Anda di halaman 1dari 12

Jurnal

Konkordansi Pemeriksaan Dini dan Terlambat pada


Uji Pneumonia Bakteri yang didapat dari Komunitas

Diajukan Sebagai Salah Satu Tugas Dalam Menjalani


Kepaniteraan Klinik Senior Bagian/SMF Pulmonologi
Fakultas Kedokteran Universitas Syiah Kuala
RSUD dr. Zainoel Abidin Banda Aceh

Disusun Oleh:

Farah Maulida Marta


1907101030061

Pembimbing:
dr. Dewi Behtri Yanifitri, Sp.P(K), FISR

BAGIAN/SMF PULMONOLOGI
FK UNSYIAH/RSUD ZAINOEL ABIDIN
BANDA ACEH
2020
Konkordansi Pemeriksaan Dini dan Terlambat pada Uji
Pneumonia Bakteri yang didapat dari Komunitas
1 1 1 2 1
Stephen M. Bart, Sumathi Nambiar, Ramya Gopinath, Daniel Rubin, and John J. Farley
1
Office of Infectious Diseases, Center for Drug Evaluation and Research, US Food and Drug Administration, Silver Spring, Maryland, USA, and 2Division of
Biometrics IV, Office of Biostatistics, Office of Translational Sciences, Center for Drug Evaluation and Research, US Food and Drug Administration, Silver
Spring, Maryland, USA

Latar Belakang. Ketika usaha konvergensi regulasi sedang berlangsung, perbedaan dalam
rekomendasi titik akhir primer dalam uji Pneumonia Bakteri yang didapat dari Komunitas
(Community-acquired Bacterial Pneumonia/CABP) masih berlangsung. Food and Drug
Administration (FDA) Amerika Serikat merekomendasikan untuk menilai resolusi gejala
CABP pada waktu yang cukup dini (3-5 hari setelah randomisasi). Agensi peraturan lainnya
merekomendasikan untuk menilai respons klinis keseluruhan pada waktu yang terlambat (5-
10 hari setelah terapi dihentikan).
Metode. Kami menganalisis data responden dari 6 uji CABP terakhir yang dikumpulkan
kepada FDA (n= 4.645 responden) untuk mengevaluasi konkordansi hasil pemeriksaan dini
dan terlambat. Kami menggunakan regresi logistik multivariat untuk mengidentifikasi faktor
yang berkaitan dengan diskonkordansi.
Hasil. Hasil pemeriksaan dini dan terlambat bersifat konkordan atau serasi pada 85.6%
responden. Proporsi responden pemeriksaan dini yang bersifat gagal dan nonresponden yang
sukses adalah sama (6% vs 8.4%). Respons pemeriksaan dini sangat prediktif terhadap hasil
pemeriksaan terlambat (nilai prediktif positif, 92.9%). Regresi logistik multivariat yang
mengidentifikasi responder pemeriksaan dini/kegagalan pemeriksaan terlambat kurang
menyebabkan obese dan lebih sering terinfeksi oleh Chlamydophila pneumoniae atau
Staphylococcus aureus, telah menerima terapi obat antibiotik sebelum pengujian, dan
memiliki nyeri dada berat. Alasan yang diberikan oleh investigator yang paling umum
mengenai kegagalan pada responden pemeriksaan dini/pemeriksaan terlambat adalah
peresepan obat antibiotik yang tidak dipelajari terlebih dahulu atau tidak ada follow up.
Kesimpulan. Hasil pemeriksaan dini dan terlambat bersifat sangat konkordan. Data tersebut
berguna untuk mencapai konvergensi regulasi internasional mengenai rekomendasi uji klinis
CABP.
Kata Kunci: CABP; titik akhir; respons klinis awal; perkembangan obat antibakteri

