E engl dan jurnal baru dari obat

Artikel asli

Rivaroxaban untuk Pencegahan Stroke setelah Stroke

Embolik dari Sumber Tidak Ditentukan
RG Hart, M. Sharma, H. Mundl, SE Kasner, SI Bangdiwala, SD Berkowitz,
B. Swaminathan, P. Lavados, Y. Wang, Y. Wang, A. Davalos, N. Shamalov,
R. Mikulik, L. Cunha, A. Lindgren, A. Arauz, W. Lang, A. Czlonkowska, J. Eckstein,
RJ Gagliardi, P. Amarenco, SF Ameriso, T. Tatlisumak, R. Veltkamp,
GJ Hankey, D. Toni, D. Bereczki, S. Uchiyama, G. Ntaios, B.-W. Yoon, R. Brouns,
M. Endres, KW Muir, N. Bornstein, S. Ozturk, MJ O'Donnell,
MM De Vries Basson, G. Pare, C. Pater, B. Kirsch, P. Sheridan, G. Peters,
JI Weitz, WF Peacock, A. Shoamanesh, OR Benavente, C. Joyner,
E. Themeles, dan SJ Connolly, untuk para Investigator NAVIGATE ESUS *

ABSTRAK

LATAR BELAKANG

Stroke emboli dari sumber yang tidak ditentukan mewakili 20% dari stroke iskemik dan dikaitkan dengan tingkat Nama lengkap, gelar akademis, dan afiliasi penulis
tercantum dalam Lampiran. Alamat permintaan cetak
kekambuhan yang tinggi. Pengobatan antikoagulan dengan rivarox aban, faktor oral Xa inhibitor, dapat
ulang untuk Dr. Hart di Population Health Research
menghasilkan risiko stroke berulang yang lebih rendah daripada aspirin. Institute, David Braley Cardiac, Vascular, dan Stroke
Research Institute C4-105, Hamilton, ON L8L 2X2,
Kanada, atau di robert. hart @ phri. ca.
METODE
Kami membandingkan kemanjuran dan keamanan rivaroxaban (dengan dosis harian 15 mg) dengan
aspirin (dengan dosis harian 100 mg) untuk pencegahan stroke berulang pada pasien dengan stroke * Daftar lengkap Investigator NAVIGATE ESUS
disediakan dalam Lampiran Tambahan, tersedia di
iskemik baru-baru ini yang diduga berasal dari emboli otak tetapi tanpa stenosis arteri, lacune, atau
NEJM.org. Artikel ini diterbitkan pada 16 Mei 2018,
sumber kardioembolik yang teridentifikasi. Hasil efikasi primer adalah kekambuhan pertama stroke iskemik
di NEJM.org.
atau hemoragik atau emboli sistemik dalam analisis penentuan waktu; hasil keamanan utama adalah
tingkat perdarahan mayor.
N Engl J Med 2018; 378: 2191-201. DOI:
10.1056 / NEJMoa1802686
Hak Cipta © 2018 Massachusetts Medical Society.
HASIL
Sebanyak 7213 peserta terdaftar di 459 situs; 3609 pasien berlari domly ditugaskan untuk menerima
rivaroxaban dan 3604 untuk menerima aspirin. Pasien telah ditindaklanjuti selama rata-rata 11 bulan
ketika uji coba dihentikan lebih awal karena kurangnya manfaat berkaitan dengan risiko stroke dan
karena perdarahan yang terkait dengan rivaroxaban. Hasil efikasi primer terjadi pada 172 pasien
dalam kelompok rivaroxaban (tingkat tahunan, 5,1%) dan 160 pada kelompok aspirin (tingkat
tahunan, 4,8%) (rasio bahaya, 1,07; interval kepercayaan 95% [CI],

0,87 hingga 1,33; P = 0,52). Stroke iskemik berulang terjadi pada 158 pasien dalam kelompok rivaroxaban
(tingkat tahunan, 4,7%) dan pada 156 pada kelompok aspirin (tingkat nual, 4,7%). Pendarahan besar
terjadi pada 62 pasien dalam kelompok rivaroxaban (tingkat tahunan, 1,8%) dan pada 23 pada kelompok
aspirin (tingkat tahunan,
0,7%) (rasio bahaya, 2,72; 95% CI, 1,68 hingga 4,39; P <0,001).

KESIMPULAN
Rivaroxaban tidak lebih unggul dari aspirin sehubungan dengan pencegahan stroke berulang setelah stroke
emboli awal dari sumber yang tidak ditentukan dan dikaitkan dengan risiko perdarahan yang lebih tinggi.
(Didanai oleh Bayer dan Janssen Research and Devel opment; NAVIGATE ESUS ClinicalTrials.gov number,
NCT02313909.)

dan engkan med 378; 23 nejm.org 7 Juni 2018 2191

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org pada 4 Agustus 2020. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 E engl dan jurnal baru dari obat

