Anda di halaman 1dari 29

1

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang


Kanker serviks merupakan kanker dengan urutan nomor keempat yang dialami
wanita secara global, dimana terjadi sekitar 570.000 kasus dan 311.000 kematian dilaporkan
pada tahun 2018.1 Kematian secara global akibat kanker serviks sekitar 85% terjadi di negara
berkembang yangs secara statistik angka kematian ditemukan 18 kali lebih tinggi pada negara
berpenghasilan rendah.2 Di Indonesia diperkirakan 32.469 wanita terdiagnosis kanker serviks
setiap tahunnya dengan 18.279 angka kematian dan merupakan penyebab nomor dua kanker
pada wanita dengan rentang usia 15-44 tahun.3
Infeksi human papillomavirus (HPV) merupakan penyebab utama dari kanker serviks
adalah, dengan DNA HPV diidentifikasi pada 95% lesi kanker serviks. Umumnya infeksi
HPV akan sembuh secara spontan, namun pada beberapa kasus terjadi infeksi menetap yang
dapat berkembang menjadi kondisi premalignan dari cervical intraepithelial neoplasia (CIN)
atau adenocarcinoma in situ. Beberapa faktor yang mempengaruhi terjadinya infeksi
persisten dan transformasi ke arah malignansi adalah merokok, penggunanan kontrasepsi oral
jangka panjang, paritas yang tinggi dan ko-infeksi dengan infeksi virus herpes simpleks
(HSV) atau HIV (human immunodeficiency virus). 2
HPV adalah virus DNA untai ganda termasuk dalam keluarga Papovaviridae. Hampir
200 jenis HPV telah diidentifikasi dengan sekitar 30 jenis menginfeksi saluran anogenital.
Semua jenis infeksi HPV dibagi menjadi dua kelompok berdasarkan sifat karsinogeniknya
yaitu risiko tinggi dan risiko rendah. Jenis-jenis berisiko tinggi termasuk HPV tipe 16, 18,
31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 dan 82. Jenis lainnya merupakan jenis HPV
risiko rendah termasuk HPV tipe 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 81. Saat ini telah diketahui
dan dibuktikan bahwa HPV 16 dan 18 adalah genotipe risiko tinggi yang paling ganas,
menyebabkan sekitar 70% dari semua kanker serviks invasif di dunia.4
HPV 16 dan 18 akan memicu perkembangan sel normal menjadi lesi pra kanker
kemudian menjadi lesi yang invasif. Lebih dari 90% kanker serviks berkembang pada zona
transformasi (ZT), yaitu daerah metaplastik epitel skuamosa pada sambungan skuamosa
2

kolumnar diantara endoserviks dan ektoserviks. Meskipun belum ada penjelasan lebih lanjut
mengenai kecenderugan keganasan pada daerah tersebut. Namun terdapat berbagai
mekanisme patogenesis dari infeksi HPV yang melibatkan ekspresi onkoprotein yang dimiliki
oleh virus dan menyebabkan hambatan pada berbagai protein seluler yang akan berdampak
pada proses biologis termasuk proliferasi sel, siklus sel dan apoptosis.5

Pendeteksian dini yang bertujuan untuk mencegah perkembangan infeksi HPV


menjadi karsinogenik yang nantinya memiliki prognosis lebih buruk sangat penting
dilakukan. Pada awalnya, metode skrining yang digunakan meliputi tes PAP yang ditemukan
oleh George Nicholas Papanicolaou, uji untuk human papillomavirus spesifik (HPV) dan
inspeksi visual, tetapi dikaitkan dengan negatif palsu yang berkisar 6% sampai 55%. Tes
HPV merupakan tes DNA yang mendeteksi kanker serviks dengan kaitannya terhadap tipe
HPV spesifik. Biasanya tes ini tidak direkomendasikan karena angka positif palsunya yang
tinggi. Bentuk, warna dan tekstur serviks dapat membantu dokter menentukan pengobatan
yang mana yang dilakukan kemudian. Servikografi digital merujuk pada proses pengambilan
foto serviks disebut (servigram) setelah pemberian 5% asam asetat. Deteksi dan
pengklasifikasian otomatis dapat dilakukan dengan servigram.6

Dalam praktik klinis, banyak faktor yang memengaruhi keakuratan biopsi serviks
termasuk pengalaman ahli kolposkopi, lokasi, ukuran dan kedalaman lesi, dan status
menstruasi wanita. Bahkan oleh ahli kolposkopi berpengalaman, sensitivitas kolposkopi
bervariasi dari 81,4% hingga 95,7% untuk mendeteksi CIN, dengan spesifisitas 34,2% hingga
69% 9-13. Peningkatan akurasi kolposkopi adalah masalah utama dalam pengelolaan CIN.
Berdasarkan deep learning, diagnosis medis berbantuan komputer dapat secara efisien dan
ilmiah menangani sejumlah besar data klinis dan mencapai kinerja yang sebanding pada
berbagai tugas medis. Penelitian telah menunjukkan bahwa diagnosis yang dibantu komputer
dapat membantu mendeteksi lesi dan meningkatkan akurasi diagnosis dengan menggunakan
deep learning dan teknologi pemrosesan gambar medis ditambah beberapa pengetahuan
fisiologis dan patologis yang mungkin.7

Deep learning banyak digunakan dalam pemrosesan pencitraan dunia medis dan
membuat pencapaian besar, termasuk klasifikasi, deteksi, segmentasi, dan registrasi.
Sebagian besar data gambar yang diproses adalah gambar medis seperti MRI, CT dan gambar
USG. Mekanisme persepsi multi-layer neural network dalam deep learning dapat
mempelajari fitur-fitur yang lebih abstrak dalam gambar dan diharapkan dapat memecahkan
3

masalah yang ada. Namun, pembelajaran yang mendalam perlu didukung oleh data skala
besar untuk mencapai hasil yang diinginkan.8

Dalam penelitian Kim dan Huang9 menggunakan metode optimized bounding box
(OBB) untuk mendeteksi RoI pada gambaran servigram. RoI biasanya merupakan bentuk
persegi kotak pembatas yang berada ditengah sekitar serviks. Beberapa area BB dengan
lokasi dan skala yang berbeda diekstraksi dari gambaran yang mirip menggunakan matriks
persamaan. Kemudian, daerah BB yang terbaik dipertahankan menggunakan kombinasi jarak
Euclidean dan matrik intersection over union (IoU). Akhirnya, pengelompokkan dua varian
dibangun pada metode majority voting dan model support vector machine (SVM). Kedua
pengklasifikasian ini dilatih menggunakan fitur teknik (atau buatan tangan). Fitur ini
dibangun menggunakan warna dan representasi tekstur serviks. Song dkk.10 menggunakan
filter Sobel pertama untuk mendeteksi serviks RoI. Kemudian pendekatan multi modal
dimaksudkan untuk pengklasifikasian kanker serviks. Pendekatan selanjutnya mengumpulkan
informasi dari servigram dan uji klinis. Keputusan klasifikasi ini didasarkan pada
pengumpulan informasi. Song dkk., mengevaluasi pengukuran yang serupa berdasarkan pada
informasi pengklasifikasian untuk mengekstraksi label servigram dalam pertimbangan. Hal
tersebut penting terkait dengan penilaian Kim dan Huang yang menilai kinerja dari dua
kategori yang berbeda dari pengelompokan kanker. Pada kategori pertama, pengelompokkan
didesign dan dilatih menggunakan fitur buatan tangan. Fitur ini teruji baik dalam bidang
visual komputer yang merupakan descriptor gambaran standar. Descriptor demikian meliputi
pyramids of local binary pattern (PLBP), histogram warna piramida dalam L*a*b* color
space (PLAB) dan pyramid histogram of oriented gradients (PHOG).
Pada kateogri klasifikasi kedua, fitur auto-extracted digunakan untuk melatih
pengklasifikasian kanker serviks. Fitur ini secara langsung menyimpulkan selama
pembelajaran dengan model random forest, SVM atau convulotional neural network (CNN).6
Menggunakan data pasien yang ada secara umum, Adem dkk., mengklasifikasikan
empat variable target yang berbeda meliputi gambaran Schiller, Sitologi, Biopsi dan
Hinselmann. Gambaran ini menampilkan risiko potensi kanker serviks. Tidak seperti model
yang dimaksud penelitian ini, Adem dkk., menggunakan dataset ukuran kecil terdiri dari data
riwayat pasien. Pengelompokkan deep learning terdiri dari model kumpulan autoencoder.
Angka ketepatan pengklasifikasian mencapai 0.978 dimana menyoroti pada keunggulan
model deep learning dalam sistem pendukung diagnostic pasien. Fernandes dkk.,11 dalam
penelitiannya memprediksi risiko kanker serviks dan skor penilaian kualitas subjektif dari
4

