2.3.1.

Patogenesis Pembentukan Tulang

Tulang merupakan jaringan ikat khusus yang mengalami mineralisasi,

sebagai menopang tubuh untuk berdiri yang bersama tulang rawan membentuk

sistem kerangka, yang mempunyai tiga fungsi utama, yaitu fungsi mekanis sebagai

dukungan dan lokasi insersi otot untuk bergerak, fungsi pelindung bagi organ-

organ vital dan sumsum tulang, dan terakhir fungsi metabolisme sebagai

cadangan kalsium dan fosfat yang digunakan untuk pemeliharaan homeostasis

serum, yang penting untuk kehidupan.7

Tulang manusia terdiri atas 80% tulang kortikular dan 20 % tulang

trabekular. Tulang kortikal dan tulang trabekular terbuat dari sel-sel yang sama

dan elemen matriks yang sama, tetapi ada perbedaan struktural dan fungsional.

Perbedaan struktural utama secara kuantitatif adalah 80% sampai 90% dari

volume tulang kortikular adalah kalsifikasi, sedangkan hanya 15% sampai 25%

dari volume trabekular adalah kalsifikasi (sisanya adalah sumsum tulang,

pembuluh darah, dan jaringan ikat). Fungsi utama tulang kortikal berfungsi sebagai

mekanik (alat gerak) dan pelindung, sedangkan tulang trabekular sebagai fungsi

metabolik dan juga berperan dalam proses biomekanik tulang, terutama tulang

belakang.7.8

Remodeling adalah proses dimana terjadi turn-over dari tulang yang

memungkinkan pemeliharaan bentuk, kualitas dan jumlah kerangka. Proses ini

ditandai oleh aktivasi yang terkoordinasi dari osteoklas dan osteoblas, yang terjadi

dalam unit multiseluler tulang (bone multicellular units/BMUs) dimana terjadi

peristiwa aktivasi proses resorpsi dan formasi yang berurutan dan terus menerus. 8

Osteoblas adalah sel yang bertanggung jawab terhadap proses formasi

tulang, yaitu berfungsi dalam sintesis matriks tulang yang disebut osteoid, yaitu

komponen protein dari jaringan tulang. Osteoklas adalah sel tulang yang
bertanggung jawab terhadap proses resorbsi tulang. Osteoklas merupakan sel
8,9,10,11
raksasa yang berinti banyak dan berasal dari sel hemopoetik mononuklear.

Pada proses pembentukan tulang, osteoblast mulai bekerja. Untuk

diferensiasi dan maturasi osteoblas membutuhan faktor pertumbuhan lokal, seperti

fibroblast grow factor (FGF), bone morphogenetic proteins (BMPs) dan Wnt

protein. Selain itu, juga dibutuhkan faktor trankripsi, yaitu core binding factor-1

atau Runx2 atau Osterix (Osx). Prekursor osteoblas ini akan berproliferasi dan

berdiferensisi membentuk preosteoblas dan kemudian akan menjadi osteoblas

matur. Osteoblas selalu tampak melapisi matrik tulang (osteoid) yang

diproduksinya sebelum dikalsifikasi, proses kalsifikasi ini membutuhkan waktu 10

hari. Membran osteoblas kaya akan alkali fosfatase dan memiliki reseptor untuk

hormon paratiroid dan prostaglandin tetapi tidak memiliki reseptor untuk kalsitonin.

Selain itu osteoblas juga mengekspresikan reseptor estrogen, vitamin D3 dan

berbagai sitokin, seperti colony stimulating factor 1 (CSF1), receptor activator

nuclear of factor β ligand (RANKL) dan osteoprotegerin (OPG). RANKL berperan

pada maturasi prekursor osteoklas karena precursor osteoklas memiliki reseptor

RANK pada permukaannya. Sedangkan efek RANKL akan dihambat oleh

OPG.8,9,10,11

Osteosit merupakan sel berbentuk stelat yang mempunyai juluran

sitoplasma (prosesus) yang sangat panjang yang akan berhubungan dengan

prosesus osteosit yang lain dan juga dengan bone linning cells. Didalam matriks,

osteosit terletak di dalam rongga yang disebut lakuna, sedangkan prosesusnya

terletak dalam di dalam terowongan yang disebut kanalikuli. 8,9,10,11

 Gambar 1. Proses proliferasi dan diferensiasi sel osteoblas menjadi osteosit.

