Anda di halaman 1dari 24

MAKALAH RADIOFARMASI

RADIOIMUNOTERAPI ANTIBODI MONOKLONAL

Dosen Pengampu: Vitri Agustiarini, M.,Farm, Apt.

Disusun oleh:

Nevti Sundari (08061181722001)

Mega Nirwana (08061181722011)

Ayu Septi Sundari (08061281722041)

Angelina Gita (08061281722051)

Ita nuritasari (08061281722071)

Yunikhe Anafisya (08061381722097)

JURUSAN FARMASI

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS SRIWIJAYA

1
2019

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL ……………………………………………………...…………1

DAFTAR ISI ………………………………………………………………………...2

BAB I PENDAHULUAN …………………………………………………………...3

1.1 Latar belakang ……………………………………………………………………3

1.2 Tujuan …………………………………………………………………………….6

1.3 Rumusan Masalah …..…………………………………………………………….6

BAB II PEMBAHASAN ……………………………………………………………7

2.1 Pengertian Radio Imunoterapi Antibodi Monoklonal ……………………………7

2.2 Pembuatan Antibodi Monoklonal ……………………………………………….11

2.3 Mekanisme kerja Radio Imunoterapi Antibodi Monoklonal ……………………14


2.4 Faktor Keberhasilan Radio Imunoterapi Antibodi Monoklonal ………………...17

2.5 Aplikasi Klinis Penggunaan Radio Imunoterapi Antibodi Monoklonal ………...18


BAB III KESIMPULAN …………………………………………………………..23

3.1 Kesimpulan ……………………………………………………………………...23

3.2 Saran …………………………………………………………………………….23

DAFTAR PUSTAKA ………………………………………………………………24

2
BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang


Satu abad yang lalu Paul Ehrlich dengan hipotesisnya menyatakan
bahwa magic bullet dapat dikembangkan sebagai target selektif pada suatu penyakit.
Visi ini menjadi kenyataan setelah ditemukannya pengembangan teknik pembuatan
antibodi monoklonal oleh  Kőhler dan Milstein tahun 1975, hal ini membuka
wawasan baru di bidang kedokteran. Antibodi monoklonal sebagai targeting
missiles merupakan imunoterapi yang menjanjikan karena memiliki sifat mengikat
secara spesifik terhadap suatu target antigen atau sel abnormal sehingga antibodi
monoklonal sangat efektif untuk dipakai sebagai dasar terapi kanker. Antibodi
monoklonal sebagai terapi kanker diinjeksikan ke dalam tubuh pasien, molekul itu
akan mencari sel kanker (antigen) sebagai target. Antibodi monoklonal secara
potensial merusak atau menghancurkan aktiviti sel kanker atau dengan cara lain yaitu
meningkatkan respons imun jaringan tubuh melawan kanker.
Beberapa jenis kemoterapi dengan target kerja yang selektif (targeted therapy)
mulai digunakan untuk Kanker Paru Karsinoma Bukan Sel Kecil (KPKBSK). Obat –
obatan golongan ini diindikasikan pemberiannya sebagai adjuvan yaitu diberikan
setelah pemberian terapi definitif (kemoterapi atau radioterapi) selesai diberikan.
Jenis terapi target antibodi monoklonal yang mulai digunakan pada KPKBSK adalah
obat yang bekerja sebagai inhibitor epidermal growth factor receptor (EGFR) dan
inhibitor vascular endothelial growth factor (VEGF).
Sistem imun merupakan kumpulan mekanisme dalam suatu mahluk hidup
yang melindunginya terhadap infeksi dengan mengidentifikasi dan membunuh
substansi patogen. Sistem ini dapat mendeteksi bahan patogen, mulai dari virus
sampai parasit dan cacing serta membedakannya dari sel dan jaringan normal.
Deteksi merupakan suatu hal yang rumit karena bahan patogen mampu beradaptasi
dan melakukan cara-cara baru untuk menginfeksi tubuh dengan sukses. Sebagai suatu

3
organ kompleks yang disusun oleh sel-sel spesifik, sistem imun juga merupakan suatu
sistem sirkulasi yang terpisah dari pembuluh darah yang kesemuanya bekerja sama
untuk menghilangkan infeksi dari tubuh. Organ sistem imun terletak di seluruh tubuh,
dan disebut organ limfoid.
Pembuluh limfe dan kelenjar limfe merupakan bagian dari sistem sirkulasi
khusus yang membawa cairan limfe, suatu cairan transparan yang berisi sel darah
putih terutama limfosit. Kata lymph dalam bahasa Yunani berarti murni, aliran yang
bersih, suatu istilah yang sesuai dengan penampilan dan kegunaannya. Cairan limfe
membasahi jaringan tubuh, sementara pembuluh limf mengumpulkan cairan limfe
serta membawanya kembali ke sirkulasi darah. Kelenjar limfe berisi jala pembuluh
limfe dan menyediakan media bagi sel sistem imun untuk mempertahankan tubuh
terhadap agen penyerang. Limfe juga merupakan media dan tempat bagi sel sistem
imun memerangi benda asing.
Sel imun dan molekul asing memasuki kelenjar limfe melalui pembuluh darah
atau pembuluh limfe. Semua sel imun keluar dari sistem limfatik dan akhirnya
kembali ke aliran darah. Begitu berada dalam aliran darah, sel sistem imun, yaitu
limfosit dibawa ke jaringan di seluruh tubuh, bekerja sebagai suatu pusat penjagaan
terhadap antigen asing.
Antibodi merupakan protein (imunoglobulin). Dihasilkan oleh sel plasma
yang berasal dari proliferasi dan diferensiasi sel B yang terjadi setelah kontak dengan
antigen. Diklasifikasikan berdasarkan kegunaannya, yang utama adalah antibodi
netralisasi yang berfungsi untuk melawan toksin, melapisi bakteri dengan opsonin
untuk membantu proses fagositosis antibodi dengan mengikat bakteri.
IgA merupakan antibodi utama dalam saliva, berfungsi menghalangi
perlekatan bakteri ke epitel mulut, faring, dan gastrointestinal. IgD, berperan sebagai
reseptor antigen di permukaan limfosit. IgE ditemukan dengan jumlah sangat sedikit
dalam serum, berpartisipasi dalam reaksi hipersensitivitas tipe I. IgG merupakan
pertahanan utama terhadap mikroorganisme dan toksin. IgM adalah antibodi pertama
yang disekresikan untuk merespons rangsangan antigen.

