Obstructive Sleep Apnea Syndrome Mempengaruhi Fungsi Diastolik

Ventrikel Kiri
Pengaruh Tekanan Jalan Napas Positif Kontinu Nasal pada Pria
Miguel A. Arias, MD, PhD; Francisco García-Río, MD, PhD; Alberto Alonso-Fernández, MD,
PhD; Olga Mediano, MD; Isabel Martínez, MD; José Villamor, MD, PhD

Latar belakang — Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan pengaruh obstructive
sleep apneu syndrome (OSAS) sebagai faktor risiko independen kelainan diastolik
ventrikel kiri. Lebih lanjut lagi, penelitian ini menguji hipotesis bahwa terapi tekanan
jalan napas positif kontinu nasal (nCPAP) akan mempengaruhi pasien OSAS dengan
menghilangkan kejadian apnea.
Metode dan Hasil — Penelitian prospektif, acak, terkontrol plasebo, dan tersamar ganda ini
menggunakan sampel 27 laki-laki setengah baya dengan OSAS didiagnosis baru-baru
ini secara berturut-turut, baik tanpa faktor yang terkontrol ataupun kondisi yang
mempengaruhi fungsi diastolik ventrikel kiri, serta 15 subyek kontrol yang sehat.
Pasien dengan OSAS dibagi menjadi kelompok pemberian nCPAP palsu dan kelompok
pemberian nCPAP efektif selama 12 minggu. Parameter ekokardiografi, tekanan darah,
dan kadar katekolamin urin diperoleh pada awal dan akhir perlakuan. Pada awal
perlakuan, pola pengisian ventrikel kiri abnormal terjadi pada 15 dari 27 pasien OSAS
dan hanya pada 3 dari 15 subyek kontrol (P<0,020). Gangguan relaksasi merupakan
pola abnormal paling umum yang terjadi pada kedua kelompok (masing-masing 11
dan 3 pasien). Pada pasien OSAS, pemberian nCPAP efektif selama 12 minggu
menginduksi peningkatan rasio E/A secara signifikan (P<0,01), pengurangan deselerasi
mitral (P<0,01) dan waktu relaksasi isovolumic (P<0,05).
Kesimpulan — OSAS dapat memengaruhi fungsi diastolik ventrikel kiri terlepas dari faktor-
faktor lainnya. Pemberian nCPAP secara kronis dapat mencegah perkembangan
kelainan diastolik, dan memang, mungkin sekaligus memperbaiki kelainan tersebut,
setidaknya pada tahap awal sebelum perubahan struktural yang parah terjadi lebih
lanjut. (Sirkulasi. 2005; 112: 375-383.)
Kata Kunci: fisiologi, ekokardiografi, diastol, penyakit jantung paru, tidur

Obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) ditandai dengan pengurangan atau penghentian
pernapasan secara berkala oleh karena terjadinya penyempitan saluran udara bagian atas
selama tidur. Survei prevalensi memperkirakan bahwa 2% wanita dan 4% pria paruh baya
mengalami sindrom ini.1 Gangguan kardiovaskular adalah komplikasi yang paling penting
dan menyebabkan morbiditas dan mortalitas yang parah. 2 Namun bagaimanapun juga,
beberapa faktor risiko terjadinya OSAS seperti jenis kelamin pria, usia lanjut, dan obesitas
adalah sama seperti faktor risiko penyakit kardiovaskular, sehingga membuat sulit untuk
mengenali peran OSAS sebagai faktor risiko independen. Pada saat ini, hanya hubungan
dengan hipertensi sistemik yang telah dikenali.3,4

Gagal jantung adalah masalah kesehatan utama masyarakat di negara maju. Sekitar
setengah dari pasien gagal jantung harus mempertahankan fungsi sistolik ventrikel kiri,
dengan angka morbiditas dan mortalitas yang tinggi dan dengan implikasi sosial ekonomi
yang timbul dari perawatan penyakit tersebut. 5 Sebagian besar pasien yang datang dengan
gagal jantung dan fungsi sistolik normal tidak memiliki penyakit miokard yang jelas, tetapi
mereka memiliki abnormalitas pada relaksasi aktif dan kakakuan pasif. Yaitu, mereka
memiliki perubahan fungsi mekanik selama diastol yang mengarah pada terjadinya gagal
jantung diastolik. Hipertensi, diabetes mellitus, hipertrofi ventrikel kiri, dan iskemia miokard
juga sering dikaitkan dengan disfungsi diastolik.

