungsi endokrin dan merupakan neurotransmitter pada
system saraf pusat dan perifer. Terdapat beberapa agonis dopamin non spesifik yaitu: Reseptor
dopamin 1 (D1), Dopamin 2 (D2), serta reseptor alpha dan beta adrenergic. Reseptor D1 terletak di
postsinaps. Aktivasi reseptor D1 menyebabkan vasodilatasi pada ginjal, mesenterika, coroner daan
pembuluh darah serebral serta penghambatan Na K ATPase. Aktivasi dari reseptor ini dimediasi oleh
adenyl siklase. Reseptor D2 terletak di presinaptik dan menghambat adenyl siklase serta melepaskan
norepinefrin ke dalam ganglia otonomdan saraf adrenergic yang memicu terjadinya vasodilatasi.
Reseptor D2 juga terdapat di kelenjar pituitary, pusat emetic dari medulla dan ginjal. Mual dan muntah
diproduksi oleh stimulasi reseptor D2.

Efek dopamin bergantung pada dosis pemberian (dose dependent). Pada dosis rendah (1-3 mcg/kg/menit),
dopamin bekerja secara dominan pada resepror dopaminergik di ginjal, mesentrium, otak dan pembuluh
darah koroner dan menghasilkan efek vasodilatasi selektif. Dopamin diyakini dapat meningkatkan urin
output (UO) dengan meningkatkan aliran darah renal dan laju filtrasi glomerulus. Signifikansi dopamin
“renal dose” secara klinis masih kontroversial, karena efek proteksi ginjal dari dopamin belum dapat
dibuktikan.
Aktivasi dari reseptor beta memicu terjadinya peningkatan curah jantung dengan meningkatkan efek
kronotropi dan kontraktilitas dengan vasodilatasi dan penurunan afterload. Pada dosis >10
microgram/kg/menit, dopamine menstimulasi reseptor alpha 1 dan beraksi sebagai agonis alpha. Pada
pemberian dengan dosis yang lebih tinggi, dopamine dapat menyebabkan vasokonstriksi, peningkatan
resistensi vascular sistemik dan peningkatan tekanan darah yang dapat meningkatkan curah jantung.
Refleks bradikardi juga dapat terjadi pada situasi ini. Dopamin meningkatkan curah jantung dengan
menstimulasi reseptor beta 1. Efek dari dopamine ini disebabkan oleh stimulasi pelepasan norepinefrin
endogen yang dapat berkembang menjadi disritmia, meskipun begitu, epinefrin lebih menyebabkan
disritmia dibandingkan dengan dopamine. Pelepasan norepinefrin yang disebabkan oleh dopamine ini
mungkin tidak akan terjadi pada gagal jantung kronis dikarenakan jumlah katekolamin yang disimpan
menurun. Dopamin juga meningkatkan konsumsi oksigen miokardium. Dopamin dapat menyebabkan
baik relaksasi maupun kontraksi otot polos vaskuler. Dopamin dimetabolisme di hati dengan cara
dikonjugasi menjadi sulfat dan glukuronida oleh COMT dan diekskresi melalui ginjal.
Katekolamin sintetik
Isoproterenol
Isoproterenol merupakan activator poten reseptor beta 1 dan beta 2. Isoproterenol 2 kali lebih poten
dibandingkan dengan epinefrin dan 100 kali lebih aktif dibandingkan dengan norepinefrin. Efek
isoproterenol pada kardiovaskular yaitu mengaktifkan reseptor beta 1 di jantung dan reseptor beta 2 di
otot skelet. Pada orang dewasa, pemberian infus kontinu 1-5 mikrogram per menit meningkatkan laju
jantung, kontraktilitas miokard. Meskipun curah jantung dapat meningkat kerena tekanan darah sistolik
meningkat, tekanan rerata arteri akan turun dikarenakan turunnya resistensi vascular sistemik dan tekanan
darah diastolic. Menurunnya tekanan darah diastolic, peningkatan laju jantung, dan disritmia
menyebabkan turunya aliran darah ke arteri coroner. Secara bersamaagn kebutuhan oksigen akan
menigkat karena takikardi dan kontraktilitas yang meningkat. KOmpensasi refleks baroreseptor dalam
menurunkan laju jantung tidak terjadi pada pemberian infus isoproterenol karena tekanan rerata arteri
tidak meningkat. Metabolisme isoproterenol terjadi di hati oleh COMT.
Dobutamin
Dobutamin merupakan agen inotropik positif. Dobutamin meningkatkan cAMP intraseluler,
meningkatkan pelepasan kalsium dari retikulum endoplasma sehingga meningkatkan kontraktilitas. .
Dobutamin memiliki efek inotropik positif lewat aktivasi reseptor 1 dan vasodilatasi lewat aktivasi
reseptor 2, sehingga meningkatkan CO dan menurunkan resistensi vaskular, baik vaskularisasi sistemik
(SVR) maupun vaskularisasi paru (pulmonary vascular resistance, PVR). Dobutamin meningkatkan
konsumsi oksigen miokardium dengan meningkatkan laju jantung dan kontraktilitas miokard. Sebaliknya
peningkatan curah jantung akibat dobutamin secara tidak langsung menurunkan laju jantung pada pasien
dengan gagal jantung karena menurunnya tonus sistem saraf simpatis. Dobutamin adalah obat pilihan
untuk tatalaksana syok kardiogenik dengan CO rendah dan peningkatan afterload. Dobutamin
dikombinasikan dengan norepinefrin untuk penatalaksanaan syok sepsis dengan disfungsi otot jantung .

