T he N E W engl dan jour na l H a i f O B A T E

Original Article

Rivaroxaban untuk Pencegahan Stroke

setelah Stroke Embolik dari Sumber Tidak
Ditentukan
RG Hart, M. Sharma, H. Mundl, SE Kasner, SI Bangdiwala, SD Berkowitz,
B. Swaminathan, P. Lavados, Y. Wang, Y. Wang, A. Davalos, N. Shamalov,
R. Mikulik, L. Cunha, A. Lindgren, A. Arauz, W. Lang, A. Czlonkowska, J. Eckstein,
RJ Gagliardi, P. Amarenco, SF Ameriso, T. Tatlisumak, R. Veltkamp,
GJ Hankey, D. Toni, D. Bereczki, S. Uchiyama, G. Ntaios, B.-W. Yoon, R. Brouns,
M. Endres, KW Muir, N. Bornstein, S. Ozturk, MJ O'Donnell,
MM De Vries Basson, G. Pare, C. Pater, B. Kirsch, P. Sheridan, G. Peters,
JI Weitz, WF Peacock, A. Shoamanesh, OR Benavente, C. Joyner,
E. Themeles, dan SJ Connolly, untuk para Investigator NAVIGATE ESUS *

ABSTRAK

LATAR BELAKANG stroke berulang setelah

Stroke emboli dari sumber yang tidak ditentukan mewakili 20% dari stroke stroke emboli awal dari
iskemik dan dikaitkan dengan tingkat kekambuhan yang tinggi. Pengobatan sumber yang tidak
antikoagulan dengan rivarox aban, faktor oral Xa inhibitor, dapat menghasilkan ditentukan dan
risiko stroke berulang yang lebih rendah daripadaaspirin. dikaitkan dengan risiko
perdarahan yang lebih
METODE
tinggi. (Didanai oleh
Kita membandingkan kemanjuran dan keamanan rivaroxaban (dosis harian 15
Bayer dan Janssen
mg) dengan aspirin (dosis harian 100 mg) untuk pencegahan stroke berulang
Research and
pada pasien dengan stroke iskemik baru-baru ini yang diduga berasal dari
Development; ESAV
emboli otak tetapi tanpa arteri. stenosis, lacune, atau sumber cardioembolic
NAVIGASINomor
yang diidentifikasi. Hasil efikasi primer adalah kekambuhan pertama stroke
ClinicalTrials.gov,
iskemik atau hemoragik atau emboli sistemik dalam analisis penentuan waktu;
NCT02313909.)
hasil keamanan utama adalahtingkat perdarahan mayor.
HASIL
Sebanyak 7213 peserta terdaftar di 459 situs; 3609 pasien berlari domly
ditugaskan untuk menerima rivaroxaban dan 3604 untuk menerima
aspirin. Pasien telah ditindaklanjuti selama rata-rata 11 bulan ketika uji
coba dihentikan lebih awal karena kurangnya manfaat berkaitan dengan
risiko stroke dan karena perdarahan yang terkait dengan rivaroxaban. Hasil
efikasi primer terjadi pada 172 pasien dalam kelompok rivaroxaban (tingkat
tahunan, 5,1%) dan 160 pada kelompok aspirin (tingkat tahunan, 4,8%)
(rasio bahaya, 1,07; interval kepercayaan 95% [CI],
0,87 ke 1,33; P = 0,52). Stroke iskemik berulang terjadi pada 158 pasien
dalam kelompok rivaroxaban (tingkat tahunan, 4,7%) dan pada 156 pada
kelompok aspirin (tingkat nual, 4,7%). Pendarahan besar terjadi pada 62
pasien dalam kelompok rivaroxaban (tingkat tahunan, 1,8%) dan pada 23
pada kelompok aspirin (tingkat tahunan, 0,7%) (rasio bahaya, 2,72; 95% CI,
1,68 hingga 4,39; P <0,001).
KESIMPULAN
Rivaroxaban tidak lebih unggul dari aspirin sehubungan dengan pencegahan
N engl j med 378; 23 nejm.org 7 Juni 2018 2191
Jurnal Kedokteran New England
Diunduh dari nejm.org pada 4 Agustus 2020. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain
tanpa izin.
Hak Cipta © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
Nama lengkap penulis, jenjang akademis, dan afiliasi tercantum dalam Lampiran. Alamat permintaan cetak
ulang untuk Dr. Hart di Population Health Research Institute, David Braley Cardiac, Vascular, dan Stroke
Research Institute C4-105, Hamilton, ON L8L 2X2, Kanada, atau dirobert.hart@phri.ca.

* Daftar lengkap Investigator NAVIGATE ESUS disediakan dalam Lampiran Tambahan, tersedia di NEJM.org.

Artikel ini diterbitkan pada 16 Mei 2018, di NEJM.org.

N Engl J Med 2018; 378: 2191-201. DOI: 10.1056 / NEJMoa1802686
Hak Cipta © 2018 Massachusetts Medical Society.

N engl j med 378; 23 nejm.org 7 Juni 2018 2191

Jurnal Kedokteran New England
Diunduh dari nejm.org pada 4 Agustus 2020. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain
tanpa izin.
Hak Cipta © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
saya T he N E W engl dan jour na l H a i f O B A T E

