LIPID 2

POKOK BAHASAN
• METABOLISME LIPID SEDERHANA
– SINTESIS ASAM LEMAK
– OKSIDASI ASAM LEMAK
– SINTESIS TAG
• METABOLISME LIPID KOMPLEKS
– METABOLISME KOLESTEROL
– METABOLISME LIPOPROTEIN
• ASPEK NUTRISI LIPID
 Fatty Acid Biosynthesis
Synthesis Beta Oxidation
• Cytosol • Mitochondria
• Requires NADPH • NADH, FADH2
• Acyl carrier protein • CoA
• D-isomer • L-isomer
• CO2 activation • No CO2
• Keto → saturated • Saturated → keto
 Digesti, absorpsi, sekresi dan
penggunaan lipid dari makanan

• Manusia dewasa mencerna 60-150 g lipid per

hari
• Bentuk lipid dari makanan:
– 90%→triasilgliserol (dulu trigliserida)
– Sisanya: kolesterol, kolesteril ester, fosfolipid dan
asam lemak bebas.
 Proses Pencernaan lipid dari diet
• Lambung: lipase tahan asam→kel.di blkg
lidah, penting untuk :
– neonatus yg minum susu sbg sumber kalori
– Pasien dg insufisiensi pankreas mis: cystic
fibrosis→lingual & gastrik lipase membantu
pasien ini memecah TAG krn lipase pankreas
kurang/tidak ada.
• Emulsifikasi lipid di usus halus→duodenum
→↑ area permukaan droplet lipid yang
hidrofobik shg enzim pencernaan yg bekerja
di perbatasan droplet-larutan aqueous sekitar
dapat bekerja efektif.
2 tahap emulsifikasi:
asam empedu (seperti detergen)
peristaltik (pencampuran mekanik)
• Degradasi lipid oleh enzim pankreas
– TAG oleh pankreatik lipase →melepas asam
lemak pada C1 &C3, hasil: FA & 2
monoasilgliserol
– Kolesteril ester: kolesterol diet sebagian besar
berada dlm bentuk bebas (belum teresterifikasi),
10-15% ada dlm bentuk teresterifikasi. Kol.ester
didegradasi dg bantuan enzim kolesteril esterase
menghasilkan FA & kolesterol
– Fosfolipid : Fosfolipase A2 melepas FA dari C2
fosfolipid→lisofosfolipid, misal : fosfatidilkolin
(PL),dg bantuan lipase dipecah menjadi FA dan
gliserilfosforil kolin→diekskresikan di
feces/didegradasi/diabsorbsi
• Kontrol digesti lipid :
→Hormonal : kolesistokinin(dulu pankreozim)
→merangsang kontraksi kandung empedu dan
sekresi enzim pankreas, menurunkan motilitas
gaster
→Sekretin: merangsang liver dan pankreas untuk
melepas larutan yang kaya bikarbonat untuk
menetralisir makanan yang asam dari lambung
• Absorpsi lipid oleh enterosit:
FFA+ kolesterol bebas + 2 MAG + asam
empedu→mixed micelles
– Bentuk: cakram
– Amfipatik : gugus hidrofobik di dalam, gugus
hidrofilik diluar
– Dapat larut di lingkungan lumen intestinal yg
aqueous
– Mendekati brush border membrane →diabsorpsi
• Setelah diabsorpsi oleh enterosit, campuran
lipid kemudian bermigrasi ke Retikulum
Endoplasma.