Nonkatekolamin sintetik
Efedrin
Efek farmakologi efedrin terbagi menjadi dua baik efek langsung maupun tidak langsung. Efek
langsung yaitu stimulasi terhdap reseptor adrenergic, sedangkan efek tidak langsung yaitu
stimulasi terhadap pelepasan norepinefrin endogen. Efedrin cukup resisten terhadap metabolisme
oleh monoamine oksidase (MAO) pada traktus gastrointestinal, sehingga obat tidak berubah
ketika diabsorbsi bila diberikan secara oral. Efedrin diberikan 5 hinggan 10 mg pada orang
dewasa sebagai simpatomimetik yang selektif untuk meningkatkan tekanan darah sistemik pada
keadaan saraf simpatis terhambat oleh anestesi regional atau pada keadaan hipotensi yang
disebabkan oleh anestesi inhalasi maupun parenteral, seperti pada ibu hamil yang mengalami
hipotensi setelah dilakukan anestesi spinal atau epidural.
Fenilefrin
Secara klinis, efek menyerupai norepinefrin tetapi lebih tahan lama. Fenilefrin lebih
menstimulasi reseptor alpha 1 dibandingkan reseptor alpha 2. Fenilefrin adalah agonis adrenergik
1 poten dan sama sekali tidak memiliki afinitas terhadap reseptor adrenergik . Fenilefrin
umumnya digunakan dalam dosis bolus untuk koreksi segera keadaan hipotensi berat dan
mendadak Fenilefrin menyebabkan lebih menyebabkan venokonstriksi dibandingkan
vasokonstriksi arteri. Fenilefrin merupakan obat pilihan pada pasien dengan penyakit jantung
coroner dan stenosis aorta karena dapat meningkatkan perfusi coroner tanpa efek samping
kronotropik seperti pada simpatomimetik lainnya.
Pengaruh system saraf simpatis terhadap organ spesifik

Mata

Perangsangan simpatis membuat iris berkontraksi sehingga pupil dilatasi, sedangkan perangsangan
parasimpatis mengkontraksikan otot-otot sirkular iris sehingga terjadi konstriksi pupil.

