NEFRITIS LUPUS

PENDAHULUAN

Nefritis lupus merupakan salah satu manifestasi Sistemik Lupus Eritematosus (SLE)
yang paling serius, biasanya timbul dalam waktu 5 tahun diagnosis, namun jarang terjadi
gagal ginjal.
Gejala nefritis lupus umumnya terkait dengan hipertensi, proteinuria, dan gagal ginjal.
Dengan munculnya terapi imunosupresif, keterlibatan ginjal dan kelangsungan hidup pasien
dengan nefritis lupus membaik.1

PATOGENESIS

Eritematosus sistemik lupus (SLE) adalah suatu gangguan autoimun yang ditandai
dengan keterlibatan multisistem dan beragam autoantibodies dengan target komponen sel. Di
antaranya antibodi terhadap DNA dan protein yang berperan dalam pembentukan deposits
komplek imun yang menyebabkan respons inflamasi yang selanjutnya dapat menyebabkan
1
gagal ginjal. Reaksi autoimun mempunyai peranan penting dalam pathogenesis nefritis
lupus. Reaksi imunologi meliputi produksi autoantibodi secara langsung terhadap elemen
sel. Autoantibodi membentuk komplek imun pathogen. Pengendapan kompleks imun pada
ginjal menyebabkan respon inflamasi melalui aktivasi kaskade komplemen dan rekruitmen
sel inflamasi yang dapat dilihat saat biopsi. Trombosis glomerulus merupakan mekanisme
lain yang berperan dalam pathogenesis nefritis lupus, terutama pada pasien dengan sindrom
antiphospholipid antibody yang merupakan respon terhadap kompleks phospholipid-
protein.1,2 Nukleosom mempunyai peranan penting dalam patogenesis nefritis lupus.
Meningkatnya apoptosis menyebabkan munculnya antibodi anti-DNA dan kompleks imun.
Nukleosom juga berperanan untuk memicu lesi jaringan, termasuk lesi glomerulus. Terdapat
dua mekanisme yang menjelaskan bagaimana autoantibodi menyebabkan kerusakan jaringan:
(a) pengendapan preformed kompleks imun di ginjal atau pembentukan kompleks in situ
melalui interaksi antara nukleosom yang sebelumnya sudah terdapat dalam glomerulus dan
anti-dsDNA atau (b) reaksi silang antibodi dengan komponen membran basal glomerulus.
Actinin telah diidentifikasi sebagai target cross-reaktif yang terikat oleh nephritogenic- anti
dsDNA. Actinin adalah protein aktin-bundling yang terdapat pada podosit, monosit, kapiler,
dan pembuluh darah besar. Terjadinya mutasi gen yang mengkode isoform actinin-4 telah

1
diidentifikasi dalam fokal dan segmental glomerulosklerosis familial. Actinin juga menjadi
target anti-dsDNA pada manusia. Permukaan sel dan reseptor matriks pada berbagai tipe sel,
termasuk sel mesangial, fibroblas, dan monosit, dapat mengikat nukleosom di ginjal.2,3,4,5

Gambar 1. Struktur nukleosom3

Pada awal penyakit, sebelum anti-Antibodi DNA muncul, antibodi spesifik nukleosom dapat
memulai lesi ginjal. Perkembangan nukleosom memerlukan apoptosis. Sel yang mengalami
apoptosis merupakan autoantigens SLE (gambar 2).3
Gambar 2. Pengaruh apoptosis dan nukleosom pada pathogenesis SLE3

PERJALANAN PENYAKIT

Klasifikasi nefritis lupus telah mengalami banyak revisi. Saat ini klasifikasi yang digunakan

adalah klasifikasi the International Society of Pathology/Renal Pathology Society (ISN/RPS)

tahun 2003 berdasarkan pemeriksaan dengan mikroskop cahaya, imunofluoresen, dan

pemeriksaan dengan mikroskop elektron yang berasal dari biopsi ginjal, yang dirangkum

