Anda di halaman 1dari 10

Trombositemi Esensial

Amaylia Oehadian
Sub Bagian Hematologi-Onkologi Medik SMF Penyakit Dalam
FK UNPAD / RS Perjan Hasan Sadikin

Diajukan pada Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan, Bandung 3-5 April 2003

Pendahuluan

Trombositemi/trombositosis adalah peningkatan jumlah trombosit di atas


350000/mm3 atau 400000/mm3. Terdapat 3 kelainan utama penyebab trombositemi, yaitu :
kelainan klonal (Trombositemi esensial/primer dan kelainan mieloproliferatif lain), familial
(mutasi trombopoietin) dan trombositosis reaktif terhadap berbagai penyebab akut dan
kronis. 1
Trombositemi primer sering ditemukan secara tidak sengaja pada pemeriksaan hematologi
pada penderita yang asimtomatis. Trombositemi esensial pertama kali dilaporkan oleh di
Guglielmo pada tahun 1920 dan Epstein dan Goedel pada tahun 1934. Pada saat itu,
Trombositemi esensial dianggap merupakan bagian dari penyakit mieloproliferatif yang lain
(Polisitemia vera, Lekemi mielositik kronik, Mielofibrosis dengan mieloid metaplasia).1,2 Pada
tahun1960, Trombositemi esensial ditentukan sebagai suatu penyakit mieloproliferatif yang
berbeda.1 Pada makalah ini akan dibicarakan definisi, patofisiologi, kriteria diagnostik,
terapi, komplikasi dan prognosis Trombositemi esensial.

Defisini

Trombositemi esensial adalah kelainan klonal sel induk hematopoietik multipotensial,


termasuk kelainan mieloproliferatif dengan ekspresi fenotipe predominan pada jalur
megakariosit dan trombosit .1

Patofisiologi

Trombopoietin, suatu ligan reseptor faktor pertumbuhan megakariosit (c-mpl /


murine myeloproliferative leukemia virus), saat ini dikenal sebagai regulator humoral utama
produksi megakariosit dan trombosit. Trombopoietin mempengaruhi pertumbuhan
megakariosit mulai dari sel induk sampai produksi trombosit. Sitokin-sitokin lain (interlekin 1,
interlekin 6, interlekin 11) juga mempengaruhi produksi trombosit pada berbagai tingkat,
kemungkinan berkerja sinergi dengan trombopoietin.
Trombosit matur berperan penting dalam regulasi kadar trombopoietin plasma. Trombosit
mempunyai reseptor terhadap trombopoietin (c-mpl) dan memobilisasi trombopoietin dari
plasma. Pada keadaan trombositopeni, terjadi peningkatan kadar trombopoietin plasma
karena berkurangnya pengikatan trombopoietin oleh trombosit. Peningkatan kadar
trombopoietin plasma ini akan merangsang megakariopoiesis. Sebaliknya pada keadaan
tombositosis, deplesi plasma trombopoietin akan menurunkan megakariopoiesis. Mekanisme
regulasi ini mengatur produksi trombosit.1
Mekanisme pengaturan pertumbuhan megakariosit dan
produksi trombosit oleh trombopoietin. 3

Pada Trombositemi esensial, kadar trombopoietin normal atau bahkan meningkat


meskipun terjadi peningkatan massa trombosit dan megakariosit.3,4 Terjadinya disregulasi
kadar trombopoietin plasma pada trombositemi esensial diduga disebabkan karena :
 Produksi trombopoieitin yang berlebihan dan/atau
 Abnormalitas pengikatan dan pemakainan trombopoietin oleh trombosit dan
megakariosit. Hal ini dibuktikan dengan menurunnya ekspresi c-mpl pada trombosit
penderita trombositemi esensial .1,5

Pada Trombositemi esensial, mekanisme mengapa terjadinya ekspresi fenotipe dominan


pada jalur megakariosit dan trombosit sebagai akibat kelainan sel induk hematopoietik
multipotensial tidak diketahui dengan pasti. Hal tersebut diduga disebabkan karena :1
 Perbedaan respon klon hematopoietik abnormal terhadap faktor-faktor regulator yang
cenderung berdiferensiasi menjadi jalur megakariosit-trombosit
 Terjadinya mutasi pada sel multipotensial tertentu yang hanya dapat berdiferensiasi
terbatas terutama menjadi trombosit

