PENGARUH MENAMBAHKAN AZITROMISIN KE KEMOPREVENSI

MALARIA MUSIMAN

D. Chandramohan, A. Dicko, I. Zongo, I. Sagara, M. Cairns, I. Kuepfer, M. Diarra, A. Barry, A. Tapily, F.

Nikiema, S. Yerbanga, S. Coumare, I. Thera, A. Traore, P. Milligan, H. Tinto, O. Doumbo,* J.-B.
Ouedraogo, and B. Greenwood

ABSTRAK

Latar Belakang :Pemberian azitromisin secara massal untuk kontrol trakoma

menyebabkan penurunan berkelanjutan pada kasus kematian anak-anak di
Ethiopia. Belum diketahui apakah penambahan azitromisin ke sulfadoksin-
pirimetamin dan amodiaquine yang digunakan untuk kemoprevensi malaria
musiman dapat mengurangi mortalitas dan morbiditas di antara anak-anak Afrika.

Metode : Penelitian ini dilakukan secara acak pada anak-anak berusia 3 hingga 59
bulan selama musim penularan malaria tahunan di Burkina Faso dan Mali
berdasarkan rumah tangganya, menerima azitromisin atau plasebo dengan
sulfadoksin – pirimetamin dan amodiakuin. Kombinasi obat diberikan dalam
empat siklus 3 hari dengan interval bulanan selama tiga musim berturut-
turut. Titik akhir utamanya adalah kematian atau masuk rumah sakit setidaknya
selama 24 jam dan bukan karena trauma atau operasi. Data dicatat melalui
pengawasan aktif dan pasif.

Hasil : Pada Juli 2014, total 19.578 anak-anak secara acak menerima
kemoprevensi malaria musiman yang ditambah azitromisin (9735 anak) dan
plasebo (9843 anak). Setiap tahun, anak-anak yang mencapai usia 5 tahun keluar
dari penelitian dan anak-anak baru masuk sebagai daftar penelitian. Berdasarakan
analisis, jumlah keseluruhan kasus kematian dan rawat inap di rumah sakit selama
tiga musim penularan malaria adalah 250 pada kelompok azitromisin dan 238
pada kelompok plasebo (kejadian per 1000 anak pertahun berisiko, 24,8 vs 23,5;
rasio tingkat kejadian, 1,1; interval kepercayaan 95%, 0,88 hingga 1,3). Hasilnya
serupa dalam analisis per-protokol. Peristiwa berikut terjadi lebih jarang dengan
azitromisin dibandingkan dengan plasebo: infeksi gastrointestinal (episode 1647
vs 1985; rasio tingkat kejadian, 0,85; 95% CI, 0,79 hingga 0,91), infeksi saluran
pernapasan atas (episode 4893 vs 5763; rasio angka kejadian) , 0,85; 95% CI, 0,81
hingga 0,90), dan penyakit demam nonmalaria (1122 vs 1424 episode; rasio angka
kejadian, 0,79; 95% CI, 0,73 hingga 0,87). Prevalensi parasitemia malaria dan
kejadian efek samping serupa pada kedua kelompok.

Kesimpulan : Penambahan azitromisin ke agen antimalaria yang digunakan untuk

kemoprevensi malaria musiman tidak mengurangi kasus kematian atau masuk
rumah sakit bukan karena trauma atau operasi pada anak-anak di Burkina Faso
dan Mali jika dibandingkan dengan penambahan plasebo ke agen antimalaria,
meskipun beban penyakit azitromisin tercatat lebih rendah dibandingkan dengan
plasebo.
PENDAHULUAN

Penularan malaria terkonsentrasi selama beberapa bulan dalam setahun

disebagian besar wilayah Sahel dan Sub-Sahel, Afrika. Di daerah-daerah ini,
kemoprevensi malaria musiman dilakukan dengan pemberian sulfadoxine -
primethamine dan amodiaquine pada anak-anak dengan interval bulanan tiga atau
empat kali selama musim penularan malaria. Hal ini telah menjadi pendekatan
yang sangat efektif untuk pengendalian malaria.1 Kemoprevensi malaria musiman
sekarang sedang diterapkan secara luas di seluruh wilayah ini. 2 Seringnya kontak
antara anak-anak dan petugas layanan kesehatan diperlukan untuk kemoprevensi
malaria musiman agar dapat memberikan peluang untuk pemberian intervensi
kesehatan lainnya.