– FA diubah menjadi Fatty Acyl coA oleh Fatty acyl

coA synthetase
– Fatty acyl coA+2MAG→TAG o/TAG synthase
– Lisofosfolipid→fosfolipid o/asiltransferase
– Kolesterol diesterifikasi→FA o/asiltransferase
• Sekresi lipid dari enterosit
→sangat hidrofobik→perlu dikemas sbg
droplet lipid,dg lapisan tipis fosfolipid
&apolipoprotein B-48 di
sekelilingnya→menyatukan molekul TAG
dan kolesteril ester yang baru terbentuk →
chylomicron→ke limfatik→ ke aliran
darah
 Sintesis Asam Lemak
• Sintesis asam lemak ≠ kebalikan jalur
pemecahannya.
• Asam lemak di sintesis jika terdapat kelebihan
kalori dalam diet. Sumber utama karbon untuk
asam lemak berasal dari karbohidrat dlm diet
• Glukosa dari diet karbohidrat di ubah menjadi
asetil koA yang menyediakan 2 unit
karbon,dengan bantuan kompleks enzim fatty
acid synthase menghasilkan palmitat. Sumber
energi: NADPH (dari jalur pentosa fosfat)
• Palmitat ini nantinya di ubah menjadi asam
lemak lain.
• Kompleks fatty acid synthase ada di sitosol,
karena itu sintesis FA terjadi di sitosol
• Glukosa→Asetil KoA→Malonil KoA→palmitat
• FA dibawa oleh albumin ke hati dan jaringan
perifer
 Sintesis TAG

