Peran IL-4, IL-5, dan IL-13 terhadap Asma

Pendahuluan
Asma adalah penyakit kronis dengan prevalensi yang tinggi. Di Amerika,
asma diderita oleh 24.6 juta orang, dan di seluruh dunia diderita sekitar 334 juta di
semua usia. Angka kematian masih terhitung sekitar 90-170 per 1.000.000 orang.
Biaya yang dikeluarkan untuk penyakit ini juga terbilang besar, baik biaya
langsung (di rumah sakit) maupun tidak langsung (di luar rumah sakit). Di Eropa,
biaya yang dikeluarkan setiap tahun untuk pasien asma terkontrol adalah 509 euro
dan pasien tidak terkontrol adalah 2.281 euro (Bagnasco et al., 2016).
Sementara mayoritas pasien asma mencapai kontrol gejala yang
memuaskan menggunakan kortikosteroid inhalasi dan bronkodilator seperti agonis
β2-adrenergik, dengan penambahan inhibitor leukotrien oral jika diperlukan,
pasien dengan penyakit berat dikombinasikan dengan fenotip asma eosinofilik
refrakter sering menderita eksaserbasi asma yang membutuhkan perawatan
intensif dengan kortikosteroid oral harian dengan efek samping dan masalah
kualitas hidup dalam banyak kasus. Meskipun bentuk asma yang parah
mempengaruhi kurang dari 10% pasien, hal ini terkait dengan morbiditas dan
mortalitas yang signifikan (Walsch, 2016).
Saat ini sudah teridentifikasi > 100 gen yang berhubungan dengan
patogenesis asma, namun masih sulit untuk mengidentifikasi penyebab asma.
Dalam beberapa tahun terakhir, disadari bahwa fenotipe yang berbeda dapat
menjadi ciri pola molekuler spesifik. Contoh paling nyata adalah penemuan peran
yang dimainkan oleh T-helper 2 (TH2) pada setengah dari penderita asma.
Selanjutnya, lebih banyak uji klinis telah dilakukan dengan menargetkan molekul-
molekul yang secara khusus terkait dengan TH2. Misalnya, uji klinis dengan agen
biologis terhadap sitokin terkait TH2 secara konsisten menunjukkan kemanjuran
yang lebih luar biasa pada pasien dengan penanda TH2 yang tinggi, seperti
eosinofil (Bagnasco et al., 2016).
Meskipun ada rekomendasi pedoman untuk manajemen dan terapi,
sejumlah pasien yang relevan terus melaporkan kontrol asma yang tidak baik,
disertai dengan gangguan kualitas hidup, eksaserbasi, peningkatan penggunaan
obat untuk kejadian gawat atau kortikosteroid sistemik dan masuk ruang gawat
darurat/ unit perawatan intensif. Perlu dicatat bahwa sekitar 50% dari pasien ini
ada bukti kuat dari peran patogenik dari TH2 sitokin seperti interleukin (IL) -4,
IL-5 dan IL-13 yang mengatur proses peradangan eosinofilik dan alergi
(Bagnasco et al., 2016).

Peran IL-4 dan IL-13

Perubahan produksi imunoglobulin yang seharusnya imunoglobulin M ke
E pada limfosit B sangat dipengaruhi oleh IL-4/ IL-13, yang merupakan
potognomomik untuk infeksi cacing dan penyakit atopik. Pada permukaan sel T,
ikatan IL-4 dan IL-13 difasilitasi melalui reseptor heterodimerik yang tersusun
dari rantai IL-4 receptor α (IL-4Rα) atau rantai γ (untuk mengikat IL-4 dan IL-13)
atau rantai reseptor IL-13 (IL-13Rα) (pengikatan IL-13). Oleh karena itu, sinyal
intraseluler dimulai melalui Janus tyrosine kinase mediasi sinyal fosforilasi
transduser dan aktivator transkripsi (STAT). Setelah terfosforilasi, molekul
STAT6 membentuk homodimer, yang mana saat menembus nukleus
mengaktifkan transkripsi gen target yang menginduksi pengalihan IgE (Gambar
1). IL-4 dan IL-13 terlibat dalam beberapa aktivasi imunoregulasi dan induksi
proinflamasi, peradangan, atopik, dan asma, sebagaimana ditinjau oleh Corry dan
Kheradmand. Dengan pendekatan skrining sistematis, 7 nukleotida polimorfisme
tunggal (SNPs) dalam gen IL-13, 16 SNP dalam IL-4, sekitar 15 SNP dalam IL-
4Ra, dan 13 SNP dalam gen STAT6 telah diidentifikasi. Karena penelitian gen
tunggal menunjukkan efek yang tidak konsisten dari SNP pada hasil asma dan
atopi, itu dihipotesiskan bahwa keberadaan SNP hanya dalam 1 gen yang terlibat
dalam jalur IL-4/ IL-13 mungkin tidak cukup untuk menghasilkan perubahan
besar pada regulasi IgE atau kerentanan asma. Selain itu, gen oleh interaksi gen,
juga disebut epistasis, dapat memodifikasi efek SNP di jalur IL-4/ IL-13. Sifat
interaksi ini belum diteliti secara rinci untuk asma dan atopi sejauh ini (Kabesch,
2006).
 Gambar 1. Skema dari IL-4/ IL-13 pathway.
Aktivasi reseptor IL-4Rα oleh IL-4 atau IL-13 menyebabkan fosforilasi
(oleh Janus kinase [JAK]) dan transduksi STAT6 ke dalam nukleus, mendorong
produksi IgE melalui gen target (Kabesch, 2006).