4
Antibodi merupakan campuran protein di dalam darah dan disekresi mukosa
menghasilkan sistem imun bertujuan untuk melawan antigen asing yang masuk ke
dalam sirkulasi darah. Antibodi dibentuk oleh sel darah putih yang disebut limfosit B.
Limfosit B akan mengeluarkan antibodi yang kemudian diletakkan pada
permukaannya. Setiap antibodi yang berbeda akan mengenali dan mengikat hanya
satu antigen spesifik. 
Antigen merupakan suatu protein yang terdapat pada permukaan bakteri, virus
dan sel kanker. Pengikatan antigen akan memicu multiplikasi sel B dan pelepasan
antibodi. Ikatan antigen antibodi mengaktivasi sistem respons imun yang akan
menetralkan dan mengeliminasinya. Antibodi memiliki berbagai macam bentuk dan
ukuran walaupun struktur dasarnya berbentuk `Y`. Antibodi tersebut mempunyai 2
fragmen, fragmen antigen binding Fab dan fragmen cristallizable Fc. Fragmen
antigen binding Fab digunakan untuk mengenal dan mengikat antigen spesifik,
tempat melekatnya antigen antibodi yang tepat sesuai regio yang bervariasi
disebut complementary determining region (CDR) dan Fc berfungsi sebagai efektor
yang dapat berinteraksi dengan  sel imun atau protein serum.

Gambar 1. Model Antibodi

5
1.2 Tujuan
1. Mengetahui pengertian tentang radioimunoterapi antibodi monoklonal
2. Mengetahui dan memahami langkah-langkah dan proses pembuatan antibodi
monoklonal
3. Mengetahui mekanisme kerja radioimunoterapi antibodi monoklonal
4. Mengetahui faktor keberhasilan yang mempengaruhi kerja radioimunoterapi
antibodi monoklonal
5. Mengetahui kegunaan radioimunoterapi antibodi monoklonal dalam
pengaplikasian secara klinis
1.3 Rumusan Masalah
1. Apa itu radioimunoterapi antibodi monoklonal ?
2. Bagaimana cara dan proses pembuatan antibodi monoklonal ?
3. Bagaimana mekanisme kerja radioimunoterapi antibodi monoklonal ?
4. Apa saja faktor yang mempengaruhi keberhasilan radioimunoterpi antibodi
monoklonal ?
5. Apa saja kegunaan radioimunoterapi antibodi monoklonal dalam
pengaplikasian secara klinis ?

6
BAB II

PEMBAHASAN

2.1 Pengertian Radio Imunoterapi Antibodi Monoklonal


Radio imunoterapi adalah metode penanganan kanker dengan memanfaatkan
reaksi spesifik antigen dan antibodi. Radioisotop dengan jenis radiasi yang
mematikan sel “ditumpangkan” ke antibodi yang bereaksi secara spesifik dengan
tumor-associated antigen. Setelah dimasukkan ke dalam tubuh, antibodi akan terikat
ke dalam antigen yang ada di sel kanker dan sel tersebut akan dimatikan oleh radiasi
yang dipancarkan radioisotop.
RIT (radio imunoterapi) memiliki dua kelebihan dibandingkan dengan
antibodi yang dilabelkan dengan toksin dan kemoterapi. Pertama, sel tumor yang
tidak mengekspresikan antigen masih dapat dibunuh secara langsung dengan merusak
DNA oleh energi radiasi yang dipancarkan dari antibodi berlabel radionuklida.
Fenomena ini disebut sebagai crossfire effect. Selain itu, sel yang berada di dekat sel
yang terpapar radiasi juga masih dapat mengalami kematian sel, mutasi, kerusakan
kromosom, apoptosis, dan transformasi sel walaupun sel tersebut tidak terpapar
radiasi. Respon dari sel yang tidak terapapar radiasi ini disebabkan oleh perubahan
medium sinyal molekuler melalui faktor klastogenik seperti sitokin, oksigen reaktif
(ROS), nitrogen species (RNS), dan kalsium) dan komunikasi antar sel melalui Gap-
junctional intrercellular communication (GJIC). Respon yang terjadi ini disebut
sebagai by stander effect. Kelebihan RIT yang kedua adalah antibodi berlabel
radionuklida kecil kemungkinannya dapat mengalami resistensi seperti halnya obat.