Mekanisme lain yang berperan dalam terjadinya trombositosis pada Trombositemi primer
adalah :1,2
 Peningkatan jumlah colony-forming unit megakaryocyte (CFU-MEG)
 Peningkatan pertumbuhan megakariosit tanpa adanya stimulasi faktor pertumbuhan
yang diduga disebabkan adanya :
- megakariopoiesis otonom, atau
- peningkatan sensitivitas klon trombosit abnormal terhadap aktivitas
megakaryocyte colony-stimulating activity
 Penurunan efek inhibisi platelet inhibiting factor (TGF-1)
 Defek microenvironment

Pada trombositosis esensial sering terjadi trombosis terutama di arteri dan


perdarahan. Mekanisme terjadinya trombosis dan perdarahan masih belum jelas.2
Trombosis diduga disebabkan karena :
 Peningkatan massa trombosit disertai hiperagregabilitas trombosit. 2
 Aktivasi hemostasis oleh lekosit polimorfonuklear. Hal ini dibuktikan dengan
adanya peningkatan elastase, mieloperoksidase , ekspresi CD11b dan LAP
(leucocyte alkaline phosphatase) antigen pada permukaan lekosit yang
menyebabkan kerusakan endotel (peningkatan trombomodulin dan faktor von
Willebrand antigen) dan hiperkoagulasi (peningkatan kompleks trombin-
antitrombin, fragmen protrombin 1+2, D-dimer) pada penderita Trombositemi
esensial .6

Perdarahan diduga disebabkan karena abnormalitas fungsi trombosit (defek kualitatif


) atau inhibisi koagulasi karena trombositosis.2
Defek kualitatif trombosit yang ditemukan pada trombositopeni esensial adalah:1
 Penyakit von Willebrand didapat
 Penurunan reseptor  - adrenergik yang berhubungan dengan menurunnya
agregasi terhadap epinefrin
 Acquired storage pool disease
 Gangguan aktivitas membran prokoagulan
 Defisiensi 12-lipooksigenase selektif
 Glikoprotein membran abnormal
 Peningkatan reseptor Fc
 Penurunan reseptor prostaglandin D2

Gambaran klinis

Penderita Trombositemi esensial biasanya berusia 50-70 tahun, insidensi tidak


berbeda antara laki-laki dan perempuan.1 Pada beberapa literatur , Trombositemi esensial
dilaporkan ditemukan pada usia muda dan anak-anak.2 Berbeda dengan kelainan
mieloproliferatif yang lain, pada trombositemi esensial jarang ditemukan gejala konstitusional
atau metabolik seperti demam, berkeringat dan penurunan berat badan.1

Kelainan fisik yang dapat ditemukan : 1,2


 Manifestasi perdarahan ( 13-37 % penderita) : epistaksis, easy bruising, petekie,
perdarahan traktus gastrointestinal berulang
 Manifestasi trombosis (18-84 % penderita)
- banyak ditemukan pada orang tua
- trombosis vena : vena hepatica (sindroma Budd-Chiari), mesenterika, lienalis,
priapism (trombosis vena penis), emboli paru
- trombosis arteri : transient cerebral ischemia, eritromelalgia (obstruksi
mikrosirkulasi jari-jari kaki/tangan), dapat berlanjut menjadi akrosianois
 Spenonegali ringan dapat ditemukan pada 40 % penderita, splenonegali moderate
ditemukan pada 20-50 % penderita
 Hepatomegali
 Limfadenopati (jarang)
 Ulkus peptikum, varises gaster dan esofagus
 Gout
 Abortus berulang dan gangguan pertumbuhan fetus , karena adanya infark multipel di
plasenta yang disebabkan thrombus trombosit yang mengakibatkan insufisiensi
plasenta
Laboratorium