gambaran kolposkopi berdasarkan modalitas yang berbeda dan human experts. Model
prediksi tersebut bergantung pada strategi pembelajaran transfer berdasar pada regulasi.
Strategi demikian membolehkan model sumber dan target untuk membagi parameter model
yang sama dan menurunkan ukuran dari data pelatihan yang diperlukan. Selain itu, model
yang dilatih pada satu ahli / subset modalitas dapat dengan mudah diperluas berkat strategi
pembelajaran transfer. Hanya menggunakan fitur tekstur tingkat nucleus, Phoulady dkk.,
mengklasifikasikan jaringan serviks yang normal atau tidak. Fitur yang dimaksud diproses
menggunakan dua langkah analisis tingkat nucleus. Pada langkah pertama, informasi tingkat
nucleus ditangkap menggunakan segmentasi ambang multilevel adaptif. Kemudian, bentuk
daerah segmen tersebut diperkirakan menggunakan algoritma pencocokan elips.
Pengelompokkan dua langkah tersebut, disebut dengan algoritma adaptive nucleus shape
modeling (ANSM) yang memperoleh akurasi klasifikasi 0.933 dengan tidak ada angka
negatif palsu. Berkat dari kinerja tersebut, model ANSM dapat meningkatkan kinerja
keseluruhan alat analisis gambaran histologi serviks.12
Devi dkk., menyurvei dan menganalisis beberapa arsitektur ANN yang digunakan
dalam pengklasifikasian kanker serviks. Arsitektur yang paling efisien direkomendasikan
untuk klasifikasi biner gambaran serviks sebagai sel serviks normal atau abnormal. Kinerja
dari arsitektur ini kontras dengan metode skrinning manual seperti uji PAP smear dan liquid
cytology based (LCB).13
Untuk mengurangi tantangan segmentasi gambar, Zhang dkk.,14 mengusulkan
pengelompokkan bebas segmentasi untuk kanker serviks. Tidak seperti model sebelumnya,
Zhang dkk. melatih model deep learning menggunakan fitur otomatis. Untuk mengatasi
dengan keterbatasan ukuran dari data pelatihan, Zhang dkk., melatih model mereka
menggunakan dua tahap pendekatan. Pada tahap pertama, model deep learning pra latihan
pada dataset gambar natural. Kemudian, model setelah latihan yang disetel menggunakan
nuclei-centered patches extracted dari gambaran serviks re-sample secara adaptif. Disamping
kinerja yang bagus, model ini memerlukan ekstraksi gambaran secara akurat.
Model deep learning telah menunjukkan efektivitas yang baik pada tujuan deteksi dan
klasifikasi. Peningkatan pengetahuan tentang HPV dan perkembangan kanker berkontribusi
pada peningkatan manajamen perawatan pasien dengan lesi servikal. Hal ini juga dapat
membantu mengurangi progresifitas kanker pada perempuan yang terinfeksi HPV. 6

1.2 Rumusan Masalah


5

Berdasarkan uraian latar belakang di atas, maka dapat diidentifikasi masalah berikut
yang merupakan dasar dalam penelitian ini, yaitu:
Akurasi deep learning dalam diagnosis lesi prakanker pada kanker serviks

1.3 Tujuan Penelitian


1.3.1 Tujuan Umum
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui akurasi deep learning dalam diagnosis lesi
prakanker pada kanker serviks

1.3.2 Tujuan Khusus


1. Mengetahui faktor sosiodemografi pada pasien kanker serviks
2. Mengetahui hasil pemeriksaan kolposkopi pada pasien kanker serviks
3. Mengetahui hasil pemeriksaan deep learning pada pasien kanker serviks

1.4 Manfaat Penelitian


1.4.1 Manfaat bagi Pelayanan Masyarakat
Penelitian ini diharapkan dapat membantu memberikan pengetahuan kepada klinisi
khususnya sejawat ahli obstetri dan ginekologi tentang model deep learning dalam deteksi
dini lesi prakanker.

1.4.2 Manfaat bagi Pengembangan Pendidikan


Penelitian ini diharapkan dapat membantu memberikan kotribusi dalam keilmuan,
khususnya terkait dengan skrining dan diagnosis kanker serviks

1.4.3 Manfaat Bagi Pengembangan Penelitian


1. Menguatkan teori sebelumnya tentang manfaat model deep learning dalam
2. Penelitian ini diharapkan dapat menjadi rujukan pada penelitian berikutnya yang
serupa dan dapat memberikan kontribusi berarti terhadap perkembangan skrining
dan diagnosis pada kanker serviks.

1.5 Hipotesis Penelitian


Model deep learning memiliki akurasi tinggi dalam diagnosis lesi prakanker pada
kanker serviks
6

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Human Papillomavirus (HPV)


Human papillomavirus (HPV) adalah virus non-enveloped dengan untai DNA ganda
yang setiap sekuens DNA nya mengandung 8 kb. Hingga saat ini terdapat 200 genotipe dari
HPV yang teridentifikasi dan terklasifikasi menjadi HPV mukosa dan kutaneus. HPV dengan
risiko tinggi berkaitan dengan mukosa dan risiko rendah dengan lesi kutaneus. HPV dengan
risiko rendah seperti HPV 6, 11, 42, 43 dan 44 berkaitan dengan lesi jinak yang sering
menjadi kutil dan sangat jarang ditemukan pada tumor yang ganas. Sedangkan HPV dengan
risiko tinggi seperti HPV 16,18,31,33,34,35,39,45,51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 dan 70 berkaitan
dengan lesi kanker serviks dan yang paling sering ditemukan adalah HPV 16 dan HPV 18.
HPV 16 dan 18 diketahui penyebab 70% skuamous sel karsinoma dan lebih dari 90%
penyebab adenokarsinoma.4,15,16
Genom papillomavirus terdiri dari rantai ganda DNA dengan ukuran perkiraan 8000
pasangan basa dan terdiri dari tiga regio. Biologi molekuler dari molekul DNA kecil ini
kompleks. Ada enam protein awal, tiga regulator protein (E1, E2, dan E4) dan tiga
onkoprotein (E5, E6, danE7) yang ditandai dalam 4000 pasangan basa (bp) yang
berpartisipasi dalam replikasi virus dan transformasi sel. Bagian lain dari molekul DNA
ditandai dua protein struktural L1 dan L2 yang menyusun kapsid virus. Replikasi dan
transkripsi DNA virus dikontrol oleh long control region (LCR) yang dikodekan dalam
wilayah 1000 bp. 4,17 Organisasi genom HPV dapat dilihat pada gambar dibawah ini.

