T ia   BARU ENGL DAN JOUR NAL dari    OBAT             

 
 
ARTIKEL ASLI
 
 
Pengaruh Menambahkan
Azitromisin ke Musiman
Chemoprevention Malaria
 
D. Chandramohan, A. Dicko, I. Zongo, I. Sagara, M. Cairns, I.
Kuepfer, M. Diarra,
 
A. Barry, A. Tapily, F. Nikiema, S. Yerbanga, S. Coumare, I.
Thera, A. Traore, P. Milligan, H. Tinto, O. Doumbo, * J.-
B. Ouedraogo, dan B. Greenwood

 
ABSTRAK
 
 
LATAR BELAKANG

 
Pemberian azitromisin secara massal untuk kontrol trakoma menyebabkan penurunan
berkelanjutan pada semua penyebab kematian di antara anak-anak Ethiopia. Apakah penambahan
azitromisin ke sulfadoksin bulanan --rimethamine plus amodiaquine yang digunakan untuk
kemoprevensi malaria musiman dapat mengurangi mortalitas dan morbiditas di antara anak-anak
Afrika tidak jelas.
 
METODE
 
Kami secara acak menugaskan anak-anak usia 3 hingga 59 bulan, menurut rumah tangga, untuk
menerima azitromisin atau plasebo, bersama dengan sulfadoksin –rimrimetamin plus amodiakuin,
selama musim penularan malaria tahunan di Burkina Faso dan Mali. Kombinasi obat diberikan
dalam empat siklus 3 hari, pada interval bulanan, selama tiga musim berturut-turut. Titik akhir
primer adalah kematian atau masuk rumah sakit selama setidaknya 24 jam yang bukan karena
trauma atau operasi elektif. Data dicatat melalui pengawasan aktif dan pasif.
 
HASIL
 
Pada Juli 2014, total 19.578 anak-anak secara acak ditugaskan untuk menerima kemoprevensi malaria
musiman plus azitromisin (9735 anak) atau plasebo (9843 anak); setiap tahun, anak-anak yang
mencapai usia 5 tahun keluar dari percobaan dan anak-anak baru terdaftar. Dalam analisis intention-to-
treat, jumlah keseluruhan kematian dan perawatan di rumah sakit selama tiga musim penularan malaria
adalah 250 pada kelompok azitromisin dan 238 pada kelompok plasebo (kejadian per 1000 anak-tahun
berisiko, 24,8 vs 23,5; rasio tingkat kejadian, 1,1; interval kepercayaan 95% [CI], 0,88 hingga
1,3). Hasilnya serupa dalam analisis per-protokol. Peristiwa berikut terjadi lebih jarang dengan
azitromisin dibandingkan dengan plasebo: infeksi gastrointestinal (episode 1647 vs 1985; rasio tingkat
kejadian, 0,85; 95% CI, 0,79 hingga 0,91), infeksi saluran pernapasan atas (episode 4893 vs 5763; rasio
angka kejadian) , 0,85; 95% CI, 0,81 hingga 0,90), dan penyakit demam nonmalaria (1122 vs 1424
episode; rasio angka kejadian, 0,79; 95% CI, 0,73 hingga 0,87). Prevalensi malaria-emia malaria dan
kejadian efek samping serupa pada kedua kelompok.
 
KESIMPULAN
 
Di antara anak-anak di Burkina Faso dan Mali, penambahan azitromisin ke agen antimalaria yang
digunakan untuk kemoprevensi malaria musiman tidak menghasilkan insiden kematian atau masuk
rumah sakit yang lebih rendah yang bukan karena trauma atau operasi daripada agen antimalaria
ditambah plasebo, meskipun lebih rendah beban penyakit tercatat dengan azitromisin
dibandingkan dengan plasebo. (Didanai oleh skema Uji Coba Kesehatan Global Bersama; nomor
ClinicalTrials.gov, NCT02211729.)

Nama lengkap penulis , de-grees akademik, dan afiliasi tercantum dalam Ap-pendix. Alamat permintaan cetak ulang untuk Dr.
Chandramohan di London School of Hygiene dan Tropical Medicine, Keppel St., London WC1E 7HT, Inggris, atau di
daniel.chandramohan@lshtm.ac.uk.
 
* Meninggal.
 
Artikel ini diterbitkan pada 30 Januari 2019, di NEJM.org.
 
DOI: 10.1056 / NEJMoa1811400
 
Hak Cipta © 2019 Massachusetts Medical Society.

 
N INGGRIS J   NEJM MED . ORG 1
 
Jurnal Kedokteran New England
 
Diunduh dari nejm.org pada 30 Januari 2019. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa
izin.
 
Hak Cipta © 2019 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.

T ia   BARU ENGL A ND JOUR NA L dari    OBAT             

 
 M  TRANSMISI ALARIA DIKONSTRUKSI selama beberapa bulan dalam setahun di sebagian

besar wilayah Sahel dan Sub-Sahel.

 
gions dari Afrika. Di daerah-daerah ini, chemoprevention malaria musiman -
pemberian sulfa-doxine -primethamine plus amodiaquine untuk anak-anak setiap
bulan, tiga atau empat kali selama musim penularan malaria - telah menjadi
pendekatan yang sangat efektif untuk pengendalian malaria. 1 Kemoprevensi
malaria musiman sekarang sedang diterapkan secara luas di seluruh wilayah
ini. 2 Seringnya kontak antara anak-anak dan petugas layanan kesehatan yang
diperlukan untuk kemoprevensi malaria musiman memberikan peluang untuk
pemberian intervensi kesehatan lainnya.
 
Pemberian azitromisin secara massal telah menjadi pendekatan yang sangat efektif
untuk mengendalikan trakoma. 3 Pengurangan dalam insiden infeksi kulit, gastrointes-
tinal, dan pernapasan telah dicatat setelah pemberian azithromycin secara massal. 4-
8 Namun demikian, temuan di Ethiopia dari 49% re-duksi di semua penyebab

kematian di kalangan anak-anak 1 sampai 9 tahun selama tahun setelah massa admin-
istration dari dosis tunggal azitromisin - re-duksi yang berkelanjutan selama 26 bulan
masa tindak lanjut - mengejutkan. 9,10 Oleh karena itu, kami melakukan uji coba acak,
tersamar ganda, dan terkontrol plasebo untuk menentukan apakah penambahan
azitromisin ke sulfadoksin –pri-methamin ditambah amodiakuin yang diberikan untuk
kemoprevensi malaria musiman dapat memiliki efek yang sama pada keseluruhan
mortalitas dan morbiditas anak.