7
Gambar. Cross-fire effect versus bystander effect. Pada cross-fire effect, sel A yang teradiasi
meneruskan energi radiasinya ke sel B dan langsung merusak DNA sel tersebut. Pada bystander effect
sel yang berdekatan dengan sel teradiasi masih dapat mengalami perubahan medium sinyal
molekulernya dan komunikasi dengan sel yang teradiasi.

Antibodi monoklonal adalah antibodi buatan identifik karena diproduksi oleh


salah satu jenis sel imun saja dan semua klonnya merupakan sel single
parent. Antibodi monoklonal mempunyai sifat khusus yang unik yaitu dapat
mengenal suatu molekul, memberikan informasi tentang molekul spesifik dan sebagai
terapi target tanpa merusak sel sehat sekitarnya. Antibodi monoklonal murni dapat
diproduksi dalam jumlah besar dan bebas kontaminasi. Antibodi monoklonal dapat
diperoleh dari sel yang dikembangkan di laboratorium, reagen tersebut sangat
berguna untuk penelitian terapi dan diagnostik laboratorium.
Antibodi monoklonal dapat diciptakan untuk mengikat antigen tertentu
kemudian dapat mendeteksi atau memurnikannya. Manusia dan tikus mempunyai
kemampuan untuk membentuk antibodi yang dapat mengenali antigen. Antibodi
monoklonal tidak hanya mempertahankan tubuh untuk melawan organisme penyakit
tetapi juga dapat menarik molekul target lainnya di dalam tubuh seperti reseptor
protein yang ada pada permukaan sel normal atau molekul yang khas terdapat pada

8
permukaan sel kanker. Spesifisiti antibodi yang luar biasa menjadikan zat ini dapat
digunakan sebagai terapi. Antibodi mengikat sel kanker dan berpasangan dengan zat
sitotoksik sehingga membentuk suatu kompleks yang dapat mencari dan
menghancurkan sel kanker.
Salah satu hasil teknik hibridoma yaitu antibodi monoklonal. Antibodi
monoklonal adalah antibodi sejenis yang diproduksi oleh sel plasma klon sel-sel
positif sejenis. Antibodi ini dibuat oleh sel-sel hibridoma (hasil fusi 2 sel berbeda;
penghasil sel positif limpa dan sel mieloma) yang dikultur. Bertindak sebagai antigen
yang akan menghasilkan anti bodi adalah limpa. Fungsi antara lain diagnosis penyakit
dan kehamilan. Antibodi monoklonal adalah zat yang diproduksi oleh sel gabungan
tipe tunggal yang memiliki kekhususan tambahan.  Ini dalah komponen penting dari
sistem kekebalan tubuh. Mereka dapat mengenali dan mengikat antigen yang
spesifik .
Antibodi monoklonal dibuat dengan dari sel hibrid yang mempunyai sifat
lebih baik dari antibodi poliklonal karena hanya mengikat 1 epitop serta dapat dibuat
dalam jumlah tak terbatas. Terobosan teknik hibridoma yang menghasilkan antibodi
monoklonal terhadap antigen, membuka era baru cara identifikasi dan memurnikan
suatu molekul pada berbagai disiplin ilmu, juga membuka cakrawala dalam prosedur
diagnostik dan pengobatan dan pencegahan alternatif pada keganasan dan berbagai
macam penyakit lain.
Sel tertentu yang membuat immunoglobulin untuk dilepaskan ke dalam
sirkulasi disebut sel plasma. Sel-sel itu menetap pada sumsum tulang bersama dengan
prekusor sel darah. Satu individu sel plasma membelah dan menghasilkan satu jalur
sel keturunan atau disebut juga klon, sel-sel yang dihasilkan tersebut melanjutkan
sintesis antibodi yang sama dan spesifik terhadap satu antigen.
Pada teknologi antibodi monklonal, sel tumor yang dapat mereplikasi tanpa
henti digabungkan dengan sel mamalia yang memproduksi antibodi. Hasil
penggabungan sel ini adalah hibridoma, yang akan terus memproduksi antibodi.
Antibodi monoklonal mengenali setiap determinan yang antigen (bagian dari
makromolekul yang dikenali oleh sistem kekepalan tubuh / epitope). Mereka

