Tocilizumab Pada Pasien Dengan COVID-19 Berat: Studi Kohort Retrospektif

Ringkasan

Latar Belakang Tidak ada terapi yang disetujui untuk pneumonia COVID-19. Tujuan
penelitian ini adalah untuk menilai peran tocilizumab dalam menurunkan risiko ventilasi
mekanis invasif dan kematian pada pasien pneumonia COVID-19 berat yang
mendapatkan perawatan standar.
Metode Studi kohort observasi retrospektif ini melibatkan orang dewasa (≥18 tahun)
dengan pneumonia COVID-19 parah yang dirawat di pusat perawatan tersier di Bologna
dan Reggio Emilia, Italia, antara 21 Februari dan 24 Maret 2020, dan pusat perawatan
tersier di Modena. , Italia, antara 21 Februari dan 30 April 2020. Semua pasien diobati
dengan perawatan standar (yaitu, oksigen tambahan, hidroksikloroquin, azitromisin,
antiretroviral, dan heparin dengan berat molekul rendah), dan subset pasien yang dipilih
secara non-acak juga menerima tocilizumab. Tocilizumab diberikan baik secara intravena
pada 8 mg / kg berat badan (hingga maksimum 800 mg) dalam dua infus, 12 jam terpisah,
atau secara subkutan pada 162 mg diberikan dalam dua dosis simultan, satu di setiap paha
(yaitu, 324 mg total ), ketika formulasi intravena tidak tersedia. Titik akhir primer adalah
gabungan dari ventilasi mekanis invasif atau kematian. Kelompok perlakuan
dibandingkan dengan menggunakan kurva Kaplan-Meier dan analisis regresi Cox setelah
disesuaikan dengan jenis kelamin, usia, pusat perekrutan, durasi gejala, dan skor dasar
Penilaian Sequential OrganFailure Assessment (SOFA).
Temuan Dari 1351 pasien yang dirawat, 544 (40%) menderita pneumonia COVID-19
parah dan dilibatkan dalam penelitian. 57 (16%) dari 365 pasien dalam kelompok
perawatan standar membutuhkan ventilasi mekanis, dibandingkan dengan 33 (18%) dari
179 pasien yang diobati dengan tocilizumab (p = 0,41; 16 [18%] dari 88 pasien yang
dirawat secara intravena dan 17 [ 19%] dari 91 pasien dirawat secara subkutan). 73 (20%)
pasien dalam kelompok perawatan standar meninggal, dibandingkan dengan 13 (7%; p
<0,0001) pasien yang diobati dengan tocilizumab (enam [7%] diobati secara intravena
dan tujuh [8%] diobati secara subkutan). Setelah penyesuaian untuk jenis kelamin, usia,
pusat perekrutan, durasi gejala, dan skor SOFA, pengobatan tocilizumab dikaitkan

1
dengan penurunan risiko ventilasi mekanis invasif atau kematian (rasio hazard yang
disesuaikan 0 • 61, 95% CI 0 • 40–0 • 92 ; p = 0 • 020).
Interpretasi Perawatan dengan tocilizumab, baik diberikan secara intravena atau
subkutan, dapat mengurangi risiko ventilasi mekanis invasif atau kematian pada pasien
dengan pneumonia COVID-19 yang parah.

Pengantar
Sejak Desember 2019, COVID-19 menyebar dengan cepat di Wuhan dan di seluruh
provinsi Hubei di China, dan baru-baru ini di Eropa dan seluruh dunia. Meskipun
perbandingan tingkat kematian kasar antar negara dipersulit oleh kebijakan pengujian
yang berbeda, data dari Februari dan Maret 2020, menunjukkan bahwa tingkat kematian
di Italia lebih tinggi daripada di Cina
Presentasi klinis COVID-19 sangat heterogen, mulai dari pneumonia asimptomatik
hingga parah dengan kegagalan pernapasan yang dapat menyebabkan ventilasi mekanis
invasive atau kematian. Penyakit ini ditandai dengan fase awal replikasi virus yang dapat
diikuti oleh fase kedua yang didorong oleh inflamasi inang tanggapan. Infeksi virus
korona 2 (SARS-CoV-2) sindrom pernafasan akut yang parah dapat menyebabkan
respons hiperimun yang terkait dengan sindrom gangguan pernapasan akut, seperti yang
ditunjukkan oleh temuan radiologis yang khas. Pasien yang paling kritis dapat
mengembangkan apa yang disebut badai sitokin, yang ditandai dengan peningkatan
produksi banyak sitokin yang menghasilkan kerusakan jangka panjang dan fibrosis
jaringan paru.
Tidak ada terapi yang disetujui untuk pneumonia COVID-19, tetapi pendekatan
klinis saat ini mempertimbangkan kombinasi obat antivirus dan obat imunomodulator.
Meskipun lopinavir / ritonavir tidak menunjukkan manfaat di luar standar perawatan
dalam penelitian awal, uji klinis pada antivirus sedang berlangsung. Menggambar secara
lebih luas

2
Riset dalam konteks

Bukti sebelum penelitian ini

Tidak ada terapi yang disetujui untuk pneumonia COVID-19, tetapi pendekatan
klinis saat ini mempertimbangkan kombinasi obat antivirus dan imunaktif, termasuk
tocilizumab, antibodi monoklonal humanisasi rekombinan terhadap reseptor interleukin-
6. Penelitian literatur dilakukan melalui PubMed, Embase, Cochrane Review, ISIWeb of
Science, dan SCOPUS sampai dengan 31 Mei 2020. Penelitian ini mengungkapkan
peningkatan minat penggunaan tocilizumab pada COVID-19 pneumonia, tetapi belum
ada uji klinis acak yang dipublikasikan sejauh ini. Dalam sebuah studi pusat tunggal dari
Wuhan, Cina, yang melibatkan 15 pasien dengan pneumonia COVID-19 yang berisiko
terkena badai sitokin, pengobatan dengan tocilizumab tampaknya memiliki manfaat
klinis, meskipun dosisnya bervariasi, mulai dari 80mg hingga 600mg. Sebuah studi kecil,
retrospektif, kontrol kasus dari Prancis menemukan bahwa kematian, masuk unit
perawatan intensif, vs. 25%; p = 0 • 002). Sebuah studi klinis acak yang sedang
berlangsung (CORIMUNO) mengantisipasi efek menguntungkan dari tocilizumab
dibandingkan dengan perawatan standar.
Nilai tambah dari penelitian ini
Dalam studi retrospektif multisenter kami dari 544 pasien dengan pneumonia
COVID-19 parah, penggunaan tocilizumab yang diberikan baik secara intravena atau
subkutan dikaitkan dengan penurunan risiko ventilasi mekanis dan kematian (rasio
bahaya yang disesuaikan 0,61, 95% CI 0.40–0 • 92; p = 0 • 020). Kami juga menemukan
hubungan yang kuat antara penggunaan tocilizumab dan penurunan risiko kematian (rasio
hazard yang disesuaikan 0 • 38, 0 • 17–0 • 83; p = 0 • 015).
Implikasi dari semua bukti yang tersedia
Tocilizumab, yang diberikan secara intravena atau subkutan, mungkin mampu
mengurangi risiko ventilasi mekanis invasif atau kematian pada pasien dengan
pneumonia COVID-19 yang parah.