Setelah pertumbuhan terhenti dan puncak massa tulang sudah tercapai,

maka proses pembentukan tulang akan dilanjutkan pada permukaan endosteal.

Tulang mengalami proses resorpsi dan formasi secara terus menerus yang disebut

sebagai remodelling tulang. Proses remodeling tulang merupakan proses

mengganti tulang yang sudah tua atau rusak, diawali dengan resorpsi tulang oleh

osteoklas dan diikuti oleh formasi tulang oleh osteoblas. Proses remodeling diawali

dengan pengaktifan osteoklas oleh sitokin tertentu. Osteoklas akan meninggalkan

rongga yang disebut lakuna howship pada tulang trabekular atau rongga kerucut

(cutting cone) pada tulang kortikal. Setelah resorpsi selesai, maka osteoblas akan

melakukan formasi tulang pada rongga yang ditinggalkan osteoklas dengan

membentuk matriks tulang yang di sebut osteoid, yang dilanjutkan dengan

mineralisasi primer dalam waktu singkat kemudian dilanjutkan dengan mineralisasi

sekunder dalam waktu yang lebih lama dan proses yang lebih lambat sehingga

tulang menjadi keras. 8,9,10,11

Gambar 2. Tahapan remodelling tulang selama proses pembentukan tulang. 8

Pada dewasa muda yang normal, sekitar 30% dari total massa kerangka
diperbaharui setiap tahun (half life = 20 bulan). Dalam setiap unit remodeling,

resorpsi tulang oleh osteoklas berlangsung sekitar 3 hari, dengan masa pemulihan

14 hari dan pembentukan tulang 70 hari (total = 87 hari). Tingkat pembentukan

tulang linier adalah 0.5 mm/day. Selama proses ini, sekitar 0.01 mm tulang

diperbaharui dalam satu unit remodeling. Secara teoritis, dengan deposisi matriks

dan kalsifikasi seimbang, serta keseimbangan antara aktivitas osteoklas dan

osteoblas, jumlah tulang yang dibentuk di tiap unit remodeling sama dengan

jumlah tulang yang sebelumnya diresorpsi. Dengan demikian, total massa

kerangka tetap konstan. Homeostasis kerangka ini bergantung pada aktifitas

remodeling normal. Tingkat aktivasi unit remodeling baru, hanya akan menentukan

tingkat turnover.7

2.3.2. Patogenesis Osteoporosis

Dalam proses pembentukan tulang, hal yang sangat penting adalah

koordinasi yang baik antara osteoklas, osteoblas, dan sel-sel endotel. Selama

sistem ini berada dalam keseimbangan, formasi dan resorpsi tulang akan selalu

seimbang. Pada usia reproduksi, di mana fungsi ovarium masih baik, terdapat

keseimbangan antara proses formasi tulang (osteoblas) dan laju proses resorpsi

tulang (osteoklas) sehingga tidak timbul pengeroposan tulang. 7

Osteoporosis terjadi akibat adanya gangguan keseimbangan antara proses

resorpsi tulang dan formasi tulang, dimana secara seluler disebabkan oleh karena

jumlah dan aktivitas sel osteoklas (sel resorpsi tulang) melebihi dari jumlah dan

aktivitas sel osteoblas (sel formasi tulang). Keadaan ini mengakibatkan penurunan

massa tulang.7
 Normal bone Osteoporotic bone

Gambar. 3. Stuktur mikrografi tulang normal dan osteoporosis. 12

Osteoporosis dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu osteoporosis primer

(involusional) dan osteoporosis sekunder. Osteoporosis primer adalah osteoporosis

yang tidak diketahui penyebabnya. Osteoporosis sekunder adalah osteoporosis yang

diketahui penyebabnya. Osteoporosis primer dibagi 2, yaitu osteoporosis tipe I

(dahulu disebut osteoporosis pasca menopause) dan osteoporosis tipe II (dahulu

disebut osteoporosis senilis). Pada tahun 1990-an, Riggs dan Melton

mengemukakan bahwa estrogen menjadi faktor yang sangat berperan pada

timbulnya osteoporosis primer baik pada pasca menopause maupun senilis. 13,14
13,14
Tabel. 1. Karakteristik osteoporosis Tipe I dan II