 
METODE
 
 
PENGAWASAN UJI COBA
 
Sidang ini disetujui oleh komite etika dari London School of Hygiene dan
Tropical Medicine, London; Pusat Penelitian dan Pelatihan Malaria, Universitas
Bamako, Bamako, Mali; Kementerian Kesehatan, Ouagadougou, Burkina
Faso; dan otoritas regulasi nasional Burkina Faso dan Mali. Sebuah dewan
pemantauan data dan keselamatan meninjau kejadian-kejadian buruk yang serius,
memantau kemajuan uji coba secara keseluruhan, menyetujui rencana analisis
statistik, dan mengarsipkan basis data yang terkunci sebelum data tidak ditutup-
tutupi. Komite pengarah meninjau proto-col (tersedia dengan teks lengkap artikel
ini di NEJM.org) dan memberikan saran secara keseluruhan. Para penulis
menjamin keakuratan dan kelengkapan data dan kesetiaan uji coba terhadap
protokol.

 
SITUS DAN POPULASI
 
Uji coba dilakukan di distrik Houndé di Burkina Faso dan di distrik Bougouni Mali (Gambar S1
dalam Lampiran Tambahan, tersedia di NEJM.org). Informasi tentang komunitas ini dan anak-
anak yang tinggal di dalamnya disediakan dalam protokol dan Lampiran Tambahan.
 
PENDAFTARAN DAN RANDOMISASI
 
Sensus rumah tangga dilakukan pada bulan Juni 2014, dan anak-anak dari kedua jenis kelamin yang
berusia 3 hingga 59 bulan pada 1 Agustus 2014, memenuhi syarat untuk mendaftar dalam
persidangan. Setelah persetujuan tertulis diperoleh dari orang tua atau penjaga anak, anak tersebut
menerima kelambu berinsektisida yang tahan lama. Anak-anak dikeluarkan jika mereka memiliki
penyakit kronis atau alergi terhadap sulfadoksin –primethamine, amodiaakuin, atau azitromisin atau jika
mereka menggunakan cotrimoxa-zole. Sensus rumah tangga diulangi pada bulan Mei 2015 dan pada
bulan Mei 2016 untuk merekrut anak-anak yang layak menerima tambahan dan untuk mendeteksi setiap
kematian yang terlewatkan melalui sistem pengawasan. Setiap tahun, anak-anak yang masih lebih muda
dari 60 bulan pada tanggal 1 Agustus tetap mengikuti tahun percobaan berikutnya, dan anak-anak yang
telah mencapai usia 5 tahun pada atau sebelum 31 Juli keluar dari persidangan pada tanggal
tersebut. Pendaftaran anak-anak dalam uji coba dimulai pada 25 Agustus 2014, di Mali dan pada 28
Agustus 2014, di Burkina Faso.
 
Pengacakan dilakukan menurut rumah tangga untuk menghindari efek potensial dari penularan
infeksi dalam rumah tangga; semua anak yang memenuhi syarat yang berbagi dapur ditugaskan ke
kelompok uji coba yang sama. Untuk menutupi tugas kelompok uji coba untuk tim uji coba dan
pengasuh, digunakan plasebo untuk azitromisin yang identik.
 
INTERVENSI
 
Anak-anak yang terdaftar dalam uji coba menerima rejimen pencegahan yang ditugaskan selama
puncak musim penularan malaria (Agustus hingga No-vember). Kombinasi obat diberikan dalam empat
siklus 3 hari, dengan interval bulanan, selama tiga musim berturut-turut. Bayi yang berusia 3 hingga 11
bulan menerima kombinasi 250 mg sulfadox-in dan 12,5 mg pirimetamin ditambah 75 mg amodiakuin
pada hari 1 dan menerima 75 mg amodiakuin pada hari ke 2 dan 3 (Guilin Farmakologi, Shanghai,
Cina) . Selain itu, mereka secara acak ditugaskan untuk menerima 100 mg

 
2 N INGGRIS MED NEJM . ORG                           
 
Jurnal Kedokteran New England
 
Diunduh dari nejm.org pada 30 Januari 2019. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
 
Hak Cipta © 2019 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.

MENAMBAH AZITHROMYCIN KE MALARIA CHEMOPREVENTION

 
 
azitromisin atau plasebo yang cocok pada hari 1, 2, dan 3 (Cipla, Mumbai, India). Anak-anak 1
hingga 4 tahun menerima dosis ganda ini. Semua dosis berdasarkan usia dan diberikan oleh staf
percobaan. Semua obat percobaan dibeli dari produsen dengan menggunakan hibah yang diberikan
oleh Dewan Penelitian Medis Inggris dan diberikan kepada anak-anak tanpa biaya.
 
Setiap tahun, kombinasi obat dikemas dalam kantong plastik yang dapat ditutup kembali oleh
apoteker yang bukan bagian dari tim uji coba. Setiap anak diberi satu tas besar yang berisi empat
kantong kecil, masing-masing berisi sulfa-doxine –pyrimethamine, amodiakuin, dan azitromisin atau
plasebo untuk salah satu dari empat siklus. Anak itu menerima kartu identifikasi foto yang memiliki
kode respons cepat (dikenal sebagai kode QR) yang menyandikan nama anak , nama ibu , tanggal lahir
anak, nomor sensus, dan nomor acak. dengan digit periksa. A la-bel pada tas besar juga memiliki kode
QR yang en-kode variabel yang sama. Pada hari pemberian obat percobaan, kode QR pada kartu
identitas dan pada tas besar dipindai dengan komputer tablet untuk menghubungkan anak dengan tas
yang benar. Obat-obatan percobaan disimpan di kantor persidangan dan diberikan di bawah
pengawasan langsung oleh staf persidangan.
 
Ketika anak tersebut diperiksa untuk pemberian obat percobaan, jika diagnosis malaria
dikonfirmasi dengan penggunaan tes diagnostik cepat, anak tersebut tidak diberikan rejimen yang
ditugaskan dan sebagai gantinya menerima dosis artemether -lumefan-trine. Anak-anak dengan
penyakit lain dirujuk ke pusat kesehatan setempat untuk penyelidikan dan perawatan.
 
TITIK AKHIR
 
Titik akhir primer adalah kematian atau misi rumah sakit selama setidaknya 24 jam yang bukan karena
trauma atau operasi elektif selama periode intervensi. Periode intervensi didefinisikan sebagai periode
dari pemberian dosis pertama dari siklus pertama obat percobaan sampai 30 hari setelah pemberian
dosis pertama dari siklus terakhir. Untuk anak-anak yang tidak menerima dosis pertama dari siklus
pertama atau terakhir, tanggal dosis dijadwalkan untuk digunakan digunakan.
 
Titik akhir sekunder yang ditentukan sebelumnya adalah komponen individual dari titik akhir
primer; kematian atau masuk rumah sakit selama setidaknya 24 jam selama seluruh periode
percobaan; parasitologi-

 
malaria yang dikonfirmasi secara resmi, yang didefinisikan sebagai penyakit
demam (riwayat demam dalam 24 jam atau suhu terukur ≥37,5 ° C) dan dapat
berupa tes diagnostik cepat positif atau hapusan darah positif; pneumonia yang
dikonfirmasi secara radiografi; secara klinis didiagnosis pneumonia atau infeksi
saluran pernapasan bawah; infeksi saluran cerna; demam nonmalaria, yang
didefinisikan sebagai penyakit demam yang bukan disebabkan oleh malaria,
infeksi saluran pernapasan yang lebih rendah atau lebih tinggi, atau infeksi
saluran cerna; dan anemia (kadar hemoglobin, <10 g per desiliter) atau anemia
berat (kadar hemoglobin, <7 g per desiliter) pada akhir musim penularan
malaria. Analisis eksplorasi dilakukan untuk menyelidiki kejadian penyakit kulit.
 