Pemberian azitromisin secara massal telah menjadi pendekatan yang

sangat efektif untuk mengendalikan trakoma. 3 Berkurangnya kasus infeksi kulit,
gastrointestinal, dan pernapasan telah dicatat setelah pemberian azithromycin
secara massal.4-8 Namun demikian, terdapat temuan yang mengejutkan di Ethiopia
dari pengurangan 49% di semua penyebab kasus kematian pada anak-anak usia 1
sampai 9 tahun selama setahun setelah pemberian massal dari dosis tunggal
azitromisin, terjadi penurunan yang berkelanjutan selama 26 bulan
pemantauan.9,10 Oleh karena itu, kami melakukan penelitian secara acak, tersamar
ganda, dan terkontrol plasebo untuk menentukan apakah penambahan azitromisin
ke sulfadoksin –primethamin dan amodiakuin yang diberikan untuk kemoprevensi
malaria musiman dapat memiliki efek yang sama pada keseluruhan mortalitas dan
morbiditas anak.

METODE

Pengawasan Uji Coba

 Sidang ini disetujui oleh komite etika dari London School of Hygiene dan
Tropical Medicine, London; Pusat Penelitian dan Pelatihan Malaria, Universitas
Bamako, Bamako, Mali; Kementerian Kesehatan, Ouagadougou, Burkina
Faso; dan otoritas regulasi nasional Burkina Faso dan Mali. Sebuah dewan
pemantauan data dan keselamatan meninjau kejadian-kejadian buruk yang serius,
memantau kemajuan uji coba secara keseluruhan, menyetujui rencana analisis
statistik, dan mengarsipkan basis data yang terkunci sebelum data tidak ditutup-
tutupi. Komite pengarah meninjau protokol dan memberikan saran secara
keseluruhan. Para penulis menjamin keakuratan dan kelengkapan data dan
kesetiaan uji coba terhadap protokol.

Situs Dan Populasi

Uji coba dilakukan di distrik Houndé di Burkina Faso dan di distrik
Bougouni Mali. Informasi tentang komunitas ini dan anak-anak yang tinggal di
dalamnya disediakan dalam protokol dan Lampiran Tambahan.

Pendaftaran Dan Randomisasi

Sensus rumah tangga dilakukan pada bulan Juni 2014, dan anak-anak
perempuan dan laki-laki yang berusia 3 hingga 59 bulan dan memenuhi syarat
untuk mendaftar dalam penelitian pada 1 Agustus 2014. Setelah persetujuan
tertulis diperoleh dari orang tua atau penjaga anak, anak tersebut menerima
kelambu berinsektisida yang tahan lama. Anak-anak dikeluarkan dari penelitian
jika mereka memiliki penyakit kronis atau alergi terhadap sulfadoksin –
primethamine, amodiakuin, atau azitromisin atau jika mereka menggunakan
cotrimoxazole. Sensus rumah tangga diulangi pada bulan Mei 2015 dan pada
bulan Mei 2016 untuk merekrut anak-anak yang memenuhi syarat peneltitan dan
untuk mendeteksi setiap kematian yang terlewatkan oleh sistem
pengawasan. Setiap tahun, anak-anak yang masih lebih muda dari 60 bulan pada
tanggal 1 Agustus tetap mengikuti penelitian di tahun berikutnya, dan anak-anak
yang telah mencapai usia 5 tahun pada atau sebelum 31 Juli keluar dari penelitian
pada tanggal tersebut. Pendaftaran anak-anak dalam uji coba dimulai pada 25
Agustus 2014 di Mali dan pada 28 Agustus 2014 di Burkina Faso.
Pengacakan dilakukan menurut rumah tangga untuk menghindari efek
potensial dari penularan infeksi dalam rumah tangga; semua anak yang memenuhi
syarat akan berbagi dapur dan ditugaskan ke kelompok uji coba yang sama. Untuk
menutupi tugas kelompok uji coba untuk tim uji coba dan pengasuh, digunakan
plasebo untuk azitromisin yang identik.
 