Karakteristik Tipe I Tipe II

Umur (tahun) 50-75 >70
Wanita : pria 6:1 2:1
Tipe kerusakan tulang Terutama trabekular Trabekular dan kortikal
Bone turnover Tinggi Rendah
Lokasi fraktur terbanyak Vertebra, radius Vertebra, kolum femoris
distal
Fungsi paratiroid Menurun Meningkat
Efek estrogen Terutama skeletal Ekstra skeletal
Etiologi utama Defisiensi estrogen Penuaan, defisiensi
estrogen
A. Peran Estrogen

Estrogen manusia dapat dibagi menjadi 3 kelompok, yaitu estron (E1),

17 estradiol (E2) dan Estriol (E3). Saat ini terdapat struktur lain yang dikenal

sebagai anti estrogen, tetapi pada organ non reproduksi bersifat estrogenik,

struktur ini disebut selective estrogen receptor modulators (SERMs). Estrogen

utama yang dihasilkan oleh ovarium adalah estradiol. Saat ini telah ditemukan

2 macam reseptor estrogen (ER), yaitu reseptor estrogen alfa (ER) dan

reseptor estrogen beta (ER). Pada tulang reseptor estrogen ini didstribusikan

di berbagai sel, termasuk osteoblas, osteosit, osteoklas dan kondrosit.

Ekspresi ER dan ER meningkat bersamaan dengan diferensiasi dan

maturasi osteoblas.9
 Estrogen merupakan regulator pertumbuhan dan homeostasis tulang

yang penting. Estrogen memegang peran yang sangat penting dalam

metabolisme tulang, mempengaruhi aktivitas sel osteoblas maupun osteoklas,

termasuk menjaga keseimbangan kerja dari kedua sel tersebut. Efek tak

langsung estrogen terhadap tulang berhubungan dengan homeostasis kalsium

yang meliputi absorpsi kalsium di usus, modulasi 1,25(OH) 2 vitamin D, eksresi

kalsium di ginjal dan sekresi hormon paratiroid. 9

9
Tabel .2. Efek estrogen terhadap berbagai sel tulang.

B. Osteoporosis Tipe I

Setelah menopause, terjadi penurunan produksi estrogen oleh ovarium,

maka resorpsi tulang akan meningkat, terutama dekade awal pasca

menopause, sehingga insiden fraktur meningkat, terutama fraktur vertebra dan

fraktur radius distal. Penurunan densitas tulang, terutama tulang trabekular

dapat dicegah dengan terapi sulih estrogen. Estrogen juga berperan dalam

menurunkan produksi berbagai sitokin oleh bone marraw stromal cells dan sel-

sel mononuklear seperti interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6) dan tumor

 necrosis factor-alpha (TNF-) yang berperan meningkatkan kerja osteoklas.

Dengan demikian penurunan kadar estrogen akibat menopause akan

meningkatkan produksi berbagai sitokin tersebut, sehingga aktifitas osteoklas

meningkat.9

Gambar 4. Patogenesis osteoporosis pasca menopause.9

Dalam keadaan normal estrogen dalam sirkulasi mencapai sel osteoblas,

dan beraktivitas melalui reseptor yang terdapat di dalam sitosol sel tersebut,

mengakibatkan menurunnya sekresi sitokin seperti : IL-1, IL-6 dan TNF-,

merupakan sitokin yang berfungsi dalam penyerapan tulang. Di lain pihak estrogen

meningkatkan sekresi transforming growth factor  (TGF-), yang merupakan satu-

satunya faktor pertumbuhan (growth factor) yang merupakan mediator untuk

menarik sel osteoblas ke tempat lubang tulang yang telah diserap oleh sel

osteoklas. Sel osteoblas merupakan sel target utama dari estrogen, untuk
melepaskan beberapa faktor pertumbuhan dan sitokin seperti tersebut diatas,

walaupun secara tidak langsung maupun secara langsung juga berpengaruh pada

sel osteoklas.15

Seperti dikemukakan diatas bahwa sel osteoblas memiliki reseptor estrogen

alfa dan beta di dalam sitosol. Dalam diferensiasinya sel osteoblas

mengekspresikan reseptor beta (ER) 10 kali lipat dari reseptor estrogen alfa

(ER).16

Didalam percobaan binatang defisiensi estrogen menyebabkan terjadinya

osteoklastogenesis dan terjadi kehilangan tulang. Dengan defisiensi estrogen ini

akan terjadi meningkatnya produksi dari IL-1, IL-6, dan TNF- yang lebih lanjut

akan diproduksi M-CSF dan RANK-L. Selanjutnya RANK-L menginduksi aktivitas

JNK1 dan osteoclastogenic activator protein-1, faktor transkripsi c-Fos dan c-Jun.