PENGAWASAN
 
Kematian dan perawatan di rumah sakit dicatat selama periode percobaan, tetapi
hanya peristiwa yang terjadi selama periode intervensi yang berkontribusi pada titik
akhir primer. Data mengenai status vital diperbarui selama sensus tahunan dan selama
sensus keluar yang dilakukan pada Maret 2017. Kematian yang terjadi di luar fasilitas
kesehatan dinilai dengan menggunakan kuesioner otopsi verbal Organisasi Kesehatan
Dunia. 11 Tugas kelompok uji coba ditutup untuk semua penilaian. Data tentang
peristiwa ad-ayat yang terjadi selama seminggu setelah pemberian obat percobaan
diminta dari 800 anak-anak (seleksi acak 200 anak-anak dari setiap kelompok uji
coba di setiap negara) pada hari ke 7 setelah setiap siklus pada tahun pertama
percobaan. Rincian tentang pengawasan disediakan dalam Lampiran Tambahan.
 
Selain itu, 200 anak (seleksi acak 50 anak dari setiap kelompok uji coba di setiap
negara) dikunjungi setiap minggu selama musim penularan malaria untuk deteksi
aktif infeksi malaria. Pada akhir setiap musim penularan malaria (≥30 hari setelah
pemberian dosis pertama dari siklus terakhir obat percobaan), 4000 anak-anak
(seleksi acak sekitar 1.000 anak dari setiap kelompok uji coba di setiap negara)
dimasukkan dalam survei cross-sectional untuk menilai prevalensi malaria para-
sitemia. Selain itu, pada akhir setiap musim penularan malaria, slide darah diperoleh
dari 500 anak sekolah dasar usia 5 hingga 12 tahun yang tinggal di setiap daerah
percobaan untuk memberikan data tentang prevalensi parasitemia malaria di antara
 
N INGGRIS J   NEJM MED . ORG 3

 
Jurnal Kedokteran New England
 
Diunduh dari nejm.org pada 30 Januari 2019. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa
izin.
 
Hak Cipta © 2019 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.

T ia   BARU ENGL A ND JOUR NA L dari    OBAT             

 
 
anak-anak yang tidak menerima kemoprevensi malaria musiman.
 
ANALISIS STATISTIK
 
Atas dasar data dari uji coba malaria kemoprevensi musiman sebelumnya yang
dilakukan di Burkina Faso 12 dan Mali, 13 kita mengasumsikan bahwa kejadian
kematian atau masuk rumah sakit itu bukan karena trauma atau operasi elektif selama
musim malaria transmisi akan menjadi sekitar 15 per 1000 anak-anak yang menerima
kemoprevensi malaria musiman plus plasebo dan tingkat mangkir adalah 10% per
tahun. Atas dasar asumsi ini, kami menghitung bahwa pendaftaran 19.200 anak (9600
per negara) selama tiga musim penularan malaria akan memberikan uji coba kekuatan
90% untuk mendeteksi insiden 25% lebih rendah dari titik akhir primer dengan
azitromisin dibandingkan dengan plasebo.
 
Analisis utama adalah analisis niat untuk mengobati kematian dan perawatan di
rumah sakit yang terjadi selama periode intervensi 4 bulan setiap tahun. Niat untuk
mengobati populasi termasuk semua anak yang telah diskrining dan terdaftar dalam
persidangan. Analisis per protokol dari titik akhir primer juga dilakukan. Anak-anak
yang terlihat pada hari pertama pemberian obat percobaan selama empat siklus tahun
tertentu dimasukkan dalam populasi per-protokol untuk tahun itu. Semua analisis titik
akhir sekunder dilakukan atas dasar niat-untuk-mengobati; analisis ini tidak
disesuaikan untuk beberapa perbandingan, dan dengan demikian nilai P tidak
dilaporkan untuk titik akhir sekunder.
 
Untuk setiap anak, orang-waktu yang berisiko dihitung sebagai waktu dari
tanggal pendaftaran hingga 30 hari setelah tanggal bahwa dosis pertama dari
siklus terakhir dijadwalkan untuk diberikan. Jika berlaku, tanggal akhir berikut
digunakan sebagai gantinya: jika anak mangkir, tanggal anak terakhir
terlihat; jika anak beremigrasi, tanggal emigrasi permanen; jika anak itu
meninggal, tanggal kematian; atau jika anak mencapai usia 5 tahun, hari terakhir
tahun percobaan di mana anak mencapai usia 5 tahun.
 
Rasio tingkat kejadian titik akhir primer diperkirakan dengan menggunakan
model regresi Poisson, dengan efek ran-dom terdistribusi gamma untuk
 memperhitungkan pengelompokan episode dalam rumah tangga. Model regresi
disesuaikan untuk situs percobaan dan dikelompokkan berdasarkan waktu tindak
lanjut dengan penggunaan ekspansi Lexis.

 
Seperti yang ditentukan sebelumnya dalam rencana analisis statistik, modifikasi efek sesuai dengan
lokasi percobaan dan tahun usia dinilai dengan menggunakan uji rasio kemungkinan, tanpa penyesuaian
untuk beberapa perbandingan, karena hanya dua analisis subkelompok ini dilakukan. Rasio tingkat
prevalensi diperkirakan dengan menggunakan model regresi Poisson, dengan kesalahan standar yang
kuat untuk memperhitungkan dominasi-lari menurut rumah tangga. 12

 
HASIL
 
 
ANAK DAN CAKUPAN DENGAN KEMOPREVENSI MALARIA MUSIM
 
Pada Juli 2014, total 19.578 anak-anak dari 9618 rumah tangga secara acak ditugaskan untuk menerima
kemoprevensi malaria musiman plus azitromisin (9735 anak) atau plasebo (9843 anak) (Gbr. 1). Setiap
tahun, anak-anak tambahan dalam kisaran usia yang ditentukan didaftarkan (6287 pada tahun kedua dan
5748 pada tahun ketiga), dan anak-anak yang berusia 5 tahun pada 1 Agustus keluar dari
persidangan. Karena pembentukan rumah tangga baru di daerah uji coba dan migrasi anak-anak ke
rumah tangga yang semula termasuk dalam uji coba, jumlah keseluruhan anak dalam uji coba
meningkat setiap tahun. Pada kunjungan tindak lanjut terakhir, ada 10.885 anak-anak dalam kelompok
yang menerima kemoprevensi malaria musiman plus azitromisin dan 10.852 pada kelompok yang
menerima kemoprevensi malaria musiman ditambah plasebo.
 