3
perspektif imunologi yang berasal dari reumatologi, obat imunomodulator telah
dipertimbangkan, seperti inhibitor sitokin selektif, yang mengarah pada penghambatan
ligan atau reseptor sitokin.
Tocilizumab adalah antibodi monoklonal manusiawi rekombinan dari kelas IgG1,
yang diarahkan melawan bentuk reseptor interleukin-6 (IL-6) yang larut dan terikat
membran. Tocilizumab direkomendasikan diperbaiki untuk pengobatan rheumatoid
arthritis yang parah, arthritis idiopatik remaja sistemik, arteritis sel raksasa, dan sindrom
pelepasan sitokin yang mengancam jiwa yang disebabkan oleh terapi sel T reseptor
antigen chimeric. Di sebuah studi satu pusat dari Wuhan, Cina, yang mencakup 15 pasien
pneumonia COVID-19 yang berisiko terkena cytokine storm, pengobatan dengan
tocilizumab tampaknya memiliki manfaat klinis, meskipun dosisnya berkisar antara 80
mg hingga 600 mg. Itu studi dari China dan observasi anekdot lainnya menghasilkan
peluang penggunaan tocilizumab di luar label untuk merawat pasien dengan COVID-19
pneumonia berat di Italia. Pada Mei, semakin banyak penelitian yang melaporkan
penggunaan tocilizumab dalam mengobati COVID-19.
Tujuan dari studi kohort multisenter ini adalah untuk menilai peran tocilizumab
dalam mengurangi risiko ventilasi mekanis invasif atau kematian pada kohort pasien
dengan pneumonia COVID-19 parah yang menerima perawatan standar.

Metode
Desain studi dan peserta
Studi Tocilizumab pada Pasien dengan Pneumonia COVID-19 Parah (TESEO)
adalah studi kohort observasi retrospektif yang dilakukan di tiga pusat perawatan tersier
di wilayah Emilia-Romagna, Italia, pada pasien dengan pneumonia COVID-19 parah.
Semua pusat menyumbangkan data Dalam kelompok Modena, kami mengumpulkan data
tentang tanda-tanda dasar, gejala, komorbiditas, hitung darah, dan penanda biokimia.
Populasi penelitian adalah orang dewasa (≥18 tahun) dengan COVID-19, dikonfirmasi
oleh PCR pada usap nasofaring, yang dirawat di pusat-pusat di Bologna dan Reggio
Emilia antara 21 Februari dan 24 Maret 2020, dan ke pusat di Modena antara Februari 21
dan 30 April 2020 (setelah peninjau meminta perpanjangan tindak lanjut, yang hanya
dapat dilakukan di pusat Modena). Pasien yang memenuhi syarat menderita pneumonia

4
berat, yang didefinisikan setidaknya sebagai salah satu dari berikut ini: tingkat
pernapasan 30 atau lebih napas per menit, saturasi oksigen darah tepi (SaO 2) kurang dari
93% di udara kamar, rasio oksigen arteri parsial tekanan (PaO 2) untuk oksigen inspirasi
pecahan (FiO 2) kurang dari 300 mm Hg di udara kamar, dan infiltrat paru lebih dari 50%
dalam 24-48 jam, menurut pedoman manajemen Cina untuk COVID-19 (versi 6.0)
Kriteria eksklusi untuk penggunaan tocilizumab adalah infeksi yang hidup berdampingan
selain COVID-19; sebuah PaO 2 / FiO 2 rasio lebih besar dari 300 mm Hg; penggunaan
glukokortikoid kronis atau saat ini; riwayat reaksi alergi parah terhadap mono - antibodi
klonal; kurang dari 500 per µL neutrofil atau kurang dari 50 × 10⁹ trombosit;divertikulitis
aktif, penyakit radang usus, atau kondisi saluran pencernaan simptomatik lainnya yang
mungkin mempengaruhi pasien untuk perforasi usus; gangguan fungsi hati, ginjal, atau
hematologis berat.
Studi tersebut disetujui oleh Komite Etik Regional Emilia Romagna. Semua
pasien yang menerima tocilizumab diberikan persetujuan lisan, tidak tertulis, karena
tindakan pencegahan isolasi.
Prosedur
Semua pasien mendapat perawatan standar pada saat masuk rumah sakit menurut
regional Pedoman COVID-19 Emilia Romagna 23 dan data terbaru tentang pengobatan
COVID-19. Standar perawatan pengobatan termasuk pasokan oksigen ke SaO2 target
mencapai setidaknya 90%, hydroxychloroquine (400 mg dua kali hari ke-1, diikuti
dengan 200 mg dua kali sehari pada hari ke 2-5, akhirnya disesuaikan dengan
pembersihan kreatinin yang diperkirakan dengan algoritma penyakit ginjal kronis),
azitromisin (500 mg sekali sehari selama 5 hari) sesuai kebijaksanaan dokter saat
mencurigai adanya pernapasan bakteri superinfeksi, lopinavir-ritonavir (400/100 mg dua
kali per hari) atau darunavir-cobicistat (800/150 mg sekali per hari) selama 14 hari, dan
heparin dengan berat molekul rendah untuk profilaksis trombosis vena dalam sesuai
dengan berat badan dan fungsi ginjal.
Selain menerima pengobatan perawatan standar, subset pasien yang dipilih secara
non-acak juga menerima pengobatan tocilizumab. Pasien dianggap memenuhi syarat
untuk pengobatan tocilizumab jika mereka menunjukkan SaO2 kurang dari 93% dan PaO
2 / FiO 2 rasio kurang dari 300 mm Hg di udara ruangan atau lebih dari 30%