Intervensi 
Anak-anak yang terdaftar dalam uji coba menerima rejimen pencegahan
yang ditugaskan selama puncak musim penularan malaria (Agustus hingga
November). Kombinasi obat diberikan dalam empat siklus 3 hari, dengan interval
bulanan, selama tiga musim berturut-turut. Bayi yang berusia 3 hingga 11 bulan
menerima kombinasi 250 mg sulfadoxin dan 12,5 mg pirimetamin ditambah 75
mg amodiakuin pada hari 1 dan menerima 75 mg amodiakuin pada hari ke 2 dan
3. Selain itu, mereka secara acak ditugaskan untuk menerima 100 mg azitromisin
atau plasebo yang cocok pada hari 1, 2, dan 3. Anak-anak 1 hingga 4 tahun
menerima dosis ganda. Semua dosis berdasarkan usia dan diberikan oleh staf
penelitian. Semua obat percobaan dibeli dari produsen dengan menggunakan
hibah yang diberikan oleh Dewan Penelitian Medis Inggris dan diberikan kepada
anak-anak tanpa biaya.
Setiap tahun, kombinasi obat dikemas dalam kantong plastik yang dapat
ditutup kembali oleh apoteker yang bukan bagian dari tim penelitian. Setiap anak
diberi satu tas besar yang berisi empat kantong kecil, masing-masing berisi
sulfadoksin –primethamin, amodiakuin, dan azitromisin atau plasebo untuk salah
satu dari empat siklus. Anak itu menerima kartu identifikasi foto yang memiliki
kode respons cepat (dikenal sebagai kode QR) yang menyandikan nama anak ,
nama ibu , tanggal lahir anak, nomor sensus, dan nomor acak. dengan digit
periksa.  Label pada tas besar juga memiliki kode QR yang menyandikan variabel
yang sama. Pada hari pemberian obat percobaan, kode QR pada kartu identitas
dan pada tas besar dipindai dengan komputer tablet untuk menghubungkan anak
dengan tas yang benar. Obat-obatan percobaan disimpan di kantor penelitian dan
diberikan di bawah pengawasan langsung oleh staf penelitian.
Ketika anak tersebut diperiksa untuk pemberian obat percobaan, jika
diagnosis malaria dikonfirmasi dengan penggunaan tes diagnostik cepat, anak
tersebut tidak diberikan rejimen yang ditugaskan dan sebagai gantinya menerima
dosis artemether -lumefantrine. Anak-anak dengan penyakit lain dirujuk ke pusat
kesehatan setempat untuk penyelidikan dan perawatan.
 