schemiC s t r o k e S H a i f u n c e r t a i N
s e b a b E JUGA cal le d crypt ogeni c
Embolisme dalam Stroke Embolik
Sumber yang Tidak Ditentukan
membel ai es, ar e sering t meskipun (NAVIGATE ESUS) percobaan untuk
advances sayan the diagnostik teknik yang membandingkan rivaroxaban
digunakanuntuk menentukan penyebab yang dengan aspirin untuk menguji
mendasari dan untuk menerapkan hipotesis ini.
perawatan khusus untuk penyebabnya.
Sebagian besar stroke kriptogenik diduga metodes
berasal dari emboli yang berasal dari
sumber jantung dan artifisial dan kadang- Tria L DesignN
kadang dari boembolisme trom vena karena Kita melakukan internasional ini, secara
emboli paradoks, seperti yang terkait acak, eventdriven, uji coba fase 3 di
dengan foramen ovale paten. . Untuk 459 pusat di 31 negara. Alasan untuk
keperluan uji klinis, istilah "em stroke bolik uji coba, desain, dan kelayakan fitur
dari sumber yang tidak ditentukan" telah telah diterbitkan sebelumnya
diusulkan untuk menggambarkan kelompok Pasien secara acak diberikan rasio 1:
stroke kriptogenik, mewakili sekitar 20% 1 dengan ukuran blok variabel,
dari stroke ische mic, yang tidak terkait dikelompokkan berdasarkan negara
dengan stenosis arteri proxi mal atau dan usia pasien (<60 tahun vs ≥60
cardioem yang diakui. sumber bolik, seperti tahun), dengan menggunakan sistem
fibrilasi atrium trombus ventrikel kiri, dan respons Web interaktif, untuk
yang tidak lacunar.1 Khasiat antikoagulan menerima salah satu rivaroxaban
yang diketahui untuk pencegahan stroke dengan dosis 15 mg (tablet yang
emboli pada pasien dengan fibrilasi atrium4, dilapisi dengan segera, tablet
5 mengarahkan kami untuk berhipotesis filmcoated segera) ) ditambah
bahwa antikoagulan akan lebih efektif plasebo atau aspirin dengan dosis 100
daripada terapi anti platelet untuk mg (tablet salut enterik) ditambah
pencegahan stroke berulang pada pasien plasebo; pada masing-masing
dengan stroke embolik baru-baru ini dari kelompok, dua tablet (obat aktif dan
sumber yang tidak ditentukan. Rivaroxaban plasebo) diambil secara oral sekali
adalah penghambat faktor Xa langsung yang sehari. Obat aktif
diberikan secara oral yang efektif untuk
pencegahan stroke pada pasien dengan
fibrilasi atrium. Kami merancang
Pendekatan Baru Penghambatan
Rivaroxaban dari Faktor Xa dalam Uji Coba
Global versus ASA untuk Mencegah
Embolisme dalam Stroke Embolik Sumber
yang Tidak Ditentukan (NAVIGATE ESUS)
percobaan untuk membandingkan
rivaroxaban direct factor Xa inhibitor yang
efektif untuk pencegahan stroke pada pasien
dengan atrial fibrilasi. Kami merancang
Pendekatan Baru Penghambatan
Rivaroxaban dari Faktor Xa dalam Uji Coba
Global versus ASA untuk Mencegah
Embolisme dalam Stroke Embolik Sumber
yang Tidak Ditentukan (NAVIGATE ESUS)
percobaan untuk membandingkan
rivaroxaban direct factor Xa inhibitor yang
efektif untuk pencegahan stroke pada pasien
dengan atrial fibrilasi. Kami merancang
Pendekatan Baru Penghambatan
Rivaroxaban dari Faktor Xa dalam Uji Coba
Global versus ASA untuk Mencegah
Jurnal Kedokteran New England
Diunduh dari nejm.org pada 4 Agustus 2020. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain
tanpa izin.
Hak Cipta © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
dan plasebo identik diambil dengan makanan;
kepatuhan terhadap terapi yang ditugaskan dinilai
dengan wawancara dan jumlah pil pada setiap
kunjungan klinik. Pasien kembali untuk kunjungan
rawat jalan pada 1, 6, dan 12 bulan dan kemudian
setiap 6 bulan, selama ada penilaian untuk
kejadian keamanan dan kemanjuran, kepatuhan,
dan efek samping. Peneliti dan pasien tidak
mengetahui tugas perawatan selama persidangan.
Percobaan dilakukan dan dilaporkan sesuai
dengan protokol (tersedia dengan teks lengkap
artikel ini di NEJM.org) dan rencana analisis
statistik. Uji coba ini diprakarsai oleh dua
penyelidik utama, yang merancang uji coba dengan
masukan dari komite pengarah (yang termasuk
perwakilan dari para penanggung jawab uji coba,
Penelitian dan Pengembangan Bayer dan Janssen).
Lembaga Penelitian Kesehatan Populasi di
Universitas McMaster memilih lokasi percobaan,
mengumpulkan dan mengelola data, dan
melakukan analisis data, dengan dukungan
keuangan dari para sponsor. Sponsor percobaan
menyediakan obat percobaan, dikontrak dan
membayar anggota komite pengarah dan lokasi uji
coba, dan menyediakan pemantauan lokasi.
Kedua penyelidik utama menulis yang pertama
minuman naskah. Tidak ada kesepakatan yang
disepakati dengan sponsor mengenai
kerahasiaan data uji coba. Sponsor
disponsori pada naskah sebelum dikirim
untuk publikasi, tetapi persetujuan sponsor
tidak diperlukan untuk pengiriman. Para
penulis menjamin kesetiaan uji coba
terhadap protokol dan untuk keakuratan
dan kelengkapan data serta pelaporan
kejadian buruk. Protokol telah disetujui oleh
otoritas kesehatan terkait dan dewan
peninjau kelembagaan di setiap lokasi
percobaan. Informed consent tertulis
diperoleh dari masing-masing peserta.
Tria L PopulatioN
Pasien yang mengalami stroke iskemik, seperti
yang diidentifikasi pada pencitraan otak, yang
terjadi antara 7 hari dan 6 bulan sebelum
skrining dapat dilakukan jika stroke tidak
lacunar dan tidak berhubungan dengan
pembuluh aterosklerosis sis ekstrakranial
yang menyebabkan lebih dari 50% stenosis
luminal dalam arteri yang memasok area
iskemia atau dengan faktor risiko yang
diidentifikasi untuk sumber emboli jantung.
(fibrilasi atrium, trombus ventrikel kiri,
katup jantung prostetik mekanik,

2192
N engl j med 378; 23 nejm.org 7 Juni 2018

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org pada 4 Agustus 2020. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain
tanpa izin.
Hak Cipta © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 Rivaroxaba N afte R Emboli C Membelai E Haif Tidak ditentukan D Sourc E
atau stenosis mitral yang parah) dan jika
tidak ada penyebab stroke yang dapat
ditemukan. Pencitraan intrakranial adalah
opsional, tetapi jika dilakukan, temuan lebih
dari 50% stenosis karena aterosklerosis
adalah kriteria eksklusi. Peserta harus
berusia lebih dari 49 tahun pada saat stroke;
jika partisipan berusia 50 hingga 59 tahun,
mereka diharuskan memiliki setidaknya
satu faktor risiko vaskular tambahan
(hipertensi, diabetes, stroke iskemik
sebelumnya, perokok tembakau aktif, atau
gagal jantung) .6
Setelah stroke yang memenuhi syarat,
setidaknya 20 jam total pemantauan irama
jantung diperlukan untuk
mengesampingkan fibrilasi atrium
berlangsung 6 menit atau lebih lama,
meskipun peneliti dapat memilih untuk
memantau untuk periode yang lebih lama.
Pemantauan irama jantung harus
diselesaikan sebelum pengacakan, dan oleh
karena itu kehadiran alat perekam loop yang
tidak masuk akal tidak termasuk partisipasi.
Diperlukan ekokardiografi, dan trombus
intrakardiak yang dideteksi oleh
transthoracic atau transesophageal
echocardiogra phy merupakan kriteria
eksklusi. Pasien yang telah menerima
diagnosis foramen ovale paten memenuhi
syarat untuk masuk ke persidangan kecuali
ada rencana untuk penutupan cacat. Kriteria
eksklusi tambahan adalah riwayat atrial
fibrilla, stroke yang sangat melumpuhkan
(skor Rankin yang dimodifikasi ≥4 saat
penyaringan;
OutcoMES
Itu hasil efikasi primer adalah stroke
pertama saat ini (termasuk stroke iskemik,
hemoragik, atau tidak terdefinisi) atau
emboli sistemik dalam analisis penentuan
waktu. Stroke iskemik didefinisikan sebagai
defisit neurologis fokal onset mendadak
yang disebabkan oleh dugaan oklusi arteri
yang bertahan selama lebih dari 24 jam dan
tanpa bukti perdarahan primer pada
neuroimaging; jika ada defisit neurologis
yang berlangsung kurang dari 24 jam, bukti
infark otak akut harus ada pada neuroimag
ing.8 Stroke hemoragik termasuk gejala,
perdarahan intraserebral nontraumatic dan
perdarahan subaraknoid. Stroke tidak
terdefinisi (berdasarkan pada
tidak adanya fitur neuroimaging atau otopsi
untuk membedakan iskemik dari stroke
hemoragik) dianggap stroke iskemik dalam
analisis kecuali dinyatakan sebaliknya.
Hasil efikasi sekunder adalah suatu
komposisi kematian karena sebab
kardiovaskular, stroke sewa berulang,
emboli sistemik, dan infark miokard;
kematian karena sebab apa pun;
penonaktifan stroke (skor skala Rankin yang
dimodifikasi 4 atau 5 pada saat keluar
rumah sakit) atau stroke fatal (skor skala
Rankin yang dimodifikasi 6); dan komponen
individu dari hasil efikasi primer dan
sekunder. Tingkat keparahan stroke pada
entri percobaan diperkirakan dengan
menggunakan skor National Stitutes of
Health Stroke Scale (NIHSS) (skor berkisar
dari 0 hingga 42, dengan skor yang lebih
tinggi mewakili defisit neurologis yang lebih
buruk).
Itu hasil keamanan utama adalah
pendarahan besar di lokasi mana pun di
dalam tubuh sesuai dengan kriteria
International Society of Thrombosis and
Hemostasis (ISTH) .9 Pengamanan
sekunder yang muncul adalah pendarahan
yang mengancam jiwa atau fatal,
perdarahan nonmajor yang relevan secara
klinis, dan perdarahan intra kranial
(termasuk intracerebral traumatis dan
atraumatic) , subarachnoid, dan perdarahan
sub dural atau epidural).
Peristiwa hasil dilaporkan oleh harimau
invasif lokal melalui penyelesaian casereport
formulir yang mencakup pertanyaan tentang
kejadian buruk dan datang keluar. Peristiwa
hasil potensial yang tidak memenuhi semua
kriteria protokol percobaan diputuskan oleh
para ahli stroke yang berpengalaman dalam
bahasa situs klinis yang berpartisipasi dan
yang meninjau dokumen sumber yang tidak
diterjemahkan dan, jika ada perbedaan
pendapat dengan peneliti lokal, oleh
tinjauan sekunder. dari dokumen sumber
yang diterjemahkan oleh ketua komite
ajudikasi pusat, yang semuanya tidak
mengetahui tugas perawatan.
Statistika L Analisis
Kita direncanakan untuk mendaftarkan 7000
pasien dan mengikuti mereka selama rata-
rata 2 tahun untuk mendeteksi tingkat
kejadian hasil kemanjuran primer yang 30%
lebih rendah dengan rivaroxaban
dibandingkan dengan aspirin, direncanakan akan berlanjut sampai
dengan daya 90%, berdasarkan setidaknya 450 peristiwa dari hasil efikasi
tingkat perkiraan hasil primer primer telah terjadi. Semua analisis
3,8% per tahun di antara pasien didasarkan pada populasi intentiontotreat
yang telah ditugaskan ke (termasuk semua
kelompok aspirin. Percobaan ini

