Anatomi

Fisiologi
Peptida Gaster
Gastrin
Gastrin diproduksi oleh sel G yang terletak di antrum gaster. Ada beberapa bentuk
molekuler gastrin yaitu G-34 (gastrin besar), G-17 (gastrin kecil), dan G-14 (minigastrin);
90% dari gastrin yang disekresikan antrum gaster adalah G-17, namun G-34 mendominasi di
sirkulasi karena waktu paruh metaboliknya lebih lama daripada G-17. Gastrin adalah
regulator hormonal utama sekresi asam lambung setelah makan bersama dengan histamin,
yang dilepaskan dari sel enterochromaffin-like (ECL), juga merupakan stimulan kuat
pelepasan asam oleh sel parietal. Gastrin memiliki efek trofik yang cukup besar pada sel
parietal dan sel ECL gaster. Kadar gastrin meningkat secara eksesif pada pasien gastrinoma
(sindrom Zollinger-Ellison/ZES). Tumor yang mensekresi gastrin ini tidak terletak di antrum
dan mengeluarkan gastrin dengan sendirinya. Gastrin memulai efek biologisnya dengan
aktivasi reseptor membran permukaan mukosa. Reseptor-reseptor ini diklasifikasikan sebagai
reseptor Cholecystokinin (CCK) tipe A atau B. Reseptor gastrin atau CCK-B memiliki
afinitas tinggi terhadap gastrin dan CCK, sedangkan reseptor CCK tipe A memiliki afinitas
untuk analog CCK tersulfasi dan afinitas rendah untuk gastrin.
Somatostatin
Somatostatin diproduksi oleh sel D dan terdapat secara endogen sebagai peptida
asam 14-amino atau peptida asam 28-amino. Bentuk molekul yang dominan di gaster adalah
somatostatin-14. Somatostatin diproduksi oleh sel neuroendokrin difus yang terletak di
fundus dan antrum. Somatostatin dapat menghambat sekresi asam oleh sel parietal secara
langsung dan juga dapat secara tidak langsung dengan menghambat pelepasan gastrin dan
menurunkan regulasi pelepasan histamin dari sel ECL. Stimulus utama untuk pelepasan
somatostatin adalah pengasaman antral, sedangkan asetilkolin dari serat vagal menghambat
pelepasannya.
Gastrin-Releasing Peptide
Di mukosa antral, Gastrin-Releasing Peptide (GRP) merangsang pelepasan gastrin
dan somatostatin dengan mengikat reseptor yang terletak di sel G dan D. GRP memiliki
paruh kira-kira 1,4 menit. Pemberian GRP eksogen perifer merangsang sekresi asam gaster
dan sedangkan pemberian sentral akan menghambat sekresi asam gaster.
Histamin
 Histamin memegang peran penting dalam stimulasi sel parietal. Histamin disimpan
oleh sel ECL dan sel mast gaster. Pelepasannya dirangsang oleh gastrin, asetilkolin, dan
epinefrin setelah interaksi reseptor-ligan pada sel ECL. Sebaliknya, somatostatin
menghambat pelepasan histamin yang dirangsang oleh gastrin melalui interaksi dengan
reseptor somatostatin yang terletak pada sel ECL. Sel ECL memainkan peran penting dalam
aktivasi sel parietal yang memiliki jalur umpan balik stimulasi dan penghambatan yang
memodulasi pelepasan histamin sehingga terjadi sekresi asam.
Sekresi Asam Gaster
Sekresi asam Gaster oleh sel parietal diatur oleh tiga senyawa, yaitu asetilkolin,
gastrin, dan histamin. Asetilkolin adalah neurotransmitter utama yang memodulasi sekresi
asam dan dilepaskan dari sel ganglion vagus dan parasimpatis. Serabut vagal selain
menginervasi sel parietal tetapi juga berperan terhadap sel G dan sel ECL untuk memodulasi
pelepasan peptidanya. Gastrin memiliki efek hormonal terhadap sel parietal dan merangsang
pelepasan histamin. Histamin memiliki efek seperti parakrin pada sel parietal dan, berperan
sentral dalam regulasi sekresi asam oleh sel parietal setelah dilepaskan dari sel ECL.
Somatostatin memiliki efek tindakan inhibisi terhadap sekresi asam gaster. Pelepasan
somatostatin dari sel D antral dirangsang dengan tingkat keasaman intraluminal pH 3 atau
lebih rendah. Setelah dilepaskan, somatostatin menghambat pelepasan gastrin melalui efek
parakrin dan memodifikasi pelepasan histamin dari sel ECL. Pada beberapa pasien dengan
PUD, respon umpan balik negatif ini rusak.
GAMBAR 48-6 Peran sel ECL sebagai regulator sekresi asam oleh sel parietal.
Menelan makanan merangsang serabut vagal untuk melepaskan asetilkolin (fase cephalic).
Pengikatan asetilkolin ke reseptor M3 yang terletak di sel ECL, sel parietal, dan sel G
menyebabkan pelepasan histamin, asam klorida, dan gastrin. Pengikatan asetilkolin ke
reseptor M3 pada sel D menghambat pelepasan somatostatin. Setelah makan, sel G
dirangsang untuk melepaskan gastrin, yang berinteraksi dengan reseptor pada sel ECL dan sel
parietal sehingga menyebabkan pelepasan histamin dan asam klorida (fase gaster). Pelepasan
somatostatin oleh sel D menghambat pelepasan histamin dan pelepasan gastrin oleh sel ECL
dan sel G.