• Sintesis gliserol fosfat: akseptor awal asam

lemak selama sintesis TAG
• Ada 2 jalur untuk produksi gliserol fosfat: di
liver dan jar.adiposa
• Di hati & adiposa: Glukosa→DHAP→gliserol
fosfat,enzim: gliserol fosfat dehidrogenase
• Di hati: gliserol bebas→gliserol fosfat dg
bantuan gliserol kinase
• Gliserol fosfat + Fatty acyl CoA →
lysophosphatidic acid → Phosphatidic acid
→diacylglycerol→triacylglycerol
• Penyimpanan TAG:
– Di jar adiposa: depot fat
– Di hati : bersama kolesteril ester, kolesterol,
fosfolipid dan protein membentuk lipoprotein :
VLDL→mengangkut lipid endogen ke jar perifer
• Untuk mobilisasi TAG: Hormone-sensitive
Lipase →diaktivasi oleh ↓ glukosa darah &
epinefrin, di inaktivasi oleh ↑ glukosa darah
dan insulin.
• Gliserol hasil degradasi TAG ditransport ke
hati→gliserol fosfat→DHAP
 Oksidasi Asam Lemak
• 1904, Franz Knoop : asam lemak dipecah via
oksidasi pada C–β.
• 1949, Eugene Kennedy dan Lehninger
:oksidasi asam lemak di mitokondria.
• Asam lemak diaktifkan di luar membran
mitokondria,
• proses oksidasi terjadi di dalam matriks
mitokondria.
• Molekul asil KoA rantai panjang tidak dapat
melintasi membran mitokondria→diperlukan
suatu mekanisme transport khusus→karnitin
• Prosesnya dinamakan →carnitine shuttle
• Gugus asil dipindahkan dari atom sulfur pada
KoA ke gugus hidroksil pada karnitin dan
membentuk asil karnitin. Katalisis: karnitin
transferase I, yang terikat pada membran di
luar mitokondria.
Untuk masuk ke dalam matrik mitokondria, asam lemak
yg sudah diaktivasi → memerlukan karier → karnitin
-Karnitin asiltransferase I : membran luar
-Karnitin asiltransferase II : membran dalam
• asil karnitin masuk mitokondria o/
translokase.
• Gugus asil dipindahkan lagi ke KoA di matriks,
dikatalisis oleh karnitin asil transferase II.
• Karnitin dikembalikan ke sitosol oleh
translokase menggantikan masuknya asil
karnitin dari sitosol.
• Molekul asil KoA rantai sedang dan pendek
dapat menembus mitokondria tanpa adanya
karnitin.
• Kelainan pada transferase atau translokase
atau defisiensi karnitin dapat menyebabkan
gangguan oksidasi asam lemak rantai panjang
• →penumpukan FFA dan gugus asil rantai
cabang di sel→toksik
• Primer: kongenital,t.u mengenai otot skelet &
jantung→kardiomiopati-kelemahan otot dg
mioglobinemia
• Sekunder: penyakit hati, malnutrisi,
kehamilan, infeksi berat, luka bakar,trauma,
hemodialisis
• Siklus pertama beta oksidasi terdiri atas 4
reaksi berurutan yang menghasilkan
pemendekan rantai karbon sebanyak masing2
dua buah.
• 4 Langkah oksidasi: oksidasi yg menghasilkan
FADH2, hidrasi, oksidasi yg menghasilkan
NADH, pemecahan tiolitik yang menghasilkan
asetil KoA→terus diulang (untuk rantai karbon
genap)→hasil:Asetil KoA, NADH dan FADH2
terbentuk pada setiap 1x oksidasi→energi yg
terbentuk tinggi
• Oksidasi asam lemak dengan nomor atom
karbon ganjil : = genap sampai tersisa 3
karbon→propionil CoA
• Dimetabolisme dg 3 tahap:
– Karboksilasi propionil CoA→D-metilmalonil CoA
– D-metilmalonil CoA→L-metilmalonil CoA
o/metilmalonil CoA racemase
– L-metilmalonil CoA→suksinil CoA→masuk siklus
TCA, enzim: metilmalonil CoA mutase (perlu vit
B12)
Oksidasi asam lemak tidak jenuh (unsaturated fatty
acid)→hasil: energi< as.lemak jenuh
• Beberapa ciri penting jalur biosintesis asam lemak
adalah :
1. Sintesis: di luar mitokondria, oksidasi :di dlm matriks
mitokondria.
2. Zat antara pada sintesis asam lemak berikatan kovalen
dengan gugus sulfhidril pada protein – pembawa asil (
ACP ), sedangkan zat antara pada pemecahan asam
lemak berikatan dengan koenzim A.
3. Enzim – enzim pada sintesis asam lemak pada
organisme yang lebih tinggi tergabung dalam suatu
rantai polipeptida tunggal, yang disebut sintase asam
lemak . Sebaliknya, enzim – enzim pemecahan
tampaknya tidak saling berikatan.
4. Rantai asam lemak yang sedang tumbuh, diperpanjang
dengan cara penambahan berturut –turut unit dua
karbon yang berasal dari asetil KoA. Donor aktif unit
dua karbon pada tahap perpanjangan adalah malonil –
ACP. Reaksi perpanjangan dipacu oleh pelepasan CO2.
5. Reduktor pada sintesis asam lemak adalah NADPH,
sedangkan oksidator pada pemecahan asam lemak
adalah NAD dan FAD.
6. Perpanjangan rantai oleh kompleks fatty acid synthase
terhenti setelah terbentuknya palmitat (C16).
Perpanjangan rantai lebih lanjut dan penyisipan ikatan
rangkap oleh system enzim yang lain.
 Badan Keton
• Asetil KoA yang terbentuk pada oksidasi asam
lemak akan memasuki siklus TCA hanya jika
pemecahan lemak dan karbohidrat terjadi secara
berimbang.
• Masuknya asetil KoA ke siklus TCA tergantung
pada tersedianya oksaloasetat untuk
pembentukan sitrat.
• [] oksaloasetat ↓ jika karbohidrat tidak tersedia
/penggunaannya tidak sebagaimana mestinya.
Oksaloasetat dalam keadaan normal dibentuk
dari piruvat.
• Pada puasa atau DM, oksaloasetat dipakai
untuk membentuk glukosa pada jalur
glukoneogenesis →tidak tersedia untuk
kondensasi dengan asetil KoA→ dialihkan
kepembentukan asetoasetat dan D-3-
hidroksibutirat.
• Asetoasetat, D- 3- hidroksibutirat dan Aseton
disebut dengan badan keton.
• Badan keton diproduksi di mitokondria hati.
• Sumber energi yang penting utk jar perifer:
– Dapat larut air→tidak perlu lipoprotein/albumin
– Dihasilkan selama jumlah asetil KoA berlebih
– Dipakai oleh otot, jantung, korteks renal,bahkan
otak
 Sintesis badan keton oleh hati
• Selama puasa, hati dibanjiri oleh asam lemak
yang dimobilisasi dari jaringan adiposa→
• Fatty acyl CoA+Asetil CoA→asetoasetil
CoA,enzim: thiolase
• Asetoasetil CoA+Asetil CoA→HMG CoA,enzim:
HMG CoA synthase
• HMG CoA+Asetil CoA→Asetoasetat,enzim : HMG
CoA liase
• Asetoasetat→aseton(spontan)
• Asetoasetat+NADH→3 hidroksibutirat,enzim: 3-
hidroksibutirat dehidrogenase
• Ketika laju pembentukan badan keton>
penggunaan, kadarnya akan meningkat di
darah (ketonemia)→ketonuria
• Ditemukan pada DM yang tidak terkontrol
• Ketonemia→acidemia (gugus karboksil pd
keton:pKa≈4)→ketoasidosis
 REVIEW
• Karbon untuk sintesis FA berasal dari Asetil KoA,
energi dari ATP, reduktor : NADPH
• Sintesis FA di sitosol
• Glukosa→Asetil KoA→Malonil KoA→palmitat
• Sintesis gliserol fosfat :awal sintesis TAG, tempat :
hati dan adiposa
• Glukosa→DHAP→gliserol fosfat
• Gliserol fosfat + Fatty acyl CoA →
lysophosphatidic acid → Phosphatidic acid
→diacylglycerol→triacylglycerol
• Oksidasi FA di matriks mitokondria secara β-
oksidasi
• Hasil dari oksidasi FA: Asetil KoA, NADH,
dan FADH2
• Karnitine membawa asam lemak rantai
panjang ke dalam mitokondria untuk
didegradasi
• 4 urutan reaksi degradasi asam lemak adalah :
oxidation, hydration, oxidation, thiolysis
• Badan keton: asetoasetat, aseton, 3-
hidroksibutirat
• Badan keton dibentuk jika terjadi kelaparan
atau DM tidak terkontrol
• Sumber energi untuk jaringan perifer
• Bila berlebih :
ketonemia→acidemia&ketonuria
Biosynthesis of cholesterol
Struktur
PERANAN KOLESTEROL