dan plasebo identik diambil dengan makanan; kepatuhan

saya juga disebut stroke kriptogenik, sering terjadi meskipun ada

kemajuan dalam teknik diagnostik
stroke skematikyang digunakan
penyebab yang untuk menentukan
tidak pasti,
penyebab yang mendasari dan untuk menerapkan pengobatan khusus
terhadap terapi yang ditugaskan dinilai dengan wawancara dan
jumlah pil pada setiap kunjungan klinik. Pasien kembali untuk
kunjungan rawat jalan di 1,
untuk penyebabnya. 13
6, dan 12 bulan dan kemudian setiap 6 bulan, selama
Kebanyakan stroke kriptogenik diduga berasal dari ada penilaian untuk kejadian keamanan dan kemanjuran,
emboli yang berasal dari sumber jantung dan artifisial kepatuhan, dan kejadian buruk. Peneliti dan pasien tidak
dan kadang-kadang dari vena tromembembolisme mengetahui tugas perawatan selama persidangan.
karena emboli paradoks, seperti yang terkait dengan
foramen ovale paten. Untuk keperluan uji klinis, istilah
"em stroke bolik dari sumber yang tidak ditentukan" telah Percobaan dilakukan dan dilaporkan sesuai dengan
diusulkan untuk menggambarkan sekelompok stroke protokol (tersedia dengan teks lengkap dari artikel ini di
kriptogenik, mewakili sekitar 20% dari stroke ische mic, NEJM.org) dan rencana analisis statistik. Uji coba ini
yang tidak terkait dengan stenosis arteri proxi mal atau diprakarsai oleh dua penyelidik utama, yang merancang uji
cardioem yang diakui. sumber bolik, seperti atrial fibrilasi coba dengan masukan dari komite pengarah (yang termasuk
trombus ventrikel kiri, dan yang tidak lacunar. 1 perwakilan dari para penanggung jawab uji coba, Penelitian
dan Pengembangan Bayer dan Janssen). Lembaga
Penelitian Kesehatan Populasi di Universitas McMaster
Khasiat antikoagulan yang diketahui untuk pencegahan stroke memilih lokasi percobaan, mengumpulkan dan mengelola
emboli pada pasien dengan fibrilasi atrium 4,5 mengarahkan kami data, dan melakukan analisis data, dengan dukungan
untuk berhipotesis bahwa antikoagulan akan lebih efektif daripada keuangan dari para sponsor. Sponsor percobaan
terapi anti-platelet untuk pencegahan stroke berulang pada menyediakan obat percobaan, dikontrak dan membayar
pasien dengan stroke emboli baru-baru ini dari sumber yang tidak anggota komite pengarah dan lokasi uji coba, dan
ditentukan. 1,6 Rivaroxaban adalah inhibitor Xa faktor langsung menyediakan pemantauan lokasi.
yang diberikan secara oral yang efektif untuk pencegahan stroke
pada pasien dengan atrial fibrilasi. Kami merancang Pendekatan
Baru Rivaroxaban Inhibition of Factor Xa dalam Global Trial Dua penyelidik utama menulis draf pertama naskah.
versus ASA untuk Mencegah Embolisme dalam Stroke Embolik Tidak ada kesepakatan yang disepakati dengan sponsor
Sumber yang Tidak Ditentukan (NAVIGATE ESUS) untuk mengenai kerahasiaan data uji coba. Sponsor disponsori
membandingkan rivaroxaban dengan aspirin untuk menguji pada naskah sebelum dikirim untuk publikasi, tetapi
hipotesis ini. persetujuan sponsor tidak diperlukan untuk pengiriman.
Para penulis menjamin kesetiaan uji coba terhadap
protokol dan untuk keakuratan dan kelengkapan data
serta pelaporan kejadian buruk. Protokol telah disetujui
oleh otoritas kesehatan terkait dan dewan peninjau
Metode
kelembagaan di setiap lokasi percobaan. Informed
Desain Percobaan consent tertulis diperoleh dari masing-masing peserta.
Kami melakukan uji coba internasional, acak, dan
terencana, fase 3 ini di 459 pusat di 31 negara. Alasan
untuk uji coba, desain, dan kelayakan fitur telah
diterbitkan sebelumnya. 6,7
Populasi uji coba
Pasien secara acak ditugaskan dalam rasio 1: 1 dengan Pasien yang mengalami stroke iskemik, sebagaimana
ukuran blok variabel, dikelompokkan berdasarkan negara dan diidentifikasi pada pencitraan otak, yang telah terjadi antara 7
usia pasien (<60 tahun vs ≥60 tahun), dengan menggunakan hari dan 6 bulan sebelum skrining dapat dilakukan jika stroke
sistem respons Web interaktif, untuk menerima rivaroxaban di tidak lacunar dan tidak terkait dengan pembuluh aterosklerosis
dosis 15 mg (segera disembuhkan, tablet filmcoated) ditambah pembuluh ekstrakranial yang menyebabkan lebih dari 50%
plasebo atau aspirin dengan dosis 100 mg (tablet salut enterik) stenosis luminal pada arteri. memasok area iskemia atau
ditambah plasebo; pada masing-masing kelompok, dua tablet dengan faktor risiko yang diidentifikasi untuk sumber emboli
(obat aktif dan plasebo) diambil secara oral sekali sehari. Obat jantung (fibrilasi atrium, trombus ventrikel kiri, katup jantung
aktif prostetik mekanik,

2192 dan engkan med 378; 23 nejm.org 7 Juni 2018

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org pada 4 Agustus 2020. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 Rivaroxaban setelah Stroke Embolik dari Sumber Tidak Ditentukan

atau stenosis mitral yang parah) dan jika tidak ada penyebab tidak adanya fitur neuroimaging atau otopsi untuk
stroke lainnya dapat ditemukan. 6 Pencitraan intrakranial
adalah opsional, tetapi jika dilakukan, temuan stenosis lebih
dari 50% karena aterosklerosis adalah kriteria eksklusi.
Peserta harus berusia lebih dari 49 tahun pada saat stroke;
jika peserta berusia 50 hingga 59 tahun, mereka diharuskan
memiliki setidaknya satu faktor risiko vaskular tambahan
(hipertensi, diabetes, stroke iskemik sebelumnya, perokok
tembakau aktif, atau gagal jantung). 6
Setelah stroke yang memenuhi syarat, setidaknya 20 jam
total pemantauan irama jantung diperlukan untuk
mengesampingkan fibrilasi atrium berlangsung 6 menit atau
lebih lama, meskipun peneliti dapat memilih untuk memantau
untuk periode yang lebih lama. Pemantauan irama jantung
harus diselesaikan sebelum pengacakan, dan oleh karena itu
kehadiran alat perekam loop yang tidak masuk akal tidak
termasuk partisipasi. Diperlukan ekokardiografi, dan trombus
intrakardiak yang dideteksi oleh transthoracic atau
transesophageal echocardiogra phy merupakan kriteria
eksklusi. Pasien yang telah menerima diagnosis foramen
ovale paten memenuhi syarat untuk masuk ke persidangan
kecuali ada rencana untuk penutupan cacat. Kriteria eksklusi
tambahan adalah riwayat atrial fibrilla, stroke yang sangat
melumpuhkan (skor Rankin yang dimodifikasi ≥4 saat
penyaringan;
6, dengan skor yang lebih tinggi mewakili defisit fungsi yang Peristiwa hasil potensial yang tidak memenuhi semua kriteria
lebih buruk), indikasi spesifik untuk anti koagulasi atau
untuk terapi antiplatelet, penggunaan rutin obat antiin
flammatory nonsteroid konvensional, perdarahan besar
dalam 6 bulan sebelumnya, dan pendarahan intrakranial
nontraumatic sebelumnya.
Hasil
Hasil efikasi primer adalah stroke pertama saat ini
(termasuk stroke iskemik, hemoragik, atau tidak
terdefinisi) atau emboli sistemik dalam analisis penentuan Analisis statistik
waktu. Stroke iskemik didefinisikan sebagai defisit
neurologis fokal onset mendadak yang disebabkan oleh
dugaan oklusi arteri yang bertahan selama lebih dari 24
jam dan tanpa bukti perdarahan primer pada
neuroimaging; jika ada defisit neurologis yang
berlangsung kurang dari 24 jam, bukti infark otak akut
harus ada pada neuroimag ing. 8 Stroke hemoragik
termasuk gejala ic, intracerebral nontraumatic dan
perdarahan subarachnoid. Stroke tidak terdefinisi
(berdasarkan pada
membedakan iskemik dari stroke hemoragik) dianggap
stroke iskemik dalam analisis kecuali dinyatakan
sebaliknya.
Hasil efikasi sekunder adalah komposisi kematian karena
penyebab kardiovaskular, stroke rent berulang, emboli
sistemik, dan infark miokard; kematian karena sebab apa pun;
penonaktifan stroke (skor skala Rankin yang dimodifikasi 4
atau 5 pada saat keluar rumah sakit) atau stroke fatal (skor
skala Rankin yang dimodifikasi 6); dan komponen individu dari
hasil efikasi primer dan sekunder. Tingkat keparahan stroke
pada entri percobaan diperkirakan dengan menggunakan skor
National Stitutes of Health Stroke Scale (NIHSS) (skor berkisar
dari 0 hingga 42, dengan skor yang lebih tinggi mewakili defisit
neurologis yang lebih buruk).
Hasil keamanan utama adalah pendarahan besar di setiap
situs dalam tubuh sesuai dengan kriteria International Society of
Thrombosis and Hemostasis (ISTH). 9 Keamanan sekunder yang
muncul adalah perdarahan yang mengancam jiwa atau fatal,
perdarahan nonmajor yang relevan secara klinis, dan
perdarahan intra kranial (termasuk intraserebral traumatis dan
atraumatik, subarachnoid, dan perdarahan sub dural atau
epidural).
Peristiwa hasil dilaporkan oleh harimau invasif lokal
melalui pengisian formulir casereport yang mencakup
pertanyaan tentang kedatangan dan kejadian buruk.
protokol percobaan diputuskan oleh para ahli stroke yang
berpengalaman dalam bahasa situs klinis yang berpartisipasi
dan yang meninjau dokumen sumber yang tidak
diterjemahkan dan, jika ada perbedaan pendapat dengan
peneliti lokal, oleh tinjauan sekunder. dari dokumen sumber
yang diterjemahkan oleh ketua komite ajudikasi pusat, yang
semuanya tidak mengetahui tugas perawatan.
Kami berencana untuk mendaftarkan 7000 pasien dan mengikuti
mereka selama rata-rata 2 tahun untuk mendeteksi tingkat
kejadian hasil kemanjuran primer yang 30% lebih rendah dengan
rivaroxaban dibandingkan dengan aspirin, dengan daya 90%,
berdasarkan tingkat perkiraan dari hasil utama 3,8% per tahun di
antara pasien yang telah ditugaskan untuk kelompok aspirin.
Percobaan ini direncanakan akan berlanjut sampai setidaknya
450 peristiwa dari hasil efikasi primer telah terjadi. Semua
analisis didasarkan pada populasi intentiontotreat (termasuk
semua