IL-4 dan IL-13 termasuk interleukin TH2 pertama yang ditemukan pada
awal 1980-an dan sejak itu, dikaitkan dengan penyakit atopi dan alergi pada
umumnya tetapi juga terlibat dalam kehamilan, perkembangan janin,
perkembangan mammae, laktasi dan berbagai fungsi saraf termasuk proses
kognitif, pembelajaran dan pembentukan ingatan. Secara teori, setiap sel memiliki
potensi untuk merespon IL-4, IL-13 atau keduanya, tetapi beberapa jenis sel
terkadang lebih rentan. Hubungan IL-4 dan IL-13 dalam patofisiologi asma yaitu
mengenai proliferasi fibroblas bronkus, miofibroblas, dan sel otot polos saluran
napas, yang mengarah ke remodeling saluran napas. Peran yang diinduksi IL-13
diantaranya dalam diferensiasi sel goblet, produksi lendir, fibrosis bronkus dan
hiper-responsivitas saluran napas pada asma, sintesis immunoglobulin E (IgE),
perekrutan eosinofil dan basofil. Peningkatan kadar IL-13 telah dilaporkan dalam
sputum dan bronkial biopsi dari pasien dengan asma yang berkorelasi dengan
peningkatan jumlah eosinofil (Walsh, 2015). Beberapa uji klinis telah menyoroti
peran agen biologis anti-IL-13 dalam mengendalikan penyakit di fenotipe ”TH2-
high asthmatic” yang ditandai oleh overekspresi gen IL-13 yang dapat diinduksi
seperti periostin. Peran TH2 tampak pada sekitar 50% pasien asma, di mana ada
produksi sitokin proinflamasi yang abnormal, seperti IL-4, IL-5 dan IL-13, yang
menginduksi sintesis IgE dan sel radang eosinofilik. Sel efektor TH2, sekali
diaktifkan dengan menstimulasi faktor-faktor seperti alergen, polutan atau agen
infeksi, melepaskan sitokin IL-4, IL-5, dan IL-13 yang bekerja pada permukaan
sel. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa produksi IL-4, IL-5 dan IL-13
dikaitkan dengan respon dari sel limfoid tipe-2 bawaan (ILC2s) untuk IL-25, IL-
33, thymic stromal lymphopoietin (TSLP) dan leukotrien. Konsentrasi tinggi ILC2
telah ditunjukkan pada pasien dengan poliposis hidung dan/ atau jumlah eosinofil
darah yang tinggi. IL-4 ditemukan pada tahun 1980-an, disekresikan oleh sel T
yang teraktivasi, sel mast, basofil, dan eosinofil. Ada hubungan erat antara IL-4
dan aktivitas IL-13: keduanya mengaktifkan α-subunit dari reseptor IL-4 (IL-
4Rα), dan IL-4 juga mengaktifkan subunit γC sementara IL-13 menstimulasi IL-
13 reseptor α1 subunit (IL-13Rα1). Peran IL-4 terkait dengan limfosit fenotipe
TH2. Ini mengatur sintesis IgE oleh sel B dan apoptosis dan ekspresi banyak gen
yang terlibat dalam pematangan makrofag, fibroblas, sel epitel dan sel endotel
(Bagnasco et al,., 2016).
 Gambar 2. Diagram potensi efek seluler IL-4 dan IL-13 pada sel-sel inflamasi dan
struktural pada asma. Setelah berinteraksi dengan benda asing, termasuk alergen, virus
dan protease, sel-sel epitel paru dapat menghasilkan TSLP, IL-25 dan IL-33.
Sitokin ini mengaktifkan reseptor spesifik pada ILC2 dan mendorong ekspansi mereka.
ILC2s teraktivasi adalah mediator pusat respon imun tipe 2 di paru. Setelah diaktifkan,
ILC2 dan sel mast menghasilkan beberapa sitokin termasuk IL-13. IL-13 menginduksi
beberapa perubahan seluler di saluran udara termasuk hiperplasia sel goblet dan produksi
lendir, proliferasi sel otot polos saluran napas, proliferasi fibroblas dan polarisasi
makrofag. IL-4, diproduksi oleh sel TH2 dan basofil, mengaktifkan makrofag dan
eosinofil yang diaktifkan alternatif dan menginduksi sintesis IgE dari limfosit B dan sel
plasma. IgE berikatan dengan reseptor FcεRI pada sel mast dan basofil. IgE cross-linking
oleh alergen menginduksi pelepasan histamin, cysleukotrienes (Cys-LTs), PAF,
prostaglandin D2 (PGD 2), sitokin dan kemokin yang berperan untuk beberapa gejala
asma (Bagnasco et al., 2016).
 Daftar Pustaka

Diego Bagnasco, Matteo Ferrando, Gilda Varricchi, Giovanni Passalacqua, Giorgio

Walter Canonica. 2016. A Critical Evaluation of Anti-IL-13 and Anti-IL-4
Strategies in Severe Asthma. Int Arch Allergy Immunol;170: 122–31.

Michael Kabesch, Michaela Schedel, David Carr, Bernd Woitsch, Christian Fritzsch,
Stephan K. Weiland, Erika von Mutius. 2006. IL-4/IL-13 pathway genetics
strongly influence serum IgE levels and childhood asthma. J Allergy Clin Immunol
117: 2

Walsch G. 2015. Anti-IL-4/-13 based therapy in asthma. Expert Opin. Emerging Drugs
20:3.

Walsch G. 2016. Biologics targeting IL-5, IL-4 or IL-13 for the treatment of asthma – an
update. Expert Review of Clinical Immunology.