9
menyerang molekul targetnya dan mereka bisa memilahantara epitope yang sama.
Selain sangat spesifik, mereka memberikan landasan untuk perlindungan melawan
patogen.
Antibodi monoklonal sekarang telah digunakan untuk banyak masalah
diagnostik seperti mengidentifikasi agen infeksi, mengidentifikasi tumor, antigen dan
antibodi auto, mengukur protein dan level drug pada serum, mengenali darah dan
jaringan, mengidentifikasi sel spesifik yang terlibat dalam respon kekebalan dan
mengidentifikasi serta mengkuantifikasi hormon. Kemajuan sekarang telah
memungkinkan untuk memproduksi antibodi monoklonal manusia melalui rekayasa
genetika dalam jumlah yang besar untuk digunakan dalam terapi berbagai penyakit.
Antibodi monoklonal secara luas digunakan sebagai reagensia diagnostik dan juga
diaplikasikan untuk terapi.
Antibodi monoklonal mempunyai 4 jenis yaitu :
1. Murine Monoclonal Antibodies
Antibodi ini murni didapat dari tikus dapat menyebabkan human anti mouse
antibodies (HAMA) nama akhirannya ″momab″ (ibritumomab).
2. Chimaric Monoclonal Antibodies
Antibodi ini dibuat melalui teknik rekayasa genetika untuk menciptakan suatu
mencit atau tikus yang dapat memproduksi sel hibrid mencit-manusia. Bagian
variabel dari molekul antibodi, termasuk antigen binding site berasal dari mencit,
sedangkan bagian lainnya yaitu bagian yang konstan berasal dari manusia. Salah satu
contohnya antibodi monoklonal yang struktur molekulnya terdiri dari 67% manusia
adalah Rifuximab.
3. Humanized Monoclonal Antibodies
Antibodi ini dibuat sedemikian rupa sehingga bagian protein yang berasal dari mencit
hanya terbatas pada antigen binding site saja. Sedangkan bagian yang lainya yaitu
bagian variabel dan bagian konstan berasal dari manusia. Antibodi monoklonal yang
struktur molekulnya terdiri dari 90% manusia diantaranya adalah Alemtuzumab.

10
4. Fully Human Monoclonal Antibodies
Antibodi ini merupakan antibodi yang paling ideal untuk menghindari
terjadinya respon imun karena protein antibodi yang disuntikkan ke dalam tubuh
seluruhnya merupakan protein yang berasal dari manusia.
Salah satu pendekatan yang dilakukan untuk merancang pembentukan
antibodi ini adalah dengan teknik rekayasa genetika untuk menciptakan mencit
transgenik yang membawa gen yang berasal dari manusia. Sehingga mampu
memproduksi antibodi yang diinginkan . Pendekatan lainnya adalah merekayasa
suatu binatang transgenik yang dapat mensekresikan antibodi manusia dalam air susu
yang dikeluarkan oleh binatang tersebut.

Gambar 2. Jenis Antibodi Monoklonal

2.2 Pembuatan Antibodi Monoklonal


Kőhler dan Milstein menjelaskan bagaimana caranya mengisolasi dan
mengembangkan antibodi monoklonal murni spesifik dalam jumlah banyak yang
didapat dari campuran antibodi hasil respons imun. Tikus yang telah diimunisasi
dengan antigen khusus ke dalam sumsum tulang akan menghasilkan sel limfosit B
yang  memiliki masa waktu hidup terbatas dalam kultur, hal ini dapat diatasi dengan
cara menggabungkan dengan sel limfosit B tumor (myeloma) yang abadi. 
Hasil campuran heterogen sel hybridomas dipilih hybridoma yang memiliki 2
kemampuan yaitu dapat menghasilkan antibodi khusus dan dapat tumbuh di dalam

11
kultur. Hybridoma ini diperbanyak sesuai klon individualnya dan setiap klon hanya
menghasilkan satu jenis antibodi monoklonal yang permanen dan stabil. Hybridoma
yang berasal dari satu limfosit akan menghasilkan antibodi yang akan mengenali satu
jenis antigen. Antibodi inilah yang dikenal sebagai antibodi monoklonal.
Proses pembuatan antibodi monoklonal melalui 5 tahapan yaitu :
1. Imunisasi tikus dan seleksi tikus donor untuk pengembangan sel hybridoma 
Tikus diimunisasi dengan antigen tertentu untuk menghasilkan antibodi yang
diinginkan. Tikus dimatikan jika titer antibodinya sudah cukup tercapai dalam serum
kemudian limpanya digunakan sebagai sumber sel yang akan digabungkan dengan
sel myeloma
2. Penyaringan produksi antibodi tikus 
Serum antibodi pada darah tikus itu dinilai setelah beberapa minggu
imunisasi. Titer serum antibodi ditentukan dengan berbagai macam teknik
seperti enzyme link immunosorbent assay (ELISA) dan flow cytometry. Fusi sel dapat
dilakukan bila titer antibodi sudah tinggi jika titer masih rendah maka harus
dilakukan booster  sampai respons yang adekuat tercapai. Pembuatan
sel hybridoma secara in vitro diambil dari limpa tikus yang dimatikan.
3. Persiapan sel myeloma 
Sel myeloma yang didapat dari tumor limfosit abadi tidak dapat tumbuh jika
kekurangan hypoxantine guanine phosphoribosyl transferase (HGPRT) dan sel limpa
normal masa hidupnya terbatas. Antibodi dari sel limpa yang memiliki masa hidup
terbatas menyediakan HGPRT lalu digabungkan dengan sel myeloma yang hidupnya
abadi sehingga dihasilkan suatu hybridoma yang dapat tumbuh tidak terbatas.
Sel myeloma merupakan sel abadi yang dikultur dengan 8 azaguanine sensitif
terhadap medium seleksi hypoxanthine aminopterin thymidine (HAT). Satu minggu
sebelum fusi sel, sel myeloma dikultur dalam 8 azaguanine. Sel harus mempunyai
kemampuan hidup tinggi dan dapat tumbuh cepat. Fusi sel menggunakan medium
HAT untuk dapat bertahan hidup cairan peritoneal tikus. Sumber makanan sel itu
menyediakan growth factor untuk pertumbuhan sel hybridoma.