dan engkan med 378; 23 nejm.org 7 Juni 2018 2193

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org pada 4 Agustus 2020. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 E engl dan jurnal baru dari obat

pasien yang menjalani pengacakan) kecuali ditentukan tersedia di NEJM.org). Pasien direkrut dari Eropa (43%
lain. Tingkat acara tahunan menunjukkan jumlah pasien berasal dari Eropa Barat dan 15% dari Eropa
rata-rata acara per peserta selama periode 1 tahun. Timur), Asia Timur (19%), Amerika Serikat dan Kanada
(13%), dan Amerika Latin (10%) (Tabel 1) . Pada saat
Kelompok rivaroxaban dibandingkan dengan kelompok penghentian uji coba, peserta telah diikuti selama
aspirin dengan menggunakan tes logrank, dan perkiraan rata-rata 11 bulan (kisaran, 1 hingga 33; kisaran
Kaplan-Meier digunakan untuk memplot risiko kumulatif secara interkuartil, 5 hingga 17).
tak terduga dari waktu ke waktu. Rasio bahaya diperkirakan
dengan model bahaya proporsional Cox. Hasil efikasi sekunder Usia rata-rata pasien adalah 67 tahun, dan 62% pasien
dianalisis dengan menggunakan metode yang mirip dengan adalah laki-laki. Dalam seluruh kohort, ada riwayat
yang digunakan untuk analisis efikasi primer. Sebuah rencana hipertensi pada 77% pasien, diabetes mellitus pada 25%,
analisis hirarkis menetapkan bahwa jika hasil efikasi primer dan stroke sebelumnya atau transient ischemic attack pada
tidak berbeda secara signifikan antara kelompok perlakuan, 18% (Tabel 1). Foramen ovale paten didiagnosis pada 5%
hasil sekunder harus dianggap sebagai eksplorasi dan akan dari peserta (313 dari 6883) yang menjalani ekokardiografi
dilaporkan tanpa klaim signifikansi statistik. Semua nilai P yang transthoracic dan pada 27% dari mereka (379 dari 1382)
dilaporkan adalah dua sisi. Analisis eksplorasi subkelompok yang menjalani ekokardiografi trans esofagus (pasien
yang telah ditentukan dilakukan dengan variabel usia, jenis mungkin telah menjalani kedua prosedur). Secara
kelamin, wilayah geografis, waktu dari stroke indeks hingga keseluruhan, 7% dari peserta (259 pasien dalam kelompok
pengacakan, dan fungsi ginjal, tetapi persidangan tidak rivaroxaban dan 275 pada kelompok aspirin) memiliki
diberdayakan untuk anak perusahaan subkelompok. Tidak ada foramen ovale paten. Tidak ada perbedaan yang signifikan
imputasi untuk data yang hilang. dalam karakter demografi atau klinis antara kelompok
rivaroxaban dan kelompok aspirin. Pencitraan arteri
intrakranial dilakukan pada 78% pasien. Durasi rata-rata
pemantauan irama jantung sebelum pengacakan adalah 24
Komite pemantauan data dan keselamatan independen jam (rentang interkuartil, 24 hingga 48), dengan 34%
memantau keselamatan pasien secara berkelanjutan. Dua peserta yang menjalani pemantauan selama 48 jam atau
analisis sementara resmi direncanakan ketika sekitar 50% dan lebih. Waktu rata-rata dari stroke kualifikasi ke pengacakan
67% dari peristiwa pertama dari hasil kemanjuran primer telah adalah 37 hari (rentang interkuartil, 14 hingga 88); 25% dari
terjadi, dengan penggunaan aturan penghentian yang pasien dimasukkan dalam 2 minggu. Skor median NIHSS
ditentukan sebelumnya yang didasarkan pada poin cutoff setelah stroke awal adalah 1 (rentang interkuartil, 0 hingga
Haybittle-Peto yang dimodifikasi untuk kemanjuran. Rincian 2) di setiap kelompok, mewakili defisit residu minor pada
disediakan dalam rencana analisis statistik, yang tersedia entri percobaan.
dengan protokol.

Hasil
Peserta dan Tindak Lanjut
Setelah analisis sementara kedua, pada 5 Oktober,
2017, percobaan ini dihentikan pada rekomendasi data dan komite
pemantauan keamanan karena risiko pendarahan yang berlebihan
di antara pasien yang ditugaskan untuk rivaroxaban dan tidak
adanya manfaat penyeimbangan terkait dengan pengurangan laju
stroke, dengan sedikit penilaian. Kesempatan untuk mendapatkan
manfaat ditemukan jika persidangan dilanjutkan ke penyelesaian
yang direncanakan. Semua analisis dilaporkan hingga tanggal
tersebut.
Perekrutan dimulai pada Desember 2014 dan berakhir pada yang tidak menarik diri dikirim atau hilang untuk
September 2017, dengan 7213 peserta secara acak ditugaskan
ke salah satu kelompok perlakuan (Gambar. S1 dalam Lampiran
Tambahan,
Obat percobaan dihentikan sebelum acara hasil primer
pada 15% dari pasien dalam kelompok rivaroxaban dan
pada 12% dari mereka dalam kelompok aspirin.
Penghentian obat percobaan yang ditunda karena protokol
fibrilasi atrium terjadi pada 155 pasien (2%; 80 pasien
dalam kelompok rivaroxaban dan 75 pada kelompok
aspirin) setelah median 5 bulan (rentang interkuartil, 2
hingga 11). Sebanyak 1% pasien mangkir setelah rata-rata
(± SD) 15 ± 9 bulan, dan tambahan 1% dari pasien
menarik persetujuan untuk tindak lanjut setelah rata-rata 5
± 6 bulan. Status vital tersedia pada akhir percobaan untuk
99% dari pasien yang telah menjalani pengacakan dan
ditindaklanjuti.

