ORAL BIOLOGY 6

Peranan Obat Tradisional dan Herbal Dalam Meningkatkan

Fungsi Pengecapan

Oleh:

1. Khomisah Salimah ( 04031181722001 )

2. Cindy Apriola Mayasari ( 04031181722014 )
3. Fitria Ananda Sari ( 04031181722016 )
4. Khofifa Arda Angelina P ( 04031281722034 )
5. Sarah Yolanda ( 04031381722050 )

Dosen Pembimbing : drg. Shanty Chairani, M.Si

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER GIGI

FAKULTAS KEDOKTERASN

UNIVERSITAS SRIWIJAYA
2020
1. Reseptor
Reseptor adalah bagian dari sel saraf yang menerima rangsangan. Rangsangan
dihantrakan melaui saraf aferen ke Sistem Saraf Pusat (SSP) di otak dan kemudian
terjadi persepsi di otak.Dari otak sinyal sensori akan dihantarkan ke efektor (otot dan
kelenjar). Rangsangan dapat berupa sentuhan, suhu, nyeri, rasa, dan aroma.
Klasifikasi reseptor :
A. Mekanoreseptor
Mekanoreseptor adalah reseptor yang menyampaikan informasi berupa sentuhan
dan tekanan. Mekanoreseptor terbagi jadi 6: korpuskulus merkel, korpuskulus
ruffini, korpuskulus meissner, korpuskulus pacinian, propioseptor dan reseptor
periodontal.
a) Korpuskulus Merkel
Korpuskulus merkel dapat membedakan tekstur dan bentuk makanan pada
tahap yang berebeda dari mengunyah dan manipulasi. Tekstur makanan yaitu
kasar (keripik) dan halus (bubur). Bentuk makanan contohnya bulat (bakso),
persegi (biskuit), tabung (putu). Korpuskulus Merkel terletak di gingiva,
mukosa bukal, dan palatum keras.

b) Korpuskulus Ruffini
Korpuskulus Ruffini dapat membedakan ukuran dan bentuk makanan. Ukuran
makanan yaitu besar dan kecil. Bentuk makanan contohnya bulat (bakso),
persegi (biskuit), tabung (putu). Korpuskulus Ruffini terletak di
temporomandibular joint, ligamen periodontal, jaringan periosteal, dermis dan
tendon, hiperdermis
c) Korpuskulus Meissner
Korpuskulus Meissner merupakan reseptor paling sensitif yang terletak di
dermal papila bibir, palatum anterior, gingiva, dorsum lidah. Korpuskulus
Ruffini menyampaikan informasi sentuhan dengan frekuensi rendah.

d) Korpuskulus Pacinian
Korpuskulus Pacinian adalah mekanoreseptor terbesar yang terletak di
membran interoseus, peritoneum, membran sendi. Korpuskulus pacinian
sensitif terhadap tekanan, sentuhan dengan frekuensi yang tinggi.
e) Propioseptor
Proprioseptor adalah reseptor yang menginformasikan perubahan posisi dan
pergerakan bagian tubbuh yang berbeda. Contohnya memakai baju. Selain itu,
dalam hal makan, sangat penting untuk mengetahui posisi lidah, pipi dan bibir
saat makan, jika tidak, kemungkinan kita akan menggigit lidah secara tidak
sengaja. Kesadaran akan posisi lidah tidak hanya penting dalam melindungi
bagian mulut yang lunak, tetapi juga bagi lidah untuk mengambil makanan di
bagian mulut yang benar dan membawanya ke bagian lain. Pergerakan otot
saat mengganti bolus makanan dari satu sisi mulut ke sisi yang lain untuk
dikunyah atau pengunyahan lainnya sangat baru. Tiga jenis reseptor di otot
dan sendi mengirimkan informasi proprioseptif: otot spindle, terletak di otot,
perubahan sinyal dalam panjang otot, perubahan organ tendon Golgi sinyal
dalam kontraksi otot, dan reseptor yang terletak di kapsul sendi merasakan
fleksi atau ekstensi sendi. Di daerah oral proprioreseptor terdapat di dalam
tendon dan otot-otot masseter, temporalis dan otot pterygoid medial, serta di
Temporomandibular Joint (TMJ) dan jaringan sendi di sekitarnya.