Kedua kelompok uji coba sangat cocok dengan karakteristik dasar (Tabel S1 dalam Lampiran
Tambahan). Cakupan dengan kelambu berinsektisida tahan lama tinggi dan serupa pada kedua
kelompok. Persentase anak-anak yang menerima setidaknya tiga siklus yang diamati secara
langsung dari rejimen yang ditugaskan adalah 92,8% pada tahun pertama, 86,8% pada tahun
kedua, dan 84,3% pada tahun ketiga (Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan).
 
KEMANJURAN
 
Dalam analisis intention-to-treat, jumlah keseluruhan kematian dan perawatan di rumah sakit yang
bukan karena trauma atau operasi elektif adalah serupa pada dua kelompok uji coba: 250 pada
kelompok azitromisin dan 238 pada kelompok plasebo (kejadian per 1000 anak-tahun berisiko, 24,8 vs
23,5; rasio tingkat kejadian, 1,1; interval kepercayaan 95% [CI], 0,88-1,3) (Tabel 1). Dalam analisis per
protokol,

 
4 N INGGRIS MED NEJM . ORG                           
 
Jurnal Kedokteran New England
 
Diunduh dari nejm.org pada 30 Januari 2019. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
 
Hak Cipta © 2019 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 MENAMBAH AZITHROMYCIN KE MALARIA CHEMOPREVENTION
 

 
 
 
19.578 Anak-anak dari sensus 2014
menjalani pengacakan

 
 
 
 
9843 Ditugaskan untuk menerima musiman
 
kemoprevensi malaria + plasebo

 
 
 
9735 Ditugaskan untuk menerima musiman
 
kemoprevensi malaria + azitromisin

 
                                 
240 Tidak terlihat pada 205 Tidak terlihat pada
awalnya                     awalnya
  penyaringan                          penyaringan
                               
                       
                                   

9603 Termasuk dalam tindak

      lanjut     9530 termasuk dalam tindak lanjut  
      untuk musim malaria 2014     untuk musim malaria 2014  
                                   

                                 
Tambahan 6287 dari sensus
49Meninggal  
 
   
   
 
 
 
 
2015  
 
 
 
 
 
62 Mati
          menjalani pengacakan       100 daerah uji coba kiri
111 Area uji
coba kiri          
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
   

Mencapai usia 5
1760tahun    
                
1792 Mencapai usia 5 tahun
                                   

 
10.760 Termasuk dalam tindak lanjut
 
untuk musim malaria 2015

10.678 Termasuk dalam tindak lanjut

 
untuk musim malaria 2015

 
                                 
                 
67 Meninggal
62 Meninggal        
Tambahan 5748 dari sensus
253 Area uji coba kiri    
   
 
 
 
 
2016  
 
 
 
 
 
237 Daerah uji coba kiri
Tidak ada tindak Kehilangan tindak
1 lanjut    
   
 
 
 
   
menjalani pengacakan
       
 
 
 
 
 
 
4 lanjut
           

Mencapai usia 5 Mencapai usia 5

2166 tahun      
                
2080 tahun
                                   

 
11.047 Termasuk dalam tindak lanjut
 
untuk musim malaria 2016

11.073 Termasuk dalam tindak lanjut

 
untuk musim malaria 2016
 
                           
31 Meninggal                27 Meninggal
147 Wilayah uji coba kiri  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  146 Wilayah uji coba kiri
Kehilangan tindak
17 Kehilangan tindak lanjut                15 lanjut
                         
                 
                           

Termasuk dalam tindak 10.885 Termasuk dalam tindak

    10.852 lanjut   lanjut  
        di akhir persidangan   di akhir persidangan    
                           

 
Gambar 1. Penapisan, Pengacakan, dan Tindak Lanjut.
 

 
 
jumlah keseluruhan adalah 173 pada kelompok azitromisin dan 158 pada kelompok plasebo
(kejadian per 1000 anak-tahun berisiko, 19,8 vs 18,2; rasio tingkat kejadian, 1,1; 95% CI, 0,88
hingga 1,4) (Tabel S3 dalam Lampiran Tambahan). ).
 
Dalam populasi niat-untuk-mengobati, ada bukti interaksi antara kelompok uji coba dan situs uji
coba (P = 0,02 oleh uji rasio kemungkinan). Insiden titik akhir primer lebih tinggi pada kelompok
azitromisin daripada pada kelompok plasebo di Burkina Faso (rasio tingkat kejadian, 1,3; 95% CI, 1,0
hingga 1,7) tetapi tidak di Mali (rasio tingkat kejadian, 0,84; 95% CI , 0,64 hingga 1.1). Kejadian titik
akhir primer menurut tahun adalah serupa pada kedua kelompok uji coba, keduanya pada seluruh
populasi uji coba (P = 0,44 untuk

 
interaksi dengan uji rasio kemungkinan) dan di setiap negara secara individual
(Gbr. 2, dan Gambar. S2 dan S3 dalam Lampiran Tambahan). Penyebab
kematian dan penerimaan di rumah sakit yang terjadi selama periode intervensi
dan selama seluruh periode percobaan ditunjukkan pada Tabel S4 hingga S9
dalam Lampiran Tambahan. Malaria adalah penyebab utama kematian dan
perawatan di rumah sakit pada setiap kelompok percobaan.
 
Insiden kunjungan klinik untuk kejadian berikut lebih rendah dengan agen
antimalaria plus azitromisin dibandingkan dengan agen antimalaria ditambah plasebo:
infeksi saluran cerna (rasio angka kejadian, 0,85; 95% CI, 0,79 hingga 0,91), infeksi
saluran pernapasan atas (rasio angka kejadian, 0,85; 95% CI, 0,81 hingga 0,90), dan
demam nonmalaria (kejadian

 
N INGGRIS J   NEJM MED . ORG 5

 
Jurnal Kedokteran New England
 
Diunduh dari nejm.org pada 30 Januari 2019. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa
izin.
 
 Hak Cipta © 2019 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.