5
penurunannya PaO 2 / FiO 2 rasio dalam 24 jam sebelumnya selama rawat inap.
Tocilizumab diberikan melalui infus atau rute subkutan tergantung pada ketersediaan
formulasi spesifik pada saat pengobatan. Perlu disebutkan bahwa selama periode
observasi, persyaratan nasional yang tinggi menciptakan kekurangan sebentar-sebentar
dari kedua formulasi obat. Oleh karena itu, subset acak dari pasien yang memenuhi syarat
untuk tocilizumab tidak pernah menerima obat karena tidak tersedia. Tocilizumab
intravena diberikan pada 8 mg / kg berat badan (hingga maksimum 800 mg) diberikan
dua kali, dalam waktu 12 jam. Dosis kedua diberikan karena data farmakokinetik
menyarankan bahwa kadar obat dalam plasma yang memadai dapat diperoleh hanya
setelah dua dosis, berdasarkan hasil model farmakokinetik untuk reseptor antigen kimerik
yang parah atau mengancam jiwa T cell-induced cytokine storm pada orang dewasa dan
anak-anak. Pasien.
Formulasi subkutan digunakan ketika ada kekurangan formulasi intravena, dengan
dosis 162 mg diberikan dalam dua dosis simultan, satu di setiap paha (yaitu total 324
mg). Pendekatan ini digunakan untuk meniru, sebanyak mungkin, aktivitas
farmakokinetik dari formulasi intravena untuk mencapai tingkat paparan obat yang
serupa. Karena lokasi dan kedalaman injeksi subkutan dapat mempengaruhi penyerapan
dan distribusi, 26 tingkat absorpsi mungkin sangat berbeda di antara tempat pemberian
dosis. 26 Konsentrasi plasma puncak mungkin membutuhkan beberapa hari untuk dicapai
setelah dosis subkutan tunggal karena penyerapan lambat melalui sistem limfatik ke
dalam sirkulasi sistemik. Karena antibodi monoklonal mungkin mengalami degradasi
proteolitik oleh sel-sel sistem retikuloendotelial, 28 Dosis yang lebih tinggi dari dosis
subkutan biasa untuk indikasi lain diberikan melalui suntikan terpisah. 27 Keputusan ini
didukung oleh studi farmakokinetik dan farmakodinamik komparatif tocilizumab
subkutan versus intravena,

6
yang menunjukkan bahwa setelah dosis tunggal 162 mg pada subjek sehat, ketersediaan
hayati subkutan adalah 48,8%, sedangkan aktivitas farmakodinamik dari tocilizumab
subkutan dan intravena terhadap reseptor IL-6 terlarut adalah serupa selama 1 minggu.
Riwayat kesehatan lengkap pasien, komorbiditas kronis (termasuk Indeks Komorbiditas
Charlson 29), demo- data grafik dan epidemiologi, dan PaO dasar 2 / FiO 2 rasio
diperoleh saat masuk rumah sakit. Perlakuan lain- Waktu dicatat, termasuk
glukokortikoid untuk sindrom gangguan pernapasan akut. Risiko kegagalan multiorgan
dan kematian dinilai dengan skor Penilaian Kegagalan Organ Berikutnya (SOFA)
standar. Data klinis, termasuk gejala, hitung darah lengkap, koagulasi, inflamasi, dan
penanda biokimia secara rutin terdaftar di grafik pasien elektronik untuk kohort Modena
saja.

7
Hasil
Hasil utama dari penelitian ini adalah gabungan dari kematian atau ventilasi
mekanis invasif. Indikasi ventilasi mekanis adalah kegagalan neurologis (yaitu, kesadaran
yang berubah dengan skor Glasgow Coma Scale <10), kegagalan kardiovaskular (yaitu,
persyaratan vasopressor atau perubahan elektrokardiogram mayor, termasuk aritmia atau
perubahan fase repolarisasi), dan kegagalan pernapasan, didefinisikan. dengan adanya
setidaknya dua kriteria berikut: tingkat pernapasan 30 atau lebih napas per menit,
gangguan pernapasan dengan aktivasi aksesori otot pernapasan, kebutuhan FiO 2 pada
80% atau lebih untuk mempertahankan SaO 2 tingkat 90%, atau PaO 2 / FiO 2 rasio
kurang dari 100 mmHg.
Analisis statistik
Kami membandingkan karakteristik dasar dari peserta yang diobati dengan
perawatan standar dengan tocilizumab dan mereka yang diobati dengan perawatan
standar saja, termasuk tanda dan gejala, penyakit penyerta yang ada, dan hitung darah

Variabel kontinyu dinyatakan sebagai median (IQR) dan dibandingkan dengan uji
Mann-Whitney U untuk dua kelompok dan uji Kruskal Wallis untuk tiga kelompok.

8
Variabel kategori dinyatakan sebagai angka (%) dan dibandingkan dengan uji χ² atau uji
pasti Fisher di seluruh kelompok. Dalam analisis sekunder, kelompok yang diobati
dengan perawatan standar dan tocilizumab selanjutnya dibagi menjadi mereka yang
menerima formulasi tocilizumab subkutan atau intravena.
Kami melakukan analisis kelangsungan hidup standar, menindaklanjuti peserta dari
tanggal masuk ke klinik sampai dimulainya ventilasi mekanis invasif atau kematian.
Kami membandingkan waktu untuk ventilasi mekanis invasif atau kematian oleh
kelompok perlakuan menggunakan kurva KaplanMeier tak tertimbang dan analisis
regresi Cox univariabel dan multivariabel dengan kovariat tetap dasar. Efek pengobatan
ditunjukkan dengan rasio hazard (HR) yang tidak disesuaikan dan disesuaikan dengan CI
95%. Perancu kunci diidentifikasi sebagai jenis kelamin, usia, pusat perekrutan, durasi
gejala, dan skor SOFA dasar, yang merupakan penyebab paling mungkin dari penugasan
pengobatan dan risiko hasil.
Untuk mengontrol potensi sumber tambahan pengganggu waktu-tetap dan waktu-
bervariasi, kami melakukan berbagai analisis tambahan. Pertama, kami menyesuaikan
analisis untuk tingkat dasar peradangan dan koagulasi pada subset peserta dengan protein
C-reaktif dan nilai D-dimer yang tersedia. Kedua, kami mengganti skor SOFA dengan
ukuran alternatif dari tingkat morbiditas bersamaan pada awal, seperti indikator biner
(komorbiditas ≥1 di antara diabetes, hipertensi, penyakit kardiovaskular, insufisiensi
ginjal kronis, atau kanker) dan Charlson Indeks Komorbiditas. Ketiga, dengan tujuan
meniru uji coba acak dengan karakteristik serupa dan secara tepat mengontrol
penggunaan glukokortikoid yang bervariasi dalam waktu yang berbeda-beda, kami
memasang model regresi Cox struktural marginal dengan bobot probabilitas terbalik yang
distabilkan, yang dibuat menggunakan jenis kelamin, usia, skor SOFA. , pusat
perekrutan, durasi gejala, penggunaan glukokortikoid yang bervariasi waktu, dan
probabilitas penyensoran terbalik. 33 Analisis sekunder dengan titik akhir kematian saja
menggunakan pendekatan bahaya spesifik penyebab (dengan asumsi sensor non-
informatif) dan pendekatan risiko bersaing, di mana kematian yang terjadi setelah inisiasi
ventilasi mekanis invasif dimasukkan sebagai peristiwa.
Terakhir, untuk menguji hipotesis bahwa perbedaan antara kelompok perlakuan
mungkin berbeda sesuai dengan baseline PaO 2 / FiO 2 rasio, kami secara resmi