Titik Akhir
Titik akhir primen adalah kematian atau masuk rumah sakit selama
setidaknya 24 jam dan bukan karena trauma atau operasi elektif selama periode
intervensi. Periode intervensi didefinisikan sebagai periode dari pemberian dosis
pertama dari siklus pertama obat percobaan sampai 30 hari setelah pemberian
dosis pertama dari siklus terakhir. Untuk anak-anak yang tidak menerima dosis
pertama dari siklus pertama atau terakhir, dianggap telah menerima dosis tersebut.
Titik akhir sekunder yang ditentukan sebelumnya adalah komponen
individual dari titik akhir primer; kematian atau masuk rumah sakit setidaknya 24
jam selama seluruh periode percobaan; parasitologi malaria yang dikonfirmasi
secara resmi, yang didefinisikan sebagai penyakit demam (riwayat demam dalam
24 jam atau suhu terukur ≥37,5 ° C) dan dapat berupa tes diagnostik cepat positif
atau hapusan darah positif; pneumonia yang dikonfirmasi secara radiografi; secara
klinis didiagnosis pneumonia atau infeksi saluran pernapasan bawah; infeksi
saluran cerna; demam nonmalaria, yang didefinisikan sebagai penyakit demam
yang bukan disebabkan oleh malaria, infeksi saluran pernapasan yang lebih
rendah atau lebih tinggi, atau infeksi saluran cerna; dan anemia (kadar
hemoglobin, <10 g per desiliter) atau anemia berat (kadar hemoglobin, <7 g per
desiliter) pada akhir musim penularan malaria. Analisis eksplorasi dilakukan
untuk menyelidiki kejadian penyakit kulit.
 
Pengawasan
 Kematian dan perawatan di rumah sakit dicatat selama periode percobaan,
tetapi hanya peristiwa yang terjadi selama periode intervensi yang berkontribusi
pada titik akhir primer. Data mengenai status vital diperbarui selama sensus
tahunan dan selama sensus keluar yang dilakukan pada Maret 2017. Kematian
yang terjadi di luar fasilitas kesehatan dinilai dengan menggunakan kuesioner
otopsi verbal Organisasi Kesehatan Dunia.11 Tugas kelompok uji coba ditutup
untuk semua penilaian. Data tentang peristiwa yang bertentangan yang terjadi
selama seminggu setelah pemberian obat percobaan diminta dari 800 anak-anak
(seleksi acak 200 anak-anak dari setiap kelompok uji coba di setiap negara) pada
hari ke 7 setelah setiap siklus pada tahun pertama percobaan. Rincian tentang
pengawasan disediakan dalam Lampiran Tambahan. Selain itu, 200 anak (seleksi
acak 50 anak dari setiap kelompok uji coba di setiap negara) dikunjungi setiap
minggu selama musim penularan malaria untuk deteksi aktif infeksi malaria. Pada
setiap akhir musim penularan malaria (≥30 hari setelah pemberian dosis pertama
dari siklus terakhir obat percobaan), 4000 anak-anak (seleksi acak sekitar 1.000
anak dari setiap kelompok uji coba di setiap negara) dimasukkan dalam survei
cross-sectional untuk menilai prevalensi parasitemia malaria. Selain itu, pada
akhir setiap musim penularan malaria, slide darah diperoleh dari 500 anak sekolah
dasar usia 5 hingga 12 tahun yang tinggal di setiap daerah tempat penelitian untuk
memberikan data tentang prevalensi parasitemia malaria di antara anak-anak yang
tidak menerima kemoprevensi malaria musiman.