2194 dan engkan med 378; 23 nejm.org 7 Juni 2018

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org pada 4 Agustus 2020. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 Rivaroxaban setelah Stroke Embolik dari Sumber Tidak Ditentukan

Tabel 1. Karakteristik Pasien saat Uji Coba Masuk. *

Grup Rivaroxaban Grup Aspirin (N =

Ciri (N = 3609) 3604)

Umur - tahun 66,9 ± 9,8 66,9 ± 9,8

Seks pria - tidak. (%) 2232 (62) 2204 (61)

Ras - tidak. (%) †

Hanya putih 2612 (72) 2604 (72)

Hanya hitam 51 (1) 60 (2)

Hanya orang asia 716 (20) 698 (19)

Lain 230 (6) 242 (7)

Indeks massa tubuh‡ 27.1 ± 4.9 27.3 ± 5.1

Tekanan darah - mm Hg

Sistolik 135.1 ± 17.0 134,9 ± 16,6

Diastolik 79.0 ± 10.8 78.9 ± 10.8

Penggunaan statin setelah pengacakan - no. (%) 2815 (78) 2789 (77)

Hipertensi - tidak. (%) 2782 (77) 2803 (78)

Diabetes mellitus - tidak. (%) 889 (25) 917 (25)

Penggunaan tembakau saat ini - tidak. (%) 756 (21) 728 (20)

Stroke sebelumnya atau TIA - no. (%) 620 (17) 643 (18)

Wilayah geografis - no. (%)

Amerika Serikat atau Kanada 461 (13) 457 (13)

Amerika Latin 372 (10) 374 (10)

Eropa Barat 1541 (43) 1540 (43)

Eropa Timur 560 (16) 558 (15)

Asia Timur 675 (19) 675 (19)

Stroke kualifikasi - no./total no. (%)

Lesi akut tunggal pada pencitraan 3231/3606 (90) 3214/3602 (89)

Banyak lesi pada pencitraan 375/3606 (10) 388/3602 (11)

Penggunaan aspirin sebelum stroke yang memenuhi syarat - tidak. (%) 624 (17) 629 (17)

Nilai median NIHSS saat pengacakan (IQR) § 1 (0–2) 1 (0–2)

Median skor skala Rankin yang dimodifikasi pada pengacakan (IQR) ¶ 1 (0–2) 1 (0–2)

Waktu rata-rata mulai dari stroke yang memenuhi syarat hingga pengacakan (IQR) - hari 38.0 (15.0–89.0) 36.0 (14.0–86.5)

Pencitraan vaskular intrakranial - tidak. (%) ‖ 2821 (78) 2824 (78)

Pemantauan irama jantung ≥48 jam - tidak. (%) 1218 (34) 1217 (34)

* Nilai plus – minus adalah rata-rata ± SD. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok perlakuan sehubungan dengan karakteristik apa pun. Persentase
mungkin tidak total 100 karena pembulatan. IQR menunjukkan kisaran interkuartil, dan serangan iskemik transien TIA.

† Lomba dilaporkan oleh peserta. Ras lain termasuk data yang tidak dilaporkan dan multiras. ‡ Indeks massa-tubuh adalah berat dalam kilogram dibagi dengan
kuadrat dari tinggi dalam meter. § Skor pada Skala Institut Nasional Stroke Kesehatan (NIHSS) berkisar dari 0 hingga 42, dengan skor yang lebih tinggi
mewakili defisit neurologis yang lebih buruk.

¶ Skor pada rentang skala Rankin yang dimodifikasi dari 0 hingga 6, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan defisit fungsional yang lebih buruk. Ang Computed
tomographic angiography digunakan pada 36% pasien, dan pencitraan Doppler transkranial adalah satu-satunya pencitraan intrakranial pada 12% pasien.

Hasil tingkat yang terubah, 5,1%) dan pada 160 pada kelompok aspirin
Hasil efikasi primer stroke berulang dari semua jenis atau (tingkat tahunan, 4,8%) (rasio bahaya, 1,07; interval kepercayaan
emboli sistemik terjadi pada 172 pasien dalam kelompok 95% [CI], 0,87 hingga 1,33; P = 0,52). (Tabel 2 dan Gambar. 1A). Ini
rivaroxaban (tahunan mewakili 332 (74%)

dan engkan med 378; 23 nejm.org 7 Juni 2018 2195

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org pada 4 Agustus 2020. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 E engl dan jurnal baru dari obat

Meja 2. Hasil Khasiat. *

Grup Rivaroxaban Grup Aspirin (N = Rasio Bahaya

Hasil (N = 3609) 3604) (95% CI) †

tidak. pasien (tarif tahunan)

Hasil efikasi primer: setiap stroke berulang 172 (5.1) 160 (4.8) 1.07 (0.87–1.33)
atau emboli sistemik

Hasil efikasi sekunder

Setiap stroke berulang ‡ 171 (5.1) 158 (4.7) 1.08 (0.87–1.34)

Stroke iskemik ‡ 158 (4.7) 156 (4.7) 1.01 (0.81–1.26)

Stroke hemoragik§ 13 (0,4) 2 (0,1) 6.50 (1.47–28.8)

Emboli sistemik 1 (<0,1) 2 (0,1) 0,50 (0,05-5,51)

Setiap stroke berulang, infark miokard, 207 (6.2) 195 (5.8) 1.06 (0.87–1.29)
kematian akibat penyebab kardiovaskular, atau
emboli sistemik¶

Stroke penonaktifan apa pun 41 (1.2) 29 (0.8) 1.42 (0.88–2.28)

Infark miokard 17 (0,5) 23 (0.7) 0,74 (0,39-1,38)

Kematian karena sebab apa pun 65 (1.9) 52 (1.5) 1.26 (0.87–1.81)

Kematian karena penyebab kardiovaskular¶ 34 (1.0) 23 (0.7) 1.48 (0.87–2.52)

* Tingkat acara tahunan menunjukkan jumlah rata-rata acara per peserta selama periode 1 tahun. Tarif acara tidak disesuaikan.

R Rasio bahaya dan interval kepercayaan 95% diperkirakan berdasarkan kelompok umur (<60 tahun vs ≥60 tahun) dengan model bahaya proporsional
Cox bertingkat. P = 0,52 untuk perbandingan hasil primer. ‡ Data termasuk stroke yang tidak terdefinisi tanpa neuroimaging atau otopsi (pada lima
pasien). Transformasi hemoragik sekunder termasuk sebagai stroke iskemik.

§ Perdarahan intraserebral primer atraumatik (pada 13 pasien) dan perdarahan subaraknoid (pada 2) dimasukkan sebagai hasil primer; satu
perdarahan intraserebral tambahan yang terjadi setelah stroke iskemik tidak termasuk di sini tetapi dilaporkan dengan hasil keamanan.

¶ Sembilan kematian yang tidak dapat diklasifikasikan secara andal karena informasi yang tidak cukup dihitung sebagai kematian akibat kardiovaskular.

dari 450 peristiwa kemanjuran yang diperkirakan akan
terjadi agar persidangan memiliki kekuatan yang
memadai. Sebanyak 314 peristiwa (95%) adalah stroke
iskemik, 158 di antaranya terjadi pada kelompok
rivaroxaban dan 156 pada kelompok aspirin (rasio
bahaya, 1,01; 95% CI, 0,81 hingga 1,26); 15 peristiwa
(5%) adalah stroke hemoragik dan 3 (1%) adalah emboli
sistemik. Dari 314 stroke ische mic berulang, 36 (11%)
dikaitkan dengan gejala yang berlangsung kurang dari 24
jam, tetapi juga dengan bukti neuroimaging infark otak,
dan 5 (2%) tidak dapat diklasifikasikan sebagai iskemik
atau hemoragik karena pencitraan otak adalah tidak per
terbentuk. Ada 13 stroke hemoragik pada kelompok
rivaroxaban, dibandingkan dengan 2 pada kelompok
aspirin.
Tidak ada perbedaan dalam efek riva roxaban
dibandingkan dengan aspirin sehubungan dengan hasil
efikasi sekunder lainnya, termasuk melumpuhkan stroke,
infark miokard, kematian karena sebab apa pun, atau
kematian akibat sebab kardiovaskular (Tabel 2). Ada
bukti hetero genitas efek pengobatan untuk dua
subkelompok eksplorasi yang telah ditentukan; pasien
dari Asia Timur (Cina, Jepang, dan Korea Selatan) dan
mereka dengan perkiraan laju filtrasi glomerulus lebih
dari 80 ml per menit memiliki tingkat yang lebih rendah
dari hasil efikasi primer pada kelompok aspirin daripada
pada kelompok rivaroxaban (Gambar 2) , tetapi jumlah
peristiwa mungkin tidak memberikan kekuatan yang
memadai untuk menentukan signifikansi temuan ini.

