Farmaka

Suplemen Volume 16 Nomor 2 457

ARTIKEL TINJAUAN: FARMAKOGENOMIK NON-SMALL-CELL LUNG CANCER

Almira Tsaniya Gita
Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran
Jl. Raya Bandung Sumedang km 21 Jatinangor 45363
almiratsaniyag@gmail.com

ABSTRAK
Farmakogenomik merupakan cabang dari farmakologi yang mempelajari variasi gen tiap
individu yang bisa disebabkan oleh mutasi ataupun polimorfisme dari suatu gen, sehingga
menyebabkan perbedaan respon tiap individu terhadap obat. Pengobatan individu terus
dikembangkan untuk meningkatkan efektifitas serta menurunkan efek toksisitas dari
penggunaan obat dengan harapan pasien dapat cepat sembuh dan meningkatnya kualitas hidup
pasien. Termasuk penyakit non-small-cell lung cancer (NSCLC) yang merupakan kanker paru
penyebab utama kematian di dunia. Penyebab utama penyakit ini ialah asap rokok yang masuk
ke dalam tubuh. Banyak upaya yang telah dilakukan untuk kesembuhan non-small-cell lung
cancer ini seperti pembedahan, kemoterapi, dan radioterapi , namun tingkat kesembuhan dan
harapan hidup pasien masih cukup rendah. Artikel ini ditulis untuk memberikan gambaran
pendekatan farmakogenomik terhadap mekanisme penyakit dan aktivitas obat penyakit non-
small-cell lung cancer.
Kata kunci: Farmakogenomik, Non-small-cell lung cancer.

ABSTRACT
Pharmacogenomics is a branch of pharmacology studying the individual gene variation caused
by mutations or polymorphism of a gene, thus causing differences in individual responses to
the drug. Individual treatment continues to be developed to improve the effectiveness as well a
reduce the toxicity effects of drug use in the hope that the patient can recover quickly and
increase patient survival. Including non-small-cell lung cancer (NSCLC) disease which is the
lung cancer the leading cause of death in the world. The main cause of this disease is cigarrete
smoke that enters the body. Many efforts have been made to cure this NSCLC such as surgery,
chemotherapy, and radiotherapy, but the healing rate and life expectancy of patients is still
quite low. This article was written to provide an overview of the pharmacogenomics approach
to the mechanism of disease and drug activity of non-small-cell lung cancer.

Keywords: Pharmacogenomic, Non-small-cell lung cancer.

Diserahkan: 5 Juli 2018, Diterima 5 Agustus 2018

Pendahuluan Terdapat dua tipe kanker paru yaitu

Kanker paru merupakan penyebab
utama kematian di dunia (Siegel, et al.,
2015). Lebih dari 70% pasien didiagnosis
kanker paru pada tingkat lanjut dan
mendapatkan perawatan paliatif. (Schiller,
et al., 2002).
small cell lung cancer (SCLC) dan non-
small cell lung cancer (NSCLC), namun
85% kasus kanker paru yaitu NSCLC
(Alghamdi, et al., 2018).
Farmakogenomik digunakan
sebagai basis genetik perbedaan respon obat
antarindividu. Kurangnya respon dan efek
Farmaka
Suplemen Volume 16 Nomor 2 458

samping serta resistensi obat dalam 2. Gemcitabine.

pengobatan NSCLC meyebabkan Obat ini digunakan untuk
pentingnya mengetahui perubahan pengobatan NSCLC dan pada uji fase II
molekular yang terjadi pada pasien yang menunjukkan rata-rata respon tervalidasi
telah didiagnosa NSCLC (Weng, et al., lebih dari 20% pada pasien NSCLC
2013). Kebanyakan terjadi mutase pada (Danesi, et al., 2009) .Gemcitbine
EGFR yang ditemukan 10-15% pasien dan terfosforilasi menjadi bentuk metabolit
penyusunan kembali ALK-EML4 4-7% aktifnya yaitu diphosphate (dFdCDP) dan
pasien (Kris, et al., 2014). triphosphate (dFdCTP) yang mengahambat
ribonucleotide reductase (RR) dan sintesis