N engl j med 378; 23 nejm.org 7 Juni 2018 2193

 T he N E W engl dan jour na l H a i f O B A T E
direncanakan. Semua analisis
dilaporkan hingga tanggal tersebut.
pasien yang menjalani pengacakan) kecuali Perekrutan dimulai pada
ditentukan lain. Tingkat acara Desember 2014 dan berakhir pada
tahunanmewakili jumlah rata-rata acara per September 2017, dengan 7213 peserta
peserta selama periode 1 tahun. secara acak ditugaskan ke salah satu
Itu kelompok rivaroxaban dibandingkan kelompok perlakuan (Gambar. S1
dengan kelompok aspirin dengan dalam Lampiran Tambahan,
menggunakan tes logrank, dan perkiraan
Kaplan-Meier digunakan untuk memplot
risiko kumulatif secara tak terduga dari
waktu ke waktu. Rasio bahaya diperkirakan
dengan model bahaya proporsional Cox.
Hasil efikasi sekunder dianalisis dengan
menggunakan metode yang mirip dengan
yang digunakan untuk analisis efikasi
primer. Sebuah rencana analisis hirarkis
menetapkan bahwa jika hasil efikasi primer
tidak berbeda secara signifikan antara
kelompok perlakuan, hasil sekunder harus
dianggap sebagai eksplorasi dan akan
dilaporkan tanpa klaim signifikansi statistik.
Semua nilai P yang dilaporkan adalah dua
sisi. Analisis eksplorasi subkelompok yang
telah ditentukan dilakukan dengan variabel
usia, jenis kelamin, wilayah geografis, waktu
dari stroke indeks hingga pengacakan, dan
fungsi ginjal, tetapi persidangan tidak
diberdayakan untuk anak perusahaan
subkelompok. Tidak ada imputasi untuk
data yang hilang. Komite pemantauan data
dan keselamatan independen memantau
keselamatan pasien secara berkelanjutan.
Dua analisis sementara resmi direncanakan
ketika sekitar 50% dan 67% dari peristiwa
pertama dari hasil kemanjuran primer telah
terjadi, dengan penggunaan aturan
penghentian yang ditentukan sebelumnya
yang didasarkan pada poin cutoff Haybittle-
Peto yang dimodifikasi untuk kemanjuran.
Detail disediakan dalam analisis statistik
rencana, yang tersedia dengan protokol.

Hasils
PESERTA SebuahND Ikuti-uHAL
Setelah analisis sementara kedua, pada 5
Oktober 2017, persidangan diakhiri di
rekomendasi dation dari komite pemantauan
data dan keselamatan karena risiko
pendarahan yang berlebihan di antara
pasien yang ditugaskan untuk rivaroxaban
dan tidak adanya manfaat penyeimbangan
sehubungan dengan pengurangan laju
stroke, dengan sedikit kemungkinan peluang
manfaat yang ditemukan jika persidangan
dilanjutkan ke penyelesaian yang

tersedia di NEJM.org). Pasien direkrutdari Eropa
(43% pasien berasal dari Eropa Barat dan 15% dari
Eropa Timur), Asia Timur (19%), Amerika Serikat
dan Kanada (13%), dan Amerika Latin (10%) (Tabel
1). Pada saat penghentian uji coba, peserta telah
diikuti selama rata-rata 11 bulan (kisaran, 1 hingga
33; kisaran interkuartil, 5 hingga 17).
Itu usia rata-rata pasien adalah 67 tahun, dan
62% pasien adalah laki-laki. Dalam seluruh kohort,
ada riwayat hipertensi pada 77% pasien, diabetes
mellitus pada 25%, dan stroke sebelumnya atau
transient ischemic attack pada 18% (Tabel 1).
Foramen ovale paten didiagnosis pada 5% dari
peserta (313 dari 6883) yang menjalani
ekokardiografi transthoracic dan pada 27% dari
mereka (379 dari 1382) yang menjalani
ekokardiografi trans esofagus (pasien mungkin
telah menjalani kedua prosedur). Secara
keseluruhan, 7% dari peserta (259 pasien dalam
kelompok rivaroxaban dan 275 pada kelompok
aspirin) memiliki foramen ovale paten. Tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam karakter
demografi atau klinis antara kelompok rivaroxaban
dan kelompok aspirin. Pencitraan arteri
intrakranial dilakukan pada 78% pasien. Durasi
rata-rata pemantauan irama jantung sebelum
2194
N engl j med 378; 23 nejm.org 7 Juni 2018
pengacakan adalah 24 jam (rentang
interkuartil, 24 hingga 48), dengan 34%
peserta yang menjalani pemantauan selama
48 jam atau lebih. Waktu rata-rata dari
stroke kualifikasi ke pengacakan adalah 37
hari (rentang interkuartil, 14 hingga 88);
25% dari pasien dimasukkan dalam 2
minggu. Skor median NIHSS setelah stroke
awal adalah 1 (rentang interkuartil, 0 hingga
2) di setiap kelompok, mewakili defisit
residu minor pada entri percobaan. Obat
percobaan dihentikan sebelum acara hasil
primer di 15% dari pasien dalam kelompok
rivaroxaban dan pada 12% dari mereka
dalam kelompok aspirin. Penghentian obat
percobaan yang ditunda karena protokol
fibrilasi atrium terjadi pada 155 pasien (2%;
80 pasien dalam kelompok rivaroxaban dan
75 pada kelompok aspirin) setelah rata-rata
5 bulan (rentang interkuartil, 2 hingga 11).
Sebanyak 1% pasien mangkir setelah rata-
rata (± SD) 15 ± 9 bulan, dan tambahan 1%
dari pasien menarik persetujuan untuk
tindak lanjut setelah rata-rata 5 ± 6 bulan.
Status vital tersedia pada akhir percobaan
untuk 99% dari pasien yang telah menjalani
pengacakan dan yang tidak menarik con
dikirim atau hilang untuk ditindaklanjuti.
 Rivaroxaba N afte R Emboli C Membelai E Haif Tidak ditentukan D Sourc E