Akan tetapi dengan pemberian estrogen terjadi pembentukan tulang kembali, dan

didapatkan penurunan produksi dari IL-1, IL-6, dan TNF-, begitu juga selanjutnya

akan terjadi penurunan produksi M-CSF dan RANK-Ligand (RANK-L). Di sisi lain

estrogen akan merangsang ekspresi dari OPG dan TGF- pada sel osteoblas dan

sel stroma, yang lebih lanjut akan menghambat resorpsi tulang dan meningkatkan

apoptosis dari sel osteoklas (lihat gambar 5).11,17,18

 TGF-

Gambar 5. Efek estrogen dan sitokin terhadap pengaturan pembentukan osteoklas, aktivitas,

dan proses apoptosisnya. Efek estrogen sebagai stimulasi ditandai dengan E(+), sedangkan

efek inhibisi dengan tanda E(-)17

Jadi estrogen mempunyai efek terhadap sel osteoklas, bisa memberikan

pengaruh secara langsung maupun tidak langsung. Secara tidak langsung

estrogen mempengaruhi proses deferensiasi, aktivasi, maupun apoptosi dari

osteoklas. Dalam deferensiasi dan aktivasinya estrogen menekan ekspresi RANK-

L, M-CSF dari sel stroma osteoblas, dan mencegah terjadinya ikatan kompleks

antara RANK-L dan RANK, dengan memproduksi reseptor OPG, yang

berkompetisi dengan RANK.17,18

RANK-L yang merupakan salah satu famili dari TNF disebut juga: OPG-L,

TNF-related activation induced cytokine (TRANCE), ODF dan memiliki reseptor

RANK yang merupakan kunci pengaturan remodeling tulang dan sangat esensial

dalam perkembangan dan aktivasi dari osteoklas. Selanjutnya RANK-L berikatan

dengan RANK pada permukaan sel osteoklas progenitor untuk merangsang

diferensiasi sel tersebut. Selain itu sel stroma osteoblas juga mensekresi suatu
substansi yang larut dan mengambang, yang berfungsi sebagai reseptor dan

dapat juga mengikat RANK-L yang disebut OPG. OPG dapat beraksi sangat poten

sebagai penghambat pembentukan osteoklas dengan cara berikatan dengan

RANK-L, sehingga mencegah interaksi antara RANK-L dengan RANK pada

progenitor osteoklas (gambar 6).19,20

Gambar 6. Peranan RANK dan RANK-Ligand dalam aktivasi sel osteoklas dan peran

OPG menghambat proses tersebut.20

Ketiganya yaitu RANK-L, RANK, dan OPG merupakan molekul esensial

yang merupakan protein superfamili dari TNF-TNFR. RANK dan RANK-L

merupakan protein yang menyerupai molekul sitokin yang berikatan pada

membran (membrane-bound cytokine-like molecules). Sedangkan OPG yang

sangat poten sebagai penghambat proses osteoklastogenesis dan resorpsi tulang

baik in vitro maupun in vivo, melalui kemampuannya sebagai reseptor umpan

(decoy receptor) yang dapat berikatan dengan RANK-L, sehingga dihambat

terjadinya interaksi antara RANKL dan RANK. 21

Dalam implikasinya RANK-L merangsang terjadinya fusi dari sel prekursor

yang mononukler menjadi sel multinuklear, kemudian memacu untuk

berdiferensiasi menjadi sel osteoklas dewasa, perlengketannya pada permukaan

tulang, dan aktivitasnya menyerap tulang, dan bahkan lebih lanjut

mempertahankan kehidupan osteoklas dengan cara memperlambat terjadinya

apoptosis. RANK-L diekspresi paling banyak oleh osteoblas dan sel lapisan

mesenkim. Selain itu diekspresi juga oleh sel periosteal, kondrosit, sel endotelial,

dan juga oleh sel T aktif. (gambar 7). RANKL diekspresi oleh osteoblas/sel stroma,

sel primitif mesenkim yang mengelilingi tulang rawan anlagen dan hipertrofik

kondrosit. Ekspresi RANKL bisa diregulasi oleh faktor-faktor resorpsi tulang seperti

Glukokortikoid, vitamin D3, IL1, IL6, IL11, IL17, TNF-alfa, PGE2, atau PTH.22

Gambar 7. Proses pembentukan dan aktivasi sel osteoklas, atas pengaruh

RANK-L beserta faktor-faktor yang berpengaruh terhadap ekspresi RANKL .