Gambar 1. Organisasi genom HPV


Dikutip dari Gupta4
7

Setiap protein memiliki peran penting pada siklus hidup dan transformasi sel inang
menjadi sel kanker. Setelah infiltrasi virus ke sel-sel di lapisan basal, partikel-partikel virus
tersebut dilepaskan untuk memfasilitasi integrasi genom virus ke dalam sel inang dengan
merusak beberapa jalur seluler dalam sel inang. Tabel 1 menunjukan fungsi utama protein
virus HPV pada inisiasi infeksi dan perkembangan selanjutnya menjadi kanker. 15

Tabel 1. Daftar fungsi utama protein HPV

Protein Fungsi Protein


Virus
E1 Replikasi dan transkripsi DNA virus
E2 Replikasi DNA virus, apoptosis, penekan transkripsi E6/E7
E4 Replikasi virus DNA
E6 Rekognisi imun (kompleks histokompabilitas utama, MHC)
E6 Degradasi p53, perubahan regulasi siklus sel, resistensi apoptosis
E7 Degradasi retinoblastoma (pRb), re-entry fase S pada siklus sel,
overekspresi p16
L1 Protein utama pada kapsid virus
L2 Protein minor pada kapsid virus
Dikutip dari Balasubramaniam15

Setelah evolusi virus, akumulasi berbagai variasi genetik yang menentukan garis
keturunan menghasilkan beragam tipe HPV. Urutan variasi seperti polimorfisme nukleotida
tunggal atau mutasi genetik dalam wilayah L1, LCR, E6, dan E7 dari HPV dapat menentukan
keluarga, keterkaitan, dan filogeni dari tipe HPV. Jenis HPV dapat didefinisikan sebagai
entitas yang didasarkan pada perbedaan lebih dari 10% dalam urutan DNA gen L1 antara dua
genom. Namun, perbedaan antara 2% dan 10% menentukan subtipe HPV. Selain itu,
variannya adalah entitas yang mendefinisikan kurang dari 2% perbedaan antara genom HPV.
Menurut penelitian terbaru, ada 60 dari 160 tipe HPV yang terkait dengan epitel mukosa dan
dikategorikan sebagai genus alpha papillomavirus (alpha-PV).9 Selanjutnya, alpha-PV dapat
diklasifikasikan menjadi sembilan kelompok: alpha-5 (HPV 23, 51, 69, dan 82), alpha-6
(HPV30, 53, 56, dan 66), alpha-7 (HPV 18, 39, 45, 59, 68, 70, 85, dan 97), dan alpha-9 (HPV
18
16, 31, 33, 35, 52, 58, dan 67) yang merupakan tipe risiko tinggi yang paling berisiko.
Namun, ada juga genus beta papillomavirus dan gamma papillomavirus yang belum diselidiki
secara rinci. 17
8

Menurut Papillomavirus Nomenclature Comittee, setiap tipe HPV dapat dibedakan


menjadi garis keturunan filogenik dalam hal distribusi geografis, patogenisitas, transkrip
regulasi, dan respons imunologis. Tipe alpha-9 HPV 16 telah dikelompokkan dalam
keturunan filogenetik: A, B, C, dan D. Filogeni A dibagi lebih jauh menjadi empat sub-line,
A1, A2, A3, dan A4. Sublineage A1, A2, dan A3 termasuk urutan DNA HPV Eropa,
sedangkan A4 termasuk urutan Asia yang terisolasi di seluruh dunia. Lineage B
diklasifikasikan sebagai sublineage B1 dan B2, yang terdiri dari sekuens HPV Afrika.
Lineage C juga termasuk urutan pada HPV afrika. Lineage D terdiri dari 3 sublineage: D1,
D2, dan D3 yang mencakup urutan Asia-Amerika dan Amerika Utara. Varian molekuler
intratipik dapat dibedakan berdasarkan potensi onkogeniknya terlepas dari keterkaitan
filogenetik. Beberapa studi penelitian mengenai garis keturunan D HPV 16 lebih tumorigenik
dibandingkan dengan garis keturunan lainnya. 17

2.1.1 Kanker Serviks


2.1.1 Epidemiologi Kanker Serviks
Kanker serviks merupakan kanker tersering keempat yang dialami oleh wanita secara
global, sekitar 570.000 kasus dan 311.000 kematian dilaporkan pada tahun 2018.1 Umumnya
lebih dari 85 % kanker serviks terjadi pada negara berkembang, dimana 15 % dari semua
kanker pada wanita. Insiden ditemukan sangat tinggi pada negara Sub Sahara Afrika,
Amerika Latin dan Asia. 9 Kanker serviks di Asia merupakan penyakit ketiga paling sering
dan menjadi sebab kematian nomor empat pada wanita, lebih dari 80% insiden kanker serviks
ditemukan di Cina dan India. Prevalensi infeksi HPV pada wanita usia 17 hingga 19 tahun di
Cina adalah 44,4%.20 Di Indonesia diperkirakan 32.469 wanita terdiagnosis kanker serviks
setiap tahunnya dengan 18.279 angka kematian dan merupakan penyebab nomor dua kanker
pada wanita dengan rentang usia 15-44 tahun. 3 Identifikasi perbedaan prevalensi karsinoma
sel skuamosa terkait infeksi HPV secara regional juga dilakukan dalam meta-analisis dari 85
studi, yang terdiri dari 10.058 wanita dengan kanker serviks, di mana prevalensi HPV 16
mendominasi karsinoma sel skuamosa, mulai dari 46% di Asia hingga 63% di Amerika
Utara. Tipe kedua yang paling umum adalah HPV 18, ditemukan pada 10-14% dari spesimen
karsinoma sel skuamosa. Frekuensi adenokarsinoma di antara semua kanker serviks invasif
juga signifikan, berkisar dari 4% di Afrika hingga 32% di Amerika Utara. Seperti yang
diduga, risiko tinggi HPV tipe 18 ditemukan dominan pada kasus adenokarsinoma dengan
prevalensi berkisar antara 37% hingga 41%. Jenis HPV paling umum berikutnya adalah tipe
16 dan tipe 45, yang ditemukan pada 26-36% dan 5-7% sampel berturut-turut. Menurut meta-
9

analisis yang terdiri dari 133 studi dan 14.595 wanita, kombinasi HPV 16 dan 18
berkontribusi terhadap 74-77% karsinoma sel skuamosa di Eropa dan Amerika Utara, dan 65-
70% karsinoma sel skuamosa di Afrika, Asia, dan Amerika Selatan / Tengah. Meskipun data
dari meta-analisis terbatas oleh metode pengujian DNA HPV masing-masing penelitian,
beberapa studi yang mengumpulkan sampel dari kohort besar telah mengkonfirmasi
keterlibatan tipe HPV yang sama dalam spesimen kanker serviks invasif. 17
Beberapa penelitian menyebutkan bahwa menikah pada usia muda, pasangan seksual
lebih dari satu, status ekonomi yang rendah, kebersihan personal yang buruk, merokok,
penggunaan kontrasepsi oral jangka panjang, infeksivirus seperti HIV, HSV beberapa faktor
risiko dari perkembangan kanker serviks.19

2.1.2 Anatomi dan Pembagian Wilayah Serviks


Serviks merupakan bagian bawah dari uterus, bentuknya silindris dan tersambung
antara vagina melalui kanal endoserviks. Zona transisi antara lapisan sel ini disebut
sambungan skuamosa kolumnar. Epitel Ektoserviks normal dan TZ terdiri dari epitel
skuamosa bertingkat yang dibentuk oleh pergerakan sel yang berkelanjutan dari lapisan basal
ke lapisan superfisial. Sedangkan epitel endoserviks terdiri dari epitel kolumnar selapis. Zona
transisi antara lapisan sel ini disebut sambungan skuamosa kolumnar. Gerakan ke atas
disertai dengan diferensiasi sel, perataan sel dan ekspresi gen untuk protein struktural seperti
keratin. Zona transisi tersusun dari sel skuamosa metaplastik yang berasal dari sel punca (sel
cadangan) dari endoserviks. Pada gambar dibawah ini dapat dilihat sel ektoservikal,sel TZ,
sel endoservikal. 21
10

Gambar 2. Pembagian regio serviks


Dikutip dari Hoffman 21

Gambar 3. Secara berurutan menunjukan struktur sel ektoservikal,sel TZ, sel endoservikal

Dikutip dari Deng han5

2.2.3 Klasifikasi Kanker Serviks


Berbagai perubahan prakanker terjadi pada sambungan skuamosa kolumnar dan
berkaitan erat dengan HPV yang memiliki genotipe 16 dan 18. Perubahan prakanker atau
displasia dari sel skuamosa pada epitel serviks sekarang dikenal dengan istilah neoplasia
intraepitelial serviks (NIS/CIN). NIS akan berkembang menjadi cancer in situ dan kanker
yang invasif apabila tidak ditatalaksana dari stadium awal atau apabila HPV dapat
mendeaktivasi fungsi seluler dari inang tersebut. 15

Derajat keparahan NIS ditentukan menurut histologinya menunjukan distribusi


perubahan sel epitel normal, yang terkena infeksi HPV pada keadaan prakanker (NIS 1, NIS
2 dan NIS 3) dan lesi kanker. Sel epitel tersusun rapi pada serviks yang normal. Namun pada
NIS dan kanker, sel yang terinfeksi oleh HPV menjadi displastik. NIS 1 atau juga disebut low
grade CIN (LGCIN) menujukkan displasia ringan dengan keterlibatan satu pertiga lapisan
epitel. Pada NIS 2 atau displasia derajat sedang menjukkan keterlibatan dua pertiga lapisan
epitel dan pada NIS 3 atau displasia berat lebih dari dua pertiga epitel terkena dampaknya.
NIS 2 dan NIS 3 kemudian dikelompokkan sebagai high grade CIN dengan (HGCIN). 15,22
11

Gambar 4. Distribusi epitel yang normal, lesi prakanker dan kanker serviks.