Tabel 1. Karakteristik Pasien saat Uji Coba Masuk. *

Grup Rivaroxaban (N Grup Aspirin (N

Ciri = 3609) = 3604)
Umur - tahun 66,9 ± 9,8 66,9 ± 9,8
Seks pria - tidak. (%) 2232 (62) 2204 (61)
Ras - tidak. (%) †
Hanya putih 2612 (72) 2604 (72)
Hanya hitam 51 (1) 60 (2)
Hanya orang asia 716 (20) 698 (19)
Lain 230 (6) 242 (7)
Indeks massa tubuh‡ 27.1 ± 4.9 27.3 ± 5.1
Tekanan darah - mm Hg
Sistolik 135.1 ± 17.0 134,9 ± 16,6
Diastolik 79.0 ± 10.8 78.9 ± 10.8
Penggunaan statin setelah pengacakan - no. (%) 2815 (78) 2789 (77)
Hipertensi - tidak. (%) 2782 (77) 2803 (78)
Diabetes mellitus - tidak. (%) 889 (25) 917 (25)
Penggunaan tembakau saat ini - tidak. (%) 756 (21) 728 (20)
Stroke sebelumnya atau TIA - no. (%) 620 (17) 643 (18)
Wilayah geografis - no. (%)
Amerika Serikat atau Kanada 461 (13) 457 (13)
Amerika Latin 372 (10) 374 (10)
Eropa Barat 1541 (43) 1540 (43)
Eropa Timur 560 (16) 558 (15)
Asia Timur 675 (19) 675 (19)
Stroke kualifikasi - no./total no. (%)
Lesi akut tunggal pada pencitraan 3231/3606 (90) 3214/3602 (89)
Banyak lesi pada pencitraan 375/3606 (10) 388/3602 (11)
Penggunaan aspirin sebelum stroke yang memenuhi syarat - tidak. 624 (17) 629 (17)
(%)
Nilai median NIHSS saat pengacakan (IQR) § 1 (0–2) 1 (0–2)
Median skor skala Rankin yang dimodifikasi pada pengacakan 1 (0–2) 1 (0–2)
(IQR) ¶
Waktu rata-rata mulai dari stroke yang memenuhi syarat hingga 38.0 (15.0–89.0) 36.0 (14.0–86.5)
pengacakan (IQR) - hari
Pencitraan vaskular intrakranial - tidak. (%) ‖ 2821 (78) 2824 (78)
Pemantauan irama jantung ≥48 jam - tidak. (%) 1218 (34) 1217 (34)

* Nilai plus – minus adalah rata-rata ± SD. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok perlakuan
sehubungan dengan karakteristik apa pun. Persentase mungkin tidak total 100 karena pembulatan. IQR
menunjukkan kisaran interkuartil, dan serangan iskemik transien TIA.
† Lomba dilaporkan oleh peserta. Ras lain termasuk data yang tidak dilaporkan dan multiras.
‡ Indeks massa-tubuh adalah berat dalam kilogram dibagi dengan kuadrat dari tinggi dalam meter.
§ Skor pada Skala Institut Nasional Stroke Kesehatan (NIHSS) berkisar dari 0 hingga 42, dengan skor yang lebih
tinggi mewakili defisit neurologis yang lebih buruk.
¶ Skor pada rentang skala Rankin yang dimodifikasi dari 0 hingga 6, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan defisit fungsional yang
lebih buruk.
‖ Angiografi tomografi terkomputasi digunakan pada 36% pasien, dan pencitraan Doppler transkranial adalah satu-
satunya pencitraan intrakranial pada 12% pasien.

OutcoMES tingkat yang terubah, 5,1%) dan 160 pada

Hasil efikasi primer stroke berulang dari kelompok aspirin (tingkat tahunan, 4,8%)
segala jenis atau emboli sistemik terjadi (rasio bahaya, 1,07; 95%
pada 172 pasien dalam kelompok interval kepercayaan [CI], 0,87 hingga 1,33; P = 0,52).
rivaroxaban (tahunan
(Meja 2 dan Gbr. 1A). Ini mewakili 332 (74%)

N engl j med 378; 23 nejm.org 7 Juni 2018 2195

 T he N E W engl dan jour na l H a i f O B A T E

Meja 2. Hasil Khasiat. *

Rivaroxaban GroupAspirin Tingkat bahaya

Hasil Kelompok (N = 3609) (N (95% CI) †
= 3604)

tidak. pasien (tarif tahunan)

Hasil efikasi primer: setiap stroke berulang atau 172 (5.1) 160 (4.8) 1.07 (0.87–1.33)
emboli sistemik
Hasil efikasi sekunder
Setiap stroke berulang ‡ 171 (5.1) 158 (4.7) 1.08 (0.87–1.34)
Stroke iskemik ‡ 158 (4.7) 156 (4.7) 1.01 (0.81–1.26)
Stroke hemoragik§ 13 (0,4) 2 (0,1) 6.50 (1.47–28.8)
Emboli sistemik 1 (<0,1) 2 (0,1) 0,50 (0,05-5,51)
Setiap stroke berulang, infark miokard, 207 (6.2) 195 (5.8) 1.06 (0.87–1.29)
kematian akibat penyebab
kardiovaskular, atau emboli sistemik¶
Stroke yang melumpuhkan 41 (1.2) 29 (0.8) 1.42 (0.88–2.28)
Infark miokard 17 (0,5) 23 (0.7) 0,74 (0,39-1,38)
Kematian karena sebab apa pun 65 (1.9) 52 (1.5) 1.26 (0.87–1.81)
Kematian karena penyebab 34 (1.0) 23 (0.7) 1.48 (0.87–2.52)
kardiovaskular¶
* Tingkat acara tahunan mewakili jumlah rata-rata acara per peserta selama periode 1 tahun. Tarif acara tidak
disesuaikan.
R Rasio bahaya dan interval kepercayaan 95% diperkirakan berdasarkan kelompok umur (<60 tahun vs ≥60
tahun) dengan model bahaya proporsional Cox bertingkat. P = 0,52 untuk perbandingan hasil primer.
‡ Data termasuk stroke yang tidak terdefinisi tanpa neuroimaging atau otopsi (pada lima pasien). Transformasi
hemoragik sekunder termasuk sebagai stroke iskemik.
§ Perdarahan intraserebral primer atraumatik (pada 13 pasien) dan perdarahan subaraknoid (pada 2) dimasukkan
sebagai hasil primer; satu perdarahan intraserebral tambahan yang terjadi setelah stroke iskemik tidak termasuk di
sini tetapi dilaporkan dengan hasil keamanan.
¶ Sembilan kematian yang tidak dapat diklasifikasikan secara andal karena informasi yang tidak cukup dihitung
sebagai kematian akibat kardiovaskular.