12
4. Fusi sel myeloma dengan sel imun limpa 
Satu sel limpa digabungkan dengan sel myeloma yang telah dipersiapkan.
Fusi ini diselesaikan dengan cara melalui proses sentrifugasi sel limpa dan
sel myeloma dalam polyethylene glycol suatu zat yang dapat menggabungkan
membran sel. Sel yang berhasil mengalami fusi dapat tumbuh pada medium khusus.
Sel itu kemudian didistribusikan ke dalam tempat yang berisi makanan, didapat dari
cairan peritoneal tikus. Sumber makanan sel itu menyediakan growth factor untuk
pertumbuhan sel hybridoma.
5. Pengembangan lebih lanjut kloning sel hybridoma 
Kelompok kecil sel hybridoma dapat dikembangkan pada kultur jaringan
dengan cara seleksi ikatan antigen atau dikembangkan melalui metode asites
tikus. Kloning secara limiting dilution akan memastikan suatu klon itu berhasil.
Kultur hybridoma dapat dipertahankan secara in vitro dalam tabung kultur (10-60
ug/ml) dan in vivo pada tikus, hidup tumbuh di dalam suatu asites tikus. Konsentrasi
antibodi dalam serum dan cairan tubuh lain 1-10 ug/ml.

13
Gambar 3. Pembuatan Antibodi Monoklonal
2.3 Mekanisme kerja Radio Imunoterapi Antibodi Monoklonal
Antibodi monoklonal menggunakan mekanisme kombinasi untuk
meningkatkan efek sitotoksik sel tumor. Mekanisme komponen sistem imun adalah
antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC), complement dependent cytotoxicity
(CDC), mengubah signal transduksi sel tumor atau menghilangkan sel permukaan
antigen. Antibodi dapat digunakan sebagai target muatan (radioisotop, obat atau
toksin) untuk membunuh sel tumor atau mengaktivasi prodrug di tumor, antibody
directed enzyme prodrug therapy (ADEPT). Antibodi monoklonal digunakan secara
sinergis melengkapi mekanisme kerja kemoterapi untuk melawan tumor. Mekanisme
antibodi monoclonal diantaranya sebagai berikut.
1. Antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC)
Antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC) terjadi jika antibodi
mengikat antigen sel tumor dan Fc antibodi melekat dengan reseptor Fc pada
permukaan sel imun efektor. Interaksi Fc reseptor ini berdasarkan kemanjuran
antitumor dan sangat penting pada pemilihan suatu antibodi monoklonal. Sel efektor
yang berperan masih belum jelas tapi diasumsikan sel fagosit mononuklear dan
atau natural killer (NK). Struktur Fc domain dimanipulasi untuk menyesuaikan jarak
antibodi dan interaksi dengan Fc reseptor. 
Antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC) dapat meningkatkan
respons klinis secara langsung menginduksi destruksi tumor melalui presentasi
antigen dan menginduksi respons sel T tumor. Antibodi monoklonal berikatan dengan
antigen permukaan sel tumor melalui Fc reseptor permukaan sel NK. Hal ini memicu
penglepasan perforin dan granzymes untuk menghancurkan sel tumor. Sel - sel yang
hancur ditangkap antigen presenting cell (APC) lalu dipresentasikan pada sel B
sehingga memicu penglepasan antibodi kemudian antibodi ini akan berikatan dengan
target antigen. Sel cytotoxic T lymphocytes (CTLs) dapat mengenali dan membunuh
sel target antigen.

14
Gambar 4. Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC)
2. Complement dependent cytotoxicity (CDC)
Pengikatan antibodi monoklonal dengan antigen permukaan sel akan
mengawali kaskade komplement. Complement dependent cytotoxicity (CDC)
merupakan suatu metode pembunuh sel tumor yang lain dari antibodi. Imunoglobulin
G1 dan G3 sangat efektif pada CDC melalui jalur klasik aktivasi komplemen.
Formasi kompleks antigen antibodi merupakan komplemen C1q berikatan dengan
IgG sehingga memicu komplemen protein lain untuk mengawali penglepasan
proteolitik sel efektor kemotaktik / agen aktivasi C3a dan C5a. Kaskade komplemen
ini diakhiri dengan formasi membrane attack complex (MAC) sehingga terbentuk
suatu lubang pada sel membran. Membrane attack complex (MAC) memfasilitasi
keluar masuknya air dan Na2+ yang akan menyababkan sel target lisis.

Gambar 5. Complement Dependent Cytotoxicity (CDC)

15
3. Perubahan transduksi signal
Reseptor growth factor merupakan suatu antigen target tumor, ekspresinya
berlebihan pada keganasan. Aktivasi transduksi signal pada kondisi normal akan
menginduksi respons mitogenik dan meningkatkan kelangsungan hidup sel, hal ini
diikuti dengan ekspresi perkembangan sel tumor yang berlebihan yang juga
menyebabkan tumor tidak sentitif terhadap zat kemoterapi.
Antibodi monoklonal sangat potensial menormalkan laju perkembangan sel
dan membuat sel sensitif terhadap zat sitotoksik dengan menghilangkan signal
reseptor ini. Target antibodi EGFR merupakan inhibitor yang kuat untuk transduksi
signal. Terapi antibodi monoklonal memberikan efek penurunan densiti ekspresi
target antigen contohnya penurunan konsentrasi EGFR permukaan sel tumor atau
membersihkan ligan seperti VEGF. Pengikatan ligand reseptor growth factor memicu
dimerisasi dan aktivasi kaskade signal sehingga terjadi proliferasi sel dan hambatan
terhadap zat sitotoksik. Antibodi monoklonal menghambat signal dengan cara
menghambat dimerisasi atau mengganggu ikatan ligand.