Dikutip dari Balasubramaniam15

2.2.4 Patogenesis Kanker Serviks


1. Inisiasi Infeksi HPV
Kontak seksual diperlukan untuk transmisi HPV, dan HPV tetap menjadi infeksi
menular seksual yang paling umum di dunia. Penularan ini paling banyak terjadi pada wanita
usia remaja dan wanita berusia 20-30 tahun, tergantung dengan usia kontak seksual pertama.
Hubungan seksual dalam usia dini dan berganti pasangan seksual merupakan faktor risiko
yang diketahui meningkatkan infeksi HPV. Wanita usia muda mampu menghasilkan respon
imun yang efektif untuk mengeliminasi infeksi HPV atau mengurangi viral load menjadi
tidak terdeteksi dalam 8-24 bulan. Seperti yang disebutkan sebelumnya, lebih dari 90%
infeksi HPV dapat tereliminasi tanpa melakukan intervensi dalam waktu 2 tahun. Faktor-
faktor lainnya yang diketahui dapat meningkatkan kemungkinan infeksi HPV yaitu merokok,
imunosupresi, status sosial ekonomi rendah, dan penggunaan kontrasepsi oral jangka
panjang. Meskipun sebagian besar wanita dengan infeksi HPV berisiko tinggi tidak menderita
kanker, namun infeksi persisten (> 2 tahun) dengan tipe HPV risiko tinggi diakui sebagai
penyebab utama faktor untuk berkembangnya kanker serviks. Pada wanita yang
imunokompeten, perkembangan menjadi karsinoma serviks invasif biasanya terjadi 10-20
tahun setelah infeksi primer.15

Perkembangan sel epitel yang terinfeksi HPV untuk menjadi kanker invasif
merupakan proses jangka panjang yang terkait dengan akumulasi perubahan DNA pada gen
sel inang. Perubahan ini melibatkan perubahan epigenetik dan genetik onkogen serta
perubahan tumor suppressor gene. HPV memasuki sel skuamosa pada lapisan basal inang
12

melalui luka kecil atau mikroabrasi.4 Virus harus dapat berintegrasi ke dalam sel inang untuk
memulai infeksi, dimana serangkaian peristiwa genetik terjadi dalam sel epitel basal yang
secara langsung memungkinkan replikasi virus. Peristiwa ini kemudian membentuk
lingkungan yang permisif untuk perkembangan neoplastik. Pada titik ini, virus harus
menghindari sistem imun inang untuk memastikan replikasi terjadi terus menerus dalam sel
epitel basal. CIN 1 adalah tahap ketika virus terus-menerus menginfeksi sel-sel serviks.
Transisi dari lesi prakanker ke karsinoma invasif membutuhkan setidaknya 10-12 tahun. Lesi
CIN 1 yang tidak kembali dapat berkembang menjadi CIN 2 atau CIN 3 dalam 2-3 tahun
setelah infeksi.15

Secara umum, setelah infeksi sel inang akan mengaktifkan sistem imun bawaan dan
adaptif yang dikendalikan oleh major histocompatibility complex (MHC) kelas I dan II.
Molekul MHC kelas I menyajikan antigen ke sel T sitotoksik dengan reseptor CD8 +
sedangkan molekul MHC kelas II menyajikan antigen untuk membantu sel T dengan reseptor
CD4+. Selama infeksi HPV, virus memasuki epitel yang merupakan penghalang fisik terluar
terhadap infeksi. Sistem imun akan mengaktifkan sel bawaanya seperti makrofag, sel
Langerhans, dan natural killer cells untuk mencoba menghambat HPV dengan
mengekspresikan reseptor seperti toll-like receptor (TLR). TLR mengenali komponen virus
dan mengaktifkan faktor transkripsi seperti nuclear factor kappa B (NF-κB) dan faktor
respons interferon-3 (IRF3) untuk menghasilkan sitokin. Dalam hal ini, TLR juga secara
tidak langsung mengaktifkan MHC kelas I dan kelas II. Dilaporkan bahwa protein virus E5,
pada HPV risiko tinggi, dapat menghambat MHC kelas I. Selain itu, onkoprotein virus E6
mampu menghambat TLR yang kemudian mengaktifkan IRF3.15

Toll-like receptor (TLR) dalam sel inang mempunyai peran penting dalam pengenalan
patogen, aktivasi imunitas bawaan dan induksi produksi sitokin diperlukan untuk
pengembangan imunitas yang efektif. Telah ditetapkan bahwa TLR 3, 4, 7, 8, dan 9
mempunyai peran utama dalam kekebalan antivirus dengan memicu produksi interferon
(IFNs). Selama tahap awal karsinogenesis serviks, epitel yang sedang mengalami
differensiasi, memicu regulasi reseptor TLR yang akan memunculkan respon antivirus
melalui IFN-regulary factor (IRF). Dilaporkan bahwa gen TLR-9 menunjukkan ekspresi
yang lebih rendah pada CIN 1 dibandingkan dengan CIN 2/3 dan menunjukkan ekspresi
tertinggi pada sampel kelompok squamous cell carcinoma (SCC). Namun, overekspresi yang
berkelanjutan dari E6 dan E7 oncoprotein dapat menurunkan regulasi TLR-9 dan dapat
mengganggu respon interferon berikutnya sehingga menghasilkan penghindaran respon imun
13

yang mengarah pada infeksi persisten.7 Dilaporkan bahwa oncoprotein HPV E7 mampu
mengikat histone deacetylase 1 (HDAC1) dan mencegah asetilasi histon sehingga
menderegulasi pensinyalan TLR9. Dalam penelitian lain, dilaporkan bahwa HPV
meningkatkan regulasi reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) untuk menggerakkan
ekspresi regulator perkembangan interferon terkait (IFRD1) menjadi penurunan produksi
sitokin dengan menekan NF-KB.23

Gambar 5. Mekanisme yang melibatkan MHC kelas II pada infeksi HPV.

Dikutip dari Balasubramaniam15


HPV yang berhasil lolos dari sistem imun akan berintegrasi ke dalam sel-sel epitel,
sel-sel dendritik yag mampu menelan antigen HPV (phagolysosome) akan mengirimkan
antigen untuk mengikat permukaan sel molekul MHC kelas I atau II. Saat mengikat sel CD4+
dan T akan berikatan dengan reseptor sel T (TCR) untuk mengaktifkan efek sitotoksik.
Aktivasi APC akan mengaktifkan sitokin proinflamasi dan antivirus seperti IFN-γ dan tumor
necrosis factor alpha (TNF-α). Ini mengarah pada stimulasi makrofag dan meningkatkan
peradangan atau kekebalan tumor. Selain itu, interleukin juga distimulasi untuk merespon
patogen ekstraseluler. Namun, aktivasi APC juga memicu produksi Treg (sel T regulator).
Treg akan mengaktifkan interleukin (IL-10) dan mentransformasikan transforming growth
factor beta (TGF-β), yang akan menghambat fungsi APC. Oleh karena itu, dalam
perkembangan kanker HPV, transformasi sel dari lesi normal ke prakanker dan menjadi
kanker dikaitkan dengan jumlah sel Treg yang diproduksi. Selain itu, telah terdapat bukti
bahwa molekul yang menginduksi Treg seperti TGF-β1 telah terbukti meningkat pada lesi
yang berkembang dari CIN 1 menjadi kanker serviks invasif.15