9
memasukkan istilah interaksi dalam model regresi Cox. Hasilnya ditunjukkan setelah
mengkategorikan populasi menjadi dua strata menggunakan klinis ambang batas PaO 2 /
FiO 2 rasio menjadi 150mmHg. Kami juga melakukan analisis stratifikasi serupa
menggunakan usia (18-64 tahun vs. ≥65 tahun) untuk menyelidiki lebih lanjut
kemungkinan perancu atau modifikasi efek yang disebabkan oleh usia.
Pada subset peserta dari kohort Modena, kami membandingkan lintasan rata-rata IL-6
(pada skala log10) dan aspartat aminotransferase (skala mentah) dari waktu ke waktu
antara tocilizumab dan perawatan standar, menggunakan model campuran linier dengan
intersep acak. dan kemiringan. Kami menganggap uji nilai p dua sisi kurang dari 0 • 05
menjadi signifikan secara statistik. Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan
perangkat lunak SAS, versi 9.4.

Hasil
Dari 1351 pasien yang dirawat di pusat perekrutan, 544 (40%) pasien dengan
pneumonia berat dimasukkan dalam analisis kami (gambar 1). Secara keseluruhan, 359
(66%) pasien adalah laki-laki, dengan usia rata-rata 67 tahun (IQR 56-77; tabel 1). Semua
pasien menunjukkan kemunduran klinis, dengan skor SOFA rata-rata 2 (IQR 1-4),
terutama didorong oleh kegagalan pernapasan dan kebutuhan dukungan oksigen. Skor
SOFA dan rasio PaO / FiO pada awal berbeda secara substansial antar pusat, dengan
pasien di Modena menjadi yang paling terganggu (lampiran p 1). 365 (67%) pasien
menerima perawatan standar saja dan 179 (33%) menerima pengobatan dengan
tocilizumab sebagai tambahan dari perawatan standar (88 [16%] menerima tocilizumab
intravena dan 91 [17%] subkutan; tabel 1). Standar kelompok perawatan termasuk pasien
yang lebih tua dengan penyakit yang tidak terlalu parah, dan kelompok yang diobati
dengan tocilizumab intravena termasuk pasien yang paling terganggu. seperti yang
ditunjukkan oleh rasio PaO2 / FiO2 dan SOFA skor (tabel 1). Setelah baseline, 53 (30%)
dari 179 pasien diobati dengan tocilizumab memulai glukokortikoid versus 61 (17%) dari
365 pasien dalam kelompok perawatan standar.
Data komorbiditas, tanda, dan gejala hanya tersedia untuk pasien dari kohort
Modena, yang berjumlah 354 (65%) dari semua pasien (tabel 2). Di antara pasien ini,
mereka yang diobati dengan tocilizumab memiliki beban hipertensi dan diabetes yang

10
lebih tinggi, dan lebih banyak memiliki gejala seperti sakit kepala dan batuk (tabel 2).
Penanda biokimia tersedia untuk 304 (86%) pasien di Modena, dan menunjukkan bahwa
pasien yang diobati dengan tocilizumab memiliki dehidrogenase laktat yang lebih tinggi
dan profil inflamasi yang lebih buruk pada awal, dengan protein C-reaktif yang lebih
tinggi dan konsentrasi IL-6 (tabel 3).
Secara keseluruhan, ventilasi mekanis invasif dimulai pada 90 (17%) dari 544
pasien, termasuk 57 (16%) dari 365 pasien dalam kelompok perawatan standar versus 33
(18%) dari 179 pasien yang diobati dengan tocilizumab (p = 0,41; Tabel 1). 86 (16%)
dari 544 pasien meninggal, termasuk 73 (20%) pasien dalam kelompok perawatan standar
versus 13 (7%; p = 0 • 0007) pasien yang diobati dengan tocilizumab (tabel 1). Persentase
pasien yang berventilasi berbeda menurut pusat (p = 0 • 028), tetapi risiko kematian tidak
(p = 0 • 49; lampiran p 1). 19 kematian lebih lanjut terjadi setelah tanggal dimulainya
ventilasi mekanis (dua di kelompok tocilizumab subkutan, tiga di kelompok tocilizumab
intravena, dan 14 di kelompok perawatan standar), memberikan total 105 kematian, yang
kami analisis menggunakan kompetisi pendekatan risiko.
Pada 14 hari setelah masuk rumah sakit, probabilitas kumulatif yang diperkirakan
dengan analisis Kaplan-Meier untuk semua kelompok adalah 36 • 1% (95% CI 31 • 2–40
• 9) untuk titik akhir komposit primer dari ventilasi mekanis invasif atau kematian, 18 •
8% (15 • 1–22 • 5) untuk ventilasi mekanis, dan 21 •1% (16 • 3-25 • 8) untuk kematian
(lampiran p 7; gambar 2).
Perkiraan
Kaplan-Meier tak tertimbang menunjukkan efek menguntungkan dari pengobatan dengan
tocilizumab dibandingkan dengan perawatan standar saja (gambar 2).
Pada hari ke 14 setelah rumah sakit

11
masuk, proporsi pasien dengan hasil gabungan adalah 226% (95% CI 16.229.0) untuk
kelompok tocilizumab versus 36.5% (30.742.2) untuk standar perawatan hanya kelompok
(log rank p = 0 • 0023; gambar 2A; lampiran p 7). Perbedaannya lebih besar dan asosiasi
lebih kuat untuk titik akhir kematian, baik dengan pendekatan bahaya spesifik penyebab
(log rank p <0 • 0001; gambar 2C) dan pendekatan risiko bersaing (p <0 • 0001). Setelah
memisahkan kelompok tocilizumab dengan cara pemberian, kedua kelompok
menunjukkan manfaat dibandingkan dengan standar perawatan, tanpa perbedaan yang
mencolok antara kelompok intravena dan subkutan (log rank p = 0 • 0091 [gambar 2B];
log rank p <0 • 0001 [gambar 2D]).