Analisis Statistik
Atas dasar data dari uji coba kemoprevensi malaria musiman sebelumnya
yang dilakukan di Burkina Faso12 dan Mali,13 kita mengasumsikan bahwa kejadian
kematian atau masuk rumah sakit yang bukan karena trauma atau operasi elektif
selama musim malaria transmisi akan menjadi sekitar 15 per 1000 anak-anak yang
menerima kemoprevensi malaria musiman ditambah dengan plasebo dan tingkat
mangkir adalah 10% per tahun. Atas dasar asumsi ini, kami menghitung bahwa
pendaftaran 19.200 anak (9600 per negara) selama tiga musim penularan malaria
akan memberikan uji coba kekuatan 90% untuk mendeteksi pada penggunaan
azitromisin 25% insiden lebih rendah dari titik akhir primer dibandingkan dengan
plasebo.
Analisis utama adalah untuk mencegah kematian dan memperbaiki
perawatan di rumah sakit yang terjadi selama periode intervensi 4 bulan setiap
tahun. Untuk merawat populasi termasuk semua anak yang telah diskrining dan
terdaftar dalam penelitian. Analisis per protokol dari titik akhir primer juga
dilakukan. Anak-anak yang terlihat pada hari pertama pemberian obat percobaan
selama empat siklus tahun tertentu dimasukkan dalam populasi per-protokol untuk
tahun itu. Pada semua analisis titik akhir sekunder yang dilakukan atas dasar niat
untuk mengobati, tidak disesuaikan untuk beberapa perbandingan, dan dengan
demikian nilai P tidak dilaporkan untuk titik akhir sekunder.
Untuk setiap anak, waktu seseorang yang berisiko dihitung sebagai waktu
dari tanggal pendaftaran hingga 30 hari setelah tanggal dimana dosis pertama dari
siklus terakhir dijadwalkan untuk diberikan. Jika berlaku, tanggal akhir berikut
digunakan sebagai gantinya: jika anak mangkir, tanggal anak terakhir terlihat; jika
anak beremigrasi, tanggal emigrasi permanen; jika anak itu meninggal, tanggal
kematian; atau jika anak mencapai usia 5 tahun, hari terakhir tahun percobaan di
mana anak mencapai usia 5 tahun.
Rasio tingkat kejadian titik akhir primer diperkirakan dengan
menggunakan model regresi Poisson, dengan cara acak terdistribusi gamma untuk
memperhitungkan pengelompokan episode dalam rumah tangga. Model regresi
disesuaikan untuk situs percobaan dan dikelompokkan berdasarkan waktu tindak
lanjut dengan penggunaan ekspansi Lexis.
Seperti yang ditentukan sebelumnya dalam rencana analisis statistik,
modifikasi efek sesuai dengan lokasi penelitian dan tahun usia dinilai dengan
menggunakan uji rasio kemungkinan, tanpa penyesuaian untuk beberapa
perbandingan, karena hanya dua analisis subkelompok ini dilakukan. Rasio
tingkat prevalensi diperkirakan dengan menggunakan model regresi Poisson,
dengan kesalahan standar yang kuat untuk menghitung secara acak berdasarkan
rumah tangga.12
HASIL
Anak Dan Cakupan Dengan Kemoprevensi Malaria Musiman
Pada Juli 2014, total 19.578 anak-anak dari 9618 rumah tangga secara
acak ditugaskan untuk menerima kemoprevensi malaria musiman ditambah
azitromisin (9735 anak) atau plasebo (9843 anak) (Gbr. 1). Setiap tahun, anak-
anak tambahan dalam kisaran usia yang ditentukan didaftarkan (6287 pada tahun
kedua dan 5748 pada tahun ketiga), dan anak-anak yang berusia 5 tahun pada 1
Agustus keluar dari penelitian. Karena ada rumah tangga baru di daerah tempat
penelitian dan ada penambahan anak-anak ke rumah tangga yang semula termasuk
dalam penelitian, jumlah keseluruhan anak dalam uji coba meningkat setiap
tahun. Pada kunjungan tindak lanjut terakhir, ada 10.885 anak-anak dalam
kelompok yang menerima kemoprevensi malaria musiman dan azitromisin dan
10.852 pada kelompok yang menerima kemoprevensi malaria musiman dan
plasebo.
Kedua kelompok uji coba sangat cocok dengan karakteristik dasar (Tabel S1
dalam Lampiran Tambahan). Cakupan dengan kelambu berinsektisida tahan lama
tinggi dan serupa pada kedua kelompok. Persentase anak-anak yang menerima
setidaknya tiga siklus yang diamati secara langsung dari rejimen yang ditugaskan
adalah 92,8% pada tahun pertama, 86,8% pada tahun kedua, dan 84,3% pada
tahun ketiga (Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan).
 