2196 dan engkan med 378; 23 nejm.org 7 Juni 2018

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org pada 4 Agustus 2020. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 Rivaroxaban setelah Stroke Embolik dari Sumber Tidak Ditentukan

Hasil Keamanan
SEBUAH Kurva Kaplan – Meier untuk Waktu ke Acara di Hasil Kemanjuran Primer
Pendarahan besar terjadi pada 62 pasien dalam kelompok
1.0 0,10 Rasio bahaya, 1,07 (95% CI, 0,87-1,33)
rivaroxaban (tingkat tahunan, 1,8%), dibandingkan dengan 23 pada
0,9 0,09
kelompok aspirin (tingkat tahunan, 0,7%) (rasio bahaya, 2,72; 95% 0,08
0.8
CI, 1,68 hingga 4,39; P < 0,001) (Tabel 3 dan Gambar. 1B). Tingkat 0,07 Rivaroxaban

Proporsi dengan Khasiat Utama

0,7
penyelamatan hidup atau perdarahan fatal secara signifikan lebih 0,06
0,6 0,05
tinggi pada kelompok rivaroxaban dibandingkan pada kelompok

Acara Hasil
0,04
aspirin (rasio bahaya, 2,34; 95% CI, 0,5
0,03
0,4
0,02
1,28 hingga 4,29; P = 0,004), seperti tingkat perdarahan 0,3
0,01
intrakranial simtomatik (rasio bahaya, 4,02; 95% CI, 1,51 sampai 0,2 0,00

10,7; P = 0,003) dan perdarahan nonmajor yang relevan secara 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540
0,1
klinis (rasio bahaya, 1,51; 95% CI, 1,13 hingga 2,00; P = 0,004)
0,0
(Daftar 3). Hasil keamanan mengenai kejadian pertama yang 60 120 180 240 300 360 420 480 540

tidak dapat dihindari yang terjadi antara pengacakan dan 2 hari Hari Tindak Lanjut
Aspirin
setelah diterimanya dosis terakhir obat percobaan diberikan Tidak. Beresiko

Rivaroxaban 3609 3211 2854 2525 2156 1874 1584 1306 1046 786
pada Tabel S2 dalam Lampiran tambahan Sup. Aspirin 3604 3205 2858 2531 2166 1880 1579 1319 1036 779

B Kurva Kaplan – Meier untuk Waktu ke Acara Pendarahan Besar

1.0 0,03 Rasio bahaya, 2,72 (95% CI, 1,68-4,39)

0,9
Rivaroxaban
Diskusi 0.8
Proporsi dengan Acara Pendarahan Besar
0,02
0,7
Pengobatan dengan rivaroxaban tidak menghasilkan tingkat
0,6
kekambuhan stroke yang lebih rendah daripada aspirin di antara
0,5
pasien dengan stroke iskemik baru-baru ini yang telah memenuhi 0,01
0,4
kriteria untuk stroke emboli dari sumber yang ditambang lebih Aspirin
0,3
sedikit. Rivaroxaban juga tidak ditemukan memiliki manfaat
0,2 0,00
sehubungan dengan hasil efikasi sekunder pada populasi pasien 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540
0,1
ini. Risiko stroke iskemik berulang kira-kira 5% per tahun pada
0,0 0
setiap kelompok perlakuan. 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540

Hari Tindak Lanjut

Insiden perdarahan mayor adalah 1,1 persen poin per tahun Tidak. Beresiko

Rivaroxaban 3609 3249 2906 2582 2206 1911 1615 1342 1071 807
lebih tinggi di antara pasien dalam kelompok rivaroxaban
Aspirin 3604 3254 2918 2597 2231 1939 1637 1371 1083 822
dibandingkan di antara mereka dalam kelompok aspirin. Tingkat
perdarahan intraserebral, kategori perdarahan mayor paling serius Gambar 1. Insidensi Kumulatif dari Hasil Khasiat Primer dan Hasil Keselamatan
yang berhubungan dengan stroke, adalah 0,3% per tahun pada Primer, Menurut Penugasan Perawatan.
kelompok rivaroxaban dibandingkan 0,1% per tahun pada kelompok Panel A menunjukkan kurva Kaplan-Meier untuk waktu ke peristiwa pertama dari hasil efikasi primer,
aspirin. Tingkat perdarahan intraserebral di antara pasien dalam didefinisikan sebagai kekambuhan stroke iskemik atau hemoragik atau emboli sistemik. Panel B

kelompok aspirin dalam percobaan ini lebih rendah daripada tingkat menunjukkan kurva Kaplan-Meier untuk saat ini untuk hasil keselamatan primer pertama dari pendarahan
besar. Insets menunjukkan data yang sama pada sumbu y yang diperbesar.
pada kohort pasien yang dilaporkan sebelumnya dengan stroke
iskemik. 10

Semua pasien menjalani pemantauan irama jantung

selama setidaknya 20 jam sebelum penyaringan acak untuk
menyaring fibrilasi atrium paroksismal yang berlangsung
selama 6 menit atau lebih. Fibrilasi atrium diidentifikasi
selama follow-up pada 3% pasien, dengan median 5 bulan
setelah masuk, meskipun skrining sistematis untuk aritmia
tidak dilakukan selama periode percobaan. Sebuah studi
prospektif sebelumnya dengan con
Pemantauan irama jantung yang teratur menunjukkan bahwa
12% pasien dengan stroke kriptogenik tidak terdiagnosis
fibrilasi atrium, sering dengan durasi pendek. 11 Rivaroxaban,
termasuk dosis harian 15mg yang digunakan dalam uji coba
saat ini, telah efektif untuk pencegahan stroke berulang pada
pasien dengan atrial fibrilasi, 1214 dan tidak adanya tingkat
berulang yang diamati lebih rendah

dan engkan med 378; 23 nejm.org 7 Juni 2018 2197

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org pada 4 Agustus 2020. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 E engl dan jurnal baru dari obat

Subkelompok Rivaroxaban Aspirin Rasio Bahaya (95% CI)

tidak. pasien dengan kejadian / total no. (tarif tahunan)

Umur 172/3609 (5.1) 160/3604 (4.8) 1.07 (0.87–1.33)

keseluruhan

<60 thn 43/861 (5.4) 25/855 (3.1) 1.73 (1.06–2.83)

60-75 thn 90/2019 (4.8) 93/1993 (5.1) 0.94 (0.71–1.26)
> 75 thn 39/729 (5.7) 42/756 (5.8) 0,97 (0,63-1,51)
Seks Pria

Wanita Ras 122/2232 (5.8) 102/2204 (4.9) 1.17 (0.90–1.53)

50/1377 (4.0) 58/1400 (4.5) 0,89 (0,61–1,29)