dari 450 peristiwa kemanjuran yang perlakuan (Gambar. S2 dalam

diperkirakan akan terjadi agar persidangan Lampiran Tambahan mental).
memiliki kekuatan yang memadai. Sebanyak
314 peristiwa (95%) adalah stroke iskemik,
158 di antaranya terjadi pada kelompok
rivaroxaban dan 156 pada kelompok aspirin
(rasio bahaya, 1,01; 95% CI, 0,81 hingga
1,26); 15
Peristiwa (5%) adalah stroke hemoragik dan 3
(1%) adalah emboli sistemik. Dari 314 stroke
ische mic berulang, 36 (11%) dikaitkan dengan
symptom berlangsung kurang dari 24 jam
tetapi juga dengan bukti neuroimaging
infark otak, dan 5 (2%) tidak dapat
diklasifikasikan sebagai iskemik atau
hemoragik karena pencitraan otak tidak
dibentuk per. Ada 13 stroke hemoragik pada
kelompok rivaroxaban, dibandingkan
dengan 2 pada kelompok aspirin. Tingkat
keparahan stroke iskemik berulang seperti
yang ditunjukkan oleh skor skala Rankin
yang dimodifikasi pada saat keluar rumah
sakit adalah serupa pada kedua kelompok
 Sana tidak ada perbedaan dalam efek riva
roxaban dibandingkan dengan aspirin sehubungan
dengan hasil efikasi sekunder lainnya, termasuk
melumpuhkan stroke, infark miokard, kematian
karena sebab apa pun, atau kematian akibat sebab
kardiovaskular (Tabel 2). Ada bukti hetero genitas
efek pengobatan untuk dua subkelompok
eksplorasi yang telah ditentukan; pasien dari Asia
Timur (Cina, Jepang, dan Korea Selatan) dan
2196
N engl j med 378; 23 nejm.org 7 Juni 2018
mereka dengan perkiraan laju filtrasi
glomerulus lebih dari 80 ml per menit
memiliki tingkat yang lebih rendah dari
hasil efikasi primer pada kelompok aspirin
daripada pada kelompok rivaroxaban
(Gambar 2) , tetapi jumlah peristiwa
mungkin tidak memberikan kekuatan yang
memadai untuk menentukan signifikansi
temuan ini.
 Rivaroxaba N afte R Emboli C Membelai E Haif Tidak ditentukan D Sourc E

Safet Y OutcoMES
Pendarahan besar terjadi pada 62 pasien di SEBUAH Kurva Kaplan – Meier untuk Waktu ke Acara di Hasil Kemanjuran
RSUP Dr Primer

kelompok rivaroxaban (tingkat tahunan, 1.0 0,10 Rasio bahaya, 1,07 (95% CI, 0,87-1,33)
1,8%), dibandingkan dengan 23 pada 0,9 0,09
0,08
kelompok aspirin (tingkat tahunan, 0,7%) 0.8
0,07 Rivaroxaban
(rasio bahaya, 2,72; 95% CI, 1,68 hingga 0,7 0,06
4,39; P <0,001) (Tabel 3 dan Gambar. 1B). 0,6 0,05 Aspirin
Tingkat penyelamatan hidup atau

Proporsi dengan Kejadian Hasil Keberhasilan Utama

0,5 0,04
perdarahan fatal secara signifikan lebih 0,03
0,4
tinggi pada kelompok rivaroxaban 0,02
0,3
dibandingkan pada kelompok aspirin (rasio 0,01
0,2 0,00
bahaya, 2,34; 95% CI, 060 120 180 240 300 360 420 480 540
1,28 hingga 4,29; P = 0,004), seperti tingkat 0,1

perdarahan intrakranial simtomatik (rasio 0,0

060 120 180 240 300 360 420 480 540
bahaya, 4,02; 95% CI, 1,51 sampai 10,7; P =
Hari Tindak Lanjut
0,003) dan perdarahan nonmajor yang Tidak.
relevan secara klinis (rasio bahaya, 1,51; 95% Beresiko
CI, 1,13 hingga 2,00; P = 0,004) (Daftar 3).
Hasil keselamatan tentang yang pertama
tidak bisa dihindari
acara yang terjadi antara pengacakan dan
2 hari setelah menerima dosis terakhir obat Rivaroxaban 3609 3211 2854 2525 2156 1874 1584 1306 1046 786
Aspirin 3604 3205 2858 2531 2166 1880 1579 1319 1036 779
percobaan disediakan pada Tabel S2 di Sup
Lampiran pelengkap. B Kurva Kaplan – Meier untuk Waktu ke Acara Pendarahan Besar
1.0 0,03 Rasio bahaya, 2,72 (95% CI, 1,68-4,39)
Proporsi dengan Acara Pendarahan Besar

0,9
Rivaroxaban
Diskusi 0.8
0,02
Pengobatan dengan rivaroxaban tidak 0,7
menghasilkan tingkat kekambuhan stroke 0,6
yang lebih rendah daripada aspirin di antara 0,5
0,01
pasien dengan stroke iskemik baru-baru ini 0,4
Aspirin
yang telah memenuhi kriteria untuk stroke 0,3

emboli dari sumber yang ditambang lebih 0,2 0,00

060 120 180 240 300 360 420 480 540
sedikit. Rivaroxaban juga tidak ditemukan 0,1
memiliki manfaat sehubungan dengan hasil 0,0
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540
efikasi sekunder pada populasi pasien ini.
Hari Tindak Lanjut
Risiko stroke iskemik berulang kira-kira 5% Tidak. Beresiko
per tahun pada setiap kelompok perlakuan. Rivaroxaban 3609 3249 2906 2582 2206 1911 1615 1342 1071 807
Aspirin 3604 3254 2918 2597 2231 1939 1637 1371 1083 822
Kejadian perdarahan mayor adalah 1,1
persen poin per tahun lebih tinggi di antara
pasien dalam kelompok rivaroxaban
dibandingkan di antara mereka yang di
kelompok aspirin. Tingkat hem 20 jam sebelum pengacakan untuk menyaring secara
intraserebralorrhage, kategori perdarahan rahasia. fibrilasi atrium paroksismal berlangsung 6
mayor paling serius yang berhubungan menit atau lebih. Fibrilasi atrium diidentifikasi selama
dengan stroke, adalah 0,3% per tahun pada follow-up pada 3% pasien, dengan median 5 bulan
kelompok rivaroxaban dibandingkan 0,1% per setelah masuk, meskipun skrining sistematis untuk
tahun pada kelompok aspirin. Tingkat aritmia tidak dilakukan selama periode percobaan.
perdarahan intraserebral di antara pasien Sebuah studi prospektif sebelumnya dengan con
dalam kelompok aspirin dalam percobaan ini
lebih rendah daripada tingkat kohort pasien
porting yang sebelumnya dilaporkan dengan
stroke iskemik. 10 Semua pasien menjalani
pemantauan irama jantung selama setidaknya
Gambar 1. Insidensi Kumulatif dari Hasil Khasiat Primer
dan Hasil Keselamatan Primer, Menurut Penugasan
Perawatan.
Panel A menunjukkan kurva Kaplan-Meier untuk saat ke
acara pertama dari hasil efikasi primer, didefinisikan
sebagai kekambuhan stroke iskemik atau hemoragik atau
emboli sistemik. Panel B menunjukkan kurva Kaplan-Meier
untuk saat ini untuk hasil keselamatan primer pertama dari
pendarahan besar. Insets menunjukkan data yang sama
pada sumbu y yang diperbesar.
N engl j med 378; 23 nejm.org 7 Juni 2018
Pemantauan irama jantung yang teratur
menunjukkan hal itu 12% pasien dengan
stroke kriptogenik belum terdiagnosis
fibrilasi atrium, sering dengan durasi
pendek.11 Rivaroxaban, termasuk dosis
harian 15mg yang digunakan dalam uji coba
saat ini, telah efektif untuk pencegahan
stroke berulang pada pasien dengan atrial
fibrilasi, 1214 dan ab Sence dari tingkat
berulang yang diamati lebih rendah
2197
 T he N E W engl dan jour na l H a i f O B A T E