2. Onkogenesis HPV
14

Karsinogenesis adalah proses di mana sel-sel normal menjadi tidak normal dan
berubah menjadi sel kanker. Infeksi oleh HPV risiko tinggi mengarah pada pengembangan
lesi prakanker di serviks. Onkogenesis hanya terjadi sebagai akibat dari perubahan genomik
dan epigenomik yang produktif dalam sel-sel ini. Infeksi HPV saja tidak cukup untuk
memicu perkembangan kanker serviks. Ada beberapa faktor lain yang terlibat selama masa
inkubasi virus di jaringan inang.15
HPV terdiri dari genom yang berbentuk sirkuler dengan rantai ganda yang terdiri atas
9 frame membaca terbuka. Kontrol gen "awal" (E) pemeliharaan, replikasi, dan transkripsi
DNA serta gen (L) yang dikode protein kapsid. Protein E1 dan E2 diekspresikan dalam
jumlah yang besar pada awal infeksi HPV dan memungkinkan untuk replikasi virus dalam sel
serviks. Hal ini bisa mengarah pada perubahan sitologis tingkat rendah pada Papanicolaou
smear, atau lesi intraepitelial skuamosa derajat rendah.16 Onkoprotein virus E6 dan E7
diperlukan dalam konversi sel menjadi ganas. Protein E6 akan berikatan dengan protein p53
dan E7 berikatan dengan protein retinoblastoma yang normalnya berfungsi sebagai tumor
supresor. Kedua ikatan ini menyebabkan degradasi protein supresor tumor dengan
menghambat inhibitor cyclin dependent kinase (CDK) (p21, p27, p16) serta menurunkan p53
dan retinoblastoma (pRb). Degradasi p53 oleh oncoprotein E6 memungkinkan sel untuk terus
mereplikasi. HPV mengambil keuntungan dari jalur respons kerusakan ini untuk replikasi
sendiri dan menghasilkan cukup banyak episom yang diperlukan untuk DNA dari HPV
berintegrasi ke genom inang. Dengan demikian, degradasi pRb oleh E7 oncoprotein akan
menyebabkan unscheduled entry ke dalam fase S dari siklus sel yang akhirnya mendorong sel
untuk bereplikasi. Replikasi virus HPV membutuhkan sel untuk memasuki fase S siklus sel.
Hal ini dicapai dengan menonaktifkan pRb dan melepaskan faktor transkripsi (E2F) family
transcription factors yang memungkinkan perkembangan siklus sel dari checkpoint G1.
Faktor transkripsi E2F dapat memediasi proliferasi sel dan apoptosis. Ekspresi E2F yang
berlebihan menyebabkan hambatan cyclin D1, aktivitas dependent kinase dan induksi
CDKN2A, cyclin dependent kinase inhibitor 2A (p16) ekspresi produk gen berlebih.15
15

Gambar 6. Peran gen HPV E6 dan E7 pada karsinogenesis kanker serviks.

Dikutip dari Bedell24


Sebagian besar infeksi HPV bersifat sementara dan tidak dapat terdeteksi dalam 12-24
bulan. Namun, kebanyakan wanita yang infeksinya terus berlanjut berkembang signifikan
menjadi kondisi prekanker.25 Banyak penelitian yang menemukan bahwa infeksi tipe
onkogenik HPV yang persisten merupakan faktor risiko utama dalam mendeteksi neoplasia
intraepitel serviks (CIN) dari CIN 1 hingga CIN 3 dan kanker .

3. Progresivitas Lesi Prakanker menjadi Kanker


Alasan utama HPV untuk mengganggu gen inang adalah agar dapat terus mereplikasi
dan bertahan hidup di jaringan inang dengan mengeksploitasi mesin siklus sel inang. Dapat
dipahami bahwa perkembangan kanker serviks adalah proses yang panjang dari normal
menjadi CIN 1, kemudian CIN 2/3 dan akhirnya menjadi kanker. Meskipun regulator utama
untuk kanker serviks adalah onkoprotein HPV, ada perubahan yang signifikan pada genome
yang terlibat dalam transformasi dari prekanker menjadi kanker. Dalam transisi dari CIN 1 ke
CIN 2/3 ada akumulasi sel abnormal hingga dua pertiga dari ketebalan epitel. Hal ini dicapai
melalui proliferasi sel, faktor penting dalam perkembangan tumor.15

Menurut Gius dkk., Pada tahap awal infeksi HPV, ciri khas genom proliferatif terlibat
secara signifikan. Studi ini menemukan upregulasi CDKN2A, anggota keluarga Kinesin
(KIF23), protein Centromere E (CENPE), dan gen Integrin subunit alpha V (ITGAV) yang
15
terlibat dalam regulasi siklus sel dan membantu proliferasi sel. Selain itu, dalam sebuah
studi tentang CIN 2/3 ditemukan bahwa gen yang terlibat adalah pembelahan sel, replikasi
16

DNA, siklus sel, dan regulasi transkripsi, ini termasuk alpha actinins (BUB1B), mitotic
arrest-deficient 2 (MAD2L1 ), checkpoint kinase 1 (CHEK1), cyclin B1 (CCNB1), cyclin B2
(CCNB2), cell division cycle 20 (CDC20), cell division cycle 6 (CDC6), cyclin A2 (CCNA2),
replication factor 3 (RFC3), replication factor 4 (RFC4), focal adhesion kinase 1 (FEN1),
dan gen proliferating cell nuclear antigen (PCNA).26

Sel yang sehat memiliki keseimbangan sempurna antara proliferasi sel dan kematian
sel. Ketidakseimbangan dapat menyebabkan penyakit termasuk kanker. Oleh karena itu,
selama tahap CIN 2/3 sel-sel dengan cepat menjalani proses proliferasi sel. Ini merupakan
tahap yang paling penting dalam perkembangan dari sel sehat menjadi kanker. Faktanya,
aktivitas apoptosis diturunkan dalam sel prakanker dan kanker sehingga meningkatkan
kelangsungan hidup sel dan proliferasi sel.15

Ketika sel berkembang biak dengan cepat dan bereplikasi dalam tahap CIN 2/3, sel
mengalami kekurangan nutrisi karena tingkat metabolisme yang tinggi selama pembelahan
sel. Sebuah penelitian menunjukkan bahwa sel-sel ini mengaktifkan jalur neovaskularisasi
untuk memastikan pasokan nutrisi yang memadai selama pengembangan sel kanker.
Angiogenesis terjadi pada stadium prekanker sebagai indikasi perkembangan menjadi kanker.
Angiogenesis adalah pembentukan pembuluh darah baru yang penting untuk pertumbuhan
tumor dan pembentukan metastasis. Faktor pertumbuhan endotel vaskular/ Vascular
Endothelial Growth Factor (VEGF) adalah stimulator utama untuk angiogenesis. Aktivasi
VEGF memicu proliferasi, diferensiasi, dan migrasi sel endotel. Selain itu, VEGF juga
meningkatkan permeabilitas pembuluh darah dan meningkatkan produksi protease yang
terlibat dalam perubahan proses matriks ekstraseluler. Thomas dkk., menemukan gen reseptor
faktor pertumbuhan epidermal/ epidermal growth factor receptor (ERBB) diregulasi pada
tahap prekanker. Pada perkembangan kanker, peningkatan produksi gen ERBB meningkatkan
proliferasi sel dan menghambat sel apoptosis. Singkatnya, sel-sel mendisregulasi beberapa
fungsi seluler untuk mempromosikan proliferasi sel selama transisi dari prekanker ke kanker.
Gambar 7 menunjukkan kunci peristiwa molekuler yang dipicu oleh onkoprotein HPV
selama proses karsinogenesis servikal.15
17

Gambar 7. Diagram skematik menggambarkan peran onkoprotein HPV dalam karsinogenesis


serviks
Dikutip dari Balasubramaniam15

4. Perubahan Genom pada Stadium Kanker


Kegagalan untuk menghambat proliferasi sel adalah elemen penting dalam
perkembangan kanker. Gen-gen ini termasuk protein minichromosome maintenance
(MCM); MCM2, MCM4, MCM5, MCM6, dan MCM10 yang semuanya merupakan protein
penting dalam inisiasi replikasi dan memungkinkan DNA polimerase untuk memulai
replikasi DNA.27 Proliferating cell nuclear antigen (PCNA) paling relevan dalam proliferasi
sel dan terlibat dalam radiation-repair genes (RAD6)-dependent DNA repair pathway.
Beberapa penelitian imunohistokimia ditemukan peningkatan ekspresi dari PCNA pada
progresifitas penyakit. 28