Kelenjar-kelenjar tubuh

Perangsangan simpatis mempunyai pengaruh langsung pada sel-sel kelenjar dalam pembentukan sekresi
pekat yang mengandung enzim dan mukus tambahan. Rangsangan simpatis ini juga menyebabkan
vasokonstriksi pembuluh darah yang mensuplai kelejar-kelenjar sehingga seringkali mengurangi
kecepatan sekresinya. Bila saraf simpatis terangsang, maka kelenjar keringat mensekresikan banyak
sekali keringat.

Sistem gastrointestinal

Sistem gastrointestinal mempunyai susunan saraf intrinsik sendiri yang dikenal sebagai pleksus
intramural atau sistem saraf enterik usus. Namun, baik perangsangan simpatis maupun parasimpatis
dapat mempengaruhi aktivitas gastrointestinal, terutama oleh peningkatan atau penurunan kerja
spesifik dalam pleksus intramural. Pada umumnya, perangsangan parasimpatis meningkatkan seluruh
tingkat aktivitas saluran gastrointestinal, yakni dengan memicu terjadinya gerakan peristaltik dan
relaksasi sfingter, jadi akan mempermudah pengeluaran isi usus melalui saluran pencernaan dengan
cepat. Pengaruh dorongan ini berkaitan dengan penambahan kecepatan sekresi yang terjadi secara
bersamaan pada sebagian besar kelenjar gastrointestinal, seperti yang telah dijelaskan sebelumnya. 3
Fungsi normal dari saluran gastrointestinal tidak terlalu tergantung pada perangsangan simpatis
Organisasi sistem saraf otonom
Hipotalamus mengandung pusat integrasi dari aktivitas saraf otonom. Neuron motor viseral pada batang
otak dan korda spinalis disebut sebagai neuron preganglion dikarenakan neuron tersebut memanjang
hingga ganglia. Neuron tersebut merupakan bagian dari arkus reflex visceral. Sebagian besar aktivitasnya
merupakan respon langsung dibandingkan dengan respon terhadap perintah dari hipothalamus. Akson
dari neuron preganglion ini disebut dengan serabut preganglion. Serabut preganglion meninggalkan sstem
saraf pusat dan bersinaps pada neuron ganglion atau postganglion. Pada ganglia perifer. Ganglia ini
mengandung ratusan hingga ribuan neuron ganglion yang disebut dengan ganglia otonom. Neuron ganglia
mempersarafi efektor visceral seperti otot polos, kelenjar, otot jantung dan jaringan adiposa. Akson dari
neuron ganglia disebut juga sebagai neuron postganglion karena dimulai dari ganglia otonom menuju ke
organ perifer. Sistem saraf otonom dibagi menjadi dua divisi yaitu sistem saraf simpatis dan system saraf
parasimpatis.
Divisi saraf simpatis
- Serabut pendek preganglion pada torakolumbal
Divisi ini disebut juga sebagai divisi torakolumbal karena neuron preganglion terletak di segmen
T1 hingga L2 pada korda spinalis. Badan sel neuron preganglion terletak di lateral horn dan
akson memasuki serabut anterior pada segmen ini.
- Neuron ganglia pada ganglia dekat korda spinalis
Serabut preganglion relative pendek karena ganglia terletak dekat dengan korda spinalis. Neuron
ganglia ini melepaskan asetilkolin dan menstimulasi neuron ganglia
- Serabut panjang postganglion ke target organ
Serabut postganglion relatif lebih Panjang