Gambar 5. Perubahan Transduksi Signal


4. Imunomodulasi
Beberapa percobaan menunjukkan antibodi yang langsung melawan cytotoxic
T lymphocyte antigen 4 (CTLA 4) terbukti dapat menginduksi regresi imun. Pola
toksisiti yang diteliti pada uji klinis memperlihatkan hubungan perlekatan CTLA 4
dengan ligand dapat menginduksi respons autoimun, hal ini terlihat pada aktivasi sel
T dependent. Gabungan antibodi antiCTLA 4 dengan antibodi monoklonal
menginduksi ADCC, kemoterapi sitotoksik atau radioterapi sehingga dapat
meningkatkan respons imun terhadap antigen spesifik tumor.

16
Penghantaran muatan sitotoksik antibodi monoklonal pada terapi kanker akan
melawan target sel tumor dengan cara mengikat sel spesifik tumor dan menginduksi
respons imun. Antibodi monoklonal telah digunakan secara luas dalam percobaan
sebagai zat sitotoksik sel - sel tumor. Modifikasi antibodi monoklonal dilakukan
dengan tujuan sebagai zat penghantar radioisotop, toksin katalik, obat – obatan,
sitokin, enzim atau zat konjugasi aktif lainnya. Pola antibodi bispesifik pada kedua
bagian Fab memungkinkan untuk mengikat target antigen dan sel efektor.
5. Antibodi directed enzyme prodrug therapy (ADEPT)
            Antibodi directed enzyme prodrug therapy (ADEPT) menggunakan antibodi
monoklonal sebagai penghantar untuk sampai ke sel tumor kemudian enzim
mengaktifkan prodrug pada tumor, hal ini dapat meningkatkan dosis active drug di
dalam tumor. Konjugasi antibodi monoklonal dan enzim mengikat antigen
permukaan sel tumor kemudian zat sitotoksik dalam bentuk inaktif prodrug akan
mengikat konjugasi antibodi monoklonal dan enzim permukaan sel tumor akhirnya
inaktivasi prodrug terpecah dan melepaskan active drug di dalam tumor.

Gambar 6. Antibodi Directed Enzyme Prodrug Therapy (ADEPT)

2.4 Faktor Keberhasilan Radio Imunoterapi Antibodi Monoklonal


Distribusi antigen sel ganas sangat heterogen sehingga beberapa sel dapat
mengenali antigen tumor dan sel lainnya tidak. Densiti antigen bervariasi bila rendah
antibodi monoklonal tidak efektif. Aliran darah tumor tidak selalu optimal bila
antibodi monoklonal dihantarkan melalui darah maka sulit untuk mengandalkan
terapi ini. Tekanan interstisial yang tinggi dalam tumor dapat mencegah ikatan

17
dengan antibodi monoklonal. Antigen tumor selalu dilepaskan sehingga antibodi
mengikat antigen bebas dan bukan sel tumor. Antibodi monoklonal diperoleh dari sel
tikus kemungkinan masih ada respons imun antibodinya yang disebut respons human
anti mouse antibodies (HAMA). 
Respons ini tidak hanya menurunkan kemanjuran terapi antibodi monoklonal
tapi juga menyisihkan kemungkinan terapi ulangan. Reaksi silang antibodi
monoklonal dengan antigen jaringan normal jarang sehingga aplikasi antibodi
monoklonal memberikan hasil yang baik pada keganasan hematologi dan tumor
soliter walaupun terdapat beberapa rintangan.
Keberhasilan RIT dipengaruhi oleh beberapa faktor, diantaranya :
1. Karakteristik dari antibodi seperti spesifisitas, afinitas, aviditas, dosis, proses
internalisasi, dan reaksi imun yang ditimbulkan oleh antibodi.
2. Antigen yang ditarget termasuk lokasi, densitas, heterogenitas ekspresi, stabilitas,
dan pengaturan antigen.
3. Radionuklida yang dipengaruhi oleh properti pancaran radiasi, tangkapan
fisiologis, dan stabilitas kimia dari radionuklidanya.
4. Sifat dari keganasannya yang memiliki radiosensitivitas intrinsik, tingkat
proliferasi, volume, dan lapang tumor ideal untuk dilakukan RIT.
2.5 Aplikasi Klinis Penggunaan Radio Imunoterapi Antibodi Monoklonal
Sesuai dengan mekanisme kerjanya, terdapat dua jenis antibodi monoklonal
yang dapat diberikan pada penderita kanker yaitu naked monoclonal antibodies atau
antibodi monoklonal murni.  Penggunaan Antibodi dapat digunakan tanpa
dikombinasikan dengan obat lain atau material radioaktif. Jenis yang kedua
adalah conjugated  monoclonal antibodies yaitu antibodi monoklonal yang
dikombinasikan dengan berbagai jenis obat, toksin, dan materi-materi radioaktif.
Antibodi monoklonal jenis ini ini hanya berperan sebagai pengangkut yang akan
mengantarkan substansi-substansi obat, racun, dan materi radioaktif, menuju
langsung ke sel-sel kanker.
Radionuklida yang sering digunakan adalah partikel beta, seperti Iodium-131
(I-131), Yttrium-90 (Y-90), Rhenium-18 (Re-186), Rhenium-188 (Re-188), Copper-