Propioseptor terbagi menjadi tiga yaitu muscle spindle, organ tendon golgi,
dan kapsul sendi.

1. Muscle Spindle
Muscle spindle sensitif terhadap peregangan dan memberikan informasi
tentang perubahan panjang otot serta melindungi otot dari peregangan
yang berlebihan yang dapat menyebabkan kerusakan pada otot. Dapat
ditemukan di seluruh otot, paralel dengan serat ekstrafusal Spindle otot
terdiri dari satu set serat otot khusus yang dikenal sebagai serat intrafusal
yang tertutup dalam kapsul. Serat Intrafusal memiliki protein kontraktil di
 kedua ujungnya, dengan daerah pusat tanpa protein kontraktil. Wilayah
pusat dikelilingi oleh ujung sensorik dari aferen otot spindle. Saat
membuka mulut untuk menggigit makanan, otot masseter, antara lain,
diregangkan. Ketika otot memanjang dan otot spindle diregangkan,
channel ion gated mekanis pada membran sel dibuka, menyebabkan
masuknya Ca2+. Hal ini menyebabkan depolarisasi dan kemungkinan
rambatan potensial aksi dalam aferen otot spindle yang menginformasikan
sistem saraf pusat tentang panjang otot.
2. Organ tendon golgi
Organ tendon Golgi sensitif terhadap kontraksi otot dan memberikan
informasi tentang ketegangan otot serta untuk melindungi otot, tendon dan
ligamen dari cedera. Didistribusikan di antara kolibril fibril yang
membentuk tendon. Ketegangan pada otot dapat digunakan untuk estimasi
kekuatan yang dibutuhkandalam melakukan pengunyahan yang efisien.
3. Kapsul sendi
Kapsul sendi merasakan fleksi dan ekstensi dari sendi

f) Reseptor periodontal
Gigi melekat pada tulang alveolar oleh ligamen periodontal.
Ligamentum ini diinvasi oleh serat saraf yang berhenti pada mekanoreseptor
periodontal, yang merespons gigi dan memberikan informasi tentang arah
kekuatan yang ditberikan. Kehadiran reseptor ini membuat gigi manusia
sensitif terhadap kekuatan yang sangat kecil yang diberikan. Sinyal dari
reseptor periodontal digunakan dalam kontrol motoric rahang yang
berhubungan dengan menggigit, manipulasi intraoral, dan mengunyah
makanan. Reseptor periodontal mungkin terutama berperan ketika makan
makanan padat dan keras.
Ketika makanan dimasukkan ke dalam mulut, potongan akan dibagi
menjadi potongan-potongan kecil oleh gigi insisif sebelum dipindahkan ke
bagian posterior gigi, Reseptor periodontal sebagian besar perlahan-lahan
mengadaptasi aferen yang menyandikan informasi tentang orientasi, besarnya,
laju dan posisi beban yang diterapkan pada gigi. Aferen ini terletak dekat
dengan serat kolagen dalam ligamen periodontal dan sering digambarkan
seperti Ruffini.
 Sebagian besar reseptor periodontal manusia merespons stimulasi lebih
dari satu gigi. Mayoritas reseptor periodontal paling sensitif terhadap
kekuatan di bawah sekitar 1 N untuk gigi anterior dan sekitar 4 N untuk gigi
posterior. Oleh karena itu, aferen periodontal gigi anterior lebih sensitif pada
beban gigi yang rendah dibandingkan dengan aferen gigi posterior.
Akibatnya, reseptor periodontal gigi anterior penting dalam tugas-tugas
presisi termasuk manipulasi makanan, sedangkan reseptor posterior terlibat
dalam pengaturan feedback dari kekuatan mengunyah dan sebagainya.
Sinyal dari reseptor periodontal, spindel otot dan organ tendon Golgi
melaporkan kekuatan dan panjang otot pengunyahan, selain posisi mandibula,
sehingga memberikan informasi tentang karakteristik makanan selama
mengunyah / makan.