C. Osteoporosis Tipe II

Sampai saat ini belum diketahui secara pasti penyebab penurunan

fungsi osteoblas pada orang tua, diduga akibat penurunan kadar estrogen dan
IGF-1. Defisiensi kalsium dan vitamin D sering didapatkan pada orang tua, hal

ini dapat disebabkan oleh asupan kalsium dan vitamin D yang kurang,

anoreksia, malabsorpsi dan paparan sinar matahari yang rendah. Akibat

defisiensi kalsium dapat menyebabkan timbulnya hiperparatiroidime sekunder

yang persisten sehingga akan meningkatkan proses resorpsi tulang dan

kehilangan massa tulang. Aspek nutrisi yang lain adalah defisiensi protein yang

akan menyebabkan penurunan sintesis IGF-1. Defisiensi vitamin K juga akan

menyebabkan osteoporosis karena akan meningkatkan karboksilasi protein

tulang, misalnya osteokalsin.9

Aktivitas osteoklas ditandai dengan terjadinya pengeluaran hidroksiprolin

dan piridinolincrosslink melalui kencing, serta asam fosfat dalam plasma.

Hormon paratiroid dan 1,25 (OH) 2 vitamin D3 mengaktifkan osteoklas

sedangkan kalsitonin dan estradiol menghambat kerja osteoklas. Resopsi

tulang menyebabkan mobilisasi kalsium dan hal ini menyebabkan

berkurangnya sekresi hormon paratiroid akibatnya pembentukkan 1,25 (OH) 2

vitamin D3 serta absorpsi kalsium oleh usus berkurang. 21

Defisiensi estrogen juga merupakan masalah yang penting sebagai

salah satu penyebab osteoporosis pada orang tua, baik pria maupun wanita.

Begitu juga dengan kadar testosteron pada pria. Penurunan kadar estradiol di

bawah 40 pMol/L pada pria akan menyebabkan osteoporosis. Dengan

bertambahnya usia, kadar testosteron akan menurun sedangkan kadar sex

hormone binding globulin (SHBG) akan meningkat. Peningkatan SHBG ini akan

meningkatkan pengikatan estrogen dan progesteron membentuk komplek yang

inaktif. Penurunan hormon pertumbuhan (GH) dan IGF-1, juga berperan

9
terhadap peningkatan resopsi tulang.

Osteoporosis dapat terjadi pada penggunaan glukokortikoid dalam

jangka yang lama. Sekitar 30-50% pasien dengan terapi glukokortikoid yang

berlebihan akan terjadi keropos tulang. Meskipun dosis harian glukokortikoid

telah digunakan untuk menilai risiko kehilangan massa tulang, kumulatif dosis

kumulatif (dalam gram/ tahun) lebih prediktif untuk tujuan ini. Pasien dengan

dosis kumulatif tinggi ( > 30 g prednison per tahun), memiliki insiden

osteoporosis yang sangat tinggi (78%) dan patah tulang (53%). Mekanisme

terjadinya osteoporosis akibat glukokortikoid dapat di lihat pada gambar 8 di

bawah ini.23

Gambar 8. Mekanisme terjadinya osteoporosis akibat glukokortikoid.

Osteoporosis hasil dari ketidakseimbangan antara aktivitas osteoblas dan osteoklas.

BMP-2:

bone morphogenic protein-2; Cbfa1: core binding factor a1; Bcl-2: B-cell leukemia/

lymphoma-2 apoptosis regulator; Bax: BCL-2-associated X protein; IGF-I: insulin-like growth

factor-I; IGFBP: IGF binding protein; IGFBP-rPs: IGFBP-related proteins; HGF: hepatocyte

growth factor; RANKL: receptor activator of the nuclear factor-κB ligand ; CSF- 1: colony-
 stimulating factor-1; OPG: osteoprotegerin; PGE2: Prostaglandin E 2; PGHS-2:prostaglandin

synthase-2.23

Faktor lain yang ikut berperan terhadap kehilangan massa tulang pada

oarang tua adalah faktor genetik dan lingkungan (merokok, alkohol, obat-

obatan, imobilisasi lama). Risiko fraktur yang juga harus diperhatikan adalah

risiko terjatuh lebih tinggi pada orang tua lebih dibandingkan pada orang

muda.9

Gambar 9. Patogenesis osteoporosis tipe II dan fraktur. 9

16