Organisasi fungsional divisi simpatis

Serabut preganglion simpatis berasal dari lateral horn dan menjadi bagian dari serabut anterior spinalis.
Setelah melewati foramen intervertebralis, tiap serabut anterior melalui white ramus communicans yang
membawa serabut preganglion bermielin masuk ke dalam ganglion rantai simpatis yang terletak pada
setiap sisi kolumna vertebralis. Serabut saraf ini secara divergen memanjang menjadi satu serabut
preganglion yang bersinaps dengan 24 atau lebih nneuron ganglion. Serabut preganglion berjalan diantara
rantai ganglia simpatis yang menghubungkan neuron tersebut dan membentuk seperti sebuah rangkaian
mutiara. Setiap ganglion rantai simpatis mempersarafi suatu organ spesifik atau sekelompok organ.
Dimana neuron ganglion bersinaps akan menentukan efek dari target organ. Neuron-neuron ini dapat
bersinaps pada tiga lokasi: di dalam ganglia rantai simpatis, dan atau pada ganglia kolateral atau pada
medulla adrenal.
- Ganglia rantai simpatis
Ganglia ini disebut juga dengan ganglia paravertebral. Ganglia ini berjalan pada setiap kolumna
vertebralis. Neuron pada ganglia ini mengendalikan efektor pada tubuh, rongga toraks, kepala,
leher dan ekstrimitas bawah.
- Ganglia kolateral
 Ganglia ini disebut juga dengan ganglia prevertebralis, ganlia ini terletak pada bagian anterior
dari kolumna vertebralis. Ganglia kolateral mengandung neuron ganglia yang mempersarafi
jaringan abdominopelvis dan visera
- Medula adrenal
Pusat dari setiap kelenjar adrenal yang disebut juga dengan ganglion simpatis termodifikasi.
Neurin ganglion ini memiliki akson yang sangat pendek. Ketika sel medulla terstimulasi, sel
tersebut akan mensekresi neurotransmitter secara langsung ke dalam sirkulasi darah tanpa
bersinaps dengan neuron postganglion terlebih dahulu. Pelepasan neurotransmitter berfungsi
sebagai hormone yang mempengaruhi sel target pada tubuh.

Jalur ganglia rantai simpatis: tubuh bagian atas

Setiap rantai simpatis mengandung 3 servikal, 10-12 torakal, 4-5 lumbal, 4-5 sakral dan 1 ganglion
koksigeal. Neuron preganglion terbatas pada korda spinalis segmen T1-L2 melalui white rami
communicantes membawa serabut postganglion untuk didistribusikan ke seluruh tubuh. Serabut
postganglion yang tidak bermielin mengikuti satu dari 2 jalur berbeda, tergantung dari letak target organ:
- Serabut postganglion yang mengendalikan efektor visceral pada tubuh, kepala, leher dan
ekstrimitas bawah masuk ke gray ramus communicans dan Kembali ke saraf spinalis untuk
berikutnya didistribusikan. Serabut postganglion ini mempersarafi kelenjar keringat, otot polos
pembuluh darah dan muskulus erector pilli pada kulit
- Serabut postganglion mempersarafi organ visceral pada rongga toraks seperti jantung dan paru
membentuk suatu ikatan yang disebut sebagai saraf simpatis
Sebanyak delapan persen dari akson pada tiap saraf spinalis merupakan serabut simpatis postganglion.
Jalur ganglia kolateral: rongga abdominopelvis
Abdominopelvis viseralis menerima inervasi simpatis oleh serabut preganglion simpatis yang bersinaps
pada ganglia kolateral. Serabut ini melewati rantai simpatis tanpa bersinaps. Serabut ini membentuk saraf
splanknik yang berjalan pada dnding posterior rongga abdomen. Pada orang dewasa, ganglia kolateral
cenderung tidak berpasangan. Ganglia ini sebelumnya berpasangan kemudian terpisah. Serabut
postganglion meninggalkan ganglia kolateral menuju rongga abdominopelvis dan mempersarafi berbagai
jaringan visceral dan organ. Secara umum ganglia ini berfungsi untuk menurunkan aliran darah dan
energi yang digunakan oleh organ pada saat istirahat dan melepaskan penyimpanan energi. Serabut
preganglion saraf splanknik mempersarafi tiga gaglia kolateral yaitu:

- Ganglia celiac

Merupakan arteri besar dan percabangannya mensuplai organ abdomen seperti limpa, hati,
kandung empedu dan pancreas.