Pendahuluan
Di Amerika Serikat, terdapat lebih dari 5 juta kasus CABP yang ditatalaksana
pertahunnya[1]. Terdapat kebutuhan terus menerus mengenai terapi antibakteri karena
meningkatnya resistensi antimikroba. Walaupun terdapat usaha konvergensi internasional
yang sedang berlangsung, perbedaan mengenai pemeriksaan akhir primer yang
direkomendasikan oleh otoritas regulator dalam uji CABP masih terjadi. Karena program
perkembangan obat sering didesain untuk melengkapi rekomendasi dari agensi regulator
multipel, menguatkan sebuah uji untuk sebuah pemeriksaan akhir primer dapat menurunkan
atau menguatkan sebuah uji dari pemeriksaan lainnya. Ketidaksetujuan ini dapat mempersulit
desain penelitian dan meningkatkan biaya.
Pada CABP, reomendasi pemeriksaan akhir primer berbeda pada kedua penilaian
kriteria dan waktu. Pedoman dari FDA Amerika Serikat merekomendasikan untuk menilai
respons klinis pada tahap awal yaitu 2-5 hari setelah randomisasi. Respons pada tahap
pemeriksaan ini membutuhkan perbaikan setidaknya 2 dari 4 gejala spesifik (nyeri dada,
batuk, produksi sputum, dan dyspnea) tanpa adanya gejala yang memburuk [2, 3]. Data dari
era antibiotik dini menyatakan bahwa efek tatalaksana terbesar dari obat antibakteri teramati
selama masa respons klinis awal pada pasien dengan CABP. Terdapat informasi yang sedikit
mengenai perbedaan kesembuhan pasien antara pasien yang ditangani dan tidak ditangani
setelahnya menyebabkan estimasi efek tatalaksana antibakteri yang dibutuhkan untuk
menentukan margin noninferioritas pada antibakteri selanjutnya menjadi sulit [2]. Namun,
kekhawatiran bermunculan di mana data riwayat bisa saja tidak didefinisikan dengan jelas
atau memprediksikan hasil pasien modern terutama kemajuan pada standar tatalaksana [4,5].
Perusahaan lainnya merekomendasikan untuk menggunakan pemeriksaan terlambat yang
lebih menilai hasil klinis secara luas pada responden CABP. Pedoman European Medicines
Agency (EMA) dan the Japanese Pahramceuticals and Medical Devices Agency (PMDA)
merekomendasikan penilaian pemeriksaan Test of Cure (TOC) 5-10 hari setelah terapi
berakhir berdasarkan keputusan ahli mengenai kondisi pasien keseluruhan dibandingkan
dengan definisi yang terprogram mengenai perbaikan gejala individu [6, 7].
Sebagai usaha untuk menyelesaikan rekomendasi yang berbeda mengenai
pemeriksaan primer pada uji CABP selanjutnya, kami menggunakan data dari uji
kontemporer untuk menentukan konkordansi antara pemeriksaan dini, yang menilai
perbaikan gejala pada pemeriksaan respons klinis awal, dan pemeriksaan terlambat yang
menilai respons klinis keseluruhan pada kunjungan TOC.

Metode
Uji dilakukan dari aplikasi obat baru yang dikumpulkan setelah draft FDA
dikeluarkan pada Januari 2014 yang berjudul “Pedoman Industri: Community Acquired
Pneumonia: Pengembangan Obat untuk Tatalaksana” yang pertama merekomendasikan
pemeriksaan akhir primer yang dinilai setelah 3-5 hari randomisasi [3]. Untuk analisis ini,
kami menganalisis derajat konkordansi antara pemeriksaan CABP dini dan terlambat. Pada
pemeriksaan dini, responden diklasifikasikan sebagai responden atau nonresponder
berdasarkan gejala keparahannya pada randomisasi atau pemeriksaan respons klinis dini.
Pada pemeriksaan terlambat, dokter penelitian mengklasifikasikan responden pada
pemeriksan TOC sebagai kesuksesan klinis atau manifestasi klinis berdasarkan respons
keseluruhan. Responden dengan hasil indeterminate dianggap sebagai nonresponden atau
kegagalan klinis pada pemeriksaan Respons Klinis Dini (RKD) atau TOC. Alasan kegagalan
responden dan metrik seperti skor Pneumonia Patient Outcomes Research Team dilaporkan
pada data aplikasi obat baru. Sebagai syarat keterlibatan, terapi obat antibakteri sebelumnya
dibatasi sebanyak 1 dosis untuk agen antibakteri kerja pendek pada 72 jam sebelum
randomisasi [3]. Data dari seluruh metode identifikasi spesies mikrobiologi yang digunakan
pada uji tersebut, termasuk kultur, serologi, Polymerase Chain Reaction (PCR) dan
pemeriksaan antigen urin, dipertimbangkan pada analisis penelitian. Negara yang mewakili
uji ini dikelompokkan menjadi regio geografi seperti yang diseskripsikan pada Tabel
Suplementer 1. Analisis regresi logistik digunakan untuk mengidentifikasi perbedaan
responden antar hasil, dan semua odd ratio dan P value disesuaikan untuk menilai variasi
antar penelitian. Analisis statistik dilakukan pad aJMP 13.1.

Hasil
Enam uji CABP untuk 4 obat antibakteri yang diinisiasi antara tahun 2013 dan 2016
diidentifikasi. Sebanyak 4645 total responden dilibatkan di mana rata-rata jumlah responden
adalah 774 (kisaran 551-863). Enam uji tersbeut didesain untuk pengumpulan data ke FDA
dan EMA dan keenam penelitian tersebut memiliki pemeriksaan obat noninferioritas. Pada
seluruh uji, 84.3% responden (3914/4645) merupakan responden pemeriksaan dini (kisaran
78-90.8% di antara uji individu) dan 86.7% (4028/4645) merupakan responden yang berhasil
pada pemeriksaan terlambat (kisaran, 82.2-90.1%, Tabel 1).