Pada Trombositemi esensial didapatkan peningkatan jumlah trombosit ynag


bervariasi dari sedikit di atas normal sampai berberapa juta /mm3. Pada beberapa penderita
juga ditemukan anemi ringan dan lekositosis (15000- 40000/mm3). Kelainan laboratorium
lainnya adalah :1,2,4
 Apus darah tepi : Eritrosit : normokrom normositer, dapat hipokrom mikrositer
( pada perdarahan kronik)
Lekosit : dapat lekositosis, bergeser ke kiri sampai mielosit,
eosinofili , basofili ringan
Trombosit : bergumpal-gumpal, abnormalitas bentuk , ukuran
dan struktur (heavy granulation, hipo granular),
giant trombocyte, kadang- kadang didapatkan
fragmen megakariosit
 Sumsum tulang: hiperplasia megakariosit, kadang-kadang disertai hiperplasia
granulosit atau eritrosit, retikulin meningkat
 LAP ( leucocyte alkaline phosphatase) meningkat pada 40 % penderita
 LDH dan asam urat meningkat (pada 25 % penderita)
 Pseudohiperkalemi (karena pelepasan kalium intraseluler dari trombosit dan lekosit
selama proses pembekuan invitro )
 Trombopoetin normal atau meningkat
 Kadar interlekin- 6 dan CRP rendah
 Pemanjangan waktu perdarahan (pada < 20 % penderita)
 Abnormalitas agregasi trombosit :
- penurunan respon agregasi terhadap kolagen, ADP dan asam arakhidonat (
didapatkan pada kurang dari 1/3 kasus)
- menghilangnya respon trombosit terhadap epinefrin
- hiperagregabilitas

Kriteria diagnostik

Pada tahun 1986, Murphy et al dari Polycthemia Vera Study Group membuat kriteria
diagnosis Trombositemi esensial. Barbui pada tahun 2002 membuat modifikasi kriteria
diagnosis tersebut menjadi. 7

Kriteria diagnostik Trombositemi Essensial.7

I Jumlah trombosit > 600.000/mm3


II Hematokrit < 0,46 atau massa eritrosit normal ( laki-laki < 36 ml/kg,
wanita < 32 ml/kg)
III Cadangan Fe sumsum tulang normal (dengan pewarnaan) atau serum
Feritin normal atau MCV (mean corpuscular volume) normal
IV Tidak didapatkan kromosom Philadelphia atau mutasi bcr/abl
V Fibrosis kolagen pada sumsum tulang :
- tidak ada atau
- kurang < 1/3 area biopsi, tanpa disertai splenomegali yang menonjol dan
reaksi lekoeritroblastik
VI Tidak didapatkan kelainan morfologi atau sitogenetik sindroma mielodisplasi
VII Tidak didapatkan penyebab reaktif trombositosis
Diagnosis banding

Diagnosis banding trombositemi esensial adalah semua penyebab trombositosis


sekunder/reaktif, antara lain :2
 fisiologis : latihan fisik, parturien, epinefrin
 sekunder : infeksi
inflamasi
neoplasma
perdarahan
rebound setelah trombositopeni
asplenia (anatomik atau fungsional)
anemi defisiensi Fe
post operasi

Perbedaan klinis dan laboratorium antara Trombositemi esensial dan trombositosis reaktif
adalah :.2

Perbedaan Trombositemi esensial dan trombositosis reaktif.2

Gambaran klinis/laboratorium Trombositemi esensial Trombositosis reaktif


 trombosis/perdarahan + -
 splenomegali + -
 peningkatan reaktan fase akut - +
(IL- 6, CRP, fibrinogen)
 fibrosis retikulum pada sumsum + -
tulang
 kelompok megakariosit pada + -
sumsum tulang
 klonal hematopoiesis + -
 pembentukan koloni spontan + -
+ -
 kelainan sitogenetik

Pengelolaan

Pengelolaan Trombositemi esensial harus didasarkan pertimbangan besarnya risiko


terjadinya komplikasi trombosis. Faktor-faktor risiko yang menjadi pertimbangan adalah :7

Stratifikasi risiko trombohemoragik pada Trombositemi esensial

Risiko rendah : Umur < 60 tahun , dan


Tidak ada riwayat trombosis, dan
Jumlah trombosit < 1.500.000 /mm3

Risiko tinggi : Usia > 60 tahun, atau


Riwayat trombosis , atau
Jumlah trombosit > 1.500.000/mm3
Pada tahun 2002, Gale merekomendasikan pengelolaan Trombositemi esensial sebagai
berikut : 8

Rekomendasi pengelolaan penderita Trombositemi esensial.8

Risiko rendah :
 hindari obat-obatan sitoreduktif (dapat dipertimbangkan bila ada komplikasi)
 aspirin dosis rendah (100-300 mg/hari) untuk gejala-gejala mikrovaskuler
(misalnya eritromelalgia)

Risiko tinggi :
 Sitoreduksi
 hidroksiurea sebagai pilihan pertama
 pertimbangkan interferon atau Anagrelide pada penderita berusia
muda ( < 40 tahun)
 pertimbangkan Busulfan pada penderita usia tua ( > 70 tahun)
Aspirin dosis rendah bila ada riwayat trombosis