KEMANJURAN
 
Dalam analisis untuk mengobati, jumlah keseluruhan kematian dan
perawatan di rumah sakit yang bukan karena trauma atau operasi elektif adalah
serupa pada dua kelompok uji coba: 250 pada kelompok azitromisin dan 238 pada
kelompok plasebo (kejadian per 1000 anak pertahun berisiko, 24,8 vs 23,5; rasio
tingkat kejadian, 1,1; interval kepercayaan 95%, 0,88-1,3) (Tabel 1). Dalam
analisis per protokol, jumlah keseluruhan adalah 173 pada kelompok azitromisin
dan 158 pada kelompok plasebo (kejadian per 1000 anak-tahun berisiko, 19,8 vs
18,2; rasio tingkat kejadian, 1,1; 95% CI, 0,88 hingga 1,4) (Tabel S3 dalam
Lampiran
Tambahan). Dalam populasi niat-untuk-mengobati, ada bukti interaksi antara
kelompok penelitian dan lokasi penelitian (P = 0,02 oleh uji rasio
kemungkinan). Insiden titik akhir primer lebih tinggi pada kelompok azitromisin
daripada pada kelompok plasebo di Burkina Faso (rasio tingkat kejadian, 1,3;
interval kepercayaan 95% , 1,0 hingga 1,7) tetapi tidak di Mali (rasio tingkat
kejadian, 0,84; interval kepercayaan 95% , 0,64 hingga 1.1). Kejadian titik akhir
primer menurut tahun adalah serupa pada kedua kelompok uji coba, keduanya
pada seluruh populasi uji coba (P = 0,44 untuk interaksi dengan uji rasio
kemungkinan) dan di setiap negara secara individual (Gbr. 2, dan Gambar. S2 dan
S3 dalam Lampiran Tambahan). Penyebab kematian dan penerimaan di rumah
sakit yang terjadi selama periode intervensi dan selama seluruh periode penelitian
ditunjukkan pada Tabel S4 hingga S9 dalam Lampiran Tambahan. Malaria adalah
penyebab utama kematian dan perawatan di rumah sakit pada setiap kelompok
percobaan.

Insiden kunjungan klinik untuk kejadian berikut lebih rendah dengan agen
antimalaria dan azitromisin dibandingkan dengan agen antimalaria dan plasebo:
infeksi saluran cerna (rasio angka kejadian, 0,85; interval kepercayaan 95%, 0,79
hingga 0,91), infeksi saluran pernapasan atas (rasio angka kejadian, 0,85; interval
kepercayaan 95% , 0,81 hingga 0,90), dan demam nonmalaria (kejadian rasio
tingkat, 0,79; interval kepercayaan 95% , 0,73 hingga 0,87) (Tabel 2). Sebuah
analisis penelitian menunjukkan bahwa, diantara anak-anak yang memiliki
kunjungan klinik untuk demam nonmalaria, 269 anak-anak dalam kelompok
azithromycin dan 442 anak-anak dalam kelompok plasebo memiliki kondisi kulit
(kejadian per 1000 anak pertahun yang berisiko, 26,6 vs 43,6; rasio angka
kejadian, 0,61; interval kepercayaan 95%, 0,53 hingga 0,73). Di antara anak-anak
yang memiliki kunjungan klinik untuk penyakit non-demam, 428 anak-anak
dalam kelompok azithro-mycin dan 556 anak-anak dalam kelompok plasebo
memiliki kondisi kulit (kejadian per 1000 anak pertahun yang berisiko, 42,4 vs
54,8; rasio angka kejadian, 0,77 ; interval kepercayaan 95%, 0,67-0,89). Jumlah
anak dengan kondisi kulit yang kemungkinan besar memiliki penyebab bakteri
jauh lebih rendah pada kelompok azitromisin dibandingkan kelompok plasebo,
terutama di antara mereka yang mengalami demam nonmalaria (66 vs 145;
peristiwa per 1000 anak pertahun yang berisiko) , 6,54 vs 14,3; rasio angka
kejadian, 0,46; interval kepercayaan 95%, 0,33-0,62).