Hubungan antara OSAS, disfungsi ventrikel kiri, dan gagal jantung kongestif masih sedikit
diketahui, meskipun OSAS sering terjadi pada pasien gagal jantung sistolik dan diastolik. 7,8
Mekanisme yang kemungkinan mempengaruhi kinerja ventrikel kiri pada pasien dengan
OSAS meliputi beberapa fungsi mekanik, neurohumoral, inflamasi, endotel, dan efek
oksidatif.9

Ada beberapa data tentang kemungkinan peran OSAS sebagai penyebab independen
disfungsi diastolik ventrikel kiri pada pasien yang sehat. Tujuan dari penelitian ini adalah (1)
untuk mengevaluasi frekuensi kelainan pengisian ventrikel kiri diastolik pada pria dewasa
paruh baya dengan OSAS dan tidak ada faktor-faktor terkontrol lainnya yang mempengaruhi
fungsi diastolik dan (2) untuk menguji hipotesis bahwa terapi tekanan jalan napas positif
terus menerus melalui hidung (nCPAP), pengobatan standar untuk OSAS, 10 dapat
memperbaiki kelainan tersebut.

Gambar 1. Protokol Penelitian

Metode
Subyek

27 laki-laki OSAS yang baru didiagnosis berturut-turut tanpa pengobatan sebelumnya dan 15
laki-laki sehat dipilih sebagai subyek penelitian. Pasien OSAS harus memenuhi kriteria inklusi
sebagai berikut: (1) indeks apneahypopnea (AHI) >10/jam dan kantuk berlebihan di siang
hari (skala kantuk Epworth >10 poin) 11; dan (2) tidak mengonsumsi obat atau menjalani
perawatan mekanis untuk OSAS. Kriteria inklusi untuk subyek kontrol yang sehat adalah AHI
<5/jam dan skala kantuk Epworth <10. Kriteria eksklusi untuk kedua kelompok studi adalah
sebagai berikut: (1) Penolakan atau ketidakmampuan untuk melakukan prosedur pengujian;
(2) penyakit paru obstruktif atau restriktif yang ditunjukkan melalui uji fungsi paru; (3)
penggunaan obat kardioaktif; (4) gangguan irama jantung, termasuk sinus bradikardi dan
sinus takikardi; (5) hipertensi yang diketahui, atau tekanan darah rata-rata 24 jam ≥135
dan/atau 85 mmHg; (6) fraksi ejeksi ventrikel kiri <50%; penyakit jantung iskemik atau
penyakit katup jantung; kardiomiopati hipertrofi, restriktif, atau infiltratif; penyakit
perikardial atau stroke yang ditunjukkan melalui anamnesis atau pemeriksaan fisik, EKG,
radiografi dada, tes stres konvensional, dan ekokardiografi; (7) diabetes mellitus,
berdasarkan riwayat atau dari 2 kali pengukuran kadar glukosa darah sewaktu >126 mg/dL;
(8) obesitas tidak sehat (indeks massa tubuh >40 kg/m 2); (9) hipoksemia siang hari (PaO 2 <70
mm Hg) atau hiperkapnia (PaCO2 >45 mmHg). Kriteria drop off meliputi (1) eksaserbasi klinis
yang menyebabkan perubahan dalam pengobatan, (2) Rawat inap di rumah sakit selama 10
hari atau lebih, dan (3) rata-rata penggunaan nCPAP setiap malam <3,5 jam.

Penelitian ini disetujui oleh Komite Etik Kelembagaan di rumah sakit. Semua subyek telah
memberikan persetujuan tertulis.

Uji klinik dilakukan di center tunggal secara prospektif, acak, tersamar ganda, dan terkontrol
plasebo, di mana pasien OSAS menerima nCPAP efektif dan nCPAP plasebo (palsu) 12 selama
dua periode 12 minggu (Gambar 1). Perangkat nCPAP palsu terdiri dari perangkat nCPAP
konvensional di mana area pernafasan diperkuat, sehingga hampir meniadakan tekanan
nasal, dan sebuah lubang orifis menghubungkan antara tabung dan unit nCPAP yang
memuat pompa dengan hambatan aliran udara yang sama seperti nCPAP yang efektif.
Semua pasien OSAS menjalani studi titrasi nCPAP semalam penuh dengan perangkat
pengaturan tekanan otomatis (Auto Set; ResMed). 13 Pasien diberikan instruksi terperinci
mengenai penggunaan peralatan nCPAP, tetapi mereka tidak diberitahu tentang jenis terapi
yang mereka terima. Data kepatuhan diukur melalui penghitung runtime.