- Ganglia mesenterika superior

Ganglia ini terletak di dekat arteri mesenterika superior yang mensuplai darah ke usus halus
proksimal dan 2/3 usus besar.

- Ganglia mesenterika inferior

 Ganglia ini terletak di arteri mesenterika inferior yang mensuplai ginjal,usus besar, organ seksual
dan organ-organ di area inferior rongga abdomiopelvis

Jalur medulla adrenal: efek metabolic

Serabut preganglion memasuki kelenjar adrenal dan meneruskan ke pusat medulla adrenal. Serabut saraf
preganglion bersinaps pada sel kromaffin yang kemudian mensekresi neurotransmitter epinefrin (80%)
dan norepinefrin (20%). Sirkulasi darah membawa neurotransmitter tersebut ke seluruh tubuh dimana hal
tersebut menyebabkan perubahan pada aktivitas metabolil pada sel-sel yang berbeda.

Aktivasi simpatis
Divisi simpatis dapat merubah aktivitas jaringan dan organ dengan melepaskan norepinefrin pada sinaps
perifer dan mendistribusikan epinefrin dan norepinefrin ke seluruh tubuh melalui sirkulasi. Serabut
motoric visceral yang menjadi target efektor seperti serabut otot polos pada pembuluh darah kulit, dapat
diaktivasi tanpa melibatkan efektor visceral.
Aktivasi simpatis dikendalikan oleh pusat simpatis di hipotalamus. Efeknyaa tidak terbatas pada jaringan
perifer, karena aktivasi simpatis juga merubah system saraf pusat. Ketika aktivasi simpatis terajadi, akan
diikuti dengan beberapa perubahan seperti:

- Peningkatan kewaspadaan dengan stimulasi system reticular yang menyebabkan perasaan gelisah
- Euforia yang berkaitan dengan ketidakpekaan terhadap bahaya dan insensitivitas temporer
terhadap rangsang nyeri
- Peningkatan aktivitas kardiovaskular dan pusat pernapasan pada pons dan medulla oblongata
yang meningkatkan tekanan darah, laju jantung, laju napas dan kedalaman respirasi
- Peningkatan secara umum tonus otot akibat stimulasi jalur medial dan lateral, sehingga seseorang
terlihat tegang dan mulai menggigil
- Mobilisasi energi melalui peningkatan pemecahan glikogen pada otot dan sel hati dan pelepasan
lipid oleh jaringan adiposa
Perubahan-perubahan tersebut merupakan suatu respon tubuh dalam menghadapi situasi stress
Peran sistem saraf simpatis dalam regulasi sirkulasi neurohumoral
Regulasi kardiovaskular neurohumoral terpisah dari otak dan korda spinalis, melibatkan baik saraf aferen
maupun eferen yang diketahui sebagai saraf depressor. Baik baroreseptor pada arkus aorta dan
baroreseptor pada sinus karotis merupakan reseptor regang “tekanan tinggi”, yang cepat merespon bila
terjadi perubahan pada dinding pembuluh darah untuk menjaga tekanan darah yang adekuat.
Aktivitas baroeferen arteri pada arkus aorta dan sinus karotis mencapai nucleus traktus solitarius melalui
nervus vagal dan glossofaringeus, merubah aktivitas traktus solitarius melalui efek N-methyl-d aspartate
dan non NMDA.
Neuron di medulla ventrolateral kaudal menghambat atau mengstimulasi neuron di rostral ventrolateral
medulla dimana neuron preganglion simpatis berasal. Akson dari neuron simpatis pertama melewati
kolumna lateral korda spinalis dan mencapai ganglia paravertebral simpatis dimana neuron postganglion
kedua diaktivasi oleh pelepasan asetilkolin. Serabut postganglion simpatis mencapai efektor organ
bercampur dengan nervus perifer rami simpatis atau pembuluh darah.
Peningkatan tekanan arteri mengaktivasi baroreseptor “tekanan tinggi”. Sebagai respon, system saraf
simpatis mengurangi pelepasan norepinefrin sehingga resistensi vaskular turun dan tekanan arteri turun.