18
67 (Cu-67), dan Lutetium-177 (Lu-177). Perbedaan dari radionuklida ini terletak pada
waktu paruh fisik, keberadaan sinar gamma, energi dari sinar beta, dan jarak penetrasi
energi beta pada jaringan.
Tumor ukuran kecil kurang efektif bila diberikan radionuklida Y-90, karena
energi beta dari Y-90 sangat tinggi dan 70 % dari energi radiasi tersebut akan
diberikan di luar tumor tersebut. Partikel beta energi medium, seperti I-131 dan Lu-
177, lebih efektif untuk tumor yang berukuran kecil, sebaliknya partikel beta energi
tinggi seperti Y-90, lebih efektif untuk terapi tumor yang berukuran besar.
Faktor penting lain yang mempengaruhi dosis serap radiasi pada tumor adalah
nasib dari radionuklida setelah terjadi internalisasi dari antibodi ke dalam sel tumor.
Proses internalisasi ini tergantung antibodi yang mentarget antigen di permukaan sel
tumor. Kemudian setelah terjadi proses internalisasi, antibodi tersebut akan dirusak
oleh lisosom dan dikeluarkan dari dalam sel. Proses internalisasi ini kurang
berpengaruh terhadap RIT yang menggunakan radionuklida energi tinggi, namun
pada radionuklida energi rendah membutuhkan proses internalisasi karena
radionuklida harus sedekat mungkin dengan nukleus agar dapat menghasilkan efek
sitotoksik.
Tabel. Radionuklida yang sering digunakan

19
Radio imunoterapi melibatkan penggunaan radioaktif murine dikonjugasikan
antibodi terhadap antigen selular. Sebagian besar penelitian saat ini terlibat aplikasi
mereka untuk limfoma, karena ini sangat radio sensitive. Untuk membatasi paparan
radiasi, murine antibodi secara khusus dipilih, sebagai imunogenisitas tinggi
mempromosikan cepat izin dari tubuh. Tositumomab adalah salah satu contoh
digunakan untuk limfoma non-Hodgkins.
Sampai saat ini, radioimunoterapi telah digunakan untuk pengobatan beberapa
jenis penyakit kanker, antara lain pengobatan limfoma, kanker prostat, dan
melanoma. Pada 2002, FDA menyetujui radiolabeled pertama yang boleh digunakan
untuk terapi kanker (tak hanya untuk uji klinis) yakni Ibritumomab tiuxetan
(Zevalin). Zevalin adalah antibodi monoklonal anti-CD20 yang kedalamnya telah
diikatkan radioisotop pemancar beta Yttrium-90. Obat ini digunakan untuk terapi
kanker B lymphocytes. Kini obat ini juga digunakan untuk terapi B cell non-Hodgkin
lymphoma yang tidak mempan dengan terapi standar.
Radiolabeled kedua yang disetujui FDA adalah tositumomab (Bexxar), pada
2003. Bexxar adalah antibodi monoklonal anti-CD20 yang ke dalamnya telah dimuati
dengan radioisotop Iodium-131. Obat ini digunakan untuk tipe tertentu non-Hodgkin
lymphoma yang juga tidak menunjukkan respon dengan rituximab (Rituxan) atau
kemoterapi. Di samping untuk kanker, antibodi radiolabeled juga digunakan
bersamaan dengan kamera khusus untuk mendeteksi penyebaran sel kanker dalam
tubuh. Penggunaannya sudah disetujui FDA yakni OncoScint (untuk deteksi kanker
kolorektal dan kanker ovarium) serta ProstaScint (deteksi kanker prostat).
Aplikasi klinis penggunaan radio imunoterapi antibodi monoclonal, diantaranya:
1. Penggunaan radioimunoterapi pada pengobatan limfoma atau leukima adalah
dengan menginjeksikan anti-CD20 yang dilabel dengan radioaktif. Mula-mula
pasien dipersiapkan sedemikian rupa, yaitu dengan diberi infuse antibodi yang
tidak dilabel radioaktif. Kemudian pasien akan menerima antibody yang dilabel
radioaktif dalam dosis yang rendah. Antibodi yang berlabel radioaktif ini akan
beredar di dalam tubuh dan akan menghampiri sel limfoma B dan limfosit B