 Kolesterol memiliki peranan dalam

 Membentuk struktur membran
 Prekursor hormon steroid

 Prekursor garam/asam empedu

 Prekursor Vitamin D
KOLESTEROL DALAM DIET

 Misalkan asupan 400 mg / hari

 200 mg diabsorpsi

 1000 mg di ekskresikan

 800 mg dari sintesis de novo

Mengurangi kolesterol dalam diet memiliki efek

sangat sedikit terhadap kolesterol darah !!!
KOLESTEROL TIDAK DIBUTUHKAN DALAM
DIET

 Kolesterol merupakan molekul esensial, tapi

tidak dibutuhkan dalam diet karena semua sel
dapat mensintesisnya dari prekursor
sederhana
 KOLESTEROL DISINTESIS DARI ASETIL KO A
DALAM EMPAT TAHAP

 Semua atom
karbon
berasal dari
prekursor
tunggal –
acetate
TAHAP 1

 Tiga unit asetat berkondensasi membentuk

intermediat enam karbon, mevalonat
• 2 molekul acetyl-CoA
berkondensasi
membentuk
acetoacetyl-CoA.

• Acetoacetyl-CoA
berkondensasi
dengan acetyl-CoA
membentuk b-
hydroxy-b-
methylglutaryl-CoA
(HMG-CoA)
 HMG-CoA synthase sitosol dalam jalur ini
berbeda dengan isozim mitokondria yang
mengkatalisis sintesis HMG-CoA dalam
pembentukan benda keton
• Tahap akhir adalah
reduksi HMG-CoA
menjadi mevalonate,
dikatalisis oleh HMG-CoA
reductase.
TAHAP 2

• Konversi mevalonate menjadi unit isopren

teraktivasi

• Molekul yang mengandung isoprene adalah

intermediet penting dalam biosintesis kolesterol
TAHAP 3
 Polimerisasi dari enam unit 5-carbon
isoprene untuk membentuk struktur linier
squalen dengan 30-carbon
 TAHAP 4

• Siklisasi squalene
membentuk 4 cincin
inti steroid. Modifikasi
setelahnya mengarah
ke produk final:
kolesterol
REGULASI BIOSINTESIS KOLESTEROL
 Sintesis kolesterol adalah proses yang
kompleks dan membutuhkan energi tinggi, dan
diregulasi pada beberapa tahapan
AKTIVITAS HMG-COA REDUCTASE MENGATUR
BIOSINTESIS KOLESTEROL