Obat-obat sitoreduksi :

1. Hidroksiurea

Hidroksi urea menjadi pilihan terapi Trombositemi esensial karena efektivitasnya dan
efek toksik yang rendah. Dosis awal pemberian dalah 15-20 mg/kg/hari, kemudian
disesuaikan untuk mempertahankan jumlah trombosit kurang dari 400000/mm3 tanpa
disertai penurunan netrofil. Pemberian hidroksiurea menurunkan jumlah trombosit di
bawah 500000/mm3 dalam waktu 8 minggu pad 80 % penderita. Penurunan jumlah
trombosit dengan pemberian hidroksiurea berhubungan secara bermakna dengan
perbaikan gejala iskemi dan perdarahan.8
Pada uji klinik random terhadap 114 penderita Esensial trombositemi berusia > 60
tahun, atau adanya riwayat trombosis , atau trombosit > 1.500.000/mm3, pemberian
hidroksiurea selama rata-rata 27 bulan menurunkan episode trombosis sebesar 20,4
% (episode trombosis pada kelompok hidroksiurea adalah 3,6 %, sedangkan pada
kelompok kontrol 24 %).9
Efek samping yang sering ditemukan adalah netropeni, anemi makrositik. Netropeni
berhubungan dengan dosis dan reversibel dengan penghentian obat selama
beberapa hari. Efek samping yang jarang terjadi adalah demam, gejala kutaneus,
ulkus tungkai. Penghentian hidroksiurea akan diikuti rebound jumlah tormbosit.
Kegagalan hidroksiurea dalam menurunkan jumlah trombosit dilaporkan antara 11-21
%.8
Peningkatan risiko terjadinya lekemi pada pemberian hidroksiurea merupakan hal
yang sering dibicarakan akhir-akhir ini dan menjadi suatu pertanyaan dalam
penggunaannya pada terapi Trombositemi esensial. Hidroksiurea merupakan obat
non-alkilating, pada awalnya dianggap tidak bersifat mutagenik. Meskipun demikian
pada pemantauan jangka panjang, didapatkan kejadian lekemi akut antara 3,5-10 %
setelah 4-10 tahun penggunaan hidroksiurea pada penderita Trombositemi esensial
dan Polisitemi vera.8,10 Risiko ini meningkat sebesar 14 % pada penggunaan
kombinasi hidroksiurea dengan obat sitotoksik lain selama 8 tahun.5
Faktor-faktor yang diduga berperan dalam transformasi menjadi lekemi akut adalah :
 Kelainan sitogenetik
Kira-kira 5 % penderita Trombositemi esensial mempunyai kelainan
sitogenetik, terbanyak ditemukan pada kromosom 1,2,5,17,20,21. Delesi 17p
merupakan kelainan yang ditemukan pada sebagian besar kasus
Trombositemi esensial yang mengalami transformasi menjadi lekemi
mieloblastik akut dan sindroma mielodisplasi setelah terapi hidroksiurea.8,10
 Adanya mielofibrosis.8
 Penggunaan obat-obat sitotoksik lain.5,8

Dengan mempertimbangkan risiko dan manfaat, dapat disimpulkan terdapat bukti


bahwa pemberian hidroksiurea pada penderita trombositemi esensial dengan risiko
tinggi bermanfaat dalam menurunkan risiko trombosis. Sebaliknya, risiko terjadinya
lekemi akut pada pemberian hidroksiurea merupakan hal yang sulit diterima pada
penderita Trombositemi esensial dengan risiko rendah. Pada saat ini hidroksiurea
direkomendasikan hanya pada pengobatan penderita Trombositemi esensial dengan
risiko tinggi.8

2. Busulfan
Busulfan merupakan obat alkilating dengan kerja spesifik terhadap proliferasi
megakariosit. Dosis yang dipergunakan antara 2-4 mg/hari, disesuaikan dengan
respon hematologis dan pemeriksaan trombosit setiap minggu. Setelah jumlah
trombosit normal, kontrol jangka panjang dapat dicapai dengan pemberian intermiten.
Dengan cara pemberian ini dapat dihindari efek samping obat yang biasa terjadi pada
pemberian dosis tinggi seperti aplasi sumsum tulang, pigmentasi kulit, amenore dan
fibrosis paru.Meskipun tidak ditemukan adanya transformasi menjadi lekemi akut
pada pemberian busulfan pada Trombositemi esensial, pertimbangan adanya
kemungkinan efek lekemogenik membatasi penggunaannya hanya pada orang tua.8