Tabel 1. Konkordansi Hasil Pemeriksaan Dini dan Terlambat


Late point
Clinical Success Clinical Failure
Responder 78.3%, Berhasil 6%, 279/4645 Late Failure
3635/4645 konkordansi
Early point
Non 8.4%, Late Success 7.3%, Kegagalan
Responder 393/4645 338/4645 Konkordansi

Konkordansi Pemeriksaan Dini dan Terlambat


Dari seluruhnya, terdapat 85.6% responden yang memberikan hasil konkordansi pada
pemeriksaan dini dan pemeriksaan terlambat (78.3% responden atau sukses klinis dan 7.3%
nonresponder/gagal klinis (Tabel 1). Partisipan tersebut dikenal dengan konkordansi sukses
dan konkordansi gagal pada analisis ini. Di antara responden diskordan, terdapat 8.4% yang
merupakan nonresponder pemeriksaan dini, namun pemeriksaan terlambat sukses “sukses
terlambat”, sedangkan 6% merupakan responden pemeriksaan dini, namun gagal
pemeriksaan akhir “gagal akhir”. Nilai prediktif positif respons pemeriksaan akhir untuk
sukses pemeriksaan terlambat adalah 92.9% dan nilai prediktif negatif adalah 46.2%.

Karakteristik Baseline yang berkaitan dengan Kegagalan Terlambat


Walaupun nilai prediktif positif pemeriksaan dini dan terlambat cukup tinggi, peneliti
kemudian menganalisis responden diskordan yang merupakan responder dini dan kegagalan
akhir. Yang bertujuan untuk mengidentifikasi karakteristik spesifik yang berkaitan dengan
kegagalan terlambat. Demografi baseline, klinis, dan karakteristik mikrobiologi
dibandingkan, dan regresi logistik univariat digunakan untuk menyesuaikan penelitian dan
mengevaluasi faktor yang membedakan kegagalan terlambat dari keberhasilan konkordan.
Data demografi pada seluruh kelompok terdapat pada Tabel Suplementer 2. Setidaknya satu
patogen CABP umum teridentifikasi pada 55.9% responden.
Kegagalan klinis pemeriksaan terlambat setelah keberhasilan respons pemeriksaan
dini berkaitan dengan usia di bawah sama dengan 50 tahun, jenis kelamin pria, etnis
Hispanik/Latino, terapi antibakteri sebelum randomisasi, riwayat merokok, dan infeksi
Staphylococcus aureus atau Chlamydophila pneumoniae (Tabel 2). Kegagalan terlambat
cenderung tidak obsess (BMI di atas sama dengan 30) atau tinggal di Amerika Utara. Gejala
CABP baseline juga dibandingkan, kegagalan terlambat biasanya memiliki nyeri dada yang
berat dan dyspnea namun jarang yang memiliki produksi sputum. Pendekatan keparahan
penyakit seperti kelas PORT atau adanya SIRS tidak memprediksi kegagalan klinis yang jelas
pada responder dini.

Tabel 2. Faktor Baseline Pemeriksaan Dini Responder CABP


Pemeriksaan Akhir Responder

Pemeriksaan Dini Gagal Berhasil P value

n (% dari total responden 279 (6.0) 3635 (78.3)


