2.

1 PATOGENESIS

2.2 Hh

2.3 Yuu

2.3.1. Patogenesis Pembentukan Tuqlang

Tulang merupakan jaringan ikat khusus yang mengalami mineralisasi,

sebagai menopang tubuh untuk berdiri yang bersama tulang rawan membentuk
sistem kerangka, yang mempunyai tiga fungsi utama, yaitu fungsi mekanis sebagai
dukungan dan lokasi insersi otot untuk bergerak, fungsi pelindung bagi organ-
organ vital dan sumsum tulang, dan terakhir fungsi metabolisme sebagai
cadangan kalsium dan fosfat yang digunakan untuk pemeliharaan homeostasis
serum, yang penting untuk kehidupan.11
Tulang manusia terdiri atas 80% tulang kortikular dan 20 % tulang
trabekular. Tulang kortikal dan tulang trabekular terbuat dari sel-sel yang sama
dan elemen matriks yang sama, tetapi ada perbedaan struktural dan fungsional.
Perbedaan struktural utama secara kuantitatif adalah 80% sampai 90% dari
volume tulang kortikular adalah kalsifikasi, sedangkan hanya 15% sampai 25%
dari volume trabekular adalah kalsifikasi (sisanya adalah sumsum tulang,
pembuluh darah, dan jaringan ikat). Fungsi utama tulang kortikal berfungsi sebagai
mekanik (alat gerak) dan pelindung, sedangkan tulang trabekular sebagai fungsi
metabolik dan juga berperan dalam proses biomekanik tulang, terutama tulang
belakang.10,1
Remodeling adalah proses dimana terjadi turn-over dari tulang yang
memungkinkan pemeliharaan bentuk, kualitas dan jumlah kerangka. Proses ini
ditandai oleh aktivasi yang terkoordinasi dari osteoklas dan osteoblas, yang terjadi
dalam unit multiseluler tulang (bone multicellular units/BMUs) dimana terjadi
peristiwa aktivasi proses resorpsi dan formasi yang berurutan dan terus menerus. 10
Osteoblas adalah sel yang bertanggung jawab terhadap proses formasi
tulang, yaitu berfungsi dalam sintesis matriks tulang yang disebut osteoid, yaitu
komponen protein dari jaringan tulang. Osteoklas adalah sel tulang yang
bertanggung jawab terhadap proses resorbsi tulang. Osteoklas merupakan sel
1,5,10,12
raksasa yang berinti banyak dan berasal dari sel hemopoetik mononuklear.
Pada proses pembentukan tulang, osteoblast mulai bekerja. Untuk
diferensiasi dan maturasi osteoblas membutuhan faktor pertumbuhan lokal, seperti
fibroblast grow factor (FGF), bone morphogenetic proteins (BMPs) dan Wnt
protein. Selain itu, juga dibutuhkan faktor trankripsi, yaitu core binding factor-1
atau Runx2 atau Osterix (Osx). Prekursor osteoblas ini akan berproliferasi dan
berdiferensisi membentuk preosteoblas dan kemudian akan menjadi osteoblas
matur. Osteoblas selalu tampak melapisi matrik tulang (osteoid) yang
diproduksinya sebelum dikalsifikasi, proses kalsifikasi ini membutuhkan waktu 10
hari. Membran osteoblas kaya akan alkali fosfatase dan memiliki reseptor untuk
hormon paratiroid dan prostaglandin tetapi tidak memiliki reseptor untuk kalsitonin.
Selain itu osteoblas juga mengekspresikan reseptor estrogen, vitamin D3 dan
berbagai sitokin, seperti colony stimulating factor 1 (CSF1), receptor activator
nuclear factor  ligand (RANKL) dan osteoprotegerin (OPG). RANKL berperan
pada maturasi prekursor osteoklas karena precursor osteoklas memiliki reseptor
RANK pada permukaannya. Sedangkan efek RANKL akan dihambat oleh OPG.
1,5,10,1

Osteosit merupakan sel berbentuk stelat yang mempunyai juluran sitoplasma

(prosesus) yang sangat panjang yang akan berhubungan dengan prosesus
osteosit yang lain dan juga dengan bone linning cells. Didalam matriks, osteosit
terletak di dalam rongga yang disebut lakuna, sedangkan prosesusnya terletak
dalam di dalam terowongan yang disebut kanalikuli.

Gambar 1. Proses proliferasi dan diferensiasi sel osteoblas menjadi osteosit.