Aktivasi dan sekresi oleh Sel Parietal
Stimulasi sekresi asam oleh sel parietal juga dipengaruhi oleh cAMP intraseluler dan
kalsium. Sintesis kedua messenger ini mengaktifkan protein kinase dan kaskade fosforilasi.
Peristiwa intraseluler setelah ligan mengikat reseptor pada sel parietal ditunjukkan pada
Gambar 48-7. Histamin menyebabkan peningkatan cAMP intraseluler, yang mengaktifkan
protein kinase untuk memulai kaskade fosforilasi untuk aktivasi H +, K + -ATPase.
Sebaliknya, asetilkolin dan gastrin merangsang fosfolipase C, yang mengubah fosfolipid pada
membran menjadi inositol trifosfat untuk memobilisasi kalsium dari intraseluler. Peningkatan
kalsium intraseluler mengaktifkan protein kinase lain yang pada akhirnya mengaktifkan H +,
K + -ATPase dengan cara yang sama untuk memulai sekresi asam klorida. Selama istirahat,
atau nonsekresi, sel parietal Gaster menyimpan H +, K + -ATPase di dalam tubulovesikuler
intraseluler. Insersi berikutnya dan perakitan heterodimer subunit H +, K + -ATPase ke dalam
mikrovili dari kanalikulus sekretori menyebabkan peningkatan sekresi asam gaster. Sekresi
klorida terjadi melalui kanal klorida yang memindahkan klorida dari sitoplasma sel parietal
ke lumen gaster. Asam gaster memainkan peran penting dalam pencernaan suatu makanan,
seperti untuk mengubah pepsinogen menjadi pepsin, mengeluarkan sekretin dari duodenum,
dan membatasi kolonisasi saluran GI bagian atas dengan bakteri.
GAMBAR 48-7 Aktifitas intraseluler sel parietal. Seperti yang ditunjukkan,
histamin berikatan dengan reseptor H2, menstimulasi adenylate cyclase melalui protein G.
Aktivasi adenylate cyclase menyebabkan peningkatan cyclic adenosine monophosphate
(cAMP) intrasel dan mengaktifkan protein kinase. Protein kinase yang teraktivasi akan
menstimulasi kaskade fosforilasi, sehingga terjadi peningkatan kadar fosfoprotein yang
mengaktifkan pompa proton. Aktivasi pompa proton menyebabkan ekstrusi hidrogen sitosol
untuk mengganti kalium ekstrasitoplasma. Selain itu, klorida disekresikan melalui kanal
klorida pada membran sel. Gastrin berikatan dengan reseptor kolesistokinin tipe B, dan
asetilkolin berikatan dengan reseptor M3. Setelah interaksi gastrin dan asetilkolin dengan
reseptornya, fosfolipase C dirangsang oleh protein G untuk mengubah fosfolipid yang terikat
membran menjadi inositol trifosfat (IP3). IP3 merangsang pelepasan kalsium dari stok
kalsium intraseluler, sehingga terjadi peningkatan kalsium intraseluler yang mengaktifkan
protein kinase dan lalu mengaktifkan H +, K + -ATPase. ATP, Adenosine triphosphate;
ATPase, adenosine triphosphatase; Gi, protein nukleotida guanin penghambat; Gs, protein
nukleotida guanin stimulasi; PIP2, fosfatidylinositol 4,5-difosfat; PLC, fosfolipase.
Fungsi Barrier Gaster
Fungsi barrier gaster bergantung pada faktor fisiologis dan anatomis. Aliran darah
memiliki peran penting dalam pertahanan mukosa gaster dengan menyediakan nutrisi dan
pasokan oksigen untuk memastikan bahwa proses intraseluler yang menyokong resistensi
mukosa terhadap potensi cedera tetap baik. Aliran darah mukosa gaster yang menurun
memiliki efek terhadap terjadinya ulkus bila mencapai 50% dari normal. Jika aliran darah
berkurang lebih dari 75%, cedera mukosa terjadi dan kemudian diperburuk oleh asam gaster.
Setelah kerusakan terjadi, sel epitel permukaan yang terluka digantikan dengan cepat oleh
migrasi sel mukosa permukaan yang terletak di sepanjang membran basal. Proses ini disebut
sebagai restitusi atau rekonstitusi. Hal ini dapat terjadi dalam beberapa menit dan tidak
memerlukan pembelahan sel.
Paparan mukosa gaster terhadap agen iritatif mengakibatkan terjadinya penurunan
perbedaan potensial di seluruh mukosa gaster. Pada mukosa gaster yang normal, perbedaan
potensial di seluruh mukosa adalah -30 sampai -50 mV akibat transpor aktif klorida ke dalam
lumen dan natrium ke dalam darah oleh Na +, K + -ATPase. Apabila terjadi kerusakan yang
mengganggu lapisan sel mukosa akan terjadi kebocoran ion (Na+ dan Cl-) dan mengakibatkan
hilangnya resultan resistensi listrik transepitel pada mukosa Gaster. Selain itu, agen lainnya
seperti NSAID atau aspirin memiliki gugus karboksil yang tidak terionisasi pada pH
intragastrik rendah karena merupakan asam lemah. Akibatnya, mereka akan dengan mudah
memasuki membran sel mukosa gaster dan tidak akan menembus membran sel pada pH
netral karena terionisasi. Saat masuk ke lingkungan pH netral seperti di sitosol, mereka akan
mengalami ionisasi dan tidak dapat keluar dari membran sel sehingga merusak sel mukosa.