Selanjutnya, untuk mencapai aktivitas proliferasi sel, gen yang terlibat dalam mitosis
juga berperan penting. Pembentukan mitosis spindle penting dan dikendalikan oleh siklus
sel, yang muncul selama fase G1 ke S dan menghilang setelah sitokinesis. Microtubule
nucleation factor (TPX2), juga dikenal sebagai restrictedly expressed proliferation
association protein (REPP86) adalah protein mikrotubulus yang berhubungan dengan
perkembangan spindle. Pada kanker serviks (TPX2) diekspresikan tinggi pada karsinoma sel
skuamous dan meningkat seiring meningkatnya stadium kanker. 29
18

Aktivasi siklus sel adalah faktor yang terkait dengan kanker serviks terkait-HPV.
Telah dilaporkan bahwa protein cyclin CCNA2 dan CCNB1 dan kinase terkait mereka
CHEK1 dan CDK1 secara signifikan diregulasi dalam jaringan kanker serviks. Protein-
protein ini mendorong transisi siklus sel dari G1 ke fase S dan dari G2 ke fase M. PCNA
juga ditemukan diregulasi dalam jaringan kanker serviks.20 CDC20 diregulasi dalam CIN
2/3 dan SCC serviks uterus. Replikasi faktor C (RFC) penting untuk replikasi DNA dan
kontrol siklus sel. Studi lain menemukan bahwa RFC3 dan RFC4 mempromosikan
proliferasi sel tumor, dan tingginya ekspresi RFC3 terkait dengan prognosis buruk dalam
berbagai kanker.15

2.3 Deep Learning


Dalam penelitian Kim dan Huang9 menggunakan metode optimized bounding box
(OBB) untuk mendeteksi RoI pada gambaran servigram. RoI biasanya merupakan bentuk
persegi kotak pembatas yang berada ditengah sekitar serviks. Beberapa area BB dengan
lokasi dan skala yang berbeda diekstraksi dari gambaran yang mirip menggunakan matriks
persamaan. Kemudian, daerah BB yang terbaik dipertahankan menggunakan kombinasi jarak
Euclidean dan matrik intersection over union (IoU). Akhirnya, pengelompokkan dua varian
dibangun pada metode majority voting dan model support vector machine (SVM). Kedua
pengklasifikasian ini dilatih menggunakan fitur teknik (atau buatan tangan). Fitur ini
dibangun menggunakan warna dan representasi tekstur serviks. Song dkk.,10 menggunakan
filter Sobel pertama untuk mendeteksi serviks RoI. Kemudian pendekatan multi modal
dimaksudkan untuk pengklasifikasian kanker serviks. Pendekatan selanjutnya mengumpulkan
informasi dari servigram dan uji klinis. Keputusan klasifikasi ini didasarkan pada
pengumpulan informasi. Song dkk., mengevaluasi pengukuran yang serupa berdasarkan pada
informasi pengklasifikasian untuk mengekstraksi label servigram dalam pertimbangan. Hal
tersebut penting terkait dengan penilaian Kim dan Huang yang menilai kinerja dari dua
kategori yang berbeda dari pengelompokan kanker. Pada kategori pertama, pengelompokkan
didesign dan dilatih menggunakan fitur buatan tangan. Fitur ini teruji baik dalam bidang
visual komputer yang merupakan descriptor gambaran standar. Descriptor demikian meliputi
pyramids of local binary pattern (PLBP), histogram warna piramida dalam L*a*b* color
space (PLAB) dan pyramid histogram of oriented gradients (PHOG).
Pada kateogri klasifikasi kedua, fitur auto-extracted digunakan untuk melatih
pengklasifikasian kanker serviks. Fitur ini secara langsung menyimpulkan selama
pembelajaran dengan model random forest, SVM atau convulotional neural network (CNN).6
19

Menggunakan data pasien yang ada secara umum, Adem dkk., mengklasifikasikan
empat variable target yang berbeda meliputi gambaran Schiller, Sitologi, Biopsi dan
Hinselmann. Gambaran ini menampilkan risiko potensi kanker serviks. Tidak seperti model
yang dimaksud penelitian ini, Adem dkk., menggunakan dataset ukuran kecil terdiri dari data
riwayat pasien. Pengelompokkan deep learning terdiri dari model kumpulan autoencoder.
Angka ketepatan pengklasifikasian mencapai 0.978 dimana menyoroti pada keunggulan
model deep learning dalam sistem pendukung diagnostic pasien. Fernandes dkk.,11 dalam
penelitiannya memprediksi risiko kanker serviks dan skor penilaian kualitas subjektif dari
gambaran kolposkopi berdasarkan modalitas yang berbeda dan human experts. Model
prediksi tersebut bergantung pada strategi pembelajaran transfer berdasar pada regulasi.
Strategi demikian membolehkan model sumber dan target untuk membagi parameter model
yang sama dan menurunkan ukuran dari data pelatihan yang diperlukan. Selain itu, model
yang dilatih pada satu ahli / subset modalitas dapat dengan mudah diperluas berkat strategi
pembelajaran transfer. Hanya menggunakan fitur tekstur tingkat nucleus, Phoulady dkk.,
mengklasifikasikan jaringan serviks yang normal atau tidak. Fitur yang dimaksud diproses
menggunakan dua langkah analisis tingkat nucleus. Pada langkah pertama, informasi tingkat
nucleus ditangkap menggunakan segmentasi ambang multilevel adaptif. Kemudian, bentuk
daerah segmen tersebut diperkirakan menggunakan algoritma pencocokan elips.
Pengelompokkan dua langkah tersebut, disebut dengan algoritma adaptive nucleus shape
modeling (ANSM) yang memperoleh akurasi klasifikasi 0.933 dengan tidak ada angka
negatif palsu. Berkat dari kinerja tersebut, model ANSM dapat meningkatkan kinerja
keseluruhan alat analisis gambaran histologi serviks.12
Devi dkk., menyurvei dan menganalisis beberapa arsitektur ANN yang digunakan
dalam pengklasifikasian kanker serviks. Arsitektur yang paling efisien direkomendasikan
untuk klasifikasi biner gambaran serviks sebagai sel serviks normal atau abnormal. Kinerja
dari arsitektur ini kontras dengan metode skrinning manual seperti uji PAP smear dan liquid
cytology based (LCB).13
Zhang dkk. pada penelitian yang berjudul Cervical precancerous lesions classification
using pre-trained densely connected convolutional networks with colposcopy images menyatakan
bahwa dibandingkan dnegan pemeriksaan yang biasa dilakukan klinisi sebelumnya, pemeriksaan
dengan metode deep learning ini lebih efektif dalam mendiagnosis CIN2+ dan bisa menjadi
pemeriksaan yang menjanjikan.8
20