SubkelompokRivaroxaban Aspirin Rasio Bahaya (95% CI)

tidak. pasien dengan kejadian / total no. (tarif tahunan)
Keseluruhan172 / 3609 (5.1) 160/3604 (4.8) 1.07 (0.87–1.33)
Usia
<60 yr43 / 861 (5.4) 25/855 (3.1) 1.73 (1.06–2.83)
60–75 yr90 / 2019 (4.8) 93/1993 (5.1) 0.94 (0.71–1.26)
> 75 yr39 / 729 (5.7) 42/756 (5.8) 0,97 (0,63-1,51)
Seks
Laki-laki122 / 2232 (5.8) 102/2204 (4.9) 1.17 (0.90–1.53)
Perempuan50 / 1377 (4.0) 58/1400 (4.5) 0,89 (0,61–1,29)
Ras
putih only106 / 2612 (4.4) 114/2604 (4.7) 0.93 (0.71–1.21)
Hitam only2 / 51 (3.9) 4/60 (7.9) 0,51 (0,09–2,83)
Asia only57 / 716 (8.3) 34/698 (5.0) 1.65 (1.08–2.52)
Lainnya7 / 230 (3.5) 8/242 (3.9) 0,91 (0,33-2,51)
Wilayah geografis
Amerika Serikat dan Canada27 / 461 (6.4) 15/457 (3.5) 1.82 (0.97–3.42)
Latin America12 / 372 (4.2) 10/374 (3.5) 1.23 (0.53–2.85)
Barat Europe56 / 1541 (3.7) 80/1540 (5.4) 0,69 (0,49-0,97)
Timur Europe24 / 560 (4.9) 22/558 (4.4) 1.10 (0.61–1.96)
Timur Asia53 / 675 (8.1) 33/675 (5.0) 1.61 (1.04–2.49)
Indeks massa tubuh
<2565/1267 (5.5) 68/1233 (6.1) 0,92 (0,65–1,29)
≥25 hingga <3076/1491 (5.5) 59/1484 (4.2) 1.31 (0.93-1.84)
≥3031 / 839 (4.0) 33/868 (4.0) 0,97 (0,60–1,59)
Bobot
<70 kg68 / 1278 (5.8) 59/1257 (4.9) 1.16 (0.82–1.64)
70–90 kg79 / 1746 (4.9) 85/1733 (5.4) 0,92 (0,68-1,25)
> 90 kg25 / 576 (4.6) 16/599 (2.9) 1.58 (0.84–2.96)
Taksiran GFR
<50 ml / min10 / 218 (4.8) 11/201 (5.9) 0,86 (0,36–2,02)
50–80 ml / min82 / 1773 (4.9) 97/1758 (5.8) 0,83 (0,62-1,12)
> 80 ml / min80 / 1617 (5.5) 52/1644 (3.5) 1.57 (1.11–2.23)
Stroke atau TIA sebelum stroke kualifikasi
Yes52 / 620 (9.2) 51/643 (8.8) 1.05 (0.72–1.55)
No.120 / 2989 (4.3) 109/2961 (3.9) 1.09 (0.84–1.42)
Waktu dari langkah kualifikasi hingga pengacakan
≤30 days89 / 1566 (6.4) 81/1666 (5.4) 1.17 (0.87–1.59)
> 30 hari hingga 3 mo55 / 1158 (5.2) 48/1073 (4.9) 1.06 (0.72–1.57)
> 3 mo28 / 885 (3.2) 31/865 (3.6) 0,89 (0,53-1,48)
Pemantauan irama jantung
<48 hr122 / 2390 (5.6) 103/2382 (4.7) 1.19 (0.91–1.54)
≥48 jam50/1212 (4.3) 57/1217 (5.0) 0,87 (0,59–1,27)
Hipertensi
Yes128 / 2782 (5.0) 121/2803 (4.7) 1.07 (0.83–1.37)
No44 / 827 (5.7) 39/801 (5.2) 1.09 (0.71–1.68)
Diabetes mellitus
Yes54 / 889 (6.8) 46/917 (5.6) 1.21 (0.81–1.79)
No118 / 2720 (4.6) 114/2687 (4.5) 1.02 (0.79–1.33)
0,1 0.250.51.02.0
3.0
Rivaroxaban Aspirin
BetterBetter

Gambar 2. Analisis Eksplorasi Efek Pengobatan pada Hasil Khasiat Primer pada Subkelompok Prespecified.
Uji coba mungkin kurang kuat untuk menilai subkelompok ini. Tingkat kejadian tahunan menunjukkan jumlah rata-rata acara per
peserta selama periode 1 tahun. Ukuran kotak sebanding dengan jumlah peserta dalam subkelompok. Perlombaan dilaporkan oleh
peserta; ras lain termasuk data yang tidak dilaporkan dan multiras. Indeks massa-tubuh adalah berat dalam kilogram dibagi dengan
kuadrat dari tinggi dalam meter. GFR menunjukkan laju filtrasi glomerulus, dan serangan iskemik transien TIA.

2198
N engl j med 378; 23 nejm.org 7 Juni 2018
 Rivaroxaba N afte R Emboli C Membelai E Haif Tidak ditentukan D Sourc E

Tabel 3. Hasil Keamanan. *

Rivaroxaban GroupAspirin Tingkat bahaya

Hasil Kelompok (N = 3609) (N (95% CI) † Nilai P
= 3604)

tidak. pasien (tarif tahunan)

Hasil keamanan utama: ISTH perdarahan besar ‡ 62 (1.8) 23 (0.7) 2.72 (1.68–4.39) <0,001
Hasil keamanan sekunder
Pendarahan yang mengancam jiwa atau fatal 35 (1.0) 15 (0.4) 2.34 (1.28–4.29) 0,004
Pendarahan non-mayor yang relevan secara 118 (3.5) 79 (2.3) 1.51 (1.13–2.00) 0,004
klinis
Pendarahan intrakranial simtomatik§ 20 (0,6) 5 (0.1) 4.02 (1.51-10.7) 0,003
Perdarahan intraserebral 12 (0,3) 3 (0,1) 4.01 (1.13–14.2) 0,02
Perdarahan subaraknoid¶ 5 (0.1) 1 (0,0) 5.03 (0.59–43.0) 0,10
Hematoma subdural atau epidural¶ 3 (0,1) 2 (0,1) 1.51 (0.25–9.02) 0,65

* Tarif acara tidak disesuaikan.

† Rasio bahaya dan interval kepercayaan 95% diperkirakan berdasarkan kelompok umur (<60 tahun vs ≥60 tahun) dalam stratified Cox
proporsional- model bahaya.
‡ Kriteria dari International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH). 9
§ Kejadian-kejadian ini dimasukkan sebagai peristiwa pendarahan utama ISTH dan kejadian pendarahan yang mengancam jiwa atau
fatal. Perdarahan intraserebral dan sub-araknoid traumatis dimasukkan di sini.
¶ Satu pasien dalam kelompok aspirin mengalami perdarahan subaraknoid traumatis dan hematoma subdural yang terpisah; kedua
peristiwa tersebut tercakup di sini.