12
 Pasien yang menerima tocilizumab menunjukkan penurunan yang signifikan dalam
risiko ventilasi mekanis invasif atau kematian bila dibandingkan dengan mereka yang
menerima perawatan standar saja, seperti yang diperkirakan dari model regresi Cox yang
tidak disesuaikan (HR 0 • 60, 95% CI 0 • 43-0 • 84; p = 0 • 0030; tabel 4). Setelah
mengontrol pembaur kunci yang diidentifikasi dari jenis kelamin, usia, skor SOFA, pusat
perekrutan, dan durasi gejala, efek pengobatan bahkan lebih besar (HR disesuaikan

13
[aHR] 0 • 61, 0 • 40-0 • 92; p = 0 • 020; tabel 4). Hasil ini

didukung oleh berbagai analisis yang bertujuan untuk mengontrol sumber perancu lebih
lanjut, yaitu setelah menyesuaikan nilai dasar C-reaktif protein (aHR 0 • 57, 0 • 38-0 • 84;
p = 0 • 0048) dan baseline d-dimer tingkat (aHR 0 • 66, 0 • 42–1 • 05; p = 0 • 082),

14
setelah mengganti skor SOFA dengan Indeks Komorbiditas Charlson (aHR 0 • 64, 0 •
46–0 • 91; p = 0 • 012), dan setelah mengendalikan perancu yang bervariasi waktu
menggunakan glukokortikoid dan sensor informatif (aHR = 0 • 53, 0 • 31-0 • 89; p = 0 •
016; tabel 4).
Perbedaan terbesar ditemukan ketika membandingkan tocilizumab yang diberikan
secara intravena dengan perawatan standar saja. Setelah menyesuaikan untuk set yang
sama dari perancu yang teridentifikasi (yaitu, jenis kelamin, usia, dan skor SOFA, pusat
perekrutan, dan durasi gejala), kami memperkirakan penurunan risiko ventilasi invasif
atau kematian dengan aHR 0 • 55 (95 % CI 0 • 31–0 • 98; p = 0 • 042; tabel 4). Untuk
titik akhir komposit, kami tidak menemukan bukti untuk perbedaan antara tocilizumab
subkutan dan intravena (aHR 1 • 18, 0 • 59-2 • 36; p = 0 • 64; tabel 4). Akhirnya, hasil
utama untuk titik akhir komposit serupa setelah membatasi analisis hanya untuk orang
yang terdaftar di Modena (aHR 0 • 65, 0 • 43-0 • 99; p = 0 • 044).
Tes formal untuk interaksi dan analisis bertingkat menunjukkan bukti bahwa risiko
yang berbeda antara tocilizumab dan standar perawatan bervariasi berdasarkan baseline.
PaO 2 / FiO 2 nilai (p = 0 • 011). Secara khusus, efek tocilizumab lebih besar pada orang
dengan PaO dasar 2 / FiO 2 nilai kurang dari 150 mm Hg (aHR 0 • 19, 95% CI 0 • 08–0 •
44; tabel 4). Tidak ada perbedaan dalam hasil yang ditemukan setelah mengontrol usia
menggunakan stratifikasi (usia 18-65 tahun vs. ≥65 tahun; data tidak ditampilkan).
Berkenaan dengan kematian, terjadi penurunan risiko yang signifikan kematian
ditemukan untuk pengobatan tocilizumab dibandingkan dengan pengobatan standar
perawatan saja setelah mengontrol jenis kelamin, usia, skor SOFA, pusat perekrutan, dan
durasi gejala (aHR 0 • 38, 95% CI 0 • 17-0 • 83; p = 0 • 015; tabel 5). Kami tidak
menemukan bukti statistik untuk perbedaan manfaat tial tocilizumab berdasarkan PaO
dasar 2 / FiO 2 nilai (interaksi p = 0 • 12; tabel 5), tetapi penurunan risiko kematian lebih
kuat pada orang dengan PaO dasar 2 / FiO 2 rasio kurang dari 150 mmHg.
Kami juga mengulangi analisis ini setelah mengontrol Indeks Komorbiditas
Charlson daripada SOFA, dan hasilnya serupa (aHR 0 • 36, 95% CI 0 • 19-0 • 65; p = 0 •
0008). Akhirnya, setelah memasukkan 19 kematian tambahan yang terjadi setelah tanggal
inisiasi ventilasi invasif, hasil dari analisis risiko yang bersaing serupa dengan analisis
utama (aHR 0 • 27, 0 • 16-0 • 47; p < 0 •

15
0001).
Model linier campuran menunjukkan bahwa kadar IL-6 plasma sedikit lebih tinggi pada
awal penelitian pada kelompok tocilizumab dibandingkan pada kelompok perawatan
standar (2 • 46 log10mg / L). vs. 2 • 25 log10 mg / L; p = 0 • 091; lampiran p 3). Seiring
waktu, IL-6 stabil pada kelompok tocilizumab dan menurun pada kelompok perawatan
standar dengan perbedaan kemiringan - 0 • 02 log10 mg / L (95% CI –0 • 03 hingga –0 •
00; p = 0 • 0042; lampiran pp 3–4).
Efek samping dipantau dengan cermat selama masa studi. Pada kelompok tocilizumab,
satu (<1%) pasien mengalami episode reaksi di tempat suntikan, dengan resolusi spontan
dalam beberapa jam. Satu (<1%) episode neutropenia berat membutuhkan koloni
granulosit.

16
administrasi faktor perangsang. Akhirnya, tidak ada bukti untuk perbedaan dalam tingkat
peningkatan aminotransferase aspartat antara kelompok pengobatan (lampiran hlm 5-6).
Hanya ada satu (<1%) pasien dalam kelompok perawatan standar yang konsentrasi
aminotransferase aspartatnya meningkat dari 19 U / L sebelum tingkat pengobatan
menjadi 139 U / L pada 6 hari setelah pengobatan, dan tidak ada pada kelompok
tocilizumab.
Kami memperhatikan dengan cermat episode baru infeksi di tocilizumab dan
standar kelompok perawatan, yang termasuk infeksi aliran darah (tiga vs. empat),
pneumonia bakteri (delapan vs. enam), candidemia (dua vs. dua), infeksi saluran kemih
(satu vs. satu), Pneumocistis jirovecii pneumonia (satu vs. satu), aspergillosis invasif,
(empat vs. tidak ada), reaktivasi virus hepatitis B (satu vs. tidak ada), dan reaktivasi virus
herpes simpleks 1 (empat vs. tidak ada). Dari catatan, satu (<1%) efek samping yang
parah terjadi pada kelompok tocilizumab 12 hari setelah injeksi subkutan, terdiri dari
17
gagal hati parah akibat reaktivasi virus herpes simpleks 1, yang menyebabkan kematian.
Pasien ini menerima glukokortikoid dosis tinggi setelah pemberian tocilizumab. Secara
keseluruhan, 24 (13%) dari 179 pasien yang diobati dengan tocilizumab didiagnosis
dengan infeksi baru, dibandingkan 14 (4%) dari 365 pasien yang dirawat dengan
perawatan standar saja (p <0,0001).
Diskusi
Dalam kehidupan nyata kohort TESEO, kami menemukan penurunan yang
signifikan dalam risiko ventilasi mekanis invasif atau kematian pada pasien dengan
pneumonia COVID-19 parah yang diobati dengan tocilizumab intravena atau subkutan
dan standar perawatan, dibandingkan dengan mereka yang dirawat. dengan standar
perawatan saja. Hubungan dengan penggunaan tocilizumab lebih kuat ketika risiko
kematian keseluruhan dianalisis sendiri.
Hasil kami konsisten dengan studi Prancis yang lebih kecil, retrospektif,