Setelah pertumbuhan terhenti dan puncak massa tulang sudah tercapai, maka proses
pembentukan tulang akan dilanjutkan pada permukaan endosteal. Tulang mengalami
proses resorpsi dan formasi secara terus menerus yang disebut sebagai remodelling
tulang. Proses remodeling tulang merupakan proses mengganti tulang yang sudah tua
atau rusak, diawali dengan resorpsi tulang oleh osteoklas dan diikuti oleh formasi
tulang oleh osteoblas. Proses remodeling diawali dengan pengaktifan osteoklas oleh
sitokin tertentu. Osteoklas akan meninggalkan rongga yang disebut lakuna howship
pada tulang trabekular atau rongga kerucut (cutting cone) pada tulang kortikal.
Setelah resorpsi selesai, maka osteoblas akan melakukan formasi tulang pada rongga
yang ditinggalkan osteoklas dengan membentuk matriks tulang yang di sebut osteoid,
yang dilanjutkan dengan mineralisasi primer dalam waktu singkat kemudian
dilanjutkan dengan mineralisasi sekunder dalam waktu yang lebih lama dan proses
yang lebih lambat sehingga tulang menjadi keras. 1,5,11,12

Gambar 2. Tahapan remodelling tulang selama proses pembentukan tulang.10

Pada dewasa muda yang normal, sekitar 30% dari total massa kerangka
diperbaharui setiap tahun (half life = 20 bulan). Dalam setiap unit remodeling,
resorpsi tulang oleh osteoklas berlangsung sekitar 3 hari, dengan masa pemulihan 14
hari dan pembentukan tulang 70 hari (total = 87 hari). Tingkat pembentukan tulang
linier adalah 0.5 mm/day. Selama proses ini, sekitar 0.01 mm tulang diperbaharui
 dalam satu unit remodeling. Secara teoritis, dengan deposisi matriks dan kalsifikasi
seimbang, serta keseimbangan antara aktivitas osteoklas dan osteoblas, jumlah tulang
yang dibentuk di tiap unit remodeling sama dengan jumlah tulang yang sebelumnya
diresorpsi. Dengan demikian, total massa kerangka tetap konstan. Homeostasis
kerangka ini bergantung pada aktifitas remodeling normal. Tingkat aktivasi unit
remodeling baru, hanya akan menentukan tingkat turnover. 11

2.3.2. Patogenesis Osteoporosis

Dalam proses pembentukan tulang, hal yang sangat penting adalah koordinasi yang
baik antara osteoklas, osteoblas, dan sel-sel endotel. Selama sistem ini berada dalam
keseimbangan, formasi dan resorpsi tulang akan selalu seimbang. Pada usia reproduksi, di
mana fungsi ovarium masih baik, terdapat keseimbangan antara proses formasi tulang
(osteoblas) dan laju proses resorpsi tulang (osteoklas) sehingga tidak timbul pengeroposan
tulang.
Osteoporosis terjadi akibat adanya gangguan keseimbangan antara proses resorpsi
tulang dan formasi tulang, dimana secara seluler disebabkan oleh karena jumlah dan
aktivitas sel osteoklas (sel resorpsi tulang) melebihi dari jumlah dan aktivitas sel osteoblas
(sel formasi tulang). Keadaan ini mengakibatkan penurunan massa tulang.
Normal bone Osteoporotic bone

Gambar. 3. Stuktur mikrografi tulang normal dan osteoporosis.13

Osteoporosis dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu osteoporosis primer (involusional) dan

osteoporosis sekunder. Osteoporosis primer adalah osteoporosis yang tidak diketahui penyebabnya.
Osteoporosis sekunder adalah osteoporosis yang diketahui penyebabnya. Osteoporosis primer

dibagi 2, yaitu osteoporosis tipe I (dahulu disebut osteoporosis pasca menopause) dan osteoporosis

tipe II (dahulu disebut osteoporosis senilis). Pada tahun 1990-an, Riggs dan Melton mengemukakan

bahwa estrogen menjadi faktor yang sangat berperan pada timbulnya osteoporosis primer baik pada

pasca menopause maupun senilis.

