Anda di halaman 1dari 7

Jurnal Matematika dan Sains

Vol. 10 No. 2, Juni 2005, hal 45-51

Uji Daya Lekat Mukoadhesif secara In Vitro beberapa Eksipien Polimer Tunggal
dan Kombinasinya pada Lambung dan Usus Tikus

Teti Indrawati1), Goeswin Agoes2), Elin Yulinah2) dan Yeyet Cahyati2)
2)
Jurusan Farmasi FMIPA Institut Sains dan Teknologi Nasional 2)Departemen Farmasi FMIPA ITB

Diterima November 2004, disetujui untuk dipublikasi April 2005

Abstrak
Uji daya lekat mukoadhesif dari beberapa polimer eksipien sangat penting dalam pengembangan sediaan lepas
lambat oral dengan sistem mukoadhesif untuk meningkatkan ketersediaan hayati obat. Telah diteliti daya lekat
mukoadhesif granul yang dibuat menggunakan polimer tunggal dan kombinasi natrium karboksimetilselulosa,
gom arab, dan natrium alginat dengan Metolose 90SH 15.000 ( Metolose K-15) dan Metolose 90SH-100.000
(Metolose K-100) dengan uji bioadhesif dan wash off pada lambung dan usus tikus. Hasil menunjukkan bahwa
polimer dan kombinasinya dapat melekat di lambung dan di usus dalam waktu 5 menit. Daya lekat terkuat di
lambung ditunjukkan oleh granul yang mengandung Metolose K-15 dan natrium alginat dalam bentuk tunggal
dan kombinasi, sedang di usus ditunjukkan oleh Metolose K-15 dan gom arab dalam bentuk tunggal. Pelekatan
terkuat di lambung dan usus ditunjukkan oleh formula yang mengandung natrium alginat dan Metolose K-15 (20:
40) dengan jumlah granul yang melekat di lambung dan usus berturut-turut 100 % dan 88 %
Kata kunci : daya adhesi, granul mukoadhesif.
Abstract
Mucoadhesive strength test of some polymer excipients is importance for development of oral sustain release with
mucoadhesive system to enchance bioavailability. Mucoadhesive strength of granules that prepared using single
and combination of polymers i.e. from carboxymethylcellulose, gum arabic, and sodium alginate with Metolose
90SH-15.000 (Metolose K-15) and Metolose 90SH-100.000 (Metolose K-100) on rat stomach and intestinal had
been determined by bioadhesion and wash off test. Results showed that single polymer and its combination could
adhesive to rat stomach and intestine in 5 minuter. The granul prepared using Metolose K-15 and sodium alginat in
single and combination form gave the strongest adhesive strength to stomach, while Metolose K-15 and gum arabic
in a single form showed the strongest adhesive to intestine. The strongest adhesion to stomach and intestine was the
granule combination of sodium alginat and Metolose K-15 (20 : 40) with the amount of granule adhesived to
stomach and intestine was 100 % and 88 % respectively.
Keyword : adhesive, mucoadhesive granules
1. Penduhuluan berbobot molekul tinggi yang memiliki unit
oligosakharida ( rata-rata 8-10 residu monosakharida
Salah satu cara untuk memperbaiki
dari 5 jenis monosakharida, seperti L-fukosa, D-
ketersediaan hayati obat yang sukar larut, mudah
galaktosa, N-asetil-D-glukosamin,N-asetil-D-
terurai pada pH alkali serta memiliki lokasi absorpsi
galaktosamin dan asam sialat ( gambar 1)2,3) .
di lambung dan usus bagian atas adalah dengan
menggunakan sediaan mukoadhesif yang menempel
di lambung. Bentuk sediaan mukoadhesif dapat
berupa granul, pellet, tablet matriks, kapsul dan
mikrokapsul. Sediaan ini ditahan dilambung menurut
mekanisme pelekatan pada permukaan sel epitel atau
pada mukus dalam jangka waktu yang lama1,2).
Mukus merupakan sekret jernih dan kental
serta melekat, membentuk lapisan tipis, berbentuk gel
rantai samping inti protein
kontinyu yang menutupi dan beradhesi pada
oligosakharida
permukaan epitel mukosa. Tebal mukus bervariasi
antara 50-450 um dengan komposisi sangat bervariasi Gambar 1. Skema struktur musin rantai glikoprotein,
tergantung spesies dan lokasi, anatomi dan keadaan (b) tetramer glikoprotein3).
normal/patologi organisme. Secara umum
Mekanisme pelekatan sediaan mukoadhesif
komposisinya terdiri dari air 95 %, glikoprotein dan
pada musin diawali dengan adanya kontak antara
lemak 0,5-5,0 %, garam-garam mineral 1 % dan
sediaan dan mucus, dilanjutkan dengan adanya
protein bebas 0,5-1 %. Komponen utama mukus yang
interpenetrasi polimer ke dalam mukus (gambar 2).
bertanggung jawab pada viskositas serta sifat adhesi
Ada dua ikatan kimia yang terjadi pada bioadhesi,
dan kohesinya adalah glikoprotein, suatu protein
yaitu pertama ikatan kovalen, ikatan ini tidak
45