pada tabel 1.1,4

Tabel 1.Klasifikasi nefritis lupus menurut International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) 2003
Class I Light microscopy Normal
findings
Minimal mesangial Immunofluorescence Mesangial immune deposits
lupus nephritis electron microscopy
findings
Clinical Mild proteinuria
manifestations
Class II Light microscopy Purely mesangial hypercellularity or mesangial matrix expansion
Mesangial proliferative findings with mesangial immune deposits
lupus nephritis Immunofluorescence Mesangial immune deposits; few immune deposits in subepithelial
electron microscopy or subendothelial deposits possible
findings
Clinical Mild renal disease such as asymptomatic hematuria or proteinuria
manifestations that usually does not warrant specific therapy
Class III Light microscopy Active or inactive focal, segmental, or global glomerulonephritis
Focal lupus nephritis findings involving <50% of all glomeruli
Immunofluorescence Subendothelial and mesangial immune deposits
Class III (A) electron microscopy
Active lesions - Focal findings
proliferative lupus
Clinical Active generalized SLE and mild-to-moderate renal disease with
nephritis
manifestations hematuria and moderate proteinuria in many patients; worsening
renal function in significant minority, potentially progressing to
Class III (A/C)
class IV lupus nephritis
Active and chronic
lesions - Focal
proliferative and
sclerosing lupus
nephritis
Class III (C)
Chronic inactive lesions
- Focal sclerosing lupus
nephritis
Class IV Light microscopy Active or inactive diffuse, segmental or global glomerulonephritis
Diffuse lupus nephritis findings involving ≥ 50% of all glomeruli; subdivided into diffuse
segmental (class IV-S) when ≥ 50% of involved glomeruli have
Class IV-S (A) segmental lesions (involving less than half of glomerular tuft) and
Active lesions - Diffuse diffuse global (class IV-G) when ≥ 50% of involved glomeruli
segmental proliferative have global lesions
lupus nephritis Immunofluorescence Subendothelial immune deposits
electron microscopy
Class IV-G (A) findings
Active lesions - Diffuse
Clinical Clinical evidence of renal disease including hypertension, edema,
global proliferative
manifestations active urinary sediment, worsening renal function, and nephrotic
lupus nephritis
range proteinuria in most cases; active extrarenal SLE in many
patients
Class IV-S (A/C)
Active and chronic
lesions - Diffuse
segmental proliferative
and sclerosing lupus
nephritis
Class IV-G (A/C)
Active and chronic
lesions - Diffuse global
proliferative and
sclerosing lupus
nephritis

Class IV-S (C)

Chronic inactive lesions
with scars - Diffuse
Class V Light microscopy Diffuse thickening of glomerular basement membrane without
findings inflammatory infiltrate; possibly, subepithelial deposits and
Membranous lupus surrounding basement membrane spikes on special stains,
nephritis including silver and trichrome; may occur in combination with
class II or IV; may show advanced sclerosis
Immunofluorescence Subepithelial and intramembranous immune deposits;
electron microscopy subendothelial deposits present only when associated proliferative
findings component is present
Clinical Clinical and laboratory features of nephrotic syndrome, usually
manifestations without manifestations of active SLE
Class VI Light microscopy Advanced glomerular sclerosis involving ≥ 90% of glomeruli,
findings interstitial fibrosis, and tubular atrophy, all morphological
Advanced sclerosis manifestations of irreversible renal injury
lupus nephritis Clinical Significant renal insufficiency or end-stage renal disease in most
manifestations cases; unlikely to respond to medical therapy

Selain klasifikasi berdasarkan patologis, terdapat indeks aktivitas dan indeks kronisitas yang
dapat memprediksi prognosis ginjal (progresivitas penyakit ginjal). Indeks aktivitas
mencerminkan keadaan peradangan aktif diamati pada biopsi, yang mungkin reversibel
dengan terapi medis. Indeks kronisitas mencerminkan jumlah fibrosis dan jaringan parut,
yang tidak respon terhadap terapi. Lesi ginjal dengan indeks aktivitas yang tinggi
memerlukan terapi agresif (pemberian obat sitostatika) karena bersifat reversibel, sedangkan
lesi ginjal dengan kronisitas tinggi harus dipikirkan untuk transplantasi ginjal karena bersifat
ireversibel. Indeks tersebut berfungsi sebagai alat prognostik dan panduan umum untuk
terapi.1

Tabel 2. Indeks aktivitas dan kronisitas glomerulus1

Activity Index Chronicity Index
• Endocapillary hypercellularity with or without leukocyte • Glomerular sclerosis;
infiltration; luminal reduction segmental, global
• Karyorrhexis • Fibrous adhesion
• Fibrinoid necrosis • Fibrous crescents
• Rupture of glomerular basement membrane
• Cellular or fibrocellular crescents
• Subendothelial deposits on light microscopy
• Intraluminal immune aggregates