Demografi 56.0 59.5
Usia, rata-rata 33.7% 24.9% 0.007
≤ 50 22.9% 23.4% 0.51
51-60 21.5% 25.8% 0.87
61-70 21.9% 25.9% Ref
Jenis Kelamin (%)
Laki-laki 60.6% 54% Ref
Perempuan 39.4% 46% 0.037
Etnis/Ras
Asia 7.5% 6.7% 0.64
Amerika Afrika/Hitam 4.3% 5.8% 0.23
Putih 80.3% 77.7% Ref
Hispanik/Latino 6.8% 9.4% 0.095
Lainnya 1.1% 0.4% 0.17
Daerah
Afrika 7.2% 7.4% 0.66
Asia 6.5% 6.2% 0.93
Eropa Timur 75.6% 72.7% Ref
Amerika Utara 3.2% 6.7% 0.0094
Amerika Selatan 5.4% 5.3% 0.81
Eropa Barat 2.2% 1.8% 0.60
Terapi antibakteri sebelumnya 25.5% 20.4% 0.034
Faktor Risiko CABP
BMI, rata-rata, kg/m2 26.1 27.1
Underweight 4.7% 3.7% >.99
Normal 43.9% 36.3% Ref
Overweight 33.5% 33.3% 0.17
Obese 18.0% 26.7% 0.0007
COPD 12.5% 11.8% 0.66
Riwayat merokok 41.9% 33.3% 0.023
Diabetes 14.7% 13.7% 0.63
Organisme
Streptococcus pneumoniae 34.8% 30.4% 0.31
Haemophilus influenzae 12.5% 13.5% 0.33
Mycoplasma pneumoniae 6.1% 8.1% 0.25
Haemophilus parainfluenzae 6.8% 6.9% 0.84
Staphylococcus aureus 9.3% 5.6% 0.0069
Legionella pneumophila 2.9% 4.8% 0.17
Moraxella catarrhalis 4.3% 3.8% >0.99
Klebsiella pneumoniae 3.9% 3.4% 0.51
Chlamydophila pneumoniae 5.4% 3.3% 0.060
Keparahan penyakit CABP
PORT Class
I 0.4% 0.1% 0.18
II 27.2% 26.7% 0.50
III 49.8% 52.8% Ref
IV 21.5% 20.0% 0.33
V 1.1% 0.5% 0.19
Penyakit Multilobus 28.8% 25.7% 0.30
SIRS 81.1% 81.0% 0.99
Baseline gejala dan tanda CABP
Demam 44.4% 47.9% 0.52
Batuk
Ringan 0% 0.2% N/A
Ringan 8.2% 6.4% 0.24
Moderate 59.1% 61.5% Ref
Parah 32.6% 31.9% 0.62
Dyspnea
Tidak ada 3.2% 2.8% 0.50
Ringan 21.2% 21.7% 0.56
Sedang 48.8% 55.2% Ref
Berat 26.9% 20.3% 0.0081
Sputum
Tidak ada 11.5% 7.9% 0.032
Ringan 24.4% 28.2% 0.92
Sedang 45.9% 49.1% Ref
Berat 18.3% 14.8% 0.10
Nyeri Dada
Tidak ada 16.1% 16.6% 0.88
Ringan 20.1% 26.1% 0.15
Sedang 43.4% 43.9% Ref
Berat 20.4% 13.5% 0.069

Regresi logistik multivariat juga dilakukan dengan karakteristik baselin memiliki nilai
P value univariat di bawah sama dengan 1. Terapi obat antibakteri sebelumnya, infeksi C.
pneumoniae atau S. aureus, dan nyeri dada berat semuanya dikaitkan dengan kegagalan
terlambat (Tabel 3). Obesitas dikaitkan dengan keberhasilan pemeriksaan terlambat pada
responder pemeriksaan dini.
Kami menganalisis responden dengan infeksi C. pneumoniae atau S. aureus secara
detail. Pertanyaan mengenai spesifitas pemeriksaan serologis C. pneumoniae juga diajukan.
Karena 90.4% C. pneumoniae teridentifikasi oleh pemeriksaan serologis, kami melakukan
analisis sensitivitas untuk membandingkan hubungan dengan kegagalan terlambat di antara
responden dengan infeksi yang teridentifikasi secara serologis dan yang diidentifikasi dengan
sputum PCR. C. pneumoniae teridentifikasi secara serologis (odd ratio disesuaikan 2.08, P =
0.035) atau PCR (aOR 5.02;P = 0.010) berhubungan dengan kegagalan terlambat ketika diuji
dengan analisis multivariat. Kami kemudian mengeksplorasi kontribusi bakteremia terhadap
hubungan antar S. aureus dengan kegagalan terlambat. Pada pasien tanpa infeksi S. aureus,
terdapat perbedaan sedikit dengan kecenderungan kegagalan terlambat pada bakteremia
(11/138, 8%) dan responden nonbakteremia (242/4236, 5.7%; P = 0.27, Fisher exact test).
Bagaimanapun, di antara responden dengan infeksi S. aureus, kegagalan terlambat lebih
sering di antara pasien dengan bacteremia (8/20, 40%) dibandingkan pasien tanpa bakteremia
(18/251, 7.2%; P < 0.001). Infeksi S. aureus dan bacteremia berkaitan dengan kegagalan
terlambat pada model multivariat (Tabel Suplementer 3).
Tabel 3. Regresi Logistik Multivariat Faktor Baseline yang Berkaitan dengan Kegagalan
Terlambat pada Responder Pemeriksaan Dini
Faktor Baseline aOR (95% CI) P value
Usia (mean), tahun
≤ 50 1.44 (0.97-2.12) 0.069
51-60 1.14 (1.14-1.14) 0.54
61-70 0.88 (0.58-1.35) 0.57
≥ 71 Ref
BMI, rata-rata, kg/m2
Underweight 1.01 (0.53-1.92) 0.99
Normal Ref
Overweight 0.82 (0.59-1.13) 0.22
Obese 0.60 (0.41-0.89) 0.010
Jenis Kelamin (perempuan) 0.89 (0.66-1.18) 0.41
Riwayat antibiotik 1.45 (1.05-2.02) 0.030
Riwayat merokok 1.28 (0.95-1.73) 0.11
Daerah
Afrika 0.53 (1.16-1.71) 0.29
Asia 0.64 (0.1-3.96) 0.63
Eropa Timur Ref
Amerika Utara 0.43 (0.18-1.06) 0..068
Amerika Selatan 1.98 (0.57-6.95) 0.28
Eropa Barat 1.56 (0.59-4.11) 0.37
Etnis/Ras
Asia 1.53 (0.26-9.01) 0.64
Amerika Afrika/Hitam 1.17 (0.33-4.17) 0.80
Putih Ref
Hispanik/Latino 0.60 (0.19-1.86) 0.37
Lainnya 2.23 (0.4-12.38) 0.36
Organisme
Chlamydophila pneumoniae 2.59 (1.42-4.73) 0.0020
Staphylococcus aureu 2.15 (1.33-3.48) 0.0018
Dyspnea
Tidak ada 1.05 (0.49-2.28) 0.90
Ringan 1.16 (0.82-1.65) 0.40
Sedang Ref
Berat 1.28 (0.9 – 1,83) 0.16
Sputum
Tidak ada 1.05 (0.49-2.28) 0.90
Ringan 1.16 (0.82-1.65) 0.40
Sedang Ref
Berat 1.28 (0.90-1.83) 0.16
Nyeri Dada
Tidak ada 1.30 (0.87-1.95) 0.20
Ringan 0.94 (0.65-1.35) 0.74
Sedang Ref
Berat 1.77 (1.2-2.62) 0.0038