18
kolega, di mana kematian atau penerimaan unit perawatan intensif (ICU) lebih tinggi
pada pasien yang tidak menerima tocilizumab dibandingkan mereka yang menerima
(72% vs. 25%; p = 0 • 002). Uji klinis acak CORIMUNO, yang beberapa datanya sudah
tersedia, juga mengantisipasi efek menguntungkan dari tocilizumab jika dibandingkan
dengan perawatan standar.
Riwayat alami pneumonia COVID-19 yang parah diperkirakan didorong oleh apa
yang disebut badai sitokin. Namun demikian, rekomendasi saat ini tidak memasukkan
obat yang aktif secara imunologis dalam praktik klinis rutin, dan penggunaan
glukokortikoid masih kontroversial. Tocilizumab, diberikan secara intravena atau
subkutan, dapat dianggap bersama dengan anakinra sebagai salah satu obat
imunomodulator yang telah diuji dalam perawatan klinis untuk pengobatan pneumonia
COVID-19 yang parah. penelitian ini, tingkat IL-6 tetap stabil setelah pemberian
tocilizumab tetapi menurun pada orang yang hanya menerima perawatan standar.
Penemuan ini diharapkan karena tocilizumab secara kompetitif memblokir reseptor IL-6
dan meninggalkan IL-6 bebas dalam plasma. Tindak lanjut yang lebih lama dan ukuran
sampel yang lebih besar diperlukan untuk lebih memahami peran prognostik konsentrasi
IL-6 dan biomarker lain pada pasien pneumonia COVID-19 yang diobati dengan
tocilizumab.
Pengaturan kehidupan nyata, termasuk tiga rumah sakit yang berbeda,
memperhitungkan heterogenisitas dalam karakteristik klinis dan keparahan penyakit di
seluruh kelompok intervensi. Seperti yang diharapkan, kelompok pembanding
menunjukkan baseline yang lebih tinggi PaO 2 / FiO 2 nilai daripada kelompok
intervensi. Jadi, dalam analisis yang tidak disesuaikan besarnya manfaat efek yang terkait
dengan penggunaan tocilizumab bisa saja diremehkan. Kami mencoba untuk mengontrol
bias perancu ini dengan menyesuaikan skor SOFA, yang termasuk PaO dasar 2 / FiO 2,
dan perbedaannya memang lebih besar setelah penyesuaian. Selain itu, efek tocilizumab
setidaknya dua kali lebih tinggi pada orang dengan dasar PaO 2 / FiO 2 rasio kurang dari
150mmHg, menyiratkan bahwa manfaat tocilizumab bisa lebih besar pada pasien dengan
risiko kematian atau ventilasi mekanis yang lebih besar. Studi lebih lanjut diperlukan
untuk mengevaluasi waktu yang optimal inisiasi tocilizumab berdasarkan PaO 2 / FiO 2
nilai dan tingkat Dalam keparahan penyakit.

19
 Hasil kami serupa setelah penyesuaian lebih lanjut untuk penggunaan
glukokortikoid pasca-dasar. Analisis ini membuka diskusi untuk kombinasi obat
imunomodulator (yaitu, antibodi monoklonal) dengan obat anti inflamasi (yaitu
glukokortikoid dan obat antiinflamasi non steroid). Yang penting, hasil yang sangat mirip
diperoleh terlepas dari rute administrasi tocilizumab. Namun demikian, kami tidak dapat
mengesampingkan adanya perancu lain yang bervariasi waktu yang dipengaruhi oleh
strategi pengobatan yang dipilih dan tidak diperhitungkan dalam analisis. Sebagai
catatan, obat antivirus (penghambat protease seperti lopinavir-ritonavir dan darunavir-
cobicistat) digunakan pada kedua kelompok dan tidak pernah dimulai setelah awal pada
kelompok tocilizumab.

20
 Perhatian utama adalah efek samping. Kami mengamati prevalensi infeksi yang
secara signifikan lebih tinggi pada kelompok tocilizumab dibandingkan pada kelompok
perawatan standar saja. Rancangan penelitian dan periode tindak lanjut yang singkat tidak
memungkinkan kita untuk membuat kesimpulan mengenai efek samping awal dan jangka
panjang dari menerima tocilizumab diikuti oleh glukokortikoid; data dari uji klinis acak
yang sedang berlangsung diperlukan. Namun demikian, kasus hepatitis virus 1 herpes
simpleks berat pada kelompok tocilizumab menunjukkan pentingnya skrining untuk
reaktivasi virus herpes, terutama jika ditambahkan glukokortikoid.
Kami memilih hasil gabungan termasuk ventilasi mekanis invasif dan semua
penyebab kematian. Tingkat kematian kasar dalam kohort kami adalah 16% (86 kematian
sebelum ventilasi mekanis dan 105 [19%] kematian secara total di antara 544 pasien yang
didiagnosis dengan pneumonia berat). Sebuah studi kohort multisenter besar dari China
menunjukkan tingkat kematian 28% di antara pasien yang dirawat di rumah sakit,
meskipun pasien lebih muda dengan median 15 tahun dibandingkan dengan penelitian
kami. 3 Selain itu, dalam sebuah penelitian yang dilakukan di Wuhan, Cina, 84 (42%)
dari 201 pasien mengembangkan sindrom gangguan pernapasan akut, dan 44 (52%) di
antaranya meninggal. Dalam pengaturan Eropa, studi besar baru-baru ini 1.591 pasien
yang dirawat di ICU di wilayah Lombardy di Italia menunjukkan bahwa 1150 (88%)
menerima ventilasi mekanis, 137 (11%) menerima ventilasi non-invasif, dan tingkat
kematian 26%. 38 Namun, analisis ini tidak mengecualikan pasien yang masih dirawat di
rumah sakit dan tidak mengevaluasi pasien di luar pengaturan ICU dan oleh karena itu
tidak sepenuhnya sebanding dengan temuan kami.
Titik akhir gabungan kami memungkinkan kami untuk mendeskripsikan tidak
hanya peristiwa klinis yang paling kritis, tetapi juga masalah yang paling memberatkan
untuk sistem perawatan kesehatan yang perlu meningkatkan ketersediaan sumber daya
ICU mereka dengan cepat. Penting untuk dicatat bahwa banyak negara menghadapi
kekurangan ventilator mekanis. Kekurangan ini dapat menyebabkan pilihan klinis yang
sulit tentang pasien mana yang akan diprioritaskan untuk pengobatan. Oleh karena itu,
pengobatan yang mengurangi masuk ICU sangat relevan tidak hanya untuk memperbaiki
prognosis pasien yang dirawat di rumah sakit, tetapi juga untuk memberikan lebih banyak
pasien kesempatan untuk menerima perawatan intensif bila diperlukan. Namun, efek