Semua subyek menjalani studi tidur dasar, pemantauan tekanan darah rawat jalan
(ambulatory blood pressure monitoring/ABPM) 24 jam, dan ekokardiogram. Spesimen urin
dan data demografis juga dikumpulkan. Pasien diacak untuk menerima terapi nCPAP efektif
atau palsu selama 12 minggu. Kemudian mereka diterima kembali ke rumah sakit, dan
perangkat nCPAP dialihkan ke mode terapi yang sebaliknya selama 12 minggu.
Ekokardiogram dan ABPM diulangi pada setiap periode dengan pengobatan nCPAP efektif
maupun palsu. Spesimen urin diperoleh pada waktu yang sama pada setiap kunjungan.

Studi Tidur

Pada malam yang sama ketika spesimen urin dikumpulkan, studi tidur dilakukan pada pasien
OSAS dan subyek kontrol yang sehat. Kami menggunakan alat perekam pernapasan portabel
yang sebelumnya divalidasi (Sibel Home-300; Sibel S.A.) 14 yang merekam aliran udara
oronasal menggunakan termistor, impedansi dinding dada, saturasi oksigen, dengkuran, dan
posisi tubuh.

Peristiwa pernapasan diklasifikasikan sebagai obstruktif atau sentral berdasarkan ada

tidaknya upaya pernapasan. Peristiwa pernapasan dinilai sebagai apnea ketika ada
penghentian aliran udara oronasal yang berlangsung 10 detik. Hipopnea didefinisikan
sebagai penurunan 50% dalam aliran udara oronasal yang berlangsung 10 detik, terkait
dengan penurunan saturasi oksigen arteri (SaO 2) 4% dari tingkat dasar sebelumnya. Rata-
rata SaO2 malam hari, SaO2 minimum (nilai terendah yang dicatat selama tidur), indeks
desaturasi, dan persentase waktu dengan SaO2 90% pada oksimetri nokturnal dihitung
sebagai indeks saturasi oksigen nokturnal.

ABPM 24 Jam

ABPM 24 jam dilakukan pada setiap pasien dengan perangkat SpaceLabs (model 90207)
dengan metode oscillometric.15 Tekanan darah diukur setiap 30 menit pada siang hari (8 pagi
hingga 11 malam) dan setiap 60 menit pada malam hari (11 malam sampai 8 pagi) pada hari
kerja. Manset digunakan dan ditempatkan pada lengan yang tidak dominan. Pasien
diinstruksikan untuk tidak menggerakkan lengan mereka selama pengukuran berlangsung,
dan selama perekaman, subjek diminta untuk melakukan kegiatan sehari-hari mereka dan
tidur paling lambat jam 11 malam.

Katekolamin dalam Urine

Ekskresi norepinefrin dan epinefrin urin ditentukan seperti yang dijelaskan sebelumnya. 16
Alikuot 5 mL dari sampel urin disaring; 3,4-dihydroxybenzylamine (standar internal) dan
0,1% EDTA ditambahkan ke filtrat, disesuaikan dengan pH 6,5, dan kemudian ditempatkan
pada kolom pertukaran kation Biorex 70 (Bio-Rad). Setelah sampel benar-benar dimasukkan
ke dalam resin, kolom dicuci dengan air suling, dan katekolamin dielusi dengan 10 mL asam
borat 0,65 mol / L. Setelah prosedur ini, 20 L limbah diinjeksikan ke dalam sistem HPLC yang
terdiri dari pompa HPLC (model 510, Waters), katup injeksi rheodyne (20 L), ESA HR-80,
kolom kromatografi RP-C18 (ESA Inc), dan pendeteksi koulometrik ESA (model CoulochemII),
sel analitik sensitivitas tinggi model 5011, dan model sel pengkondisi 5021. Konsentrasi
senyawa yang terdeteksi dihitung pada PC dengan perangkat lunak integrasi sistem
pengontrol 712 HPLC versi 1.2 (Gilson), yang mengukur ketinggian puncak dan
menghubungkannya dengan standar eksternal. Koefisien variasi intra-assay adalah 3% untuk
norepinefrin dan 3% untuk epinefrin. Koefisien variasi interassay adalah 9% untuk
norepinefrin dan 10,5% untuk epinefrin. Hasil dinyatakan dalam mikrogram per gram
kreatinin.