20
normal. Antibodi membawa radioaktif pada sel limfoma dan terjadi pembunuhan
sel kanker yang terlokalisasi serta sedikit limfosit B normal.
2. Penggunaan radio imunoterapi pada pengobatan kanker prostat adalah dengan
melabel antibodi monoklonal dari kanker prostat. Antibodi monoklonal pada
kanker prostat disebut anti-PSMA (Prostat-Specific Membran Antigen) mAb.
J591 adalah anti-PSMA mAb yang belum dilabel dengan radioaktif. Radioaktif
yang digunakan untuk melabel J591 adalah 177Lu dan 90Y. Dalam jurnal
penelitian, pasien kanker prostat dibagi dalam beberapa kelompok lalu diberi
177Lu-J591 dan 90Y-J591 berbagai dosis selama 2-4 bulan. Hasilnya, pemberian
berulang 177Lu-J591 (30-60mCi/m2) atau 90Y-J591 (17.5 mCi/m 2) dapat
ditoleransi pasien dengan trombocitopenia. Meskipun pemberian tunggal dosis
besar dipertimbangkan dapat membunuh sel kanker dalam fraksi besar.
3. Radioimunoterapi yang digunakan dalam pengobatan melanoma menggunakan
antibodi monoklonal 6D2. Pada melanoma yang menjadi target radioimunoterapi
adalah melanin. Penelitian yang dilakukan pada mencit, menggunakan 6D2 mAb
yang dilabel 188Re. Untuk mengetahui efikasinya 188Re-6D2 mAb dibandingkan
dengan kemoterapi yang menggunakan dacarbazine. Hasil penelitian tersebut
menunjukkan 188Re-6D2 mAb lebih efektif dalam menghambat pertumbuhan
tumor pada mencit. Selain itu, pengobatan melanoma dengan dacarbazine yang
diikuti radioimunoterapi lebih efektif daripada terapi tunggal.
4. Kanker Paru Karsinoma Bukan Sel Kecil (KPKBSK) mewakili kira-kira 80%
total keganasan pulmoner. Strategi dasar terapi pasien dengan KPKBSK stage
lanjut kemoterapi atau kombinasi radioterapi dipertimbangkan sebagai terapi
standar. Terapi ini sebagian memberikan hasil perbaikan  lama tahan hidup pasien
tetapi prognosisnya masih tetap buruk, terapi ini tidak spesifik dan tidak selektif
serta toksik karena itu strategi terapi baru masih diperlukan.
Perubahan paradigma terjadi pada terapi KPKBSK dan beberapa tumor lain
setelah perkembangan target spesifik tumor. Penelitian utama adalah inhibitor
EGFR famili, inhibitor angiogenesis, inhibitor transduksi signal, induksi
apoptosis dan imunoterapi. Penelitian klinis lanjut kanker paru adalah terapi target

21
yang menghambat jalur transduksi signal EGFR dan VEGF. Beberapa zat tersebut
adalah inhibitor EGFR antibodi monoklonal ″Trastuzumab″ (Herceptin),
″Cetuximab″ (Erbitux), inhibitor EGFR tyrosine kinase (Iressa) dan inhibitor
angiogenesis antibodi monoklonal VEGF ligand. Sejumlah zat tersebut telah
memasuki fase penelitian klinis lanjut. Terapi target dapat diaplikasikan dalam
kombinasi kemoterapi sitotoksik atau terapi radiasi semua stage terapi termasuk
terapi rumatan. Terapi biologis baru ini akan digunakan sebagai kombinasi
rasional berdasarkan diagnosis patologi untuk KPKBSK stage lanjut.

22
BAB III
PENUTUP
3.1 Kesimpulan
1. Radio imunoterapi adalah metode penanganan kanker dengan memanfaatkan
reaksi spesifik antigen dan antibodi. Antibodi monoklonal adalah antibodi buatan
identifik karena diproduksi oleh salah satu jenis sel imun saja dan semua klonnya
merupakan sel single parent. 
2. Pembuatan antibodi monoklonal dilakukan dengan tahap-tahap diantaranya
Imunisasi tikus dan seleksi tikus donor untuk pengembangan sel hybridoma,
Penyaringan produksi antibodi tikus, Persiapan sel myeloma, Fusi
sel myeloma dengan sel imun limpa, dan Pengembangan lebih lanjut kloning
sel hybridoma 
3. Mekanisme kerja dari antibodi monoklonal diantaranya Antibody dependent
cellular cytotoxicity (ADCC), Complement dependent cytotoxicity (CDC), Perubahan
transduksi signal, Imunomodulasi, dan Antibodi directed enzyme prodrug
therapy (ADEPT)
4. Faktor yang mempengaruhi keberhasilan radioimunoterapi
antibodimonoklonal berupa karakteristik dari antibody, antigen yang ditarget,
radionuklida, dan sifat dari keganasannya.
5. Aplikasi radioimunoterapi antibodimonoklonal secara klinis dapat berupa
pengobatan kanker paru, kanker payudara, kanker kelenjar prostat, tumor, dan
lainnya.
3.2 Saran
Dalam pembuatan makalah ini sebaiknya menggunakan bahasa yang baku
dengan penggunaan tanda baca yang sesuai ejaan yang disempurnakan. Selain itu,
pembuatan makalah ini juga diharapkan agar para pembaca dapat mengerti dan
memahami isi dari makalah serta dapat menambah ilmu pengetahua bagi para
pembaca.

23
DAFTAR PUSTAKA
Hanafi, Arif Riswahyudi dan Elisna Syahruddin. Antibodi Monoklonal dan
Aplikasinya Pada Terapi Target (Targeted Therapy) Kanker Paru. Jurnal
respiratori Indonesia : Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi
FKUI-RS Persahabatan. Jakarta. Indonesia.
Koppe MJ et al. 2005. Antibody Guided Radiation Therapy of Cancer. Gildeprint
Drukkerijen Enschede. Netherlands.
Leswara, ND. 2008, Buku Ajar Radiofarmasi. Penerbit Buku Kedokteran EGC.
Jakarta. Indonesia.
Prise, KM. 2008. Target Radionuclide Tumor Therapy. Springer Scient Business
Media
Sudiono, Janti. 2014, Sistem kekebalan Tubuh. Penerbit Buku Kedokteran EGC.
Jakarta. Indonesia. ISBN 978-979-044-483-6.

24