T ia   BARU ENGL A ND JOUR NA L dari    OBAT             

 

 
 
Tabel 1. Insiden Kematian atau Penerimaan di Rumah Sakit yang Bukan Karena Trauma atau
Operasi Elektif selama Tiga Musim Malaria- Musim Penularan yang Berkesinambungan dalam
Populasi yang Diinginkan dengan Pengobatan. *
 
  Malaria Musiman Malaria Musiman Insidensi    
Tingkat Nilai P
  Chemoprevention Chemoprevention Rasio   untuk
plus Nilai
Titik Akhir   Placebo ditambah Azitromisin (95% CI) P Interaksi
Acara per
    Acara per 1000   1000        
Anak-Tahun Anak-Tahun
  Jumlah Beresiko Jumlah Beresiko        
  Acara (95% CI) Acara (95% CI)        
Masuk rumah sakit
atau mati                
Kedua situs 24.8 (21.9 – (0.88 –
tersebut 238 23.5 (20.7 –26.6) 250 28.0) 1.1 1.3) 0,57 0,02
26.6 (22.4 – (1.0 –
Burkina Faso 101 20.2 (16.6 –24.6) 134 31.5) 1.3 1.7) - -
23.0 (19.2 – (0.64 –
Mali 137 26.6 (22.5 –31.5) 116 27.6) 0,84 1.1) - -
Masuk rumah sakit                
Kedua situs 18.2 (15.8 – (0.79 –
tersebut 188 18.5 (16.1 –21.4) 184 21.1) 0,98 1.2) - 0,13
19.8 (16.3 – (0.85 –
Burkina Faso 86 17.2 (13.9 –21.2) 100 24.1) 1.2 1.6) - -
16.6 (13.4 – (0.61 –
Mali 102 19.8 (16.3 –24.1) 84 20.6) 0,83 1.1) - -
 Kematian                
Kedua situs 6.54 (5.14 – (0.92 –
tersebut 50 4.93 (3.73 –6.50) 66 8.32) 1.3 1.9) - 0,02
6.74 (4.81 – (1.2 –
Burkina Faso 15 3.00 (1.81 –4.98) 34 9.43) 2.3 4.1) - -
6.34 (4.48 – (0,58 –
Mali 35 6.80 (4.88 –9.47) 32 8.96) 0,93 1,5) - -
 
* Data diperoleh selama periode intervensi setiap musim penularan malaria, yang didefinisikan sebagai periode dari
pemberian dosis pertama dari siklus pertama obat percobaan sampai 30 hari setelah pemberian dosis pertama.
siklus terakhir. Untuk semua titik akhir kecuali titik akhir primer, interval kepercayaan untuk rasio suku bunga tidak
disesuaikan untuk beberapa perbandingan; kesimpulan yang ditarik dari interval ini mungkin tidak dapat
direproduksi. Rasio tingkat dan nilai P diperkirakan dengan menggunakan model regresi Poisson dengan efek
acak. Nilai P untuk interaksi diperkirakan dengan menggunakan uji rasio kemungkinan.  
 

 
 
 
 
    Kemo malaria musiman Kemo malaria musiman
pencegahan +
  plasebo   pencegahan + azitromisin
  50.0            

Risiko
40.0
           
           

-Di              
30.0            
1000
Anak 20.0            
per              
10.0            
Acara              
  0,0            
Secara
  <12 Mo 1 thn 2 thn 3 thn 4 thn 5 thn keseluruhan
        Usia     
 
 
Gambar 2. Insiden Kematian atau Masuk Rumah Sakit yang Bukan Karena Trauma atau Bedah Pilihan
selama Tiga Musim Malaria-Transmisi Berturut-turut di Burkina Faso dan Mali.
 
Baris I menunjukkan interval kepercayaan 95%.
 

 
rasio tingkat, 0,79; 95% CI, 0,73 hingga 0,87) (Tabel 2). Sebuah analisis eksplorasi menunjukkan
bahwa, di antara anak-anak yang memiliki kunjungan klinik untuk demam nonmalaria, 269 anak-
anak dalam kelompok azithromycin dan 442 anak-anak dalam kelompok plasebo memiliki kondisi
kulit (kejadian per 1000 anak-tahun berisiko, 26,6 vs 43,6; kejadian rasio tingkat, 0,61; 95% CI,
0,53 hingga 0,73). Di antara anak-anak yang memiliki kunjungan klinik untuk penyakit non-
demam, 428 anak-anak dalam kelompok azithro-mycin dan 556 anak-anak dalam kelompok
plasebo memiliki kondisi kulit (kejadian per 1000 anak-tahun berisiko, 42,4 vs 54,8; rasio angka
kejadian, 0,77 ; 95% CI, 0,67-0,89). Jumlah anak dengan kondisi kulit yang kemungkinan besar
memiliki penyebab bakteri jauh lebih rendah pada kelompok azitromisin dibandingkan kelompok
plasebo, terutama di antara mereka yang mengalami demam nonmalaria (66 vs 145; peristiwa per
1000 anak-tahun berisiko) , 6,54 vs 14,3; rasio tingkat kejadian, 0,46; 95% CI, 0,33-0,62).

 
 
 
 
 
6 N INGGRIS MED NEJM . ORG                           
 
Jurnal Kedokteran New England
 
Diunduh dari nejm.org pada 30 Januari 2019. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
 
Hak Cipta © 2019 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 MENAMBAH AZITHROMYCIN KE MALARIA CHEMOPREVENTION
 

 
 
Tabel 2. Kejadian Kejadian Klinis yang Diperlakukan di Pusat Kesehatan atau oleh Petugas
Kesehatan Masyarakat selama Tiga Musim Malaria- Musim Penularan berturut-turut di
Burkina Faso dan Mali pada Populasi Niat-untuk-Mengobati. *
 
    Malaria Musiman   Malaria Musiman Insidensi
Tingkat
    Chemoprevention   Chemoprevention Rasio
ditambah
Peristiwa   plus Placebo   Azitromisin (95% CI)

    Acara per 1000   Acara per 1000    

  Jumlah Anak-Tahun Beresiko Jumlah Anak-Tahun Beresiko    
  Acara  (95% CI) Acara  (95% CI)    
Malaria dikonfirmasi (1048.8 – ( 1009.9 – (0.93 –
secara parasit 10.845 1068.7 1089.0) 10.394 1029.5 1049.4) 0,97 1.0)
Pneumonia yang
dikonfirmasi secara (0.49 –
radiografi 13 1.3 (0.74 –2.2) 14 1.4(0.82 –2.3) 1.1 2.4)
Pneumonia klinis atau (0.70 –
pernapasan bawah 339 33.4 (30.0 –37.2) 285 28.2(25.1 –31.7) 0,84 1.0)
infeksi saluran                
(0.79 –
Infeksi saluran cerna 1,985 195.6 ( 187.2 –204.4) 1,647 163.1(155.4 –171.2) 0,85 0.91)
Infeksi saluran (0.81 –
pernapasan atas † 5,763 567.9 (553.4 –582.8) 4,893 484.6(471.2 –498.4) 0,85 0.90)
(0.73 –
Demam nonmalaria ‡ 1,424 140.3 (133.2 –147.8) 1,122 111.1(104.8 –117.8) 0,79 0.87)
(0.85 –
Trauma † 128 12.6 (10.6 –15.0) 135 13.4(11.3 –15.8) 1.1 1.4)
(0.19 –
Malnutrisi klinis † 9 0,89 (0.46 –1.7) 5 0,50(0.21 –1.19) 0,56 1.7)
Kunjungan rawat jalan (0.76 –
lainnya † 1,377 135.7 (128.7 –143.1) 1,132 112.1( 105.8 –118.8) 0,83 0.91)
 
* Data diperoleh selama periode intervensi setiap musim penularan malaria, yang didefinisikan sebagai periode dari
pemberian dosis pertama dari siklus pertama obat percobaan sampai 30 hari setelah pemberian dosis pertama.
siklus terakhir. Interval kepercayaan untuk rasio tingkat tidak disesuaikan untuk beberapa perbandingan; kesimpulan
yang ditarik dari interval ini mungkin tidak dapat direproduksi.  
† Acara ini bukan titik akhir sekunder yang ditentukan sebelumnya.
 