 
 
 Di antara anak-anak yang dipilih secara acak untuk kunjungan tindak
lanjut mingguan selama periode intervensi, prevalensi parasitemia malaria
berkisar antara 3% - 7% dan serupa pada kedua kelompok. Pada akhir musim
penularan malaria, prevalensi parasitemia malaria berkisar antara 4% - 10% dan
prevalensi anemia berkisar antara 20% - 26%. Untuk kedua variabel, hasilnya
serupa pada kedua kelompok uji coba (Tabel 3). Di antara anak-anak sekolah
dasar yang tinggal di daerah penelitian dan tidak menerima kemoprevensi malaria
musiman, prevalensi parasitemia malaria pada akhir musim penularan malaria
berkisar antara 50 hingga 65% (Tabel 3).
 
KEAMANAN
 
Tidak ada efek samping yang parah yang dinilai oleh peneliti terkait
dengan obat yang digunakan penelitian yang dicatat. Diare adalah efek samping
yang paling sering dilaporkan setelah pemberian obat tersebut. Kejadian diare dan
efek samping lain yang terjadi selama minggu setelah pemberian obat percobaan
serupa dalam dua kelompok percobaan (Tabel S10 dalam Lampiran Tambahan).

DISKUSI
Dalam percobaan ini, kejadian kematian atau masuk rumah sakit yang bukan
karena trauma atau operasi elektif tidak berbeda secara signifikan antara anak-
anak yang menerima kemoprevenasi malaria musiman dan azitromisin dan anak-
anak yang menerima kemoprevensi malaria musiman dan plasebo ketika data dari
Burkina Faso dan Mali digabungkan untuk analisis utama. Namun, insiden
kematian atau masuk rumah sakit lebih tinggi dengan azitromisin dibandingkan
dengan plasebo di Burkina Faso tetapi tidak di Mali. Tidak ada mekanisme yang
masuk akal untuk menjelaskan perbedaan ini ditemukan, dan mengingat
peningkatan insiden perbatasan di Burkina Faso, itu mungkin merupakan
penemuan kebetulan. Insiden infeksi gastrointestinal, infeksi saluran pernapasan
atas, dan demam nonmalaria lebih rendah dengan azitromisin dibandingkan
dengan plasebo (masing-masing sebesar 15%, 15%, dan 21%), dan dalam analisis
penelitian, kejadian penyakit kulit, terutama yang kemungkinan besar memiliki
penyebab bakteri, juga lebih rendah dengan azitromisin; hasil ini konsisten dengan
temuan penelitian sebelumnya di mana azitromisin digunakan dalam program
pengendalian trakoma.4-8
Temuan uji coba kami berbeda dengan uji coba MORDOR (Mortality
Reduction after Oral Azithromycin) yang dilakukan di Malawi, Niger, dan
Tanzania, di mana azithromycin diberikan kepada anak-anak yang lebih muda dari
5 tahun dua kali setahun selama 2 tahun dan kemudian terkait dengan 13,5%
( interval kepercayaan 95%, 6,7 hingga 19,8) lebih rendah secara keseluruhan
semua penyebab kematian dibandingkan dengan plasebo, dengan efek yang paling
menonjol di Niger.14 Anak-anak yang ditugaskan ke kelompok azitromisin dalam
penelitian kami memiliki paparan azitromisin yang lebih besar daripada yang ada
dalam penelitian MORDOR (empat siklus setiap tahun hingga 3 tahun dalam
upenelitian kami, dibandingkan dengan dua siklus setiap tahun selama 2 tahun di
penelitian MORDOR); paparan yang ditingkatkan seperti itu diharapkan memiliki
efek pada kematian yang setidaknya sama dengan efek yang terlihat dalam
penelitian MORDOR, tetapi ini tidak terjadi.
 Ada beberapa penjelasan yang mungkin untuk hasil yang berbeda dari dua
penelitian ini. Satu penjelasan yang mungkin adalah bahwa azitromisin yang