PREVALENSI

Prevalensi SLE di Eropa dan Amerika Utara adalah 40 per 100.000. Kejadian SLE 3
kali lebih besar pada ras kulit hitam dibandingkan kulit putih,kecuali pada negro Afrika. Pada
survei yang dilakukan di Inggris (UK) didapatkan risiko relatif SLE pada populasi Asia
adalah 6,7 dan 6,1 pada kulit hitam dibandingkan dengan kulit putih. Lebih dari 80% kasus
SLE terjadi pada perempuan setelah masa pubertas. Pada masa prepubertas kejadian SLE
adalah 2:1 pada anak perempuan dan laki-laki, meningkat pada remaja 4,5:1 dan dewasa 8:1.
Pada anak SLE terjadi setelah usia 5 tahun dengan puncak pada akhir masa kanak-kanak dan
remaja. Dua puluh persen kasus SLE terjadi pada masa kanak-kanak. 3 Perkiraan keterlibatan
ginjal pada penderita SLE adalah 30-90% pada penelitian yang dipublikasikan. Prevalensi
nefritis lupus pada penderita SLE adalah sekitar 50% pada kelompok etnis tertentu dan pada
anak-anak. Anak-anak dengan SLE mempunyai risiko penyakit ginjal yang lebih tinggi
daripada orang dewasa 1,2,4

FAKTOR RISIKO

Terdapat beberapa faktor risiko terjadinya nefritis lupus, yaitu faktor genetik,

lingkungan,hormonal, toksin dan infeksi.2

Tabel 3. Lokus gen yang berhubungan dengan SLE1

Lokus gen Nama gen Produk gen

1q21-q23 CRP C-reactive protein

1q23 FCGR2A, FCGR2B Fc γ RIIA (R131), Fc γ RIIB
1q23 FCGR3A, FCGR3B Fc γ RIIIA (V176), Fc γ RIIIB
1q31-q32 IL10 Interleukin-10 (IL–10)
1q36.12 C1QB Complement component 1, q subcomponent (C1q) deficiency
2q33 CTLA4 Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4)
6p21.3 HLA-DRB1 HLA-DRB1: DR2/*1501, DR3/*0301C1q deficiency
6p21.3 C2, C4A, C4B C2, C4 deficiencies
6p21.3 TNF Tumor necrosis factor (TNF)–alpha (promoter, -308)
10q11.2-q21 MBL2 Mannose-binding lectin
PENATALAKSANAAN1,2,3

 Umum
o Tujuan utama terapi nefritis lupus adalah mengoptimalkan fungsi ginjal dan
mencegah progresivitas kelainan ginjal.
o Biopsi ginjal pada pasien dengan nefritis lupus.
o Asesmen indeks aktivitas dan kronisitas.
o Pengobatan manifestasi ekstrarenal dan factor lain yang dapat mempengaruhi
ginjal.
 Pengobatan
o Terapi kortikosteroid diberikan apabila terdapat kelainan ginjal. Penggunaan
obat imunosupresif seperti cyclophosphamide, azathioprine, atau mofetil
mycophenolate diberikan jika terdapat kelainan ginjal proliferatif agresif/
difus, dapat digunakan juga pada pasien yang tidak berespon dengan
kortikosteroid atau terdapat kontra indikasi kortikosteroid.
o Terapi hipertensi dengan angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor atau
angiotensin II receptor blockers (ARBs) jika terdapat proteinuria tanpa
insufiensi ginjal yang jelas.
o Restriksi diit lemak atau dengan menggunakan statin untuk hiperlipidemia..
o Restriksi diit protein apabila terdapat gangguan fungsi ginjal.
o Pemberian suplementasi kalsium untuk mencegah osteoporosis jika pasien
mendapatkan kortikosteroid jangka panjang dan penambahan biposponat
sebagai binder pospat.
o Menghindari obat yang mempengaruhi fungsi ginjal, seperti NSAIDs,
terutama pada pasien dengan peningkatan kreatinin.
o Pasien dengan gagal ginjal terminal, sklerosis dan indeks kronisitas tinggi
berdasarkan biopsi ginjal tidak akan berespon dengan terapi agresif. Pada
kasus seperti ini, terapi difokuskan terhadap manifestasi ekstra renal dan
kemungkinan untuk transplantasi ginjal.