‡ demam Nonmalarial didefinisikan sebagai suhu minimal 37,5 ° C atau riwayat demam dalam waktu 24 jam itu
bukan karena malaria, lebih rendah atau infeksi saluran pernapasan atas, atau infeksi gastrointestinal.  
 

 
 
Di antara anak-anak yang dipilih secara acak untuk kunjungan tindak lanjut mingguan selama periode
intervensi, prevalensi parasitemia malaria berkisar antara 3 hingga 7% dan serupa pada kedua
kelompok. Pada akhir musim penularan malaria, prevalensi parasitemia malaria berkisar antara 4
hingga 10% dan prevalensi ane-mia berkisar antara 20 hingga 26%. Untuk kedua variabel, hasilnya
serupa pada kedua kelompok uji coba (Ta-ble 3). Di antara anak-anak sekolah dasar yang tinggal di
daerah percobaan dan tidak menerima kemoprevensi malaria musiman, prevalensi ma-laria parasitemia
pada akhir musim misi malaria berkisar antara 50 hingga 65% (Tabel 3).
 
KEAMANAN
 
Tidak ada efek samping yang parah yang dinilai oleh peneliti terkait dengan obat percobaan yang
dicatat. Diare adalah efek samping yang paling sering dilaporkan setelah pemberian obat
percobaan. Kejadian diare dan efek samping lain yang terjadi selama minggu setelah pemberian obat
percobaan serupa

 
dalam dua kelompok percobaan (Tabel S10 dalam Lampiran Tambahan).

 
DISKUSI
 
 
Dalam percobaan ini, kejadian kematian atau masuk rumah sakit yang bukan karena
trauma atau operasi elektif tidak berbeda secara signifikan antara anak-anak yang
menerima kemoprevenasi malaria musiman ditambah azitromisin dan anak-anak yang
menerima kemoprevensi malaria musiman ditambah plasebo ketika data dari Burkina
Faso dan Mali digabungkan untuk analisis utama. Namun, insiden kematian atau
masuk rumah sakit lebih tinggi dengan azitromisin dibandingkan dengan plasebo di
Burkina Faso tetapi tidak di Mali. Tidak ada mekanisme yang masuk akal untuk
menjelaskan perbedaan ini ditemukan, dan mengingat peningkatan insiden perbatasan
di Burkina Faso, itu mungkin merupakan penemuan kebetulan. Insiden infeksi
gastrointestinal, infeksi saluran pernapasan atas, dan demam nonmalaria lebih rendah
dengan azitromisin dibandingkan dengan plasebo (masing-masing sebesar 15%, 15%,
dan 21%), dan dalam analisis eksplorasi,

 
 
 
 
N INGGRIS J   NEJM MED . ORG 7

 
Jurnal Kedokteran New England
 
Diunduh dari nejm.org pada 30 Januari 2019. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa
izin.
 
Hak Cipta © 2019 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.

T ia   BARU ENGL A ND JOUR NA L dari    OBAT             

 

 
 
Tabel 3. Prevalensi Parasitemia Malaria dan Anemia pada Anak-anak dalam Pengadilan dan
Prevalensi Parasitemia Malaria pada Anak-anak Sekolah Dasar . *
 
  Malaria Musiman Malaria Musiman Prevalensi
 Chemopreventio Chemopreventio Tingkat
  n n Rasio
ditambah
Variabel plus Placebo Azitromisin (95% CI)
no./total
    no. (%)      
Di antara anak-anak dalam persidangan            
Malaria parasitemia, menurut data dari kunjungan
mingguan selama            
musim penularan malaria            
20 (0.62 –
14 49/1507 (3.25) 44/1483 (2.97) 0,92 1.4)
20 (0.75 –
15 107/1563 (6.85) 103/1539 (6.69) 0,98 1.3)
20 (0.84 –
16 81/1598 (5.07) 90/1589 (5.66) 1.1 1.5)
Malariaemiaemia, menurut data dari survei cross-
sectional            
veys pada akhir musim penularan malaria            
20 (0.57 –
14 84/1997 (4.21) 67/2012 (3.33) 0,79 1.1)
20 (0.73 –
15 187/1966 (9.51) 171/2010 (8.51) 0,89 1.1)
20 (1.0 –
16 173/1982 (8.73) 212/1999 (10.6) 1.2 1.5)
Anemia, menurut data dari survei cross-sectional di            
akhir musim penularan malaria            
20
14            
(0.83 –
Hemoglobin, <10 g / dl 432/1997 (21.6) 407/2012 (20.2) 0,93 1.1)
(0.28 –
Hemoglobin, <7 g / dl 16/1997 (0,80) 10/2012 (0,50) 0,62 1.4)
20
15            
(0.84 –
Hemoglobin, <10 g / dl 411/1966 (20.9) 399/2010 (19.9) 0,95 1.1)
(0.44 –
Hemoglobin, <7 g / dl 20/1966 (1,02) 17/2010 (0,85) 0,83 1.6)
20
16            
(0.87 –
Hemoglobin, <10 g / dl 516/1982 (26.0) 505/1999 (25.3) 0,97 1.1)
(0.47 –
Hemoglobin, <7 g / dl 20/1982 (1,01) 18/1999 (0,90) 0,89 1.7)
  Burkina Faso Mali Kedua Situs
no./total no./total. tida
    no. (%)   k.
Di antara anak-anak sekolah dasar            
Malaria parasitemia, menurut data dari sampel darah di            
akhir musim penularan malaria            
20
14            
Parasitemia apa saja 308/497 (62.0) 294/496 (59.3) 602/993

Kepadatan,> 5000 / mm 3 23/497 (4.6) 31/496 (6.3) 54/993

20
15            
Parasitemia apa saja 324/529 (61.2) 326/500 (65.2) 650/1029

Kepadatan,> 5000 / mm 3 29/529 (5.5) 47/500 (9,4) 76/1029

20
16            
Parasitemia apa saja 251/500 (50.2) 268/500 (53.6) 519/1000
 Kepadatan,> 5000 / mm 3 28/500 (5.6) 26/500 (5.2) 54/1000
 
* Anak-anak sekolah dasar tinggal di daerah percobaan dan tidak menerima kemoprevensi malaria
musiman. Interval kepercayaan untuk rasio tingkat tidak disesuaikan untuk beberapa
perbandingan; kesimpulan yang ditarik dari interval ini mungkin tidak dapat direproduksi.  
 

 
 
 
 
 
8 N INGGRIS MED NEJM . ORG                           
 
Jurnal Kedokteran New England
 
Diunduh dari nejm.org pada 30 Januari 2019. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
 
Hak Cipta © 2019 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.