3. Interferon
Rekombinan interferon  (IFN) mempunyai efek sitoreduktif tanpa efek samping
mutagenik. Dasar pertimbangan penggunaan IFN adalah efek mielosupresif dan efek
antagonis PDGF (platelet-derified growth-factor). PDGF merupakan produk
megakariopoiesis yang merangsang proliferasi fibroblas .8 Dosis interferon yang
digunakan berkisar antara 21- 35 juta unit/ minggu pada fase induksi , biasanya
berlangsung 4-6 minggu. Repon komplit dan parsial biasanya di atas 80 %. Dosis
pemeliharaan adalah dosis minimal yang diperlukan untuk mempertahankan respon
komplit ( trombosit < 450000/mm3) atau parsial ( trombosit < 600000/mm3), biasanya
3 juta unit 3 kali seminggu sampai 3 juta unit/hari.2 Penggunaan IFN pada
Trombositemi esensial telah diteliti pada berberapa penelitian kohort. Pada 90 % dari
212 penderita, didapatkan penurunan trombosit < 600000/mm3 setelah 3 bulan
pemberian IFN dengan dosis rata-rata 3 jutaIU/hari. Waktu dan derajat penurunan
trombosit pada fase induksi bergantung kepada dosis. Selama fase pemeliharaan,
dosis IFN dapat diturunkan. Penghentian IFN menyebabkan rebound pada sebagian
besar pasien. IFN tidak berefek teratogenik dan tidak melalui plasenta, karena itu IFN
digunakan untuk terapi Trombositemi esensial pada kehamilan.
Efek samping yang sering terjadi adalah demam, flu like symptoms, kelemahan ,
mialgia, penurunan berat badan, rambut rontok, depresi berat, gejala gastrointestinal
dan kardiovaskuler, tiroiditis atau terbentuknya antibody tiroid. Efek-efek samping ini
menyebabkan penghentian pemakaian IFN pada 25 % kasus. Tidak ditemukan efek
lekemogenik pada pemberian IFN.2,8
Meskipun adanya efek samping dan harga yang mahal, IFN merupakan pilihan terapi
terutama pada penderita Trombositemi esensial usia muda.8
4. Anagrelide
Anagrelide merupakan senyawa imidazo (2,1-b) quinazolin-2-one dengan efek
inhibisi agregasi trombosit melalui penghambatan cyclic nucleotide
phosphodiesterase dan phospholipase A2.8,10,11 Pada dosis yang lebih rendah ,
anagrelide mempunyai efek menurunkan jumlah trombosit. Mekanisme kerja
anagrelide dalam menurunkan jumlah trombosit tanpa mempengaruhi lekosit dan
eritrosit belum sepenuhnya diketahui. Data-data menunjukkan , kerja utama
anagrelide adalah inhibisi maturasi megakariosit.8,10
Efektivitas anagrelide telah diteliti dalam beberapa penelitian non komparatif. Respon
didefinisikan sebagai penurunan jumlah trombosit < 500000/mm3 atau 600000/mm3
atau penurunan 50 % jumlah trombosit. Respon pemberian anagrelide berkisar
antara 60 –93 %. Rata-rata dosis yang diperlukan untuk mengontrol jumlah trombosit
adalah 2-2,5 mg/hari dan rata-rata respon dicapai dalam waktu 11 hari .8,12 Enam
puluh delapan penderita Trombositemi esensial yang refrakter terhadap hidroksiurea
memberikan respon dengan pemberian anagrelide.8
Dosis awal anagrelide yang direkomendasikan adalah 4 x 0,5 mg, kemudian dosis
disesuaikan untuk mempertahankan trombosit < 600000/mm3. 11,12,13 Peningkatan
dosis tidak boleh melebihi 0,5 mg/hari dalam waktu 1 minggu. Dosis tidak boleh
melebihi 10 mg/hari atau 2,5 mg dalam 1 kali pemberian.13
Efek samping yang paling serius adalah efek kardiak , termasuk palpitasi (27 %),
takikardi atau aritmia lain (< 10 %) dan gagal jantung kongestif (2%). Efek
vasodilatasi anagrelide menimbulkan sakit kepala (> 1/3 penderita), retensi cairan
dan edema (24 %), dizziness (15 %), hipotensi postural. Efek samping yang lebih
jarang adalah efek gastrointestinal (nausea, nyeri abdomen, diare), rash 8,14 Sekitar
16 % dari 424 penderita penyakit mieloproliferatif, termasuk 262 penderita
Trombositemi esensial menghentikan anagrelide karena efek sampingnya. Tidak
didapatkan transformasi menjadi lekemi akut selama pemantauan sampai 55 bulan
pengobatan.5,8,12 Efektivitas dan keamanan jangka panjang anagrelide telah diteliti
pada 35 penderita Trombositemi esensial usia muda (rata-rata 38 tahun) selama
periode rata-rata 10,8 tahun. Respon didapatkan sebesar 94 %, penurunan trombosit
dapat dipertahankan pada 66 % penderita selama penelitian. Dua puluh empat
persen penderita mengalami penurunan hemoglobin > 3 gr% dan 9 % menghentikan
pengobatan karena toksisitas. Dua puluh persen penderita mengalami trombosis, 20
% penderita mengalami komplikasi perdarahan mayor. Penelitian ini menunjukkan
bahwa komplikasi trombohemoragik kemungkinan disebabkan karena kurang
optimalnya penurunan trombosit. Tidak ada penderita yang mengalami transformasi
menjadi lekemi akut.8
Penempatan anagrelide dalam strategi terapi Trombositosis esensial masih harus
ditentukan dalam penelitian klinis terkontrol seperti penellitan PT 1 yang sedang
berlangsung di Inggris dan penelitian MRC Primary Thrombocythaemia yang
membandingkan hidroksiurea dan anagrelide dengan penelitian random prospektif.5,8