B. Thermoreseptor
Thermoreseptor adalah reseptor yang merasakan suhu. Reseptor ini sensitif
terhadap rangsangan panas dan dingin. Serat hangat aktif pada suhu antara 30 ° C
dan 48 ° C, sedangkan serat dingin aktif pada suhu dalam kisaran 17 ° C hingga 40
° C. Pada suhu kulit sedang, seperti 35 ° C, reseptor hangat dan dingin mungkin
aktif. Namun, saat kulit terasa hangat, reseptor dingin berhenti bekerja dan
sebaliknya, saat kulit terasa dingin, maka reseptor hangat menjadi tidak aktif.
Sebagian besar reseptor dingin dan hangat juga berhenti bekerja secara bersamaan
dengan suhu meluas ke kisaran berbahaya (merusak) (di bawah 5 ° C dan di atas 50
° C). Pada suhu rangsangan ini, manusia lebih merasakan rasa beku dan panas dari
sensasi dingin dan hangat. Namun, beberapa serabut dingin juga dapat diaktifkan
oleh suhu tinggi dalam kisaran berbahaya,, dan ini mungkin menjadi dasar untuk
sensasi dingin paradoks yang dapat ditimbulkan oleh stimulasi dengan rangsangan
panas yang berbahaya. Thermoreseptor memiliki medan reseptif kecil dan perlahan
dapat beradaptasi, meskipun mereka juga keluar secara fisik ketika suhu kulit
berubah dengan cepat. Serabut hangat adalah serat C ,dengan rata - rata 1 m/s,
sedangkan serat dingin disarankan menjadi A δ merupakan myelinated tipis

 Tranduksi Termal
Selama dekade terakhir bukti kuat telah muncul untuk mendukung kontribusi
channel TRP terhadap sensasi pada suhu perifer. Beberapa channel TRP
 dilengkapi untuk mendeteksi perubahan termal. Tiga jenis TRP yaitu, channel
vanilloid TRP (TRPV), channel TRP melastatin (TRPM), dan ankyrin (TRPA)
memiliki peran khusus sebagai termoreseptor. Masing-masing channel reseptor
ini beroperasi pada kisaran suhu tertentu, sehingga memberikan dasar molekuler
potensial untuk termosensasi. Berbagai suhu, dari dingin berbahaya ke panas
berbahaya, tampaknya ditransduksi oleh aktivitas dalam channel ion ini.
Stimulus hangat mengaktifkan channel TRPV3 dan TRPV4. Stimulus dingin
(di bawah 26 ° C) serta mentol dan zat pendingin lainnya mengaktifkan channel
TRPM8, yang menunjukkan bahwa dapat memediasi pendeteksian rangsangan
termal dingin. TRPM8 pada tikus yang defisiensi menunjukkan hilangnya
sensitivitas terhadap rangsangan dan mentol dingin; namun yang penting, respons
perilaku terhadap suhu dingin yang berbahaya (<12 °C) hanya sedikit
terpengaruh (Bautista et al., 2007), oleh karena itu channel TRPM8 terlibat dalam
persepsi termal, tetapi tampaknya tidak dalam nosisepsi ambang batas tinggi.
Ketika memasuki kisaran rangsangan berbahaya, TRPV1 dan TRPV2 diaktifkan
sebagai panas berbahaya dan channel TRPA1 mentransduksi rangsangan dingin
yang berbahaya.
Temperatur dalam kisaran di mana termoreseptor sensitif menyebabkan
perubahan pada struktur channel, yang menyebabkan perubahan gating.
Karenanya, ketika reseptor termal (katakanlah, TRPV3) bersentuhan dengan
stimulus hangat, bentuk protein channel berubah dan channel ion dibuka, yang
mengarah pada inisiasi potensi aksi. Potensi aksi ini kemudian diperbanyak di
sepanjang serat aferen dan mengikuti jalur trigeminal.