Putih hanya 106/2612 (4.4) 114/2604 (4.7) 0.93 (0.71–1.21)

Hitam hanya 2/51 (3.9) 4/60 (7.9) 0,51 (0,09–2,83)
Asia Lainnya 57/716 (8.3) 34/698 (5.0) 1.65 (1.08–2.52)
7/230 (3.5) 8/242 (3.9) 0,91 (0,33-2,51)
Wilayah geografis
Amerika Serikat dan Kanada 27/461 (6.4) 15/457 (3.5) 1.82 (0.97–3.42)
Amerika Latin Eropa Barat Eropa 12/372 (4.2) 10/374 (3.5) 1.23 (0.53–2.85)
Timur Asia Timur Indeks massa 56/1541 (3.7) 80/1540 (5.4) 0,69 (0,49-0,97)
tubuh <25 24/560 (4.9) 22/558 (4.4) 1.10 (0.61–1.96)
53/675 (8.1) 33/675 (5.0) 1.61 (1.04–2.49)

65/1267 (5.5) 68/1233 (6.1) 0,92 (0,65–1,29)

≥25 hingga <30 76/1491 (5.5) 59/1484 (4.2) 1.31 (0.93-1.84)
≥30 Berat <70 31/839 (4.0) 33/868 (4.0) 0,97 (0,60–1,59)
kg 70–90 kg

68/1278 (5.8) 59/1257 (4.9) 1.16 (0.82–1.64)

79/1746 (4.9) 85/1733 (5.4) 0,92 (0,68-1,25)
> 90 kg 25/576 (4.6) 16/599 (2.9) 1.58 (0.84–2.96)
Taksiran GFR <50 ml /

menit 50–80 ml / 10/218 (4.8) 11/201 (5.9) 0,86 (0,36–2,02)

menit 82/1773 (4.9) 97/1758 (5.8) 0,83 (0,62-1,12)
> 80 ml / mnt 80/1617 (5.5) 52/1644 (3.5) 1.57 (1.11–2.23)
Stroke atau TIA sebelum stroke yang memenuhi syarat

Ya Tidak 52/620 (9.2) 51/643 (8.8) 1.05 (0.72–1.55)

120/2989 (4.3) 109/2961 (3.9) 1.09 (0.84–1.42)
Waktu dari stroke yang memenuhi syarat hingga pengacakan ≤30 hari

89/1566 (6.4) 81/1666 (5.4) 1.17 (0.87–1.59)

> 30 hari hingga 3 bulan 55/1158 (5.2) 48/1073 (4.9) 1.06 (0.72–1.57)
> 3 bulan 28/885 (3.2) 31/865 (3.6) 0,89 (0,53-1,48)
Pemantauan irama jantung <48 jam

≥48 jam Hipertensi Ya Tidak 122/2390 (5.6) 103/2382 (4.7) 1.19 (0.91–1.54)
50/1218 (4.3) 57/1217 (5.0) 0,87 (0,59–1,27)

128/2782 (5.0) 121/2803 (4.7) 1.07 (0.83–1.37)

44/827 (5.7) 39/801 (5.2) 1.09 (0.71–1.68)
Diabetes mellitus Ya

Tidak 54/889 (6.8) 46/917 (5.6) 1.21 (0.81–1.79)

118/2720 (4.6) 114/2687 (4.5) 1.02 (0.79–1.33)

0,1 0,25 0,5 1.0 2.0 3.0

Rivaroxaban Aspirin

Lebih baik Lebih Baik

Gambar 2. Analisis Eksplorasi Efek Pengobatan pada Hasil Khasiat Primer pada Subkelompok Prespecified.

Uji coba mungkin kurang kuat untuk menilai subkelompok ini. Tingkat acara tahunan menunjukkan jumlah rata-rata acara per peserta selama periode 1 tahun. Ukuran
kotak sebanding dengan jumlah peserta dalam subkelompok. Perlombaan dilaporkan oleh peserta; ras lain termasuk data yang tidak dilaporkan dan multiras. Indeks
massa-tubuh adalah berat dalam kilogram dibagi dengan kuadrat dari tinggi dalam meter. GFR menunjukkan laju filtrasi glomerulus, dan serangan iskemik transien
TIA.

2198 dan engkan med 378; 23 nejm.org 7 Juni 2018

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org pada 4 Agustus 2020. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 Rivaroxaban setelah Stroke Embolik dari Sumber Tidak Ditentukan

Tabel 3. Hasil Keamanan. *

Grup Rivaroxaban Grup Aspirin (N = Rasio Bahaya

Hasil (N = 3609) 3604) (95% CI) † Nilai P

tidak. pasien (tarif tahunan)

Hasil keamanan utama: ISTH perdarahan besar ‡ 62 (1.8) 23 (0.7) 2.72 (1.68–4.39) <0,001

Hasil keamanan sekunder

Pendarahan yang mengancam jiwa atau fatal 35 (1.0) 15 (0.4) 2.34 (1.28–4.29) 0,004

Pendarahan non-mayor yang relevan secara klinis 118 (3.5) 79 (2.3) 1.51 (1.13–2.00) 0,004

Pendarahan intrakranial simtomatik§ 20 (0,6) 5 (0.1) 4.02 (1.51-10.7) 0,003

Perdarahan intraserebral 12 (0,3) 3 (0,1) 4.01 (1.13–14.2) 0,02

Perdarahan subaraknoid¶ 5 (0.1) 1 (0,0) 5.03 (0.59–43.0) 0,10

Hematoma subdural atau epidural¶ 3 (0,1) 2 (0,1) 1.51 (0.25–9.02) 0,65

* Tarif acara tidak disesuaikan.

R Rasio bahaya dan interval kepercayaan 95% diperkirakan berdasarkan kelompok umur (<60 tahun vs ≥60 tahun) dalam model bahaya proporsional Cox bertingkat.

‡ Kriteria dari International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH). 9

§ Kejadian-kejadian ini dimasukkan sebagai peristiwa pendarahan utama ISTH dan kejadian pendarahan yang mengancam jiwa atau fatal. Perdarahan intraserebral dan sub-araknoid traumatis
dimasukkan di sini.
¶ Satu pasien dalam kelompok aspirin mengalami perdarahan subaraknoid traumatis dan hematoma subdural yang terpisah; kedua peristiwa tersebut tercakup di sini.

Stroke iskemik dengan rivaroxaban dibandingkan dengan aspirin dalam uji
coba saat ini menunjukkan bahwa fibrilasi atrium par oxysmal yang tidak
terdeteksi bukan merupakan penyebab utama stroke berulang.
Percobaan ini termasuk pasien dengan paten untuk pria. sumber embolus diperlukan untuk kelayakan. Atau,
Akhir rekrutmen adalah coinci dent dengan publikasi tiga uji
acak yang menunjukkan manfaat penutupan foramen ovale
paten, dibandingkan dengan thera py medis, dalam
pengobatan pasien dengan stroke kriptogenik dan foramen
ovale paten. 1517 Dalam percobaan kami, tidak diketahui
apakah pasien dengan paten pria ovale memiliki
karakteristik yang membuat mereka berisiko terkena stroke.
Pengaruh memasukkan pasien dengan foramen ovale paten
(diidentifikasi dalam 7% dari peserta) pada hasil uji coba
kami tidak pasti.
Efek dosis 15mg harian rivar oxaban pada pencegahan
biarkan terapi dalam percobaan kami adalah bahwa evaluasi
untuk kelayakan mungkin tidak mengidentifikasi stroke karena
emboli yang akan dikenakan pencegahan stroke berulang oleh
rivaroxaban. Namun, evaluasi diagnostik komprehensif untuk
sumber-sumber yang mendasari heterogen dari stroke emboli
(arteri, kardiogenik, atau para doksikal) dengan variasi dalam
komposisi emboli mungkin telah mengakibatkan uji coba
mendaftarkan populasi yang tidak akan memiliki respon
terhadap rivaroxaban.
Kesimpulannya, tidak ada manfaat dengan riva roxaban
dengan dosis harian 15 mg, dibandingkan dengan aspirin pada
dosis harian 100 mg, untuk pencegahan kekambuhan stroke pada
pasien dengan stroke emboli pada sumber yang tidak ditentukan.
Pasien dengan stroke iskemik yang memenuhi persyaratan kriteria
untuk percobaan ini memiliki risiko kekambuhan stroke sekitar 5%