Obat antitrombosit

Aspirin merupakan obat antitrombosit yang sangat efektif pada penderita


Trombositemi esensial dengan komplikasi trombosis rekuren, terutama iskemi digital atau
serebrovaskuler. Aspirin memperbaiki peningkatan turnover trombosit dan gejala klinik
eritromelalgia. Meskipun demikian , aspirin juga dapat menyebabkan pemanjangan waktu
perdarahan dan perdarahan serius pada penderita Trombositemi esensial.
Masih terdapat perbedaan pendapat mengenai penggunaan aspirin pada Trombositemi
esensial , beberapa peneliti menganjurkan digunakan dengan hati-hati, peneliti yang lain
merekomendasikan penggunaan rutin untuk mencegah trombosis kecuali bila terdapt
kontraindikasi (adanya riwayat perdarahan). 1
Prognosis

Penyebab utama mobiditas dan mortalitas penderita Trombositemi esensial adalah


trombositosis dan perdarahan (kira-kira terjadi pada 40 % penderita) (Andrew, Anna). Pada
beberapa kasus , Trombositemi esensial mengalami transformasi menjadi penyakit
mieloproliferatif yang lain. Penggunaan fosfor radioaktif atau obat-obat alkilating dan
kemungkinan juga hidroksiurea dalam terapi Trombisitemi esensial tampaknya
meningkatkan kemungkinan konversi menjadi lekemi akut. Kelangsungan hidup penderita
Trombositemi esensial tidak berbeda dengan populasi normal pada usia yang sama.1

Kesimpulan

Trombositemi esensial merupakan kelainan mieloproliferatif yang disebabkan


kelainan klonal sel induk hematopoietik multipoten dengan ekspresi fenotipe predominan
pada jalur megakariosit dan trombosit. Dalam penegakkan diagnosis, perlu disingkirkan
adanya trombositosi reaktif. Pengelolaan Trombositemi esensial memerlukan pertimbangan
besarnya risiko trombohemoragik. Pemberian obat-obat sitoreduksi (hidroksiurea, busulfan,
IFN , anagrelide) dapat dipertimbangkan pada penderita dengan risiko tinggi. Anagrelide
merupakan obat sitoreduksi yang bekerja selektif terhadap megakariosit, tidak lekemogenik ,
dapat menjadi pertimbangan pada trombositemi usia muda atau yang tidak berespon dengan
pemberian hidroksiurea. Penempatan anagrelide sebagai sitoreduksi pilihan pertama pada
Trombositemi esensial masih harus ditentukan dalam penelitian klinis terkontrol dan
penelitian random prospektif yang sedang berlangsung untuk membandingkan dengan
efektivitas hidroksiurea.
Daftar pustaka :