adanya perbedaan antara antikoagulan dan antiplate

stroke iskemik dengan rivaroxaban
dibandingkan dengan aspirin dalam uji coba
saat ini menunjukkan bahwa fibrilasi atrium
par oxysmal yang tidak terdeteksi bukanlah
penyebab utama stroke berulang.
Percobaan ini termasuk pasien dengan fora
paten pria ovale. Akhir rekrutmen adalah
coinci dent dengan publikasi tiga uji acak
yang menunjukkan manfaat penutupan
foramen ovale paten, dibandingkan dengan
thera py medis, dalam pengobatan pasien
dengan stroke kriptogenik dan foramen
ovale paten.1517 Dalam uji coba kami, tidak
diketahui apakah pasien dengan hak paten
pria memiliki karakteristik yang membuat
mereka berisiko terkena stroke. Pengaruh
memasukkan pasien dengan foramen ovale
paten (diidentifikasi dalam 7% dari peserta)
pada hasil uji coba kami tidak pasti.
Itu efek dosis 15mg harian rivar oxaban
pada pencegahan stroke secara substansial
melebihi putaran efek 20mg dosis harian.18
Dosis terakhir disetujui di sebagian besar
negara untuk pencegahan stroke pada
pasien dengan atrial fibril lation. Akibatnya,
penggunaan dosis rivaroxaban 15mg dalam
percobaan kami tidak mungkin menjelaskan
kurangnya manfaat dalam pencegahan
stroke.
Alasan lain yang mungkin untuk tidak
 rivaroxaban.
biarkan terapi dalam percobaan Kesimpulannya, tidak ada manfaat dengan
kami adalah bahwa evaluasi untuk riva roxaban dengan dosis harian 15 mg,
kelayakan mungkin tidak dibandingkan dengan aspirin dengan dosis
mengidentifikasi stroke karena harian 100 mg, untuk pencegahan
emboli yang akan menjadi subyek kekambuhan stroke pada pasien dengan
pencegahan stroke berulang oleh stroke emboli dari sumber yang tidak
rivaroxaban. Namun, evaluasi ditentukan. Pasien dengan stroke iskemik
diagnostik komprehensif untuk yang memenuhi persyaratan kriteria untuk
sumber embolus diperlukan percobaan ini memiliki risiko kekambuhan
untuk kelayakan. Atau, sumber- stroke sekitar 5% per tahun dengan salah
sumber yang mendasari satu pengobatan. Percobaan acak yang
heterogen dari stroke emboli sedang berlangsung sedang menguji
(arteri, kardiogenik, atau para antikoagulan alternatif versus aspirin dalam
doksikal) dengan variasi dalam kelompok pasien yang sama (nomor
komposisi emboli mungkin telah ClinicalTrials.gov, NCT02239120 dan
mengakibatkan uji coba NCT02427126) .19,20
mendaftarkan populasi yang tidak Didukung oleh Penelitian dan Pengembangan Bayer dan Janssen.
akan memiliki respon terhadap Formulir pengungkapan yang disediakan oleh penulis
tersedia dengan teks lengkap dari artikel ini di NEJM.org.

N engl j med 378; 23 nejm.org 7 Juni 2018 2199

 T he N E W engl dan jour na l H a i f O B A T E

APPENDIX
Nama lengkap dan gelar akademik penulis adalah sebagai berikut: Robert G. Hart, MD, Mukul Sharma, MD, Hardi Mundl, MD,
Scott E. Kasner, MD, Shrikant I. Bangdiwala, Ph.D., Scott D. Berkowitz , MD, Balakumar Swaminathan, M.Sc., Pablo Lavados,
MD, Yongjun Wang, MD, Yilong Wang, MD, Antonio Davalos, MD, Nikolay Shamalov, MD, Robert Mikulik, MD, Luis Cunha,
MD, Arne Lindgren, MD , Antonio Arauz, MD, Wilfried Lang, MD, Anna Czlonkowska, MD, Jens Eckstein, MD, Rubens J.
Gagliardi, MD, Pierre Amarenco, MD, Sebastian F. Ameriso, MD, Turgut Tatlisumak, MD, Roland Veltkamp, MD, Graeme J.
Hankey, MD, Danilo Toni, MD, Daniel Bereczki, MD, Shinichiro Uchiyama, MD, George Ntaios, MD, ByungWoo Yoon, MD, Raf
Brouns, MD, Matthias Endres, MD, Keith W. Muir, MD, Natan Bornstein, MD, Serefnur Ozturk, MD,Martin J. O'Donnell, MB,
Mat ini M. De Vries Basson, MB, Ch.B., Guillaume Pare, MD, Calin Pater, MD, Bodo Kirsch, M.Sc., Patrick Sheridan, M.Sc., Gary
Peters, MD, Jeffrey I. Weitz, MD, W. Frank Peacock, MD, Ashkan Shoamanesh, MD, Oscar R. Benavente, MD, Campbell
Joyner,MD, Ellison Themeles, BA, dan Stuart J. Connolly, MD
Afiliasi penulis adalah sebagai berikut: Departemen Kedokteran-Neurologi (RGH, MS, AS), Metode Penelitian Kesehatan,
Bukti, dan Dampak (SIB), Patologi dan Kedokteran Molekuler (G. Pare), dan Kedokteran-Kardiologi (SJC) ), Lembaga Penelitian
Kesehatan Penduduk (BS, PS, ET), dan Lembaga Penelitian Trombosis dan Aterosklerosis dan Universitas McMaster (JIW),
Hamil ton, ON, Program Stroke Vancouver, Universitas British Columbia, Vancouver (ORB), dan Pusat Ilmu Kesehatan
Sunnybrook, Universitas Toronto, Toronto (CJ) - semua di Kanada; Bayer, Wuppertal (HM), Klinik für Neurologie, Charite-
Universitätsmedizin Berlin (ME), dan Bayer (BK), Berlin, dan Bayer, Leverkusen (CP) - semuanya di Jerman; Departemen
Neurologi, Universitas Pennsylvania, Philadelphia (SEK), dan Penelitian dan Pengembangan Janssen, Spring House (G. Peters) -
keduanya di Pennsylvania; Bayer AS, Trombosis Pengembangan Klinis Farmasi, Whippany, NJ (SDB); Clínica Alemana de
Santiago, Santiago, Chili (PL); Departemen Neurologi dan Stroke Centre, Rumah Sakit Tiantan Beijing, Beijing (Yongjun Wang,
Yilong Wang); Rumah Sakit Jerman Trias i Pujol, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona (AD); Pirogov Universitas
Kedokteran Penelitian Nasional Rusia, Moscow (NS); Pusat Penelitian Klinis Internasional dan Departemen Neurologi, Rumah
Sakit Universitas St. Anne, Brno, Republik Ceko (RM); Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, Hospitais da Universidade
de Coimbra, Coimbra, Portugal (LC); Departemen Ilmu Klinis (Neurologi), Universitas Lund, dan Departemen Neurologi dan
Rehabilitasi Kedokteran, Universitas Skåne Hos pital, Lund (AL), dan Departemen Ilmu Saraf Klinis-Neurologi, Institut Ilmu
Saraf dan Fisiologi, Sahlgrenska Academy di University of Gothenburg, Gothenburg (TT) - semua di Swedia; Instituto Nacional
de Neurología y Neurocirugía, Mexico City (AA); Rumah Sakit St. John of God, Universitas Swasta Sigmund Freud, Fakultas
Kedokteran, Wina (WL); Departemen Neurol ke-2, Institut Psikiatri dan Neurologi, dan Departemen Farmakologi, Universitas
Kedokteran Warsawa, Warsawa, Polandia (AC); Departemen Penyakit Dalam, Rumah Sakit Universitas Basel, Basel, Swiss (JE);
Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, São Paulo (RJG); Bantuan Publique – Hôpitaux de Paris, Rumah Sakit
Bichat, Paris – Diderot, Sorbonne Paris Cité University, Paris (PA); Lembaga Penelitian Neurologis - Fundación para la Lucha
contra las Enfermedades Neurológicas de la Infancia, Buenos Aires (SFA); Departemen Neurologi, Rumah Sakit Pusat
Universitas Helsinki, Helsinki (TT); Imperial College London, London (RV); Sekolah Kedokteran, Universitas Australia Barat,
dan Rumah Sakit Sir Charles Gairdner, Perth, Australia (GJH); Departemen Ilmu Saraf Manusia, Universitas Sapienza Roma,
Roma (DT); Departemen Neurologi, Universitas Semmelweis, Budapest, Hongaria (DB); Universitas Kesehatan dan
Kesejahteraan Internasional, Rumah Sakit Sanno dan Pusat Medis Sanno, Tokyo (SU); Departemen Kedokteran, Universitas
Thessaly, Larissa, Yunani (GN); Fakultas Kedokteran Universitas Nasional Seoul, Rumah Sakit Universitas Nasional Seoul,
Seoul, Korea Selatan (B.WY); Fakultas Kedokteran dan Farmasi, Vrije Universiteit Brussel, Brussels (RB); Departemen
Neurologi, Rumah Sakit Zorg Saam, Terneuzen, Belanda (RB); Institut Ilmu Saraf dan Psikologi, Universitas Glasgow, Rumah
Sakit Universitas Queen Elizabeth, Glasgow, Inggris (KWM); Pusat Medis Shaare Zedek, Yerusalem (NB); Departemen
Neurologi, Universitas Selcuk, Konya, Turki (SO); Fasilitas Penelitian Klinis Badan Penelitian Kesehatan, Universitas Nasional
Irlandia, Galway (MJO); Pusat Percobaan Tiervlei dan Kepala Rumah Sakit Penyakit Dalam Karl Bremer, Bellville, South Inggris
Raya (KWM); Pusat Medis Shaare Zedek, Yerusalem (NB); Departemen Neurologi, Universitas Selcuk, Konya, Turki (SO);
Fasilitas Penelitian Klinis Badan Penelitian Kesehatan, Universitas Nasional Irlandia, Galway (MJO); Pusat Percobaan Tiervlei
dan Kepala Rumah Sakit Penyakit Dalam Karl Bremer, Bellville, South Inggris Raya (KWM); Pusat Medis Shaare Zedek,
Yerusalem (NB); Departemen Neurologi, Universitas Selcuk, Konya, Turki (SO); Fasilitas Penelitian Klinis Badan Penelitian
Kesehatan, Universitas Nasional Irlandia, Galway (MJO); Pusat Percobaan Tiervlei dan Kepala Rumah Sakit Penyakit Dalam
Karl Bremer, Bellville, SouthAfrika (MMDVB); dan Baylor College of Medicine, Houston (WFP).