Tabel 3. Karakteristik osteoporosis Tipe I dan II 1,3

Karakteristik Tipe I Tipe II

Umur (tahun) 50-75 >70
Wanita : pria 6:1 2:1
Tipe kerusakan tulang Terutama trabekular Trabekular dan kortikal
Bone turnover Tinggi Rendah
Lokasi fraktur terbanyak Vertebra, radius distal Vertebra, kolum femoris
Fungsi paratiroid Menurun Meningkat
Efek estrogen Terutama skeletal Ekstra skletal
Etiologi utama Defisiensi estrogen Penuaan, defisiensi estrogen

A. Peran Estrogen

Estrogen manusia dapat dibagi menjadi 3 kelompok, yaitu estron (E1), 17
estradiol (E2) dan Estriol (E3). Saat ini terdapat struktur lain yang dikenal sebagai anti
estrogen, tetapi pada organ non reproduksi bersifat estrogenik, struktur ini disebut
selective estrogen receptor modulators (SERMs). Estrogen utama yang dihasilkan oleh
ovarium adalah estradiol. Saat ini telah ditemukan 2 macam reseptor estrogen (ER),
yaitu reseptor estrogen alfa (ER) dan reseptor estrogen beta (ER). Pada tulang
reseptor estrogen ini didstribusikan di berbagai sel, termasuk osteoblas,
 osteosit, osteoklas dan kondrosit. Ekspresi ER dan ER meningkat bersamaan
dengan diferensiasi dan maturasi osteoblas.1
Estrogen merupakan regulator pertumbuhan dan homeostasis tulang yang
penting. Estrogen memegang peran yang sangat penting dalam metabolisme tulang,
mempengaruhi aktivitas sel osteoblas maupun osteoklas, termasuk menjaga
keseimbangan kerja dari kedua sel tersebut. Efek tak langsung estrogen terhadap
tulang berhubungan dengan homeostasis kalsium yang meliputi absorpsi kalsium di
usus, modulasi 1,25(OH)2 vitamin D, eksresi kalsium di ginjal dan sekresi hormon
paratiroid.1
Tabel 4. Efek estrogen terhadap berbagai sel tulang. 1

Osteoblas Osteosit Osteoklas Kondrosit

 Proliferasi osteoblas  Apoptosis osteosit c-fos, c-jun, Pertumbuhan
 Sintesis DNA  Ekspresi ER TGF- endokondral
 Alkaki fosfatase TRAP, selama pubertas,
 Kolagen tipe 1 cathepsin B, D Mempercepat
 Mineralisasi tulang Apoptosis penutupan
osteoklas lempeng epifisis
 Sintesis IGF-1
 Sintesis TGF- formasi
 Sintesis BMP-6 osteoklas
 Sintesis TNF-
 Sintesis OPG
 Aksi PTH
 Ekspresi ER
 Apoptosis osteoblas

B. Osteoporosis Tipe I

Setelah menopause, terjadi penurunan produksi estrogen oleh ovarium, maka

resorpsi tulang akan meningkat, terutama dekade awal pasca menopause, sehingga
insiden fraktur meningkat, terutama fraktur vertebra dan fraktur radius distal.
Penurunan densitas tulang, terutama tulang trabekular dapat dicegah dengan terapi
sulih estrogen. Estrogen juga berperan dalam menurunkan produksi berbagai sitokin
oleh bone marraw stromal cells dan sel-sel mononuklear seperti interleukin-1 (IL-1),
interleukin-6 (IL-6) dan tumor necrosis factor-alpha (TNF-) yang berperan
meningkatkan kerja osteoklas. Dengan demikian penurunan kadar estrogen akibat
menopause akan meningkatkan produksi berbagai sitokin tersebut, sehingga aktifitas
osteoklas meningkat.1

 resopsi tulang

Gambar 4. Patogenesis osteoporosis pasca menopause.1

Dalam keadaan normal estrogen dalam sirkulasi mencapai sel osteoblas, dan
beraktivitas melalui reseptor yang terdapat di dalam sitosol sel tersebut,
mengakibatkan menurunnya sekresi sitokin seperti : IL-1, IL-6 dan TNF-,
merupakan sitokin yang berfungsi dalam penyerapan tulang. Di lain pihak estrogen
meningkatkan sekresi transforming growth factor  (TGF-), yang merupakan satu-
satunya faktor pertumbuhan (growth factor) yang merupakan mediator untuk menarik
sel osteoblas ke tempat lubang tulang yang telah diserap oleh sel osteoklas. Sel
osteoblas merupakan sel target utama dari estrogen, untuk melepaskan beberapa
faktor pertumbuhan dan sitokin seperti tersebut diatas, walaupun secara tidak
langsung maupun secara langsung juga berpengaruh pada sel osteoklas.14
Seperti dikemukakan diatas bahwa sel osteoblas memiliki reseptor estrogen
alfa dan beta di dalam sitosol. Dalam diferensiasinya sel osteoblas mengekspresikan
reseptor beta (ER) 10 kali lipat dari reseptor estrogen alfa (ER).15
Didalam percobaan binatang defisiensi estrogen menyebabkan terjadinya
osteoklastogenesis dan terjadi kehilangan tulang. Dengan defisiensi estrogen ini akan
terjadi meningkatnya produksi dari IL-1, IL-6, dan TNF- yang lebih lanjut akan
diproduksi M-CSF dan RANK-L. Selanjutnya RANK-L menginduksi aktivitas JNK1
dan osteoclastogenic activator protein-1, faktor transkripsi c-Fos dan c-Jun. Akan
tetapi dengan pemberian estrogen terjadi pembentukan tulang kembali, dan
didapatkan penurunan produksi dari IL-1, IL-6, dan TNF-, begitu juga selanjutnya
akan terjadi penurunan produksi M-CSF dan RANK-Ligand (RANK-L). Di sisi lain
estrogen akan merangsang ekspresi dari OPG dan TGF- pada sel osteoblas dan sel
stroma, yang lebih lanjut akan menghambat resorpsi tulang dan meningkatkan
apoptosis dari sel osteoklas (lihat gambar 5).12,16,17