1. Schafer AI. Thrombocytosis and Essential Thrombocythemia. In : Beutler E, Coller


BS, Lichtman MA, Kipps TJ, Seligsohn U, eds. William Hematology, 6th ed. New York
: McGraw – Hill, 2001 : 1541-1549.
2. Levine SP. Thrombocytosis. In : Lee GR, Foester J, Lukens J, Parakevas F, Greer
JP, Rodgers GM. eds.Wintrobe’s Clinical Hematology, 10th ed. Volume 2.
Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 1999 : 1648-1655.
3. Kuter DJ. Thrombopoietin : Biology and Clinical Applications. The Oncologist 1996
;12: 98-106.
4. Espanol I, Hernandez A, Cortes M, Mateo J, Pujol-Moix N. Patiens with
Thrombocytosis have Normal or Slightly Elevated Thrombopoietin Levels.
Haematologica 1999;84:312-316.
5. Green AR. The Pathogenesis and Management of Essential Thrombocythaemia.
Haematologica 1999 ;84: 36-39.
6. Falanga A, Marchetti M, Evangelista V, Vidnoli A, Licini M, Balicco M, et al.
Polymorphonuclear Leucocyte Activation and Hemostasis in Patients with Essential
Thrombocythemia and Polycythemia Vera. Blood 2000 ;98 : 4261-4266.
7. Barbui T. What is the Standard Treatment in Essential Thrombocythemia.
International Journal of Hematology, Supplement II 2002 ;76: 311-317.
8. Gale ER. Basic Sciences of Myeloproliferative Diseases : Pathogenic Mechanisms of
ET and PV. International Journal of Hematology, Supplement II 2002 ;76: 305-310.
9. Cortelazzo S, Finaazzi G, Ruggeri M, Vestri O, Galli M, Rodeghiero F, et al.
Hydroxyurea for Patients with Essential Thrombocythenia and a High Risk of
Thrombosis. NEJM 1995;332 : 1132-1136.
10. Bennet CL, Weinberg P. Anagrelide : New Perspectives in The Treatment of
Essential Thrombocythemia and Polycythemia Vera. Monograph
11. Silverten MN., Petitt RM. Solberg LA, Felmming JS, Knight RC, Schacter LP.
Anagrelide : a New Drug for Treating Thrombocytosis. NEJM 1988 : 318:1292-1294.
12. Anagrelide Study Group. Anagrelide , a Therapy for Thrombocythemic State :
Experience in 577 Patients. The American Journal of Medicine 1992 ; 92 : 69-76.
13. Roberts Pharmaceutical Corporation. The Standard of Care for ET : Agrylin 1999.
14. Silverstein MN.,Tefferi A. Treatment of Essential Thrombocythemia with Anagrelide.
Seminars in Hematology 1999;36, suppl 2 : 23-25.
15. Beutler E, Coller BS, Lichtman MA, Kipps TJ, Seligsohn U, eds. William Hematology,
6th ed. New York : McGraw – Hill, 2001.
16. Lee GR, Foester J, Lukens J, Parakevas F, Greer JP, Rodgers GM. eds.Wintrobe’s
Clinical Hematology, 10th ed. Volume 1, 2. Philadelphia : Lippincott Williams and
Wilkins, 1999 .
17. De Vita Jr VT, Hellman S, Rosenberg SA. Cancer Principles and Practice of
Oncology, 6th ed. Philadephia : Lippincot Williams and Wilkins, 2001.
18. Casciato DA, Lowitz BB. Manual of Clinical Oncology, 4th ed. Philadelphia : Lippincot
Williams and Wilkins, 2000.
19. Mazza
20. JCO St gallen Ca Mammae
21. Cines DB. Blanchette VS. Immune Thrombocytopenic Purpura, NEJM 2002 ; 346 :
995-1008.
22. American Society of Clinical Oncology – 2000 Educational Book, Thirty-Sixth Annual
Meeting.
23. American Society of Clinical Oncology – 2001 Educational Book, Thirty-Seventh
Annual Meeting.
24. American Society of Clinical Oncology – 2002 Educational Book, Thirty-Eighth Annual
Meeting.
25. Hathaway WE, Goodnight Jr Sh. Disorders of Hemostasis and Thrombosis, A Clinical
Guide. New York : McGraw-Hill , 1993.