Untuk mengurangi tantangan segmentasi gambar, Zhang dkk.,14 mengusulkan


pengelompokkan bebas segmentasi untuk kanker serviks. Tidak seperti model sebelumnya,
Zhang dkk. melatih model deep learning menggunakan fitur otomatis. Untuk mengatasi
dengan keterbatasan ukuran dari data pelatihan, Zhang dkk., melatih model mereka
menggunakan dua tahap pendekatan. Pada tahap pertama, model deep learning pra latihan
pada dataset gambar natural. Kemudian, model setelah latihan yang disetel menggunakan
nuclei-centered patches extracted dari gambaran serviks re-sample secara adaptif. Disamping
kinerja yang bagus, model ini memerlukan ekstraksi gambaran secara akurat.
Model deep learning lain untuk pengklasifikasian kanker serviks dilakukan oleh
Almubarak dkk.,30 pada pengelompokkan deep learning ini, 4 kelas tingkatan gambaran CIN
dipertimbangkan dimana daerah epitelium dibagi menjadi 10 segmen. Kemudian, tiap
segmen ini dipisahkan ke dalam 3 blok dimana tiap blok diklasifikasikan menggunakan
model CNN. Terakhir, skor yang didapat digabungkan untuk mengklasifikasikan segmen dan
keseluruhan epitelium. Almubarak dkk.,30 menilai model mereka menggunakan dataset kecil
yang hanya terdiri dari 65 gambaran serviks dimana mereka mendapatkan akurasi 0.7725.
AlMubarak dkk., menggunakan model hibrida deep learning. Fitur hibrida diekstraksi
dari 10 blok vertical dalam daerah epitelium. Ekstraksi fitur dilakukan menggunakan 27 fitur
buatan tangan dan otomatis. Fitur selanjutnya diperoleh menggunakan model sliding
window-based CNN berkaitan dengan tiap blok vertical. Model hibrida mendapatkan akurasi
0.807 dalam klasifikasi derajat kanker pada keseluruhan daerah epitelium.
Dataset gambaran serviks baru dikeluarkan oleh Xu dkk.,31 untuk tujuan
perbandingan. Tidak seperti dataset sebelumnya, anotasi dan diagnosis ahli juga tersedia.
Pada cara ini, algoritma klasifikasi penyakit serviks berdasarkan gambaran hampir dapat
dievaluasi dan dibandingkan. Selain itu, fitur buatan tangan yang diekstraksi dari gambar
dataset juga tersedia. Fitur ini sama dengan yang dibahas di apendiks.
Bhargava dkk.,32 menyarankan penggunaan fitur buatan tangan untuk mengklasifikasi
kanker serviks . Pada solusi klasifikasi mereka, Bhargava dkk. melatih 3 pengklasifikasian
yang berbeda menggunakan fitur buatan tangan yang diusulkan meliputi model SVM, KNN,
dan ANN. Klasifikasi ini dilatih menggunakan hanya 66 hambar serviks. Kinerja klasifikasi
sangat bervariasi diantara pengklasifikasian ini dimana skor akurasi mulai dari 0.621 – 0.955.
Review lain mengenai teknik pengklasifikasian pola kanker serviks belakangan ini
dilakukan oleh Kudva dkk.33 Teknik yang direview berfokus pada menggunakan solusi
klasifikasi pola gambar untuk mengklasifikasi gambaran serviks menggunakan fitur yang
21

terkait dengan warna, pola vaskular, dan informasi batas lesi. Hal ini diketahui bahwa fitur ini
memiliki kekuatan diksriminatif yang baik berkaitan dengan lesi normal dan abnormal.
Pendekatan hibrida deep learning menyarankan menggunakan pendekatan deep
learning dan pendekatan buatan tangan pada histologi digital kanker serviks oleh AlMubarak
dkk dan Kudva dkk menggunakan CNN dangkal untuk mengklasifikasikan kanker serviks
bagaimanapun pendekatan mereka tidak secara penuh otomatis karena mereka sevara manual
diekstraksi berukuran 15x15 dari gambar servigram.

BAB III

METODOLOGI PENELITIAN

3.1. Tempat dan Waktu Penelitian


Penelitian ini akan dilaksanakan di RSUP dr. Mohammad Hoesin Palembang. Penelitian ini
direncanakan berlangsung hingga tercukupinya sampel.

3.2. Bahan dan Alat


Alat yang dibutuhkan untuk penelitian ini berupa rekam medik pasien dan sampel
kolposkopi pasien yang akan dibaca baik secara manual oleh spesialis obstetric ginekologi dan
menggunakan aplikasi software.

3.3 Populasi dan Sampel Penelitian

3.3.1 Populasi Penelitian


22

Populasi adalah seluruh pasien ginekologi yang dirawat di RSUP dr. Mohammad

Hoesin Palembang.

3.3.2 Populasi Terjangkau Penelitian

Populasi terjangkau adalah seluruh pasien ginekologi yang dirawat di RSUP dr.

Mohammad Hoesin Palembang selama periode penelitian.

3.3.3 Subjek Penelitian

Subjek penelitian adalah populasi terjangkau yang diambil secara purposive sampling

pada pasien-pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi selama periode penelitian.

3.3.4 Besar Subjek Penelitian

Besar subjek penelitian ditentukan melalui purposive methode berdasarkan waktu

penelitian yang ditetapkan.

3.3.5 Pengambilan Subjek Penelitian

Pengambilan subjek penelitian dilakukan secara nonprobability consecutive sampling

dimana semua pasien yang memenuhi kriteria inklusi akan diambil sebagai subjek penelitian.

Besar subjek minimal penelitian ditentukan dengan perbedaan dua proporsi efektifitas dua

tindakan dengan rumus berikut:

Keterangan:
 n1 = n2 = jumlah sampel tiap kelompok
 Zα = deviat baku dari kesalahan tipe I = 1,96 (α = 5%)
 Zß = deviat baku dari kesalahan tipe II = 0,84 (ß = 20%)
23

 P2 = proporsi lesi prekanker serviks pada kelompok kasus= 0,24*


 P1 = proporsi kematian pada kelompok risiko = 0,44
 (P1-P2) = d = perbedaan proporsi kematian minimal yang dianggap berbeda
bermakna secara klinis = 0,2
 P = (P1+P2)/2; Q = (1-P); P= (0,44+0,24)/2=0,34 ; Q = (1-0,34) = 0,66
 Q1 = 1-P1 = 1- = 1-0,44= 0,56
 Q2 = 1-P2 = 1- = 1-0,24 =0,76

2
1,96 √ 2 x 0 , 34 x 0 ,56 +0,84 √ 0 , 44 x 0 ,56+ 0 , 24 x 0 , 76
n 1=n2= [ 0 , 44−0 ,24 ]
2
1,96 x 0,62+0,84 x 0,65
n 1=n2= [ 0,2 ]
n 1=n2=¿ 78

n=156

3.3.6 Kriteria Inklusi dan Eksklusi Penelitian

3.3.6.1 Kriteria Inklusi Penelitian


1) Pasien yang dirawat di ruang obstetric dan ginekologi RSMH selama periode
penelitian yang bersedia melakukan pemeriksaan kolposkopi.
2) Usia pasien ≥ 18 tahun.

3.3.6.2 Kriteria Eksklusi Penelitian


Data rekam medik tidak lengkap

3.4 Variabel Penelitian


1)Variabel bebas : Lesi Prakanker berdasarkan Deep Learning
2)Variabel terikat : Lesi Prakanker berdasarkan Pemeriksaan Manual

3.5 Definisi Operasional


24

Tabel 3.1 Definisi Operasional

No Variabel Definisi Cara Kerja Hasil Ukur


1. Deep Learning Pemeriksaan yang digunakan Software 0= normal
menggunakan aplikasi software 1= low grade
pada computer untuk mendeteksi 2= high grade
lesi prakanker

2. Pemeriksaan Penentuan derajat lesi Pemeriksaan visual 0= normal


manual berdasarkan pemeriksaan secara 1= low grade
visual oleh spesialis obstetric
dan ginekologi 2= high grade

3 Usia Usia dilihat dari identas Dihitung dari tahun Tahun


pengenal dengan pembulatan ke lahir
atas bila 6 bulan atau lebih.
4 Jenis Kelamin Pebedaan bentuk sifat dan fungsi Dari rekam medis Laki-laki
biologis yang tediri dari dua Perempuan
jenis kelamin laki-laki dan
perempuan

3.6 Cara Kerja dan Teknik Pengumpulan Data Penelitian

1) Sampel yang diambil merupakan sampel yang dikumpulkan dari pasien yang di rawat

di ruang obstetri dan ginekologi RSMH selama periode penelitian.

2) Dilakukan pencarian catatan rekam medik pasien berdasarkan nomor rekam medik

atau register pasien yang telah di kumpulkan sebelumnya.

3) Data tersebut dikumpulkan kemudian akan dilakukan pencatatan sesuai dengan

variabel yang di teliti yaitu usia, jenis kelamin, diagnose, dan lama rawat

4) Dilakukan pemeriksaan lesi prakanker serviks oleh dua metode: visual oleh spesialis

obstetri dan ginekologi dan deep learning dengan menggunakan aplikasi software.

3.7 Cara Pengolahan dan Analisis Data

Data karakteristik dasar subyek penelitian dilakukan analisis univariat untuk menjelaskan

populasi. Analisis deskriptif berupa data numerik disajikan dalam bentuk tabel grafik dan

narasi. Data numerik disajikan dalam bentuk rerata ± deviasi standar atau median (minimum-
25

maksimum) jika tidak normal. Variabel kategorik akan ditampilkan dalam bentuk persentase

(jumlah).