 Termoresepsi dan Relasi Resepsi

Termoresepsi dan nosisepsi telah diusulkan sebagai modalitas sinyal aferen
untuk fungsi homeostatis dan persepsi sadar dalam kondisi tubuh. Baik sensasi
termal dan nosisepsi tampaknya memiliki banyak modal aspek dan untuk saling
terkait. Contohnya adalah sensitivitas yang sama pada reseptor transduksi
menjadi panas dan capsaicin (pedas - bentuk nyeri ringan, dan lebih tinggi
konsentrasi - rasa sakit). Banyak orang mengalami tetesan keringat yang
menonjol di dahi saat makan makanan pedas / sangat pedas. Hal ini disebabkan
oleh fakta bahwa capsaicin mengaktifkan panas dan nyeri channel yang memberi
 sinyal ke otak bahwa barang panas telah memasuki sistem. Akibatnya, otak
menerima sinyal palsu bahwa suhu tubuh telah meningkat dan ada kebutuhan
untuk tubuh menghilangkan rasa panas yang berlebihan. Ini mengawali rantai
peristiwa fisiologis tersebut yang menyebabkan keringat pada area wajah dan
kepala. Keringat menghasilkan tindakan pendinginan yang bermanfaat dalam
iklim panas. Fakta bahwa kami menyebut makanan itu 'panas' jelas pertanda
bahwa dua modalitas suhu dan rasa sakit saling terkait dalam persepsi kita
terhadap capsaicin dan zat pedas lainnya dapat menyebabkan kebingungan pada
sensasi termal tubuh. Contoh lain adalah efek pendinginan mentol yang
disebutkan sebelumnya yang ditransduksi oleh reseptor TRPM8 dingin. Baik
sistem termoseptif maupun nosiseptif bersifat melindungi fungsinya, tetapi juga
menambah konstruk dari item yang kita sentuh atau sampel ysng masuk ke mulut
kita.