stroke secara substansial melampaui putaran efek dosis per tahun dengan salah satu pengobatan. Percobaan acak yang

harian 20mg. 18 Dosis terakhir disetujui di sebagian besar sedang berlangsung sedang menguji antikoagulan alternatif versus

negara untuk pencegahan stroke pada pasien dengan atrial aspirin dalam kelompok pasien yang sama (nomor

fibril lation. Akibatnya, penggunaan dosis 15mg rivaroxaban ClinicalTrials.gov, NCT02239120 dan NCT02427126). 19,20

dalam percobaan kami tidak mungkin menjelaskan kurangnya

manfaat dalam pencegahan stroke.

Didukung oleh Penelitian dan Pengembangan Bayer dan Janssen. Formulir

Alasan lain yang mungkin untuk tidak adanya pengungkapan yang disediakan oleh penulis tersedia dengan teks lengkap dari artikel
perbedaan antara antikoagulan dan antiplate ini di NEJM.org.

dan engkan med 378; 23 nejm.org 7 Juni 2018 2199

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org pada 4 Agustus 2020. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 E engl dan jurnal baru dari obat

Lampiran
Nama lengkap dan gelar akademis penulis adalah sebagai berikut: Robert G. Hart, MD, Mukul Sharma, MD, Hardi Mundl, MD, Scott E. Kasner, MD, Shrikant I.
Bangdiwala, Ph.D., Scott D. Berkowitz , MD, Balakumar Swaminathan, M.Sc., Pablo Lavados, MD, Yongjun Wang, MD, Yilong Wang, MD, Antonio Davalos, MD,
Nikolay Shamalov, MD, Robert Mikulik, MD, Luis Cunha, MD, Arne Lindgren, MD , Antonio Arauz, MD, Wilfried Lang, MD, Anna Czlonkowska, MD, Jens Eckstein,
MD, Rubens J. Gagliardi, MD, Pierre Amarenco, MD, Sebastian F. Ameriso, MD, Turgut Tatlisumak, MD, Roland Veltkamp, ​MD, Graeme J. Hankey, MD, Danilo
Toni, MD, Daniel Bereczki, MD, Shinichiro Uchiyama, MD, George Ntaios, MD, ByungWoo Yoon, MD, Raf Brouns,

MD, Matthias Endres, MD, Keith W. Muir, MD, Natan Bornstein, MD, Serefnur Ozturk, MD, Martin J. O'Donnell, MB, Mat. Th. M. Vries Basson, MB, Ch.B., Guillaume
Pare , MD, Calin Pater, MD, Bodo Kirsch, M.Sc., Patrick Sheridan, M.Sc., Gary Peters, MD, Jeffrey I. Weitz, MD, W. Frank Peacock, MD, Ashkan Shoamanesh, MD,
Oscar R Benavente, MD, Campbell Joyner,
MD, Ellison Themeles, BA, dan Stuart J. Connolly, MD
Afiliasi penulis adalah sebagai berikut: Departemen Kedokteran-Neurologi (RGH, MS, AS), Metode Penelitian Kesehatan, Bukti, dan Dampak (SIB), Patologi dan
Kedokteran Molekuler (G. Pare), dan Kedokteran-Kardiologi (SJC) ), Lembaga Penelitian Kesehatan Penduduk (BS, PS, ET), dan Lembaga Penelitian Trombosis
dan Aterosklerosis dan Universitas McMaster (JIW), Hamil ton, ON, Program Stroke Vancouver, Universitas British Columbia, Vancouver (ORB), dan Pusat Ilmu
Kesehatan Sunnybrook, Universitas Toronto, Toronto (CJ) - semua di Kanada; Bayer, Wuppertal (HM), Klinik für Neurologie, Charite-Universitätsmedizin Berlin
(ME), dan Bayer (BK), Berlin, dan Bayer, Leverkusen (CP) - semuanya di Jerman; Departemen Neurologi, Universitas Pennsylvania, Philadelphia (SEK), dan
Penelitian dan Pengembangan Janssen, Spring House (G. Peters) - keduanya di Pennsylvania; Bayer

AS, Trombosis Pengembangan Klinis Farmasi, Whippany, NJ (SDB); Clínica Alemana de Santiago, Santiago, Chili (PL); Departemen Neurologi dan Stroke Centre, Rumah Sakit Tiantan
Beijing, Beijing (Yongjun Wang, Yilong Wang); Rumah Sakit Jerman Trias i Pujol, Universitat Autònoma de Barcelona, ​Barcelona (AD); Pirogov Universitas Kedokteran Penelitian Nasional
Rusia, Moscow (NS); Pusat Penelitian Klinis Internasional dan Departemen Neurologi, Rumah Sakit Universitas St. Anne, Brno, Republik Ceko (RM); Centro Hospitalar e Universitário de
Coimbra, Hospitais da Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal (LC); Departemen Ilmu Klinis (Neurologi), Universitas Lund, dan Departemen Neurologi dan Rehabilitasi Kedokteran,
Universitas Skåne Hos pital, Lund (AL), dan Departemen Neurosains Klinis-Neurologi, Institut Neuroscience dan Fisiologi, Sahlgrenska Academy di University of Gothenburg, Gothenburg
(TT) - semua di Swedia; Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía, Mexico City (AA); Rumah Sakit St. John of God, Universitas Swasta Sigmund Freud, Fakultas Kedokteran, Wina
(WL); Departemen Neurol ke-2, Institut Psikiatri dan Neurologi, dan Departemen Farmakologi, Universitas Kedokteran Warsawa, Warsawa, Polandia (AC); Departemen Penyakit Dalam,
Rumah Sakit Universitas Basel, Basel, Swiss (JE); Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, São Paulo (RJG); Bantuan Publique – Hôpitaux de Paris, Rumah Sakit Bichat,
Paris – Diderot, Sorbonne Paris Cité University, Paris (PA); Lembaga Penelitian Neurologis - Fundación para la Lucha contra las Enfermedades Neurológicas de la Infancia, Buenos Aires
(SFA); Departemen Neurologi, Rumah Sakit Pusat Universitas Helsinki, Helsinki (TT); Imperial College London, London (RV); Sekolah Kedokteran, Universitas Australia Barat, dan Rumah
Sakit Sir Charles Gairdner, Perth, Australia (GJH); Departemen Ilmu Saraf Manusia, Universitas Sapienza Roma, Roma (DT); Departemen Neurologi, Universitas Semmelweis, Budapest,
Hongaria (DB); Universitas Kesehatan dan Kesejahteraan Internasional, Rumah Sakit Sanno dan Pusat Medis Sanno, Tokyo (SU); Departemen Kedokteran, Universitas Thessaly, Larissa,
Yunani (GN); Fakultas Kedokteran Universitas Nasional Seoul, Rumah Sakit Universitas Nasional Seoul, Seoul, Korea Selatan (B.WY); Fakultas Kedokteran dan Farmasi, Vrije Universiteit
Brussel, Brussels (RB); Departemen Neurologi, Rumah Sakit ZorgSaam, Terneuzen, Belanda (RB); Institut Ilmu Saraf dan Psikologi, Universitas Glasgow, Rumah Sakit Universitas Queen
Elizabeth, Glasgow, Inggris (KWM); Pusat Medis Shaare Zedek, Yerusalem (NB); Departemen Neurologi, Universitas Selcuk, Konya, Turki (SO); Fasilitas Penelitian Klinis Badan Penelitian
Kesehatan, Universitas Nasional Irlandia, Galway (MJO); Pusat Percobaan Tiervlei dan Kepala Rumah Sakit Penyakit Dalam Karl Bremer, Bellville, Afrika Selatan (MMDVB); dan Baylor
College of Medicine, Houston (WFP). Fasilitas Penelitian Klinis Badan Penelitian Kesehatan, Universitas Nasional Irlandia, Galway (MJO); Pusat Percobaan Tiervlei dan Kepala Rumah Sakit
Penyakit Dalam Karl Bremer, Bellville, Afrika Selatan (MMDVB); dan Baylor College of Medicine, Houston (WFP). Fasilitas Penelitian Klinis Badan Penelitian Kesehatan, Universitas Nasional
Irlandia, Galway (MJO); Pusat Percobaan Tiervlei dan Kepala Rumah Sakit Penyakit Dalam Karl Bremer, Bellville, Afrika Selatan (MMDVB); dan Baylor College of Medicine, Houston (WFP).