Bahan dan Metode DNA (s). Gemcitibine menggunakan

Review artikel ini dilakukan dengan sitotoksisitas dai penghambatan RR dan

pencarian studi literatur yang didapat dari meningkatkan ekspreasi RR subunit 1

internet dengan kata kunci (RRM1) yang berhubungan dengan

“Farmakogenomik”, “Non-small-cell lung resistensi dalam garis sel NSCLC. Pasien

cancer”, “Molecular target”. Sumber NSCLC dengan kemoterapi

literature yang digunakan yaitu berupa gemcitabine/CDDP neoadjuvant

jurnal internasional yang telah diuntungkan karena ekspresi RRM1 yang

dipublikasikan pada beberapa situs, seperti rendah (Davidson, et al., 2004).

Pubmed, NCBI, dan Elsevier.

3. Fluoropyrimidines.
Kombinasi urasil dan tegafur
Hasil dan Pembahasan
dengan rasio molar 4:1 efektif untuk
Pengobatan Non-Small Lung Cancer
kemoterapi adjuvant NSCLC (Hamada, et
1. Cisplastatin (CDDP)
al., 2005). UFT merupakan prodrug
Cis-diamminedichloplatinum
antimetabolit 5-FU dan penggunaannya
(Cisplastatin) banyak digunakan sebagai
dapat ditentukan dengan melihat ekspresi
kemoterapi yang memiliki aktivitas
TS (Thymidylate synthase) dan DPD
antineoplastic dengan membentuk cross-
(dihidopirimidin dehydrogenase) yang
link yang menyebabkan apoptosis (Ryu, et
merupakan enzim penunjuk resistensi dari
al., 2004). .ERCC1 dan RRM1 menjadi
obat ini , semakin tinggi DPD dan TS maka
prediktor terhadap resistensi obat ini. (Isla,
pasien semakin resisten terhadap UFT
et al., 2014).
(Danesi, et al., 2009).
Farmaka
Suplemen Volume 16 Nomor 2 459

4. Paclitaxel Gen untuk Prediksi Pengobatan NSCLC

Tingginya tinggi konsentrasi β-III- 1. ERCC1
tubulin berhubungan dengan rendahnya Gen yang mengkode protein bagian
sensitifitas paclitaxel pada sel NSCLC. dari molekul nuclear excision repair (NER)
Cytochrome P450 CYP2C8 merupakan yang memberbaiki untai DNA yang putus ,
enzim yang mematabolisme paclitaxel di mana dengan meningkatnya ekspresi
menjadi bentuk tidak aktifnya (Pinard, et endonuclease excision repair cross-
al., 2003). complementing 1 (ERCC1) diprediksi
akibat dari menurunnya respon dan
5. Pemetrexed kelangsungan hidup ketika menggunakan
Pemetrexed merupakan antifolat cisplastatin (Simon & George, 2007).
yang menghambat thymidylate synthase
(TS) , dihydrofolate reductase (DHFR), dan 2. RRM1
glycinamide ribonucleotida Ribonucleotida reductase M1
formyltransferase (GARFT) yang melawan (RRM1) terlibat dalam respon terapetik dari
tumor cell lines, termasuk NSCLC NSCLC dan ekspresinya berhubungan
(Theicer, et al., 2000). Kombinasi dengan ekspresi ERCC1. (Simon &
pemetrexed dengan cisplastatin lebih bagus George, 2007). RRM1 sebagai biomarker
dibanding monoterapi pemetrexed, dan prediksi untuk gemcitabine pada pasien
kombinasi pemetrexed dengan docetaxel NSCLC dengan respon yang lebih tinggi
dijadikan pengobatan lini kedua. serta meningkatkan kelangsungan hidup
6. Gefitinib pasien kanker menular rendah RRM1
Gefitinib merupakan obat golongan (Gong, et al., 2012)
inhibitor protein kinase yang bekerja Kerja dari komposisi pengobatan
menghambat enzim protein kinase platinum yaitu menghambat perbanyakan
,sehingga menghambat pembelahan sel sel dengan merusak DNA secara
kanker. Namun, banyak muncul efek irreversible dengan membentuk formasi
toksisitas dari obat ini seperti ruam, diare, intra- dan interstrand cross-link.
dan hepatotoksik. Pada pasien dengan Kebanyakan resisten obat muncul karena
genotip ABCB1 rs1128503 memiliki faktor detoxifikasi atau perbaikna kerusakan DNA
resiko yang tinggi terhdap resiko ruam dan yang efisien dari sistem NER termasuk
diare (Ma, et al., 2016). ERCC1 (Danesi, et al., 2007).
Farmaka
Suplemen Volume 16 Nomor 2 460