Pilihan terapi untuk pasien dengan nefritis lupus bervariasi tergantung pada kelainan
histologis berdasarkan hasil biopsi ginjal.
Terapi pasien dengan kelainan ginjal minimal
Pasien dengan glomerulonefritis proliferatif mesangial II tidak memerlukan terapi khusus,
karena mempunyai kemungkinan kecil untuk berkembang menjadi progresif. Meskipun
demikian harus tetap dilakukan pemantauan rutin pada pasien agar kelainan ginjal tidak
bertambah berat.
Terapi pasien dengan glomerulonefritis fokal segmental
Pasien dengan glomerulonefritis fokal segmental dengan kelainan glomerulus <20%
memiliki prognosis jangka panjang yang baik. Pasien-pasien ini mungkin memerlukan
pengobatan untuk kelainan di luar ginjal , tetapi tidak memerlukan terapi spesifik untuk
kelainan ginjal. Sebaliknya jika terjadi kelainan glomerulus > 40% , perjalanan penyakit ini
mirip dengan glomerulonefritis proliferatif difus, dengan terapi yang sama.
Terapi pasien dengan glomerulonefritis proliferatif difus
Pasien dengan glomerulonefritis proliferatif fokal aktif dan glomerulonefritis proliferatif
difus mempunyai risiko tinggi menjadi penyakit ginjal stadium akhir apabila tidak
mendapatkan terapi yang adekuat. Menurut Pollak dkk dosis tinggi kortikosteroid
(prednison 1 sampai 2 mg / kg / hari) dapat memperbaiki glomerulonefritis proliferatif difus,
sedangkan dosis rendah tidak efektif. Namun, dosis tinggi prednison oral dapat memberikan
hasil jangka panjang yang buruk dan sering dikaitkan dengan efek samping yang serius.
Banyak penulis telah mengusulkan terapi awal dengan pulse metilprednisolon intravena yang
memiliki efek antiinflamasi dan imunosupresif yang lebih kuat dan cepat. Setelah pemberian
pulse metilprednisolon, gejala ekstrarenal dan serum kreatinin mengalami perbaikan lebih
cepat, sehingga dapat mengurangi komplikasi pengobatan steroid jangka panjang. Beberapa
penelitian menunjukkan perbaikan secara signifikan jika siklofosfamid atau azathioprine
ditambahkan ke kortikosteroid. Penambahan siklofosfamid atau azathioprine dapat
menurunkan insiden gagal ginjal sebesar 40% dibandingkan dengan kortikosteroid saja.
Tidak ada perbedaan dalam hal mortalitas antara kedua kelompok. Pada penelitian yang
dilakukan Institut Kesehatan Nasional dari 111 pasien dengan nefritis lupus tidak terdapat
perbedaan kejadian gagal ginjal selama 5 tahun pertama, setelah 5 tahun didapatkan kejadian
gagal ginjal lebih tinggi secara signifikan pada kelompok yang menerima prednison saja
dibandingkan dengan pasien yang diberi siklofosfamid intravena. Terdapat kecenderungan
untuk hasil yang lebih baik pada pasien yang mendapatkan siklofosfamid intravena
dibandingkan dengan siklofosfamid oral tunggal atau dengan kombinasi azathioprine,
meskipun perbedaan tersebut secara statistik tidak signifikan. Terapi agresif dengan sitotoksik
diindikasikan pada pasien yang berisiko tinggi menjadi gagal ginjal, peningkatan kreatinin
saat biopsi ginjal, sindrom nefrotik berat, hematokrit < 25%, pembentukan crescent , penyakit
tubulointerstitial berat dan perubahan vascular. Cyclophosphamide diberikan secara pulse tiap
bulan dengan dosis awal 750 mg/m 2, dosis menjadi 1000 mg/m2 jika jumlah sel darah putih >
3000/mm3. Berdasarkan penelitian National Institute of Health dari 65 pasien dengan nefritis
lupus berat didapatkan bahwa cyclophosphamide pulse lebih efektif dibandingkan dengan
metilprednisolon pulse dalam mempertahankan fungsi ginjal dan penggunaan
cyclophosphamide pulse dapat mengurangi risiko kekambuhan. Penelitian terbaru
menunjukkan bahwa kombinasi metilprednisolon pulse dan cyclophosphamide pulse lebih
efektif dalam jangka panjang dan kurang toksik dibandingkan dengan terapi tunggal. Terapi
pada pasien dengan nefritis lupus berat adalah mulai dengan 3 kali metil prednisolon pulse
dilanjutkan dengan prednison oral 1,5 mg / kg / hari dan 6 kali siklofosfamid pulse tiap bulan.
Pada anak dengan penyakit ringan, pengobatan yang diberikan adalah metil prednisolon pulse
intravena dilanjutkan dengan prednison oral dosis 1,0-1,5 mg/kg berat badan per hari. Setelah
biopsi ginjal kedua dilakukan dan jika penyakit dapat dikendalikan, dapat diberikan
azathioprine atau mikofenolat dengan tapering off prednison. Preparat tersebut menurunkan
risiko neoplasia dan toksisitas kelenjar gonad dibandingkan dengan terapi siklofosfamid
jangka panjang. Terdapat risiko kambuh jika terapi imunosupresif dihentikan sebelum 2
tahun jika terdapat proteinuria, karena itu kortikosteroid dan imunosupresif hanya boleh
dihentikan setelah 3 tahun jika laju filtrasi glomerulus normal, proteinuria<1g/hari, dan
sedimen urin inaktif.
Terapi relaps
Relaps didefinisikan sebagai memburuknya gejala ginjal. Beberapa pasien menunjukkan
peningkatan kreatinin yang berhubungan dengan sedimen urin aktif dan proteinuria.
Terdapatnya silinder eritrosit dan lekosit merupakan prediksi relaps ginjal. Peningkatan titer
antibodi anti-DNA dan penurunan komplemen (C4 dan C3) sering dikaitkan dengan flare
ginjal, sehinggan parameter ini harus diperiksa secara berkala. Apabila fungsi ginjal
mengalami perburukan, biopsi ginjal ulang dapat dilakukan mungkin untuk memutuskan
penggantian terapi.
Terapi pasien dengan nefropati membranosa
Pasien dengan nefropati membrane murni, proteinuria ringan, dan fungsi ginjal normal
memiliki prognosis baik, dan tanpa pengobatan khusus . Pengobatan pasien dengan sindrom
nefrotik masih menjadi kontroversi. Pasien ini berisiko mempunyai komplikasi trombotik.
Pasien dengan fungsi ginjal menurun harus dilakukan ulangan biopsi ginjal karena nefropati
membran
dapat berkembang menjadi glomerulonefritis proliferatif.
Pendekatan terapi Lain
Plasmafaresis tidak dianjurkan karena tidak membantu pasien nefritis lupus.
Immunoglobulin intravena efektif pada pasien, termasuk pasien dengan nefritis lupus
proliferatif .
Dietetik
Pengelolaan diit spesifik pada tiap penderita tergantung dari penyakit yang menyertai, seperti
jika terdapat hipertensi diberikan diit rendah garam, pada keadaan hiperlipidemia diberikan
pembatasan lemak dan pada kelainan ginjal kronis diberikan protein 0,8-1,3 gram/kgbb/hari .