 Tahap yang lajunya

bisa dihambat
dalam jalur
kolesterol
dikatalisis oleh
HMG-CoA
reductase
 Aktivitasnya bisa
dimodulasi
mencapai 100x
lipat
HMG-COA REDUCTASE DIATUR OLEH KOLESTEROL
ATAU DERIVAT KOLESTEROL

Gene

Transcription

mRNA

Translation

Protein

Protein degradation

Amino acids
SEBAGIAN BESAR DARI KOLESTEROL YANG
DIBUAT DI HATI DI EKSPORT

 Sebagian besar sintesis kolesterol terjadi

di hati
 Dan sebagian besar di eksport keluar hati
 KOLESTEROL DIEKSPORT DALAM 2 BENTUK

1. Garam empedu – amphipathic cholesterol

derivative yg membantu pencernaan
lipid
2. Cholesteryl esters –ditransport dan disekresi dlm
partikel lipoprotein ke jar lain
yg memakai kolesterol atau disimpan
di hati
 PEMBENTUKAN KOLESTERYL ESTER

Terjadi di hati
Mengubah kolesterol
ke bentuk yg
seluruhnya hidrofobik
 TRANSPORT KOLESTEROL : MASALAH

• Kolesterol dan
cholesteryl ester
tidak larut air
• Harus
dipindahkan dari
tempat
pembentukan ke
jaringan yg
membutuhkan
TRANSPORT KOLESTEROL : PEMECAHAN

 Kolesterol dan
kolesteril ester
dibawa dalam
plasma darah, dari
satu jaringan ke
jaringan lain sebagai
lipoprotein plasma
KOLESTEROL ESTER MEMASUKI SEL DENGAN
RECEPTOR MEDIATED ENDOCYTOSIS
DEGRADASI KOLESTEROL
 Struktur cincin kolesterol tidak dapat dimetabolisme
menjadi CO2 dan H20 pada manusia
 Cincin sterol yang intak dieliminasi dari tubuh
dengan cara:
1. Konversi menjadi asam empedu, diekskresi lewat
feses
2. Sekresi kolesterol ke empedu, yang kemudian
ditransport ke usus untuk dieliminasi
MENURUNKAN KOLESTEROL
 Statins– mengurangi aktivitas
HMG CoA
 Muscle weakness

 Mengapa?
MENURUNKAN KOLESTEROL

 Bile sequestering agents

liver

NH3+

NH3+
Bile Bile acids
acids

95 % reabsorbed
1. Bind bile acid
2. Utilize more cholesterol
to make bile acids
>10% in feces
5% in feces
MENURUNKAN KOLESTEROL

 Oat bran
 Soluble fiber
 Bind bile acids?

 Niacin
 3-8 grams / day (need 60 mg)
 Inhibits VLDL excretion ? (fatty liver)

 Flushing and liver damage

 SURVEY
Half of the leading causes of death
are affected by diet

Heart disease 35.7%

Stroke 7.0%
Atherosclerosis 1.1%
Diabetes 1.8%

Cancer 22.4%

Other causes 22.4%

 SURVEY
• The chance of a North American dying of
heart and blood disease is 1 in 2.

•By age 60, every fifth male has suffered a

heart attack.

•Twice as many women die each year from

cardiovascular disease as from all types of
cancer.
 SURVEY
•In North America, someone dies
of cardiovascular disease every
32 seconds.

•This means 2000 people

per day… 6 fully
loaded 747s.

•Each year there are

1.5 million heart attacks
with 600,000 to 800,000 fatal.
 SURVEY:Diet & Weight
• Up to 30-35% of adults are overweight.

• In North America, many men weigh 20 to 30 lb

more than they should. Women weigh 15 to 30 lb
more.

• In North America, up to 10 million are enrolled in

official weight loss programs.

• Less than 30% stick to it for more than 1 year.

• The average American dieter goes on 2.3 diets a

year.
 SURVEY…
•North Americans eat 33 billion
hamburgers per year (3/week/person).