MENAMBAH AZITHROMYCIN KE MALARIA CHEMOPREVENTION

 
 
kejadian penyakit kulit, terutama yang kemungkinan besar memiliki penyebab bakteri, juga lebih
rendah dengan azitromisin; hasil ini konsisten dengan temuan penelitian sebelumnya di mana azithro-
mycin digunakan dalam program pengendalian trakoma. 4-8
 
Temuan uji coba kami berbeda dengan uji coba MORDOR (Mortality Reduction after Oral
Azithromycin) yang dilakukan di Malawi, Niger, dan Tanzania, di mana azithromycin diberikan
kepada anak-anak yang lebih muda dari 5 tahun dua kali setahun selama 2 tahun dan kemudian
terkait dengan 13,5% (95% CI, 6,7 hingga 19,8) lebih rendah secara keseluruhan semua penyebab
kematian dibandingkan dengan plasebo, dengan efek yang paling ditandai di Niger. 14 Anak-anak
yang ditugaskan ke kelompok azitromisin dalam uji coba kami memiliki paparan azitromisin yang
lebih besar daripada yang ada dalam uji coba MORDOR (empat kursus setiap tahun hingga 3
tahun dalam uji coba kami, dibandingkan dengan dua kursus setiap tahun selama 2 tahun di
persidangan MORDOR); paparan yang ditingkatkan seperti itu mungkin diharapkan memiliki efek
pada kematian yang setidaknya sama dengan efek yang terlihat dalam persidangan MORDOR,
tetapi ini tidak terjadi.
 
Ada beberapa penjelasan yang mungkin untuk hasil yang berbeda dari dua percobaan ini. Satu
penjelasan yang mungkin adalah bahwa azitromisin, yang memiliki aktivitas
antimalaria, 15 berkontribusi terhadap penurunan mortalitas dalam percobaan MORDOR antara lain
melalui efeknya terhadap malaria, dan manfaat ini hilang ketika kombinasi antimalaria tambahan yang
efektif diberikan pada waktu yang sama dengan azitromisin. Namun, efek azitromisin pada malaria
tidak konsisten ketika azitromisin diberikan dalam program pemberian obat massal. 16-18 Selain itu,
semua anak dalam percobaan kami menerima sulfadoksin –rimethamin, yang memiliki sifat an-
timikrobial yang lemah, dan ini mungkin telah mengurangi manfaat potensial dari menambahkan
antimikroba lain pada rejimen. Akhirnya, cakupan dengan vaksin konjugat pneu-mococcal tinggi di
antara anak-anak dalam percobaan kami, dan ini mungkin telah mengurangi potensi manfaat azitromisin
dalam menurunkan angka kematian akibat pneumonia.
 
Dalam uji coba MORDOR, efek azitromisin terbesar pada semua penyebab kematian terlihat
pada tahun pertama kehidupan. 14 Temuan ini menunjukkan bahwa, terlepas dari hasil uji coba ini,
penambahan azitromisin ke sulfadoksin –primethamine yang digunakan untuk pencegahan malaria
berselang-seling pada bayi 19 adalah pilihan yang layak diselidiki dalam pengobatan.

 
mencoba dengan beban malaria yang tinggi di tahun pertama kehidupan.
 
Prevalensi malaria pada akhir musim penularan malaria secara substansial lebih
rendah di antara anak-anak yang terdaftar dalam percobaan kami daripada di antara
anak-anak sekolah dasar yang tinggal di daerah yang sama dan tidak menerima
kembali kemoprevensi malaria musiman, sebuah temuan yang menunjukkan bahwa
chemopre- vention malaria musiman dengan sulfadoxine –primethamine plus
amodiaquine memiliki efek perlindungan utama terhadap malaria pada populasi
ini. Namun demikian, proporsi kematian dan perawatan di rumah sakit yang
disebabkan oleh malaria masih besar pada kedua kelompok uji coba, meskipun akses
yang baik ke pengobatan dan cakupan yang tinggi dengan kelambu yang diobati
dengan insektisida tahan lama. Pengendalian malaria yang efektif di tempat-tempat
ini dan lainnya, daerah-daerah serupa memerlukan tindakan pengendalian tambahan.
 
Keterbatasan uji coba adalah bahwa pengacakan dilakukan menurut rumah tangga
dan bukan desa; pengacakan menurut rumah tangga mengurangi potensi bias tetapi
menghalangi potensi efek kelompok yang mungkin terjadi seandainya pengacakan
menurut desa telah dilakukan. Hanya data keamanan yang terbatas yang diperoleh
karena kemoprevensi malaria musiman dengan sulfadoksin –primethamin ditambah
amodiakuin dan pemberian massal azitromisin kini telah diberikan kepada jutaan
anak tanpa masalah keamanan utama.
 
Kesimpulannya, di antara anak-anak di Burkina Faso dan Mali, penambahan
azitromisin ke agen anti-malaria yang digunakan untuk pencegahan kemo malaria
musiman tidak menghasilkan insiden kematian atau masuk rumah sakit yang
lebih rendah yang bukan karena trauma atau operasi daripada antimalaria. agen
ditambah plasebo. Kami juga mencatat bahwa insiden kunjungan klinik untuk
infeksi saluran pencernaan, infeksi saluran pernapasan atas, dan penyakit demam
nonmalaria, tanpa penyesuaian untuk beberapa perbandingan, lebih rendah di
antara anak-anak yang menerima agen antimalaria plus azitromisin dibandingkan
dengan mereka yang menerima agen antimalaria. ditambah plasebo.
 
Didukung oleh hibah (MR / K007319 / 1) dari skema Uji Coba Kesehatan Global Bersama, yang meliputi
Dewan Penelitian Medis Inggris, Departemen Pengembangan Internasional, Institut Nasional untuk
Penelitian Kesehatan, dan Wellcome Trust.
 
Formulir pengungkapan yang disediakan oleh penulis tersedia dengan teks lengkap dari artikel ini di
NEJM.org.

 
 
 
 
N INGGRIS J   NEJM MED . ORG 9

 
Jurnal Kedokteran New England
 
 Diunduh dari nejm.org pada 30 Januari 2019. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa
izin.
 
Hak Cipta © 2019 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.

T ia   BARU ENGL A ND JOUR NA L dari    OBAT             

 
 
Pernyataan berbagi data yang disediakan oleh penulis tersedia dengan teks lengkap dari artikel ini di
NEJM.org.
 
Kami berterima kasih kepada anggota komite pengarah persidangan (Feiko ter Kuile [ketua], Kalifa Bojang, Kojo
Koram, David Mabey, Mor-ven Roberts, dan Mahamadou Thera) dan anggota dewan pemantauan data dan
keselamatan (Blaise Genton [kursi] ], Cheick Oumar Coulibaly, Umberto D 'Alessandro, dan Francesca Little)
 

 
untuk bantuan berkelanjutan mereka dengan persidangan; Alice Greenwood untuk meninjau semua catatan rumah sakit dan otopsi
verbal serta memvalidasi penyebab masuk rumah sakit dan kematian yang ditugaskan oleh tim uji coba; staf Departemen
Kesehatan di distrik Bougouni dan Houndé atas bantuan mereka dalam menjalankan persidangan; dan semua pengasuh dan anak-
anak untuk partisipasi mereka.