Untuk mendapatkan cut off point deep learning terhadap kejadian kanker serviks, analisis

dilakukan dengan menggunakan kurva Receiver Operating Characteristics (ROC) dan nilai

titik potong yang digunakan sebagai prediktor adalah yang mempunyai nilai sensitivitas dan

spesifisitas yang optimal. Untuk menilai hubungan antara deep learning dan kejadian kanker

serviks dilakukan analisis bivariat dengan menggunakan uji Chi square dan bila tidak

memenuhi kiteria, maka akan menggunakan fischer exact test.

3.8 Kerangka Operasional

Penyusunan proposal penelitian

Pengurusan izin penelitian di FK Unsri dan Bagian Pendidikan dan


Penelitian RSUP Dr. Mohammad Hoesin Palembang

Pengumpulan data dari rekam medis (identitas, diagnosis, hasil


laboratorium, keluaran pasien ( meninggal/hidup) lama rawat)

Analisis data secara deskriptif, analisis bivariate, transformasi data,ROC


Chi-Square, fischer exact test

Data disajikan dalam bentuk tabel, kurva dan narasi


26

Gambar 3.1 Kerangka Operasional

DAFTAR PUSTAKA

1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer
statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36
cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424.
2. Small W, Bacon MA, Bajaj A, et al. Cervical cancer: A global health crisis. Cancer.
2017;123(13):2404-2412.
3. ICO. Human Papillomavirus and Related Diseases Report. 2019;(juni):1-73.
www.hpvcentre.com
4. Gupta SM. Molecular mechanisms in progression of HPV-associated cervical
carcinogenesis. 2019;2:1-19.
5. Deng H, Hillpot E, Mondal S, Khurana KK, Woodworth CD. HPV16-Immortalized
Cells from Human Transformation Zone and Endocervix are More Dysplastic than
Ectocervical Cells in Organotypic Culture. Sci Rep. 2018;8(1):1-13.
6. Alyafeai Z, Ghouti L. A fully-automated deep learning pipeline for cervical cancer
classification. Expert Syst Appl. 2020;141(September):1-40.
7. Yuan C, Yao Y, Cheng B, Cheng Y, Li Y, Li Y, Liu X, Cheng X, Xie X, Wu J, Wang
27

X, Lu W. the application of deep learning based diagnostic system to cervical


squamous intraepithelial lesions recognition in colposcopy images. Scientific Report.
2020(10): 11639
8. Zhang T. Luo YM. Li P. Liu PZ. Du YZ. Sun P. Dong B, Xue H. Cervical
precancerous lesions classification using pre-trained densely connected convolutional
networks with colposcopy images. Biomedical Signal Processing And Control. 2020;
55:101566
9. Kim E, Huang X. A data driven approach to cervigram image analysis and
classification. Lect Notes Comput Vis Biomech. 2013;6:1-13.
10. Song D, Kim E, Huang X, et al. Multimodal entity coreference for cervical dysplasia
diagnosis. IEEE Trans Med Imaging. 2015;34(1):229-245.
11. Fernandes K, Cardoso JS, Fernandes J. Transfer learning with partial observability
applied to cervicalcancer screening. Iberian Conference on Pattern Recognition and
Image Analysis.2017; 2; 243-250.
12. Phoulady HA, Zhou M, Goldgof DB, Hall LO, Mouton PR, Automatic quanti_cation
andclassification of cervical cancer via adaptive nucleus shape modeling. IEEE
International Conference on Image Processing . 2016; 2658-2662.
13. Devi MA, Ravi S, Vaishnavi J, Punitha S. Classification of Cervical Cancer Using
Artificial Neural Networks. Procedia Comput Sci. 2016;89:465-472.
14. Zhang L, Lu L, Nogues I, Summers RM, Liu S, Yao J. DeepPap: Deep convolutional
networks for cervical cell classification. IEEE J Biomed Heal Informatics.
2017;21(6):1633-1643.
15. Balasubramaniam SD, Balakrishnan V, Oon CE, Kaur G. Key molecular events in
cervical cancer development. Med. 2019;55(7):1-13.
16. Egawa N, Doorbar J. The low-risk papillomaviruses. Virus Res. 2017;231:119-127.
17. Chan CK, Aimagambetova G, Ukybassova T, Kongrtay K, Azizan A. Human
Papillomavirus Infection and Cervical Cancer: Epidemiology, Screening, and
Vaccination - Review of Current Perspectives. J Oncol. 2019;2019.
18. Burk RD, Harari A, Chen Z. Human papillomavirus genome variants. Virology.
2013;445(1-2):232-243.
19. V R. A Review of Risk Factors in the Development of Cervical Malignancy. Cancer
Sci Res Open Access. 2016;3(1):1-1.
20. Daniyal M, Akhtar N, Ahmad S, Fatima U, Akram M, Asif HM. Update knowledge
on cervical cancer incidence and prevalence in Asia. Asian Pacific J Cancer Prev.
2015;16(9):3617-3620.
21. Hoffman BL, SchorgeJO, Bradshaw KD, Halvorson LM, Schaffer JI, Corton MM.
Williams gynecology in Preinvasive Lesions of the Lower Genital Tract. Vol :3.
2016; 624-644
22. Barakat RR, Berchuck A, Markman M, Randall ME. Principles and practice of
gynecology oncology in Cervix; edisi VI. 2018 : 598-660
23. Tummers B, Goedemans R, Pelascini LPL, et al.The interferon-related developmental
regulator 1 is used by human papillomavirus to suppress NFkB activation. Published
online 2015:1-12.
24. Bedell SL, Goldstein LS, Goldstein AR, Goldstein AT. Cervical Cancer Screening:
28

Past, Present, and Future. Sex Med Rev. 2020;8(1):28-37.


25. Dadar M, Chakraborty S, Dhama K, et al. Advances in designing and developing
vaccines, drugs and therapeutic approaches to counter human papilloma virus. Front
Immunol. 2018;9(NOV):1-32
26. Wu K, Yi Y, Liu F, Wu W, Chen Y, Zhang W. Identification of key pathways and
genes in the progression of cervical cancer using bioinformatics analysis. Oncol Lett.
2018;16(1):1003-1009.
27. Cheng J, Lu X, Wang J, Zhang H, Duan P, Li C. Interactome analysis of gene
expression profiles of cervical cancer reveals dysregulated mitotic gene clusters. Am J
Transl Res. 2017;9(6):3048-3059.
28. Dadlani K, Lopez C. Assessment of the Expression of Long Noncoding
Mitochondrial RNAs (lncmtRNAs) During Cervical Cancer Progression and Cervical
Carcinoma. J Cancer Sci Ther. 2016;08(02).
29. Zhang H, Zhang T, You Z, Zhang Y. Positive surgical margin, HPV persistence, and
expression of both TPX2 and PD-L1 are associated with persistence/recurrence of
cervical intraepithelial neoplasia after cervical conization. PLoS One. 2015;10(12):1-
13.
30. AlMubarak HA, Stanley J, Guo P, et al. A hybrid deep learning and handcrafted
feature approach for cervical cancer digital histology image classification. Int J
Healthc Inf Syst Informatics. 2019;14(2):66-87.
31. Xu T, Zhang H, Xin C, et al. Multi-feature based benchmark for cervical dysplasia
classification evaluation. Pattern Recognit. 2017;63:468-475.
32. Bhargava A, Gairola P, Vyas G, Bhan A. Computer aided diagnosis of cervical cancer
using hog features and multi classiers, in: Intelligent Communication, Control and
Devices.2018:1491-1502.
33. Kudva V, Prasad K. Pattern classification of images from acetic acid– based cervical
cancer screening: A review. Crit Rev Biomed Eng. 2018;46(2):117-133.
34. Consul S, Agrawal A, Jain N. computer study of effectiveness of Pap smear versus
visual inspection with acetic acid and visual inspection with Lugol’s iodine for mass
screening of premalgnant and malignant lesion of cervix. Indian J Med Paediatr
Oncol. 2012: 33(3).
29