memiliki aktivitas antimalaria,15 berkontribusi terhadap penurunan mortalitas
dalam penelitian MORDOR antara lain melalui efeknya terhadap malaria, dan
manfaat ini hilang ketika kombinasi antimalaria tambahan yang efektif diberikan
pada waktu yang sama dengan azitromisin. Namun, efek azitromisin pada malaria
tidak konsisten ketika azitromisin diberikan dalam program pemberian obat
massal.16-18 Selain itu, semua anak dalam penelitian kami menerima sulfadoksin –
rimethamin, yang memiliki sifat antimikroba yang lemah, dan ini mungkin telah
mengurangi manfaat potensial dari menambahkan antimikroba lain pada
rejimen. Pada akhirnya, cakupan dengan vaksin konjugat pneumokokus tinggi di
antara anak-anak dalam penelitian kami, dan ini mungkin telah mengurangi
potensi manfaat azitromisin dalam menurunkan angka kematian akibat
pneumonia.
Dalam penelitian MORDOR, efek azitromisin terbesar pada semua
penyebab kematian terlihat pada tahun pertama kehidupan.14 Temuan ini
menunjukkan bahwa, terlepas dari hasil penelitian ini, penambahan azitromisin ke
sulfadoksin –primethamine yang digunakan untuk pencegahan malaria berselang-
seling pada bayi19 adalah pilihan yang layak diselidiki di daerah dengan resiko
malaria yang tinggi di tahun pertama kehidupan.
Prevalensi malaria pada akhir musim penularan malaria secara substansial
lebih rendah di antara anak-anak yang terdaftar dalam percobaan kami daripada di
antara anak-anak sekolah dasar yang tinggal di daerah yang sama dan tidak
menerima kembali kemoprevensi malaria musiman, sebuah temuan yang
menunjukkan bahwa kemoprevensi malaria musiman dengan sulfadoxine –
primethamine dan amodiakuin memiliki efek perlindungan utama terhadap
malaria pada populasi ini. Namun demikian, proporsi kematian dan perawatan di
rumah sakit yang disebabkan oleh malaria masih besar pada kedua kelompok uji
coba, meskipun terdapat akses yang baik ke pengobatan dan perlindungan yang
tinggi menggunakan kelambu yang diobati dengan insektisida tahan
lama. Pengendalian malaria yang efektif di tempat-tempat ini dan sekitar serta
daerah-daerah serupa memerlukan tindakan pengendalian tambahan.
Keterbatasan uji coba adalah bahwa pengacakan dilakukan menurut rumah
tangga dan bukan desa; pengacakan menurut rumah tangga mengurangi potensi
bias tetapi menghalangi potensi efek kelompok yang mungkin terjadi seandainya
pengacakan menurut desa telah dilakukan. Hanya data keamanan yang terbatas
yang diperoleh karena kemoprevensi malaria musiman dengan sulfadoksin –
primethamin ditambah amodiakuin dan pemberian massal azitromisin kini telah
diberikan kepada jutaan anak tanpa masalah keamanan utama.
Kesimpulannya, di antara anak-anak di Burkina Faso dan Mali,
penambahan azitromisin ke agen anti-malaria yang digunakan untuk kemprevensi
malaria musiman tidak menghasilkan insiden kematian atau masuk rumah sakit
yang lebih rendah daripada agen antimalaria yang ditambah plasebo. Kami juga
mencatat bahwa insiden kunjungan klinik untuk infeksi saluran pencernaan,
infeksi saluran pernapasan atas, dan penyakit demam nonmalaria, tanpa
penyesuaian untuk beberapa perbandingan, lebih rendah di antara anak-anak yang
menerima agen antimalaria plus azitromisin dibandingkan dengan mereka yang
menerima agen antimalaria ditambah plasebo.