 
LAMPIRAN
 
Nama lengkap dan gelar akademis penulis adalah sebagai berikut: Daniel Chandramohan, Ph.D., Alassane Dicko,
MD, Issaka Zongo, Ph.D., Issaka Sagara, MD, Matthew Cairns, Ph.D., Irene Kuepfer, Ph .D., Modibo Diarra, MD,
Amadou Barry, MD, Amadou Tapily, MD, Frederic Nikiema, MD, Serge Yerbanga, Ph.D., Samba Coumare, MD,
Ismaila Thera, MPH, Abdourhamane Traore, B.Sc., Paul Milligan, Ph.D., Halidou Tinto, Ph.D., Ogobara Doumbo,
MD, Jean - Bosco Ouedraogo, Ph.D., dan Brian Greenwood, MD
 
Afiliasi penulis adalah sebagai berikut: London School of Hygiene dan Tropical Medicine, London (DC,
MC, IK, PM, BG); Pusat Penelitian dan Pelatihan Malaria, Universitas Sains, Teknik, dan Teknologi
Bamako, Bamako, Mali (AD, IS, MD, AB, A. Tapily, SC, IT, OD); dan Institut de Recherche en Sciences
de la Santé, Bobo-Dioulasso, Burkina Faso (IZ, FN, SY, A. Traore, HT, J.-BO).
 

 
REFERENSI
 
1. Wilson AL. Tinjauan sistematis dan meta-analisis tentang kemanjuran dan keamanan
pengobatan pencegahan intermiten ma-laria pada anak-anak (IPTc). PLoS One 2011; 6 (2): e16976.
 
2. Laporan malaria dunia 2017. Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia, 2017.
3.   Aliansi WHO untuk Global Elimi-bangsa Trachoma pada tahun 2020:
kemajuan pelaporan tentang penghapusan trachoma, 2014 - 2016. Wkly Epidemiol Rec 2017; 92: 359-68.
4. Whitty CJ, Glasgow KW, Sadiq ST, Mabey DC, Bailey R. Dampak dari perawatan
massal berbasis masyarakat untuk trachoma dengan azithromycin oral pada moralitas umum pada
anak-anak Gambia. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: 955-8.
 
 5.   Shelby-James TM, Leach AJ, Carapetis JR, Currie BJ, Mathews JD. Dampak azitromisin
dosis sin-gle pada strep-tococci grup A di saluran pernapasan bagian atas dan kulit anak-anak
Aborigin. Pediatr Infect Dis J 2002; 21: 375-80.
 
6. Fry AM, Jha HC, Lietman TM, dkk. Efek sekunder yang merugikan dan
menguntungkan dari perawatan massal dengan azithromycin untuk menghilangkan kebutaan akibat
trachoma di Nepal. Clin Infect Dis 2002; 35: 395-402.
 
7.   Coles CL, Seidman JC, Levens J, Mko-cha H, Munoz B, West S. Asosiasi pengobatan massal
dengan azithromycin di komunitas endemik tra-choma dengan pengurangan risiko diare jangka pendek
pada anak-anak muda. Am J Trop Med Hyg 2011; 85: 691-6.

 
8. Coles CL, Levens J, Seidman JC, Mko-cha H, Munoz B, distribusi S. Barat azitromisin untuk kontrol trachoma
dikaitkan dengan pengurangan jangka pendek dalam risiko infeksi saluran pernapasan bawah akut pada anak-
anak. Pediatr Infect Dis J 2012; 31: 341-6.
 
9. Porco TC, T Gebre, Ayele B, dkk. Efek distribusi massa azitromisin untuk kontrol trachoma pada mortalitas
keseluruhan pada anak-anak Ethiopia: percobaan acak. JAMA 2009; 302: 962-8.
 
10. Keenan JD, Ayele B, T Gebre, dkk. Kematian anak dalam kelompok yang diobati dengan azitromisin massal
untuk trachoma. Clin Infect Dis 2011; 52: 883-8.
 
11. Organisasi Kesehatan Dunia. Standar otopsi verbal: memastikan dan menilai penyebab kematian - instrumen
otopsi verbal WHO 2016. Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia (http: // www
 
.who.int / healthinfo / statistik / verbalautopsystandards / en /).
12. Zou G. Sebuah pendekatan regresi Poisson yang dimodifikasi untuk studi prospektif dengan data dua bulanan. Am J
Epidemiol 2004; 159: 702-6.
13. Dicko A, AI Diallo, Tembine I, dkk. Pengobatan preventif intermiten ma-laria memberikan perlindungan
substansial terhadap malaria pada anak-anak yang sudah dilindungi oleh kelambu berinsektisida di Mali: uji coba acak,
tersamar ganda, terkontrol plasebo. PLoS Med 2011; 8 (2): e1000407.

 
14. Keenan JD, Bailey RL, SK Barat, dkk. Azitromisin untuk mengurangi moralitas anak-anak di Afrika Sub-
Sahara. N Engl J Med 2018; 378: 1583-92.
 
15. van Eijk AM, Terlouw DJ. Azithromy-cin untuk mengobati malaria tanpa komplikasi. Cochrane Database Syst
Rev 2011; 2: CD006688.
 
16. Gaynor BD, Amza A, Kadri B, dkk. Dampak distribusi azitromisin massal pada parasitemia malaria selama
musim transmisi rendah di Niger: percobaan kelompok acak. Am J Trop Med Hyg 2014; 90: 846-51.
 
17. O 'Brien KS, Cotter SY, Amza A, dkk. Azitromisin massal dan parasit malaria-emia di Niger: hasil dari uji
coba acak komunitas. Am J Trop Med Hyg 2017; 97: 696-701.
 
18. Oldenburg CE, Amza A, Kadri B, dkk. Distribusi azithromy-cin massal tahunan dan dua tahunan dan
parasitemia malaria selama musim transmisi puncak di antara anak-anak di Niger. Pediatr Infect Dis J 2018; 37: 506-10.
 
19. Rekomendasi kebijakan WHO tentang perawatan pencegahan in-termittent selama in-fancy dengan
sulphadoxine-pyrimethamine (SP-IPTi) untuk pengendalian malaria Plasmodium falciparum di Afrika. Jenewa: Organisasi
Kesehatan Dunia, 2010.
 
Hak Cipta © 2019 Massachusetts Medical Society.

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
10 N INGGRIS MED NEJM . ORG                           
 
Jurnal Kedokteran New England
 
Diunduh dari nejm.org pada 30 Januari 2019. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
 
Hak Cipta © 2019 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.