Alasan Pemeriksaan Dini dari Inverstigator


Alasan para ahli yang diberikan mengenai kegagalan pada kegagalan terlambat
diinvestigasi dan dibandingkan dengan alasan yang diberikan kegagalan konkordansi.
Alasan yang terekam mengenai kegagalan, yang meliputi kematian, diskontinuasi terapi
akibat komplikasi, peresepan obat antibakteri akibat kurangnya uji efektivitas obat, dan
tidak adanya follow up, dinilai sebagai alasan dasar kegagalan tersebut. Kegagalan klinis
dan tanda yang kurang jelas (seperti yang dinilai oleh para ahli) digunakan untuk menilai
hasilnya. Nilai OR pada kematian dan diskontinuasi akibat komplikasi lebih rendah pada
kegagalan terlambat dibandingkan dengan kegagalan konkordansi (aOR, 0.22 dan 0.23;
Tabel 4). Kegagalan terlambat lebih cenderung menerima obat antibakteri yang belum
diteliti dibandingkan dengan kegagalan konkordani (aOR, 2.57) atau tidak di follow up
(aOR, 1.55). Peneliti menginvestigasi apakah gejala khusus yang memberat antara
kunjungan reaksi klinis dini dan TOC lebih umum terjadi pada kegagalan terlambat
dibandingkan dengan keberhasilan konkordansi. Ketika keempat gejala CABP yang
memberat berkaitan dengan kegagalan terlambat, regresi logistik multivariat teridentifikasi
sebagai korelasi terkuat dengan nyeri dada yang memberat (aOR, 22.1; P < 0.0001; Tabel
Suplementer 5).

Tabel 4. Alasan Kegagalan pada Pemeriksaan Terlambat


Pemeriksaan Dini Nonresponder Responder
Pemeriksaan Akhir N = 338 N =279
Manifestasi Klinis 247 (73.1%) 204 (73.1%)
Kematian 10.9% 2.2%
Komplikasi 25.1% 6.8%
Antibiotik yang tidak diteliti 33.1% 55.2%
Lainnya 3.8% 9%
Indeterminata 91 (26.9%) 75 (26.9%)
Tidak ada follow up 12.7% 19.7%
Lainnya 14.2% 7.2%

Mortalitas antara Responden Percobaan CABP


Walaupun tidak digunakan sebagai pemeriksaan akhir dari penelitian apapun yang
dianalisis, mortalitas dapat digunakan sebagai pemeriksaan akhir pada populasi dengan
CABP berat [3]. Kami mengkalkulasi mortalitas di antara responden uji (keseluruhan dan
terstratifikasi dengan kelas PORT (Tabel 5). Di antara responden uji, mortalitas keseluruhan
adalah 1.5%, dengan kisaran 1.1-2%. Mortalitas untuk penyakit yang tidak terlalu berat
(Kelas PORT I-III) adalah ≤1% di antara responden uji, sedangkan mortalitas responden
PORT IV adalah 3.7%. Responden yang mengklasifikasikan sebagai PORT V memiliki
mortalitas tertinggi (14.3%), namun juga merepresentasikan persentase kecil responden yang
terlibat (28/4645, 0.62% responden uji keseluruhan).