C. Nosiseptor
Sensasi rasa sakit (nosisepsi) memiliki fungsi perlindungan yang penting: ia
memperingatkan cedera yang harus dihindari atau diobati. Nyeri dimediasi oleh
ujung saraf, yang disebut nosiseptor, disesuaikan untuk merespons rangsangan
berbahaya. Tidak seperti reseptor somatosensori khusus untuk sentuhan dan
tekanan, terminal akson nosiseptif tidak memiliki struktur organ ujung khusus dan
karenanya disebut sebagai ujung saraf bebas. Kurangnya enkapsulasi pelindung
ujung saraf membuat mereka sensitif terhadap bahan kimia. Berbeda dengan
reseptor ambang batas rendah (LTM) yang memediasi sentuhan, sebagian besar
nosiseptor adalah reseptor ambang batas tinggi yang memerlukan rangsangan energi
tinggi untuk merespons, dan biasanya menanggapi rangsangan energi yang cukup
untuk berpotensi atau benar-benar merusak jaringan.
Fungsi normal nosiseptor adalah diam kecuali jika ada bahaya. Di hadapan
rangsangan berbahaya yang dapat menghasilkan kerusakan jaringan, seperti tekanan
yang kuat, suhu ekstrem atau bahan kimia terbakar, nosiseptor menghasilkan
respons yang kuat. Tanggapan ini dapat langsung ke beberapa rangsangan
berbahaya dan tidak langsung ke bagian lain dengan cara bahan kimia yang
dilepaskan dari sel-sel dalam jaringan yang trauma (seperti bradykinin).
Fungsi umum dari sistem nosiseptif adalah untuk mendeteksi rangsangan
mekanis, termal atau kimia yang berpotensi berbahaya. Banyak serat nosiseptif
berasal dari ujung saraf bebas di lidah, gusi dan jaringan mulut lainnya. Pulpa gigi
juga menampung serat sensorik nosiseptif. Pada gigi yang sehat, ini menunjukkan
pelepasan yang kuat hanya ketika kekuatan tinggi diterapkan pada mahkota, atau
suhu panas atau dingin yang luar biasa dialami pada gigi. Serat nosiseptif umumnya
memiliki diameter yang lebih kecil dan kecepatan konduksi yang lebih rendah
daripada serat yang menerima mekanisme. Dua jenis dibedakan berdasarkan
morfologi serat aferen. Serat A-delta adalah mielin dan relatif konduktansi cepat,
meskipun masih lebih lambat dari sensororeseptor. Ia berperan atas sensasi nyeri
yang "tajam", kadang-kadang juga disebut "nyeri pertama". Serat-C adalah
unmyelinated dan konduktor lambat, dan mempersarafi semua bagian tubuh. Ia
berperan atas nyeri yang tumpul dan lambat, kadang-kadang juga disebut “nyeri
kedua”.
Karena akson nosiseptif perifer berakhir pada ujung bebas, biasanya
dikategorikan nosiseptor sesuai dengan sifat akson yang terkait dengannya. Di kulit
ada tiga kelas utama nosiseptor: nosiseptor Aδ mekanik dan termal dan C -
polymodal nosiseptor, yang merespons stimulasi berbahaya dari berbagai sumber.
Serat Aδ memiliki diameter yang relatif kecil, myelinated, dan mereka
menyebarkan sinyal dengan cukup cepat (∼12 m / s). Sebaliknya, serat C memiliki
diameter yang lebih kecil dan merupakan sinyal unmyelinated dan menyebarkan
secara perlahan (<1 m/s). Hasil dari perbedaan ini adalah bahwa serat Aδ
mentransmisikan nyeri cepat dan tajam, sedangkan nyeri tumpul lambat
ditransmisikan oleh serat-C. Serat C aferen merupakan mayoritas neuron sensorik
dalam sistem saraf tepi. Bidang reseptif neuron nosiseptif relatif besar, mungkin
karena deteksi nyeri lebih penting daripada lokasi yang tepat.
Banyak nosiseptor adalah neuron polymodal, mereka dapat diaktifkan oleh
berbagai jenis rangsangan sensorik, seringkali termal, kimia, dan mekanik. Suhu di
bawah dan di atas titik batas untuk persepsi termal akan menimbulkan sensasi rasa
sakit, karena kemungkinan cedera jaringan selama kontak lama dengan benda yang
sangat dingin atau sangat panas. Ini juga merupakan kasus pada bahan kimia yang
berpotensi menyebabkan kerusakan jaringan, seperti asam, atau bahan kimia yang
dilepaskan sebagai respons terhadap kerusakan jaringan, seperti histamin dan
bradikinin.
 Nosiseptor pada makanan
Satu tugas yang sangat penting dari nosiseptor selama makan adalah untuk
memastikan kita tidak menggigit lidah, bibir atau pipi dan mulut terbakar.
Respons terhadap peristiwa seperti itu akan sangat menyakitkan, karena siapa pun
yang menggigit lidahnya akan mengenali, dan akan mencoba menghindarinya di
masa mendatang. Dampak mekanis yang disebabkan oleh gigitan yang
menyebabkan kerusakan jaringan adalah stimulus energi tinggi yang menginisiasi
reseptor ambang batas tinggi. Oleh karena itu, nosiseptor adalah reseptor ambang
batas tinggi yang memerlukan rangsangan energi tinggi untuk merespons.
Namun, tampaknya ada peran penting untuk dimainkan dalam konsumsi dan
kesenangan makanan bagi nosiseptor yang merespons rangsangan ambang batas
yang lebih rendah juga.
Selama makan normal kita merasakan banyak rangsangan lain yang
ditransduksi oleh nosiseptor, seperti kepedasan. Beberapa bahan kimia yang
dalam konsentrasi tinggi berpotensi menyebabkan kerusakan pada jaringan,
seperti capsaicin (cabai) dan eugenol (cengkeh), menghasilkan sensasi di mulut
yang pada konsentrasi rendah dianggap menyenangkan, menarik atau bahkan
diperlukan untuk rasa beberapa makanan. Rasa pedas dari bawang putih, cabai,
dan mustard menjadikannya bahan populer dalam masakan di seluruh dunia dan
sepanjang sejarah. Sensasi pedas ini sering disebut sebagai sensasi trigeminal,
karena transduksi sensasi ini oleh saraf bebas yang mengakhiri aferen dari saraf
trigeminal di daerah mulut. Contoh lain dari 'sensasi trigeminal' adalah karbonasi
dalam minuman bersoda. Beberapa individu menunjukkan tingkat ketidaksukaan
yang tinggi terhadap makanan yang pedas, sementara yang lain mengembangkan
preferensi untuk penggunaan sehari-hari. Sensitivitas terhadap sensasi dan bahan
kimia ini sangat bervariasi di antara orang-orang dan juga di dalam orang
tergantung pada tempat stimulasi di dalam mulut.
Memang, pengkonsumsi cabe frekuensi rendah menilai terbakar capsaicin
lebih kuat daripada pengkonsumsi yang sering. Dalam banyak perkembangan
beberapa bahan kimia ini digunakan setiap hari dan bisa, meskipun berlawanan
secara intuitif, membantu pendinginan, Capsaicin telah terbukti memicu
pelepasan endorfin pada tikus dan karenanya menciptakan rasa senang, atau
sebagai alternatif mengurangi sensasi rasa sakit. Kepedasan dapat dianggap
 sebagai sensasi pada kontinum nyeri, di mana sensasi yang dihasilkan tergantung
pada konsentrasi rangsangan dan pada tingkat sensitivitas individu.