21
terbesar dari pengobatan tocilizumab dalam penelitian ini adalah untuk kematian, dan
tingkat ventilasi mekanis saja memberikan sedikit kontribusi terhadap perbedaan yang
diamati.
Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, ini bukan perbandingan
acak, dan oleh karena itu perancu yang tidak terukur tidak dapat dikesampingkan. Selain
itu, hasil bergantung pada asumsi biasa tentang model yang ditentukan dengan benar
(yaitu, bahwa asumsi struktur penyebab yang mendasari benar dan kami telah
menyesuaikan untuk semua sumber perancu yang diukur). Para peserta yang menerima
perawatan standar hanya lebih tua dan oleh karena itu memiliki risiko awal yang lebih
tinggi untuk ventilasi invasif dan kematian. Namun, pasien ini dengan juga lebih
mungkin adalah wanita, dan jenis kelamin wanita telah terbukti dikaitkan dengan hasil
yang lebih baik. 39 Pasien yang menerima tocilizumab selain perawatan standar
perawatan terutama dipilih berdasarkan ketersediaan obat (yang terputus-putus selama
fase rekrutmen karena kekurangan), dan mereka lebih banyak pasien yang terganggu
dengan PaO lebih rendah 2 / FiO 2 rasio dan skor SOFA yang lebih tinggi dibandingkan
dengan mereka yang dirawat dengan standar perawatan saja. Kami menyesuaikan analisis
untuk SOFA, yang mengontrol fungsi pernapasan (PaO dasar 2 / FiO 2 rasio) dan secara
terpisah untuk Indeks Komorbiditas Charlson (yang mengontrol sejauh mana
komorbiditas hadir saat masuk). Pada kelompok tocilizumab terdapat dua penderita
kanker dan dua penderita insufisiensi ginjal, dan pada kelompok perawatan standar
terdapat delapan penderita kanker dan tujuh penderita insufisiensi ginjal kronik. Oleh
karena itu, kami tidak dapat mengesampingkan pengganggu sisa yang tidak dapat
dikontrol oleh interpolasi regresi.
Batasan lain adalah bahwa meskipun pengukuran perancu utama (untuk jenis
kelamin, usia, skor SOFA, durasi gejala, dan Indeks Komorbiditas Charlson) tersedia
untuk semua peserta, hal ini tidak berlaku untuk beberapa biomarker inflamasi dan
koagulasi, yang tersedia. hanya untuk peserta di Modena. Namun, hasilnya serupa ketika
kami mengulangi analisis menggunakan dataset pusat Modena saja. Yang penting, ketika
kami menggunakan model struktural marginal daripada perkiraan standar rasio bahaya
yang dikondisikan pada kovariat, yang juga mengontrol penggunaan glukokortikoid
setelah baseline, perbedaan risiko antara strategi pengobatan bahkan lebih besar. Ini

22
adalah hasil utama, mengingat penggunaan metode ini secara luas, struktur data yang
bervariasi .
Penelitian ini juga open label, sehingga staf yang terlibat mengetahui pasien mana
yang mendapat tocilizumab. Pengetahuan ini mungkin menyebabkan variabilitas dalam
keputusan kapan harus memindahkan pasien ke ventilasi invasif (yaitu, keputusan yang
lebih cepat hanya untuk mereka yang menerima perawatan standar). Selain itu, harus
diakui bahwa indikasi ventilasi mekanis, meskipun disarankan oleh pedoman, masih
bergantung pada penilaian klinis, yang mungkin berbeda menurut pengalaman dan
ketersediaan sumber daya. Staf ICU yang terlibat dalam penelitian ini berbagi protokol
dan sumber daya yang serupa. Akhirnya, karena masa tindak lanjut yang pendek, kami
tidak dapat menilai keamanan jangka panjang dan efek samping. Penelitian lebih lanjut
diperlukan untuk menentukan dosis yang tepat dan meminimalkan efek samping. Studi
kami juga memiliki kekuatan. Pertama, itu adalah penelitian besar yang mencakup pasien
dari lingkungan rumah sakit yang sebenarnya. Kedua, faktor perancu utama dikumpulkan
setiap hari dengan cara standar selama minimal 14 hari dan dihubungkan dengan grafik
elektronik jumlah darah dan data klinis.
Banyak pertanyaan tetap terbuka. Hasil generalisasi harus dipertimbangkan dalam
kaitannya dengan pengaturan epidemiologi yang berbeda, terutama mengenai dosis
tocilizumab dan penggunaan pada titik waktu yang tepat dari perjalanan penyakit. Obat
lain yang bekerja secara langsung di jalur respons peradangan yang dipicu oleh COVID-
19 sedang diuji. Penggunaan Tocilizumab pada pneumonia COVID-19 yang parah masih
dalam tahap awal, dan strategi pengobatan terbaik belum dikembangkan. Misalnya,
pengalaman kami juga menjelaskan penggunaan tocilizumab subkutan, yang menjamin
penelitian di masa mendatang dalam pengaturan rawat jalan.
Kesimpulannya, pemberian tocilizumab intravena dan subkutan mungkin mampu
mengurangi risiko ventilasi mekanis invasif atau kematian pada pasien dengan
pneumonia COVID-19 yang parah. Meskipun hasil ini menggembirakan, mereka harus
dikonfirmasi dalam penelitian acak yang sedang berlangsung.

23
References
1 Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and important lessons from the
coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72 314
cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA 2020;
published online Feb 24. DOI:10.1001/jama.2020.2648.
2 Onder G, Rezza G, Brusaferro S. Case-fatality rate and characteristics of
patients dying in relation to COVID-19 in Italy. JAMA 2020; published online March 23.
DOI:10.1001/ jama.2020.4683.
3 Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of
adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet
2020; 395: 1054–62.
4 Guan W-J, Ni Z-Y, Hu Y, et al. Clinical characteristics of coronavirus
disease 2019 in China. N Engl J Med 2020; 382: 1708–20.
5 Nicastri E, D’Abramo A, Faggioni G, et al. Coronavirus disease (COVID-
19) in a paucisymptomatic patient: epidemiological and clinical challenge in settings with
limited community transmission, Italy, February 2020. Euro Surveill 2020; 25: 2000230.
6 Siddiqi HK, Mehra MR. COVID-19 illness in native and
immunosuppressed states: a clinical-therapeutic staging proposal. J Heart Lung
Transplant 2020; 39: 405–07.
7 Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with
2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020;
395: 497–506.
8 Pedersen SF, Ho Y-C. SARS-CoV-2: a storm is raging. J Clin Invest
2020; 130: 2202–05.
9 Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir-ritonavir in adults
hospitalized with severe Covid-19. N Engl J Med 2020; 382: 1787–99.
10 Scott LJ. Tocilizumab: a review in rheumatoid arthritis. Drugs 2017;
77: 1865–79.