Referensi S
1. Hart RG, Diener HC, Coutts SB, dkk.
Stroke emboli dari sumber yang tidak
ditentukan:kasus untuk konstruksi
klinis baru. Lan cet Neurol 2014; 13:
42938.
2. Li L, Yiin GS, Geraghty OC, dkk.
Inci dence, hasil, faktor risiko, dan
prognosis jangka panjang dari
serangan iskemik transien kriptogenik
dan stroke iskemik: studi berbasis
populasi. Lancet Neurol 2015; 14:
90313.
3. Saver JL. Stroke kriptogenik. N Engl
J Med 2016; 374: 206574.
4. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald
E, dkk. Perbandingan efikasi dan
keamanan antikoagulan oral baru
dengan warfarin pada pasien dengan
atrial fibrilla: metaanalisis uji coba
acak. Lancet 2014; 383: 95562.
5. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI.
Analisis meta: terapi antitrombotik
untuk
premelampiaskan
stroke pada pasien 6. Hart RG, Sharma M, Mundl H, dkk. Rivaroxaban
untuk pencegahan stroke sekunder pada pasien
yang memiliki
fibrilasi atrium dengan stroke emboli dari sumber yang tidak
ditentukan: desain percobaan acak NAVIGATE
vokal nonval. Ann
Intern Med 2007; ESUS. Eur Stroke J 2016; 1: 14654.
7. Kasner SE, Lavados P, Sharma M, dkk.
146: 85767.
Karakterisasi pasien dengan embolipukulan dari
sumber yang tidak ditentukan dalam percobaan
acak NAVIGATE ESUS. J Stroke Cerebrovasc Dis
2018; 27: 167382.
8. Hicks KA, Tcheng JE, Bozkurt B, dkk. Unsur dan
definisi data kunci ACC / AHA 2014 untuk kejadian
titik akhir kardiovaskular dalam uji klinis: laporan
dari American College of Cardiology / Ameri can
Heart Task Force Task Force tentang Standar Data
Klini (Komite Penulisan Pengembangan Standar
Data Endpoint Kardiovaskular). J Am Coll Cardiol
2015; 66: 40369.
9. Schulman S, Kearon C, Sub-komite tentang
Kontrol Antikoagulasi Sains
 terbaru. Stroke 2005; 36: Stevens SR, et al. Rivaroxaban
158893. dibandingkan dengan warfarin pada
entific dan Komite Standardisasi Masyarakat
11. Sanna T, Diener HC, pasien dengan atrial fibrillation dan
Internasional tentang Trombosis dan Hemostasis.
Passman RS, dkk. Stroke previ ous stroke atau transient ischemic
Definisi pendarahan besar dalam penyelidikan
kriptogenik dan fibrilasi attack: analisis subkelompok dari
klinis produk obat anti hemostatik pada pasien
atrium yang mendasarinya. ROCKET AF. LansetNeurol 2012; 11:
non bedah. J Thromb Haemost 2005; 3: 6924.
N Engl J Med 2014; 370: 31522.
10. Hart RG, Tonarelli SB, Pearce LA.
247886. 13. Hori M, Matsumoto M, Tanahashi N,
Menghindari perdarahan sistem saraf pusat
12. Hankey GJ, Patel MR, et al. Rivaroxaban vs warfarin di Japa
selama terapi antitrombotik: data dan ide

2200
N engl j med 378; 23 nejm.org 7 Juni 2018
 Rivaroxaba N afte R Emboli C Membelai E Haif Tidak ditentukan D Sourc E

pasien ini dengan fibrilasi atrium -
studi JROCKET AF. Circ J 2012; 76:
210411.
14.
Lpez JAL, Sterne JAC, Tho
HHZ, et al. Antikoagulan oral untuk
pencegahan stroke pada atrial fibrilasi:
tinjauan sistem, metaanalisis jaringan,
dan analisis efektivitas biaya. BMJ
2017; 359: j5058.
15. , sebagaiMDJerumLeaux G,
Guillon B, et Al.
Penutupan foramen ovale paten atau
antikoagulan vs antiplatelet setelah stroke.
N Engl JMed 2017; 377: 101121.
16. aSver JL, Mobilgulungan
JD, Thaler DE, et Al.
Hasil jangka panjang dari penutupan
foramen ovale paten atau terapi medis
setelah stroke. N Engl J Med 2017; 377:
ó 102232.17.ønSdergaard L., Kasner SE,
m Rhodes JF, dkk. Penutupan foramen
ovale paten atau terapi anti platelet
untuk stroke kriptogenik. N Engl J
Med 2017; 377: 103342.
18. aSmtpfussJ, Kubitza D, Becka
M, Mueck W. Pengaruh makanan pada
penyerapan dan farmakokinetik rivar
oxaban. Int J Clin Pharmacol Ther
2013; 51: 54961.
19. ieDner HC, Easton JD,
Nenekger CB, et al. Desain Acak, ganda,
Evaluasi dalam Pencegahan Stroke
sekunder yang membandingkan Efektivitas
dan keamanan oral Thrombin inhibitor
dabigatran etexi terlambat vs asam
asetilsalisilat pada pasien dengan Stroke
Embolik Sumber yang Tidak Ditentukan
(RESPECT ESUS). Int J Stroke 2015; 10:
130912.
20. eGislerT, Poli S, Meisner C,
dkk. Apixaban untuk pengobatan
stroke emboli dari sumber yang tidak
ditentukan (ATTICUS menjalankan uji
coba yang dikuasai): dasar pemikiran
dan desain penelitian. Int J Stroke
2017; 12: 98590.
Hak Cipta © 2018 Massachusetts Medical Society.
N engl j med 378; 23 nejm.org 7 Juni 2018 2201