5).000 (Metolose K100). pompa peristaltik VELP Scientifica diperlukan jenis dan jumlah polimer mukoadhesif SP311).4. Metolose 90SH –1500 (Metolose selulosa. ayakan bertingkat. Model alat uji bioadhesi14). analytical sieve shaker Untuk mendapatkan sediaan mukoadhesif (Retsch). 940P. 2. 2. menggunakan polimer alam dan sintesis7. alat uji bioadhesi yang sesuai. hidroksipropil selulosa.8). 10 No.13). b.12. Penelitian ini bertujuan molekul yang berbeda. Pada penelitian digunakan polimer yang (gambar 3). metilselulosa dan hidroksietilselulosa9. seperti Carbopol 934P. yaitu karboksimetilselulosa/gom Gambar 3. seperti gaya elektrostatik. Keterangan : A = Termostat C = Jaringan mukosa B = Pompa peristaltic D = Penampung granul E = Sel silindris (penahan jarinan mukosa) . alat uji wash off. sedang polimer sintesis adalah poliakrilat dan turunan natrium alginat. gom arab dan natrium alginat. ikatan hidrogen dan hidrofob3. Evaluasi proses antara polimer bioadhesi (A) dengan mukus (B)6). memiliki daya bioadhesif dan mudah diperoleh serta murah harganya.10). a. gom arab. kombinasi dari natrium karboksimetilselulosa/gom arab/natrium alginat dengan Metolose K-15/K-100 di I II III lambung dan di usus. Juni 2005 diinginkan pada bioadhesi karena sangat kuat arab/natrium alginat dengan Metolose 90SH-1500 kekuatannya. K-15) dan 940SH-100. hidroksipropil serta Avicel pH101. Percobaan karboksimetilselulosa.000 disebabkan karena gaya tarik-menarik antara gugus (Metolose K-100)11. Bahan : Natrium karboksimetilselulosa.1342. polikarbofil. van untuk meneliti daya lekat polimer tunggal dan der Waals . oven.46 JMS Vol. yang kedua adalah ikatan yang (Metolose K-15) dan Metolose 90SH-100. serta untuk mendapatkan A A A kombinasi jenis dan jumlah polimer sintesis yang paling baik menempel di lambung selama 2 jam. granulasi yang meliputi perolehan kembali proses dan distribusi ukuran partikel dan daya mukoadhesif Sediaan mukoadhesif dapat dibuat dengan uji bioadhesi dan wash off. Metologi Metode Penelitian Pemeriksaan bahan baku menurut Handbook of B B B Pharmaceutical Excipents dan pembuatan granul Gambar 2 : Proses interpenetrasi belitan-belitan mukoadhesif secara granulasi kering. Alat : Hidrolik press. Polimer alam yang prospektif untuk diteliti adalah 3.