Blokade neuroaksial menghambat sistem saraf simpatis eferen preganglion. Respon hemodinamik
berdeda-beda tergantung dari tingkat segmen tulang belakang yang diblok. Blok simpatis pada segmen
lumbal menghasilkan sedikit perubahan pada tekanan darah dan laju jantung, karena vasodilatasi
ekstrimitas bawah memiliki kapitansi yang terbatas untuk volume darah, selain itu serabut saraf akselerasi
jantung (yang mengontrol laju jantung dan kontraktilitas) terletak di segmen torakalis. Oleh sebab itu
blokade neuroaksial lebih tinggi dari T5 memiliki risiko hipotensi yang lebih besar pada anestesi
neuroaksial. Aktivitas sistem simpatis dapat dipantau melalui dua acara yaitu: dengan menilai perubahan
pada suhu kulit, hal ini menggambarkan pengaruh anestesi terhadap arteriol. Selain itu dengan menilai
resistensi kulit yang disebabkan oleh kelenjar keringat ekrin, yang juga dikendalikan oleh sistem saraf
simpatis.

EFEK KARDIOVSKULAR TERHADAP ANESTESI EPIDURAL

Respon kardiovaskular terhadap anestesi epidural hampir seluruhnya disebabkan oleh fakta bahwa injeksi
anestesi lokal ke dalam rongga epidural, tidak hanya menghambat saraf somatik, sensorik dan motorik,
tetapi juga menyebabkan denervasi serabut pregenaglion simpatis. Perbedaan suhu kulit merupakan klinis
yang paling umum dikaitkan dengan denervasi simpatis selama anestesi epidural. Aktivitas sistem saraf
simpatis dapat dibedakan dengan jelas pola penyalurannya dalam mempersarafi otot vaskular, pembuluh
darah kutaneus dan kelenjar keringat.
Serabut postganglion simpatis mempunyai peranan penting dalam mengendalikan fungsi jantung dan
tonus vaskular. Hal yang paling penting dari efek kardiovaskular adalah blokade serabut vasokonstriktor
di bawah T4) yang menyebabkan dilatasi dari resistensi dan kapitansi pembuluh darah dan atau serabut
simpatis jantung dengan hilangnya kendali inotropik dan kronotropik terhadap miokardium (T1-T5)
 Efek kardiovaskular terhadap blokade epidural

Meknisme Efek

Blok simpatis perifer Dilatasi arteriol. Peningkatan

Blokade serabut vasokonstriktor ekstrimitas kapitansi vena dan asupan darah
bawah pada ekstrimitas bawah 
penurunan venous return 
penurunan curah jantung
Peningkatan tonus vasomotor
pada ekstrimitas atas 
penurunan venous return 
Refleks peningkatan aktivitas serabut vasokons- penurunan curah jantung
triktor pada ekstrimitas atas melalui baroreseptor Peningkatan laju jantung,
peningkatan curah jantung
Penurunan laju jantung
Refleks peningkatan aktivitas kardioakselerator
Pengumpulan darah di usus 
Menurunnya tekanan atrium kanan karena venous penurunan venous return
return turun Penurunan jumlah sirkulasi
katekolamin  menurunnya laju
Blok simpatis medulla adrenal (T6-L1) jantung  menurunnya curah
(Blokade saraf splanknik) jantung
Serabut vasokonstriktor visera abdomen
Penurunan laju jantung, curah
jantung
Sekresi katekolamin medulla adrenal Vasodilatasi pada ekstrimitas
atas
Blokade dari kompensasi
vasokonstriksi ekstrimitas bawah
Blok simpatis sentral bila T5-L1 juga diblok
Blokade dari:
- Aliran simpatis kardiak dari pusat
vasomotor
- Refleks simpatis jantung pada
tingkat segmental
- Serabut vasokonstriktor kepala, leher
, lengan