TGF-

Gambar 5. Efek estrogen dan sitokin terhadap pengaturan pembentukan osteoklas,

aktivitas, dan proses apoptosisnya. Efek estrogen sebagai stimulasi ditandai dengan E(+),
sedangkan efek inhibisi dengan tanda E(-)16
 Jadi estrogen mempunyai efek terhadap sel osteoklas, bisa memberikan
pengaruh secara langsung maupun tidak langsung. Secara tidak langsung estrogen
mempengaruhi proses deferensiasi, aktivasi, maupun apoptosi dari osteoklas. Dalam
deferensiasi dan aktivasinya estrogen menekan ekspresi RANK-L, M-CSF dari sel
stroma osteoblas, dan mencegah terjadinya ikatan kompleks antara RANK-L dan
RANK, dengan memproduksi reseptor OPG, yang berkompetisi dengan RANK.16,17
RANK-L yang merupakan salah satu famili dari TNF disebut juga: OPG-L,
TNF-related activation induced cytokine (TRANCE), ODF dan memiliki reseptor
RANK yang merupakan kunci pengaturan remodeling tulang dan sangat esensial
dalam perkembangan dan aktivasi dari osteoklas. Selanjutnya RANK-L berikatan
dengan RANK pada permukaan sel osteoklas progenitor untuk merangsang
 diferensiasi sel tersebut. Selain itu sel stroma osteoblas juga mensekresi suatu
substansi yang larut dan mengambang, yang berfungsi sebagai reseptor dan dapat
juga mengikat RANK-L yang disebut OPG. OPG dapat beraksi sangat poten sebagai
penghambat pembentukan osteoklas dengan cara berikatan dengan RANK-L,
sehingga mencegah interaksi antara RANK-L dengan RANK pada progenitor
osteoklas (gambar 6).18,19

Gambar 6. Peranan RANK dan RANK-Ligand dalam aktivasi sel osteoklas dan peran OPG menghambat
proses tersebut.19

Ketiganya yaitu RANK-L, RANK, dan OPG merupakan molekul esensial

yang merupakan protein superfamili dari TNF-TNFR. RANK dan RANK-L
merupakan protein yang menyerupai molekul sitokin yang berikatan pada membran
(membrane-bound cytokine-like molecules). Sedangkan OPG yang sangat poten
sebagai penghambat proses osteoklastogenesis dan resorpsi tulang baik in vitro
maupun in vivo, melalui kemampuannya sebagai reseptor umpan (decoy receptor)
yang dapat berikatan dengan RANK-L, sehingga dihambat terjadinya interaksi antara
RANKL dan RANK.20
Dalam implikasinya RANK-L merangsang terjadinya fusi dari sel prekursor
yang mononukler menjadi sel multinuklear, kemudian memacu untuk berdiferensiasi
menjadi sel osteoklas dewasa, perlengketannya pada permukaan tulang, dan
aktivitasnya menyerap tulang, dan bahkan lebih lanjut mempertahankan kehidupan
osteoklas dengan cara memperlambat terjadinya apoptosis. RANK-L diekspresi
paling banyak oleh osteoblas dan sel lapisan mesenkim. Selain itu diekspresi juga
oleh sel periosteal, kondrosit, sel endotelial, dan juga oleh sel T aktif. (gambar 7).
RANKL diekspresi oleh osteoblas/sel stroma, sel primitif mesenkim yang
mengelilingi tulang rawan anlagen dan hipertrofik kondrosit. Ekspresi RANKL bisa
diregulasi oleh faktor-faktor resorpsi tulang seperti Glukokortikoid, vitamin D3, IL1,
IL6, IL11, IL17, TNF-, PGE2, atau PTH.21