Tabel 5. Mortalitas, Keseluruhan dan kelas PORT


Jumlah Subjek n Kematian Mortalitas
Keseluruhan 4645 70 1.5%
Pasien Pneumonia Outcomes Research team
I 4 0 0%
II 1230 5 0.4%
III 2407 25 1%
IV 976 36 3.7%
V 28 4 14.3%

Diskusi
Kami melaporkan perbedaan hasil responden berdasarkan pemeriksaan dini dan akhir
pada uji CABP kontemporer. Kami mengamati konkordansi tinggi antara hasil berdasarkan
perbaikan gejala pada kunjungan reaksi klinis akut dengan mereka berdasarkan respons klinis
keseluruhan pada pemeriksaan TOC. Analisis kami tidak mengidentifikasi subgroup spesifik
di mana respons pemeriksaan dini tidak bersifat prediktif terhadap keberhasilan pemeriksana
terlambat. Di antara kegagalan terlambat, peresepan obat antibiotik dan tidak adanya follow
up adalah alasan yang paling sering menyebabkan kegagalan.
Agensi regulasi berlanjut untuk mencari konvergensi mengenai rekomendasi uji
klinis, termasuk mereka dengan CABP. Dengan tantangan yang disebabkan oleh perbedaan
rekomendasi desain uji antara otoritas regulasi, tidak terlalu mengejutkan bahwa 74%
professional industri menginginkan penyetaraan berlanjut untuk adanya perbaikan positif
mayor dalam perkembangan obat antibakteri baru [8]. Data yang bersumber dari uji
kontemporer dapat memberikan otoritas regulasi dengan bukti ilmiah yang penting unruk
menurunkan inkonsistensi di antara rekomendasi [9]. Penyetaraan pada pemeriksaan primer
uji CABP merupakan salah satu area yang memungkinkan untuk konvergensi selanjutnya.
Derajat tinggi konkordansi antara pemeriksaan dini dan akhir sama dengan
konkordansi yang diamati pada pemeriksaan dini dan akhir pada uji pada kulit bakteri akut
dan infeksi struktur kulit, hal ini merupakan indikasi lain yang mana pedomen FDA
merekomendasikan penilaian pada pemeriksaan dini [10]. Data kami dari 6 uji kontemporer
mendukung analisis sebelumnya yang menemukan konkordansi antara pemeriksaan dini dan
stabilitas klinis [11]. Karena efek antibakteri sangat jelas dan cepat, perbaikan pasien dalam
48-72 jam menginformasikan keputusan mengenai tatalaksana, dan hal ini mendukung
hubungan antara penilaian ini, pembuatan keputusan klinis, dan hasil pasien [12]. Kami
mengamati bahwa respons pemeriksaan CABP dini sangat prediktif terhadap keberhasilan
klinis selanjutnya, namun ketidakhadiran respons pemeriksaan dini ini tidak memprediksi
kegagalan klinis selanjutnya. Hal ini benar di antara beberapa subgroup (Tabel Sumplementer
4). Mengidentifikasi faktor yang dapat diukur dan berkaitan dengan kegagalan konkordansi,
dapat memperbaiki nilai prediktif negatif pada pemeriksaan dini.
Ketika hanya mengamati 6% dari responden total pada uji CABP, kegagalan
terlambat harus memberikan pertanyaan mengenai efektivitas obat jika respon dini tidak
didapatkan. Oleh karena itu, kami menginvestigasi alasan diskordansi pada responder
pemeriksaan dini. Terapi antibakteri sebelumnya lebih sering ditemukan pada responden
diskordan dibandingkan dengan responden konkordan. Sangat memungkinkan bahwa efek
jangka pendek obat antibakteri pretrial menyebabkan perbaikan inisial yang tidak bertahan,
terutama jika pasien memiliki penyakit berat. Responden diskordans yang mengalami
kegagalan lebih cenderung mengalami obesitas, sejalan dengan hasil penelitian sebelumnya
mengenai efek proteksi obesitas pada hasil pneumonia [13, 14], dan lebih cenderung
memiliki tanda infeksi C. pneumoniae atau S. aureus. Keterbatasan potensial analisis kami
adalah bahwa pemeriksaan diagnostik mikrobiologi antara uji menggunakan metode multipel
dengan derajat sensitivitas yang bervariasi. Spesifitas metode serologis untuk
mengidentifikasi infeksi C. pneumoniae telah dipertanyakan [15], walaupun C. pneumoniae
yang terdeteksi melalui metode serologi atau molekuler berkaitan dengan kegagalan
terlambat. Bakteremia Staphylococcus aureus sangat berkaitan dengan kegagalan terlambat,
berpotensi menyebabkan perbaikan gejala CABP, namun kekurangan respons klinis
keseluruhan. Sebagai tambahan, tidak mungkin untuk dapat membedakan kolonisasi dari