Referensi
1. Hart RG, Diener HC, Coutts SB, dkk. Stroke emboli
dari sumber yang tidak ditentukan: kasus untuk
konstruksi klinis baru. Lan dan Neurol 2014; 13: 42938.
2. Li L, Yiin GS, Geraghty OC, dkk. Inci dence, hasil,
faktor risiko, dan prognosis jangka panjang dari
serangan iskemik transien kriptogenik dan stroke
iskemik: studi berbasis populasi. Lancet Neurol 2015;
14: 90313.
3. Saver JL. Stroke kriptogenik. N Engl J Med 2016;
374: 206574.
4. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, dkk.
Perbandingan efikasi dan keamanan antikoagulan
oral baru dengan warfarin pada pasien dengan atrial
fibrilla: metaanalisis uji coba acak. Lancet 2014; 383:
95562.
5. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Analisis meta:
terapi antitrombotik untuk mencegah stroke pada
pasien yang memiliki fibrilasi atrium vokal nonval. Ann
Intern Med 2007; 146: 85767.
6. Hart RG, Sharma M, Mundl H, dkk. Rivaroxaban
untuk pencegahan stroke sekunder pada pasien
dengan stroke emboli dari sumber yang tidak
ditentukan: desain percobaan acak NAVIGATE
ESUS. Eur Stroke J 2016; 1: 14654.
7. Kasner SE, Lavados P, Sharma M, dkk. Karakterisasi
pasien dengan stroke emboli dari sumber yang tidak
ditentukan dalam percobaan acak NAVIGATE ESUS. J
Stroke Cerebrovasc Dis 2018; 27: 167382.
8. Hicks KA, Tcheng JE, Bozkurt B, dkk. Unsur dan
definisi data kunci ACC / AHA 2014 untuk kejadian
titik akhir kardiovaskular dalam uji klinis: laporan dari
American College of Cardiology / Ameri can Heart
Association Task Force tentang Standar Data Klini
(Komite Penulisan untuk Mengembangkan Standar
Data Endpoint Cardiovascular). J Am Coll Cardiol
2015; 66: 40369.
9. Schulman S, Kearon C, Sub-komite tentang
Pengendalian Antikoagulasi Sains
entific dan Komite Standardisasi Masyarakat
Internasional tentang Trombosis dan Hemostasis.
Definisi pendarahan besar dalam penyelidikan klinis
produk obat anti hemostatik pada pasien non bedah.
J Thromb Haemost 2005; 3: 6924.
10. Hart RG, Tonarelli SB, Pearce LA. Menghindari
perdarahan sistem saraf pusat selama terapi
antitrombotik: data dan ide terbaru. Stroke 2005; 36:
158893.
11. Sanna T, Diener HC, Passman RS, dkk. Stroke
kriptogenik dan fibrilasi atrium yang mendasarinya. N
Engl J Med 2014; 370: 247886.
12. Hankey GJ, Patel MR, Stevens SR, et al.
Rivaroxaban dibandingkan dengan warfarin pada pasien
dengan atrial fibrillation dan previ ous stroke atau
transient ischemic attack: analisis subkelompok dari
ROCKET AF. Lancet Neurol 2012; 11: 31522.
13. Hori M, Matsumoto M, Tanahashi N, dkk.
Rivaroxaban vs warfarin di Japa

2200 dan engkan med 378; 23 nejm.org 7 Juni 2018

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org pada 4 Agustus 2020. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 Rivaroxaban setelah Stroke Embolik dari Sumber Tidak Ditentukan

pasien ini dengan fibrilasi atrium - studi JROCKET
AF. Circ J 2012; 76: 210411.
14. LópezLópez JA, Sterne JAC, Thom HHZ, dkk.
Antikoagulan oral untuk pencegahan stroke pada
atrial fibrilasi: tinjauan sistem, metaanalisis jaringan,
dan analisis efektivitas biaya. BMJ 2017; 359: j5058.
15. Mas JL, Derumeaux G, Guillon B, dkk. Penutupan
foramen ovale paten atau antikoagulan vs antiplatelet
setelah stroke. N Engl J Med 2017; 377: 101121.
Hasil jangka panjang dari penutupan foramen ovale
paten atau terapi medis setelah stroke. N Engl J Med
2017; 377: 102232.
17. Søndergaard L, Kasner SE, Rhodes JF, et al.
Penutupan foramen ovale paten atau terapi anti platelet
untuk stroke kriptogenik. N Engl J Med 2017; 377:
103342.
18. Stampfuss J, Kubitza D, Becka M, Mueck W.
Pengaruh makanan pada penyerapan ab dan
farmakokinetik rivar oxaban. Int J Clin Pharmacol
Ther 2013; 51: 54961.
19. Diener HC, Easton JD, Granger CB, et al. Desain
Evaluasi dalam Pencegahan Stroke sekunder yang
membandingkan Efektivitas dan keamanan oral Thrombin
inhibitor dabigatran etexi terlambat vs asam asetilsalisilat
pada pasien dengan Stroke Embolik Sumber yang Tidak
Ditentukan (RESPECT ESUS). Int J Stroke 2015; 10:
130912.
20. Geisler T, Poli S, Meisner C, dkk. Apixaban untuk
pengobatan stroke emboli dari sumber yang tidak ditentukan
(ATTICUS menjalankan uji coba yang dikuasai): dasar
pemikiran dan desain penelitian. Int J Stroke 2017; 12: 98590.
Hak Cipta © 2018 Massachusetts Medical Society.

16. Saver JL, Carroll JD, Thaler DE, dkk. Acak, ganda,

dan engkan med 378; 23 nejm.org 7 Juni 2018 2201

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org pada 4 Agustus 2020. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.