Jalur Molekular 2. Reseptor VEGF

1. EGFR Reseptor yang termasuk dalam

Mutasi EGFR muncul 10-20% pada VEGF yaitu VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C,

pasien bukan keturunan Asia Timur dengan VEGF-D. VEGF mengatur pembentukan

NSCLC dan 40% pada pasien Asia , pembuluh darah baru yang regulasinya

kebanyakan adenokasrsinoma diderita oleh menurun degan adanya terapi EGF-R

wanita usia muda dan bukan perokok (Brueckl, et al., 2008).

(Shigematsu, et al., 2005). Mutasi yang 3. EML4-ALK

paling sering ditemukan yaitu pada ekson Mutasi dari pengabungan ujung N-

19 (adanya penghapusan) atau ekson 21 terminal pada EML4 yang bergabung

(Leu858Arg) (Tan, et al., 2016). TKI EGFR dengan domain pada ALK sehingga

merupakan pengobatan lini pertama pada mengaktivasi tyrosine kinase yang berujung

NSCLC yang mengalami mutase pada menyebabkan perbanyakan sel (Putaro, et

EGFR dan menunjukkan respon dengan al., 2012).

meningkatnya kualitas hidup pasien

dibandungkan dengan kemoterapi Simpulan
.Meskipun generasi kedua TKI (missal Kanker paru merupakan penyakit
afatinib) menunjukkan peningkatan yang dapat dikarakterisasi pada tingkat
kelangsungan hidup , namun lebih berefek lanjut. Pengetahuan akan aktivitas serta
toksik dibandingkan TKI generasi pertama target obat untuk penyakit NSCLC dapat
(Tan, et al., 2016). mempermudah untuk melakukan
Reseptor yang termasuk dalam pendekatan farmakogenomik guna
EerbB yaitu ErB-1 (EGFR), ErB-2 (her-2) meningkatkan efektivitas serta
yang berhubungan dengan pengobatan meminimalkan toksisitas dari pengguanaan
kanker payudara, ErB-3 dan ErB-4 .Bagian obat NSCLC.
ekstraselluler mengikat ligand an bagian
intraselluler mengandung tyrosine kinase Daftar Pustaka
yang berfungsi untuk memberi sinyal Alghamdi, H. I., Alshehri, A. F. & Farhat,
transduksi. Beberapa mutase di gen EGFR G. N., 2018. An overview of mortality
meningkatkan aktivitas tyrosine kinase & predictors of small-cell and non-
dans elanjutnya meningkatkan resistensi small cell lung cancer among Saudi
terhadap terapi dengan tyeosine kinase patients. Epidemiology and Global
inhibitor (TKIs) (Putaro, et al., 2012). Health.
Brueckl, W. M. et al., 2008. Increased
Vascular-Endothelial Growth Factor
Farmaka
Suplemen Volume 16 Nomor 2 461