24
11 Stebbing J, Phelan A, Griffin I, et al. COVID-19: combining antiviral and
anti-inflammatory treatments. Lancet Infect Dis 2020;
20: 400–02.
12 Hennigan S, Kavanaugh A. Interleukin-6 inhibitors in the treatment of
rheumatoid arthritis. Ther Clin Risk Manag 2008; 4: 767–75.
13 Swerdlow DI, Holmes MV, Kuchenbaecker KB, et al.
The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a
mendelian randomisation analysis. Lancet 2012; 379: 1214–24.
14 Norelli M, Camisa B, Barbiera G, et al. Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are
differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T
cells. Nat Med 2018; 24: 739–48.
15 Kotch C, Barrett D, Teachey DT. Tocilizumab for the treatment of chimeric
antigen receptor T cell-induced cytokine release syndrome. Expert Rev Clin Immunol
2019; 15: 813–22.
16 Stone JH, Tuckwell K, Dimonaco S, et al. Trial of tocilizumab in giant-cell
arteritis. N Engl J Med 2017; 377: 317–28.
17 Luo P, Liu Y, Qiu L, Liu X, Liu D, Li J. Tocilizumab treatment in COVID-
19: a single center experience. J Med Virol 2020; published online April 6.
DOI:10.1002/jmv.25801.
18 Radbel J, Narayanan N, Bhatt PJ. Use of tocilizumab for COVID-19
infection-induced cytokine release syndrome: a cautionary case report. Chest 2020;
published online April 25. DOI:10.1016/ j.chest.2020.04.024.
19 Sciascia S, Aprà F, Baffa A, et al. Pilot prospective open, single-arm
multicentre study on off-label use of tocilizumab in patients with severe COVID-19. Clin
Exp Rheumatol 2020; 38: 529–32.
20 Klopfenstein T, Zayet S, Lohse A, et al. Tocilizumab therapy reduced
intensive care unit admissions and/or mortality in COVID-19 patients. Med Mal Infect
2020; published online May 6. DOI:10.1016/j.medmal.2020.05.001.
21 Toniati P, Piva S, Cattalini M, et al. Tocilizumab for the treatment of severe
COVID-19 pneumonia with hyperinflammatory syndrome and acute respiratory

25
failure: a single center study of 100 patients in Brescia, Italy. Autoimmun Rev 2020;
published online May 3. DOI:10.1016/j.autrev.2020.102568.
22 National Health Commission of the People’s Republic of China. Chinese
management guideline for COVID-19 (version 6.0).
Feb 19, 2020. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202002/8334a83
26dd94d329df351d7da8aefc2/files/b218cfeb1bc54639af227f922bf6b 817.pdf (accessed
April 6, 2020).
23 Italian National Society of Infectious Diseases. Guidelines for the
managment of COVID-19 infection. https://www.eahp.eu/sites/
default/files/covid19_vademecum_2.0_13_marzo_2020.03_11.pdf (accessed April 5,
2020).
24 Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In vitro antiviral activity and projection of
optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of Severe Acute
Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis 2020; published
online March 9. DOI:10.1093/ cid/ciaa237.
25 Le RQ, Li L, Yuan W, et al. FDA approval summary: tocilizumab for
treatment of chimeric antigen receptor t cell-induced severe or
life-threatening cytokine release syndrome. Oncologist 2018;
23: 943–47.
26 Gill KL, Machavaram KK, Rose RH, Chetty M. Potential sources of inter-
subject variability in monoclonal antibody pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet 2016;
55: 789–805.
27 Dostalek M, Gardner I, Gurbaxani BM, Rose RH, Chetty M.
Pharmacokinetics, pharmacodynamics and physiologically-based pharmacokinetic
modelling of monoclonal antibodies.
Clin Pharmacokinet 2013; 52: 83–124.
28 Zhang X, Georgy A, Rowell L. Pharmacokinetics and pharmacodynamics
of tocilizumab, a humanized anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody, following
single-dose administration by subcutaneous and intravenous routes to healthy subjects.
Int J Clin Pharmacol Ther 2013; 51: 443–55.

26
29 Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. A new method of
classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J
Chronic Dis 1987; 40: 373–83.
30 Jain A, Palta S, Saroa R, Palta A, Sama S, Gombar S. Sequential organ
failure assessment scoring and prediction of patient’s outcome in Intensive Care Unit of a
tertiary care hospital.
J Anaesthesiol Clin Pharmacol 2016; 32: 364–68.
31 Higgs A, McGrath BA, Goddard C, et al. Guidelines for the management of
tracheal intubation in critically ill adults. Br J Anaesth 2018; 120: 323–52.
32 Davidson AC, Banham S, Elliott M, et al. BTS/ICS guideline for the
ventilatory management of acute hypercapnic respiratory failure in adults. Thorax 2016;
71 (suppl 2): ii1–35.
33 Lodi S, Phillips A, Lundgren J, et al. Effect estimates in randomized trials
and observational studies: comparing apples with apples.
Am J Epidemiol 2019; 188: 1569–77.
34 Pipeline Review. Tocilizumab improves significantly clinical outcomes of
patients with moderate or severe COVID-19 pneumonia. April 28, 2020.
https://pipelinereview.com/index. php/2020042874458/Antibodies/Tocilizumab-
improves- significantly-clinical-outcomes-of-patients-with-moderate-or- severe-COVID-
19-pneumonia.html (last accessed June 4, 2020).
35 Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support
corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet 2020; 395: 473–75.
36 Shang L, Zhao J, Hu Y, Du R, Cao B. On the use of corticosteroids for
2019-nCoV pneumonia. Lancet 2020; 195: 683–84.
37 Cavalli G, Luca G De, Campochiaro C, et al. Interleukin-1 blockade with
high-dose anakinra in patients with COVID-19, acute respiratory distress syndrome, and
hyperinflammation:
a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol 2020; 2: e325–31.
38 Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, et al. Baseline characteristics and
outcomes of 1591 patients infected with SARS-CoV-2 admitted to ICUs of the Lombardy
region, Italy. JAMA 2020; 323: 1574–81.

27
39 Meng Y, Wu P, Lu W, et al. Sex-specific clinical characteristics and
prognosis of coronavirus disease-19 infection in Wuhan, China:
a retrospective study of 168 severe patients. PLoS Pathog 2020;
16: 1–13.

28