infeksi sebenarnya, walaupun diagnosis mikrobiologi pada 55.9% responden dengan
pneumonia yang didapat dari masyarakat sama dengan laporan sebelumnya [16, 17].
Beberapa faktor, terutama merokok, tinggal di Amerika Utara, dan usia di bawah 50 tahun,
bersifat signifikan dengan analisis univariat, namun tidak pada analisis multivariat. Analisis
uji CABP selanjutnya dapat memperbaiki kontribusi faktor lain dari kegagalan terlambat.
Responden yang gagal pada kedua kriteria pemeriksaan lebih banyak dibandingkan
dengan responen yang diskordansi, yaitu mengalami kegagalan akibat kematian atau
komplikasi. Oleh karena itu, responden dengan alasan kegagalan yang serius -kematian dan
diskontinuasi akibat komplikasi- lebih sering ditemukan pada pemeriksaan dini. Mortalitas
pada seluruh responden yang diuji adalah rendah, lebih rendah dari yang diperkirakan
berdasarkan kohort pasien yang digunakan untuk menilai skor PORT, dan juga uji kohort
lainnya dari tahun 2000 [18-21]. Sebuah kohort terbaru menunjukkan nilai mortalitas yang
lebih rendah pada pasien dengan CABP, hal ini berkaian dengan inisiatif spesifik yang
diarahkan terhadap hasil pneumonia yang membaik pada saat pemeriksaan [22]. Standar
tatalaksana yang lebih tinggi pada uji klinis berkontribusi terhadap reduksi mortalitas CABP
yang signifikan sehingga penggunaannya sebagai pemeriksaan primer tidak mungkin
dilakukan. Penggunaan odd ratio untuk menilai noninferioritas (margin 1.67, 80% kekuatan,
dan alpha 2 sided = 0.05 kadar signifikans [23]. Uji dengan seluruh tingkat mortalitas dapat
dibandingkan dengan penelitian tersebut (1.5%, tabel 4) akan membutuhkan lebih dari 8000
responden total dalam analisis populasi primer; sebuah uji yang terdiri atas responden PORT
IV dengan mortalitas harapan 3.7% (Tabel 5) akan membutuhkan lebih dari 3000 total
responden.
Komponen evaluasi efektivitas lainnya adalah margin noninferioritas, yang berbeda
antara rekomendasi FDA (12.5%) dan EMA (10%) [3,6]. Rekomendasi margin
noninferioritas dapat merepresentasikan area yang memungkinkan lainnya untuk konvergensi
selanjutnya.
Secara keseluruhan, bukti dari uji obat CABP kontemporer menunjukkan bahwa
respons klinis dini berhubungan dengan kuat dengan respons tatalaksana keseluruhan dan
merepresentasikan tolak ukur ilmiah baru dalam penentuan efek tatalaksana yang penting
dalam desain uji noninferioritas. Analisis ini akan mencetus konvergensi pada rekomendasi
regulasi dan memfasilitas perkembangan obat antibakteri yang baru.
Daftar Pustaka
1. Centers for Disease Control and Prevention. Annual number and percent distribution of
ambulatory care visits by setting type according to diagnosis group: United States,
2009–2010. Available at: https://www.cdc.gov/nchs/data/ahcd/ combined_tables/2009-
2010_combined_web_table01.pdf. Accessed 3 July 2020.
2. Talbot  GH, Powers  JH, Fleming  TR, Siuciak  JA, Bradley  J, Boucher  H;
CABPABSSSI Project Team. Progress on developing endpoints for registrational
clinical trials of community-acquired bacterial pneumonia and acute bacterial skin and
skin structure infections: update from the Biomarkers Consortium of the Foundation for
the National Institutes of Health. Clin Infect Dis 2012; 55:1114–21.
3. US Food and Drug Administration. Guidance for Industry; CommunityAcquired
Bacterial Pneumonia: Developing Drugs for Treatment Guidance for Industry, 2020.
Available at: https://www.fda.gov/regulatory-information/ search-fda-guidance-
documents/community-acquired-bacterial-pneumoniadeveloping-drugs-treatment.
Accessed 3 July 2020.
4. US Food and Drug Administration. Summary Minutes of the Anti-Infective Drugs
Advisory Committee Meeting, December 9, 2009. 2010. Available at:
http://wayback.archive-it.org/7993/20170113045229/http://www.fda.gov/
downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/AntiInfectiveDr
ugsAdvisoryCommittee/UCM202194.pdf. Accessed 3 July 2020.
5. Spellberg B, Lewis RJ, Boucher HW, Brass EP. Design of clinical trials of antibacterial
agents for community-acquired bacterial pneumonia. Clin Investig (Lond) 2011; 1:19–