•Over 50% of heart patients are no longer on

a low-fat diet within 6 months of their
coronary event.

•Over 85% of doctors surveyed feel that they

are unsuccessful in changing patients
dietary habits.
 ENERGY STORAGE

TRIGLYCERIDE

ENERGY PRODUCTION

STEROID SYNTHESIS

CHOLESTEROL CELL MEMBRANES

BILE ACIDS
Structure of Lipoproteins
TRIGLYCERIDE-RICH LIPOPROTEINS
CHYLOMICRON VLDL
TRIGLYCERIDE
90-95% 50-65%

CHOLESTEROL
2-4% 8-14%
ESTERS

PHOSPHOLIPIDS
2-6% 12-16%

FREE
CHOLESTEROL
~1% 4-7%

PROTEINS
1-2% 5-10%
80-1000 NM 30-80 NM
CHOLESTEROL-RICH LIPOPROTEINS

LDL HDL

TRIGLYCERIDE
5-6% ~7%
CHOLESTEROL
35-45% ESTERS (CE) 10-20%

PHOSPHOLIPIDS
22-26% 25%
FREE
6-15% ~5%
CHOLESTEROL

PROTEINS
22-26% ~45%

20-25 nm 8-13 nm
Metabolisme kilomikron
METABOLISME VLDL
 Metabolisme HDL
• HDL disintesis dan disekresi oleh hati dan usus
• Apo C dan Apo E disintesis di hati, dan ditransfer
dari HDL hati ke HDL usus, kemudian HDL usus
masuk ke plasma
• Fungsi utama HDL adalah sebagai penyedia apo C
dan apo E yg dibutuhkan dlm metabolisme VLDL
dan kilomikron
• HDL nascent terdiri atas fosfolipid bilayer diskoid
yg mengandung apoA dan kolesterol bebas
• Lecithin cholesterol acyltransferase (LCAT)
berikatan dengan disk, kemudian fosfolipid dan
kolesterol bebas dikonversi mjd kolesteril ester
dan lisolesitin
• Kolesteril ester bergerak ke bagian dalam yg
hidrofobik, lisolesitin ditransfer ke albumin
plasma→ terbentuk HDL3
• Dengan bantuan ATP binding cassette transporter-
1 HDL 3 menerima kolesterol dari jaringan yg
kemudian di esterifikasi oleh LCAT→ukuran
membesar, densitas merenggang→HDL 2
• HDL2→HDL3
Metabolisme HDL
 HDL dan REVERSE
CHOLESTEROL TRANSPORT

•Semua sel dapat membuat kolesterol

•Hanya HDL yg dapat mengambil koleserol
dari jaringan perifer
• Hanya hati yang dapat mendegradasi
kolesterol
MECHANISMS OF REVERSE
CHOLESTEROL TRANSPORT

1. HDL CAN CARRY CHOLESTEROL

DIRECTLY BACK TO THE LIVER

2. HDL CAN TRANSFER CHOLESTEROL

ESTER INTO THE LIVER DIRECTLY OR
THROUGH OTHER LIPOPROTEINS
 B B B B B
CE CE CE CE
Tg Tg Tg CE CE CE CE
Tg Tg Tg Tg CE Tg CE Tg CE Tg CE
Tg
CE CE Tg B B B B
CE CE CE CE
CE CE Tg CE
CE Tg CE CE CE
B B Tg CE Tg CE Tg CE Tg CE

Tg Tg Tg CE Tg B B B B
Tg Tg Tg CE CE CE CE
CE Tg CE
Tg CE Tg Tg CE
CE CE CE
CE CE Tg Tg CE Tg CE Tg CE
B CE CE Tg
CE Tg B B B B
CE CE CE CE
Tg Tg Tg CE CE CE CE
Tg Tg Tg B Tg CE Tg CE Tg CE Tg CE
Tg
CE CE Tg CE Tg B B B B
CE CE Tg CE Tg CE CE CE CE
CE Tg CE Tg CE CE CE CE
Tg CE Tg CE Tg CE Tg CE

VLDL IDL LDL