 Transduksi Nosiseptif
Komponen operasional nosiseptor termasuk terminal periferal yang
menginervasi jaringan target dan mentransduksi rangsangan berbahaya, akson
yang melakukan potensial aksi dari perifer ke sistem saraf pusat, badan sel di
ganglia trigeminal, dan akson sentral yang memasuki Sistem Saraf Pusat (SSP) ke
sinaps pada neuron urutan kedua nociceptive mengikuti jalur trigeminal, akhirnya
mengarah ke kesadaran dari stimulus berbahaya, nyeri. Transduksi sensasi
nosiseptif dimediasi oleh channel ion transduser ambang tinggi pada nosiseptor,
yang mendepolarisasi terminal periferal yang mengakibatkan aktivasi channel
natrium yang bergantung pada tegangan. Spesifisitas sensoris nosiseptor
ditentukan oleh ekspresi channel ion yang merespons dengan ambang batas tinggi
terhadap fitur mekanik, termal, dan kimia tertentu. Channel yang diketahui
terlibat dalam transduksi nosiseptif termasuk TRP, ASIC dan channel ion
potasium dan ligan. Channel TRPV1 telah terbukti sangat diekspresikan pada
serat nociceptive Aδ dan C - dan mereka diaktifkan oleh, misalnya, capsaicin dan
bahan kimia lainnya. TRPV3 dan TRPM8 juga memiliki fungsi nosiseptif (Bang
et al., 2010). Proton dapat mengaktifkan anggota keluarga ASIC, menghasilkan
persepsi nyeri. Channel yang mengubah rasa sakit dan suhu juga terlibat dalam
persepsi pedas. Terutama channel TRP tampaknya peka terhadap kumpulan
bahan kimia yang menyengat dari cabai, peppermint, lobak, oregano, cengkeh
dan thyme dan serta beberapa yang kurang menyenangkan bahan kimia, seperti
akrolein, komponen asap rokok dan knalpot kendaraan dan beberapa racun
serangga. Channel ion TRPA1 diekspresikan dalam neuron ganglion trigeminal
dan diaktifkan oleh beberapa senyawa yang menyengat, termasuk minyak
mustard dan bawang putih.
Hubungan antara rangsangan dan transduksi tidak sederhana, dan persepsi
sebuah stimulus tunggal seringkali membutuhkan beberapa mekanisme
transduksi. Sebaliknya satu jenis protein dapat berkontribusi pada beberapa
indera, seperti kepedasan dan panas . Channel TRPV1 sensitif terhadap suhu di
atas 43 ° C dan juga merespons untuk Szechuan pepper dan capsaicin molekul
kunci dalam cabai paprika, itulah sebabnya cabai dan kari 'panas'. Menthol di sisi
lain, terikat channel reseptor TRPM8, yang juga sensitif terhadap suhu dalam
kisaran dingin (∼8 -28°C). Ketika mentol mengikat reseptor TRPM8, ia memiliki
efek yang sama reseptor yang mengeksposnya pada suhu 'dingin', menghasilkan
efek pendinginan menthol. Selain itu, Xu et al. (2006) menemukan bahwa
respons oleh TRPV3 untuk carvacrol (oregano) dan thyme ditingkatkan oleh suhu
yang lebih tinggi. Ini contoh-contoh menjelaskan fungsi psikofisik yang terlihat
di mana suhu yang lebih tinggi meningkat persepsi kepedasan capsaicin dan
sebaliknya, serta sensasi dingin yang dihasilkan oleh mentol. Dengan
menambahkan lemak pada makanan, sensasi pedas capsaicin dan mentol dapat
dikurangi, mungkin karena fakta bahwa lemak mungkin mengganggu pengikatan
capsaicin dan menthol ke channel TRPV1 dan TRPM8.

Referensi
Jians be Chen dan Lina Engelen. 2012. Food Oral Processing. Fundamentals of Eating and
Sensory perception. Australia :Willey - Blackwell.

K Rajkumar dan R Ramya. 2017. Textbook of Oral Anatomy, Histology, Physiology, and
Tooth Morphology 2nd edition. New Delhi: Wolters Kluwer.