Gambar 7. Proses pembentukan dan aktivasi sel osteoklas, atas pengaruh RANK-L
beserta faktor-faktor yang berpengaruh terhadap ekspresi RANK-L21
C. Osteoporosis Tipe II

Sampai saat ini belum diketahui secara pasti penyebab penurunan fungsi
osteoblas pada orang tua, diduga akibat penurunan kadar estrogen dan IGF-1.
Defisiensi kalsium dan vitamin D sering didapatkan pada orang tua, hal ini dapat
disebabkan oleh asupan kalsium dan vitamin D yang kurang, anoreksia, malabsorpsi
dan paparan sinar matahari yang rendah. Akibat defisiensi kalsium dapat
menyebabkan timbulnya hiperparatiroidime sekunder yang persisten sehingga akan
meningkatkan proses resorpsi tulang dan kehilangan massa tulang. Aspek nutrisi
yang lain adalah defisiensi protein yang akan menyebabkan penurunan sintesis IGF-1.
Defisiensi vitamin K juga akan menyebabkan osteoporosis karena akan meningkatkan
karboksilasi protein tulang, misalnya osteokalsin.1
Aktivitas osteoklas ditandai dengan terjadinya pengeluaran hidroksiprolin dan
piridinolincrosslink melalui kencing, serta asam fosfat dalam plasma. Hormon
paratiroid dan 1,25 (OH)2 vitamin D3 mengaktifkan osteoklas sedangkan kalsitonin
dan estradiol menghambat kerja osteoklas. Resopsi tulang menyebabkan mobilisasi
kalsium dan hal ini menyebabkan berkurangnya sekresi hormon paratiroid akibatnya
pembentukkan 1,25 (OH)2 vitamin D3 serta absorpsi kalsium oleh usus berkurang.20
Defisiensi estrogen juga merupakan masalah yang penting sebagai salah satu
penyebab osteoporosis pada orang tua, baik pria maupun wanita. Begitu juga dengan
kadar testosteron pada pria. Penurunan kadar estradiol di bawah 40 pMol/L pada pria
akan menyebabkan osteoporosis. Dengan bertambahnya usia, kadar testosteron akan
menurun sedangkan kadar sex hormone binding globulin (SHBG) akan meningkat.
Peningkatan SHBG ini akan meningkatkan pengikatan estrogen dan progesteron
membentuk komplek yang inaktif. Penurunan hormon pertumbuhan (GH) dan IGF-1,
juga berperan terhadap peningkatan resopsi tulang. 1
Osteoporosis dapat terjadi pada penggunaan glukokortikoid dalam jangka
yang lama. Sekitar 30-50% pasien dengan terapi glukokortikoid yang berlebihan akan
terjadi keropos tulang. Meskipun dosis harian glukokortikoid telah digunakan untuk
menilai risiko kehilangan massa tulang, kumulatif dosis kumulatif (dalam gram/
tahun) lebih prediktif untuk tujuan ini. Pasien dengan dosis kumulatif tinggi ( > 30 g
prednison per tahun), memiliki insiden osteoporosis yang sangat tinggi (78%) dan
patah tulang (53%). Mekanisme terjadinya osteoporosis akibat glukokortikoid dapat
di lihat pada gambar 8 di bawah ini.22

Gambar 8. Mekanisme terjadinya osteoporosis akibat glukokortikoid.

Osteoporosis hasil dari ketidakseimbangan antara aktivitas osteoblas dan osteoklas. BMP-2:

bone morphogenic protein-2; Cbfa1: core binding factor a1; Bcl-2: B-cell leukemia/
lymphoma-2 apoptosis regulator; Bax: BCL-2-associated X protein; IGF-I: insulin-like growth
factor-I; IGFBP: IGF binding protein; IGFBP-rPs: IGFBP-related proteins; HGF: hepatocyte
growth factor; RANKL: receptor activator of the nuclear factor-κB ligand ; CSF- 1: colony-
stimulating factor-1; OPG: osteoprotegerin; PGE2: Prostaglandin E 2; PGHS-2:prostaglandin
22
synthase-2.

Faktor lain yang ikut berperan terhadap kehilangan massa tulang pada oarang tua adalah
faktor genetik dan lingkungan (merokok, alkohol, obat-obatan, imobilisasi lama). Risiko
fraktur yang juga harus diperhatikan adalah risiko terjatuh lebih tinggi pada orang tua lebih
dibandingkan pada orang muda.1

Gambar 9. Patogenesis osteoporosis tipe II dan fraktur1

15
16