(VEGF) Tumor Expression and docetaxel-cisplatin-treated advanced

Response to Epidermal Growth non-small-cell lung cancer. Annals of
Factor Receptor (EGF-R) Inhibitor Oncology, Volume 15, pp. 1194-
Erlotinib in Non-Small Cell Lung 1203.
Cancer (NSCLC). Thoraric Kris, M. G. et al., 2014. Using Multiplexed
Oncology, 3(3), pp. 314-316. Assays of Oncogenic Drivers in Lung
Danesi, R. et al., 2009. Pharmacogenomics Cancers to Select Targeted Drugs.
In Non-Small-Cell Lung Cancer JAMA, 311(19).
Chemotherapy. Elsevier. Ma, Y. et al., 2016. Determinants of
Danesi, R., Pasqualetti, G., Giovanneti, E. Gefitinib Toxicity in Advance Non-
& Tacca, M. D., 2007. The Role of Small Cell Lung Cancer (NSCLC) : A
Pharmacogenetics in Adjuvant Pharmacogenomic Study of
Treatment of Non-Small Cell Lung Metabolic Enzymes and Transporters.
Cancer. Thoraric Oncology, Volume The Pharmacogenomics , pp. 1-6.
2, pp. 27-30. Peters, G. J. et al., 2000. Basis for effective
Davidson, J. D. et al., 2004. An Increase in combination cancer chemotherapy
the Expression of Ribonucleotide with antimetabolites.. Pharmacology
Reductase Large Subunit 1 Is & Therapeutics, Volume 87, pp. 227-
Associated with Gemcitabine 253.
Resistance in Non-Small Cell Lung Pinard, P. V. et al., 2003. Analysis of
Cancer Cell Lines. Cancer Research, Tubulin Isotypes and Mutation from
Volume 64, pp. 3761-3766. Taxol-Resistanr Cells by Combined
Gong, W. et al., 2012. RRM1 expression Isoelectrofocusing and Mass
and clinical outcome of gemcitabine- Spectrometry.. Biochemistry, 42(18),
containing chemotherapy for pp. 5349-5357.
advanced non-small-cell lung cancer: Putaro, P. M., Schneider, T., Rodriguez, R.
A meta-analysis. Lung Cancer, & Fruh, M., 2012. Targeted Therapy
Volume 75, pp. 347-380. in non-small cell lung cancer.
Hamada, C. et al., 2005. Meta-Analysis of Breathe, 8(3).
Postoperative Adjuvant Ryu, J. S. et al., 2004. Association between
Chemotherapy with Tegafur-Uracil in polymorphisms of ERCC1 and XPD
Non-Small-Cell Lung Cancer. and survival in non-small-cell lung
Clinical Oncology, 23(22). cancer patients treated with cisplatin
Isla, D. et al., 2014. Single nucleotide combination chemotherapy. Lung
polymorphisms and outcome in Cancer, Volume 44, pp. 311-316.
Farmaka
Suplemen Volume 16 Nomor 2 462

Schiller, J. H., Harrington, D., Belani, C. P. Optimizing Management of EGFR

& Langer, C., 2002. Comparasion of Mutation-Positive Non-Small Cell
Four Chemotherapy Regimens for Lung Cancer: Status in 2016.
Advanced Non-Small-Cell Lung Thoraric Oncology, 11(7), pp. 946-
Cancer. N Engl J Med, Volume 346, 963.
pp. 92-98. Theicer, B. A. et al., 2000. Treatment
Shigematsu, H. et al., 2005. Clinical and Regimens Including the
Biological Features Assiciated with Multitargeted Antifolate LY231514
Epidermal Growth Factor Receptor in Human Tumor Xanografts. Clinical
Gene Mutation in Lung Cancers. Cancer Research, Volume 6, pp.
National Cancer Institute, 97(5). 1016-1023.
Siegel, R., Millerr, K. & Jemal, A., 2015. Van der, n.d. Basis for effective
Cancer Statistics. Clin, Volume 65, combination cancer chemotherapy
pp. 5-29. with antimetabolites.. Pharmacology
Simon & George, 2007. Pharmacogenomic & Therapeutics.
application in the management of Weng, L., Zhang, L., Peng, Y. & Huang, R.
non-small cell lung cancer (NSCLC): S., 2013. Pharmacogenetics and
from clinical trials to clinical practice. pharmacogenomics: a bridge to
Thoraric Oncology, 2(8). individualized cancer therapy.
Tan, D. S. et al., 2016. The International Pharmacogenomic, 14(3), pp. 315-
Association for the Study of Lung 324.
Cancer Consensur Statement on