32.
6. European Medicines Agency. Guideline on the evaluation of medicinal products
indicated for treatment of bacterial infections, revision 3. 2018. Available at:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/draft-
guidelineevaluation-medicinal-products-indicated-treatment-bacterial-
infectionsrevision-3_en.pdf. Accessed 3 July 2020.
7. Pharmaceutical Safety and Environmental Health Bureau. Guideline for clinical
evaluation of antibacterial drugs, PSEHB/PED notification no.  1023-3. 2017.
Available at: https://www.pmda.go.jp/files/000234350.pdf. Accessed 3 July 2020.
8. Bettiol E, Wetherington JD, Schmitt N, Harbarth S; COMBACTE Consortium.
Challenges and solutions for clinical development of new antibacterial agents: results of
a survey among pharmaceutical industry professionals. Antimicrob Agents Chemother
2015; 59:3695–9.
9. European Medicines Agency. Tripartite meeting held between the EMA and FDA and
PMDA in Tokyo, Japan to discuss convergence on approaches for the evaluation of
anti-infective products. 2019. Available at: https://www.ema.europa.eu/
en/documents/agenda/meeting-summary-ema-food-drug-administration-
fdapharmaceuticals-medical-devices-agency-pmda_en.pdf. Accessed 3 July 2020.
10. Nathwani D, Corey R, Das AF, Sandison T, De Anda C, Prokocimer P. Early clinical
response as a predictor of late treatment success in patients with acute bacterial skin
and skin structure infections: retrospective analysis of 2 randomized controlled trials.
Clin Infect Dis 2017; 64:214–7.
11. Ramirez  JA, Tzanis  E, Curran  M, et  al. Early clinical response in
communityacquired bacterial pneumonia: from clinical endpoint to clinical practice.
Clin Infect Dis 2019; 69:33–9.
12. Talbot GH. The early clinical response endpoint: great timing by the food and drug
administration? Clin Infect Dis 2017; 64:218–20.
13. Nie W, Zhang Y, Jee SH, Jung KJ, Li B, Xiu Q. Obesity survival paradox in
pneumonia: a meta-analysis. BMC Med 2014; 12:61.
14. Singanayagam A, Singanayagam A, Chalmers JD. Obesity is associated with improved
survival in community-acquired pneumonia. Eur Respir J 2013; 42:180–7.
15. Wellinghausen N, Straube E, Freidank H, von Baum H, Marre R, Essig A. Low
prevalence of Chlamydia pneumoniae in adults with community-acquired pneumonia.
Int J Med Microbiol 2006; 296:485–91.
16. Higgins K, Singer M, Valappil T, Nambiar S, Lin D, Cox E. Overview of recent studies
of community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2008; 47(Suppl 3):S150–6.
17. Bart SM, Farley JJ, Bala S, Amini T, Cox E. Geographic shifts in antibacterial drug
clinical trial enrollment: implications for generalizability. Clin Infect Dis 2020.
doi:10.1093/cid/ciaa246. Online ahead of print.
18. Fine MJ, Auble TE, Yealy DM, et al. A prediction rule to identify low-risk patients
with community-acquired pneumonia. N Engl J Med 1997; 336:243–50.
19. Ewig S, de Roux A, Bauer T, et al. Validation of predictive rules and indices of severity
for community acquired pneumonia. Thorax 2004; 59:421–7.
20. Rosón B, Carratalà J, Dorca J, Casanova A, Manresa F, Gudiol F. Etiology, reasons for
hospitalization, risk classes, and outcomes of community-acquired pneumonia in
patients hospitalized on the basis of conventional admission criteria. Clin Infect Dis
2001; 33:158–65.
21. Aujesky D, Auble TE, Yealy DM, et al. Prospective comparison of three validated
prediction rules for prognosis in community-acquired pneumonia. Am J Med 2005;
118:384–92.
22. Waterer GW, Self WH, Courtney DM, et al. In-hospital deaths among adults with
community-acquired pneumonia. Chest 2018; 154:628–35.
23. US Food and Drug Administration. Briefing document: endpoints and clinical trial
issues in community-acquired bacterial pneumonia anti-infective drugs advisory
committee meeting, December 9, 2009. 2009. Available at: https://wayback.archive-
it.org/7993/20170403223703/https://www.fda.gov/
AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugs
AdvisoryCommittee/ucm190755.htm. Accessed 3 July 2020.