Prognosis1,5

 Prognosis buruk SLE pada

o Keterlambatan terapi lebih dari 5 bulan dari onset nefritis.
o Usia muda saat onset nefritis
o Jenis kelamin laki-laki
o Ras negro
o Hipertensi
o Sindrom Nefrotik
o Peningkatan kreatinin >3 mg/dL saat awal
o Peningkatan anti-dsDNA persisten, C3 dan C4 rendah.
o Biopsi ginjal nefritis lupus difus atau dengan indeks kronisitas tinggi
 Prognosis sangat baik pada Minimal mesangial lupus nephritis dan mesangial
proliferative lupus nephritis (kelas I dan II).
 Prognosis baik : Focal lupus nephritis (kelas III), hanya sedikit pasien yang
berkembang menjadi gagal ginjal terminal.
 Prognosis cukup baik
o Diffuse lupus nephritis (kelas IV) memberikan prognosis cukup baik, dengan
sejumlah besar pasien berkembang menjadi gagal ginjal progresif..
o Membranous lupus nephritis (kelas V) dengan sejumlah besar pasien
mengalami kerusakan ginjal progresif secara bertahap
 Prognosis sangat buruk : Advanced sclerosis lupus nephritis (kelas VI).
 DAFTAR PUSTAKA

1. Brent L, Karhadkar A, Bloom E. Nefritis Lupus. Diunduh dari :

http://emedicine.medscape.com/article/330369-print
2. Avner, Ellis D, Harmon, William E, Niaudet, Patrick. Systemic Lupus Erythematosus.
Dalam: Barratt TM, Avner ED, Harmon WE, Penyunting. Pediatric Nephrology. Edisi 5.
Baltimore Williams & Wilkins, 2004: 866-81.
3. Agrawal S. Lupus Nephritis : an Update on Pathogenesis. J Indian Rheumatol Assoc 2004
: 12:11-15

4. Weening J,dkk. The Classification of Glomerulonephritis in Systemic Lupus

Erythematosus Revisited. J Am Soc Nephrol 15: 241–250, 2004
5. Schwartz M, Korbet S, Lewis E. The prognosis and pathogenesis of severe lupus
glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 1298–1306