c bagian dalam lambung sebelah bawah) yang melekat pada kaca objek dengan bantuan lem akrilat dan paraffin film (a). Uji bioadhesi in vitro14. Granulasi dilakukan dengan cara 2. Jaringan lambung atau usus dilekatkan maing- dipotong kira-kira 1 x1 cm dan jaringan usus masing pada kaca objek menggunakan lem dibelah dan dipotong kira-kira 4 cm. Lambung dan usus dicuci dengan melekat dihitung setiap 5 menit. Jaringan lambung ( b bagian dalam lambung sebelah atas . dilakukan menurut perbandingan seperti terlihat pada tabel 1. 2. A. Perolehan kembali proses diteliti dengan dibiarkan berkontak selama 20 menit kemudian menimbang granul yang diperoleh dan distribusi ditempatkan pada sel silindris dengan kemiringan ukuran partikel dilakukan dengan cara 5 g granul 45° (gambar 1). Masing-masing formula mengandung diayak melalui ayakan 20 mesh15). B. ( D). Juni 2005 1 a a c b e e d A B c a a A B C D Gambar 4. Jaringan .17. Granul yang telah melekat pada diayak dengan ayakan bertingkat dan granul yang jaringan lambung dielusi dengan cairan lambung tertinggal pada masing-masing ayakan ditimbang. 1. C jaringan usus yang melekat pada kaca objek dengan bantuan lem akrilat dan parafin film (a). Perolehan kembali Proses dan Distribusi lambung dilekatkan pada penyokong teflon Ukuran Partikel dengan bantuan lem akrilat. Pembuatan granul dilakukan secara granulasi kering. 10 No.16. Formula mukoadhesif Formula JUMLAH (%) BAHAN F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 F10 F11 F12 F13 F14 F15 F16 F17 Avicel 101 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 NaCMC 60 40 20 40 20 Gom Arab 60 40 20 40 20 Na Alginat 60 40 20 40 20 Metolose K-15 20 40 60 20 40 20 40 Metolose K-100 20 40 60 20 40 20 40 3. Sejumlah tertentu granul diletakkan di atas jaringan tersebut. Jaringan lambung dibuka. Uji Wash off 17) dan cairan usus buatan. Untuk granul yang melekat di usus dielusi dengan cairan usus buatan selama 10 menit Dilakukan menggunakan mukosa lambung dan dengan kecepatan 22 ml/menit. avicel PH101 sebagai pengisi dan variasi natrium karboksimetilselulosa/gom arab/natrium alginat Metolose K-15/ Metolose K-100 dalam berbagai Tabel 1. buatan selama 10 menit dengan kecepatan 4. buku Handbook of Pharmaceutical Excipents 15). granul (e) yang ditaburkan di atas jaringan lambung . larutan natrium klorida fisiologis kemudian masing-masing direndam dalam cairan lambung 5. granul (e) yang ditaburkan di atas jaringan usus bagian dalam (d)14) .5 Granul mukoadhesif dibuat sebanyak 17 ton per 30 detik kemudian dihancurkan dan formula. Granul yang usus tikus putih. Pembuatan granul Mukoadhesif mengempa campuran serbuk pada tekanan 1. Pemeriksaan bahan baku.JMS Vol.18) 2ml/menit.

Sejumlah tertentu granul setelah 2 jam. tidak berbau. Media yang digunakan adalah memenuhi persyaratan sehingga dapat digunakan cairan lambung buatan atau cairan usus buatan untuk penelitian selanjutnya. higroskopis Pemberian Serbuk halus putih dengan bau khas dengan bau khas Kelarutan Larut dalam air dan etanol Larut dalam air dan etanol. Hasil Pemeriksaan Natrium Karboksimetilselulosa Pemeriksaan Pustaka (20) Pengamatan Serbuk/granul. Alat digerakan naik turun sebanyak menunjukkan bahwa bahan baku yang digunakan 30 kali per menit. tambah 5 tetes 1-naftol B.48 JMS Vol. 10 No. tidak atau putih kekuningan. diatur Terbentuk gel yang kental Terbentuk gel yang kental pHnya sampai 7. kemudian ditempatkan pada tabung kaca dan dimasukkan ke dalam alat uji Hasil pemeriksaan mutu bahan baku (tabel 2-6) desintegrasi. Identifikasi : Dibuat dispersi satu bagian dalam 100 bagian air. Hasil Pemeriksaan Carbopol Pemeriksaan Pustaka (20) Pengamatan Serbuk halus putih. Tambah 5 ml Barium klorida Terbentuk endapan putih halus Terbentuk endapan putih halus Susut Pengeringan Tidak lebih dari 10. dua lapisan. Hasil dan Pembahasan halus secara merata. tidak berasa. etanol 95% dan Kelarutan aseton dan dalam eter dalam eter Identifikasi : Sebanyak 10 ml larutan 2% ditambah 20 ml asam klorida 1N Terbentuk endapan kuning Terbentuk endapan kuning dan 5ml larutan kalium bikarbonat Tabel 4.0 % 7. tidak berasa.2 % Logam Berat Tidak lebih dari 20 ppj Memenuhi syarat . putih Kepingan padat seperti lilin. putih Kepingan padat seperti lilin. etanol 95%. Juni 2005 sianoakrilat dan ujungnya dikunci dengan parafin menempel dilihat setiap 30 menit dan dihitung film (gambar 2). Hasil Pemeriksaan PEG 6000 Pemeriksaan Pustaka (20) Pengamatan Kepingan padat seperti lilin. Hasil Pemeriksaan PEG 4000 Pemeriksaan Pustaka (20) Pengamatan Kepingan padat seperti lilin. Larut dalam air. dengan suhu 37 ± 5 °C. 1 ml larutan diencerkan dengan 1ml air. putih sampai Pemberian krem higroskopik krem higroskopik Identifikasi: Terbentuk warna ugu pada batas Terbentuk warna ugu pada batas larutan jernih 1g zat dalam 50 ml air. putih Pemberian atau putih kekuningan. tidak berbau. 2. dua lapisan. berbau. Larut dalam air. tidak berasa. berbau. Jumlah granul yang masih Tabel 2. tidak atau putih kekuningan.5 dengan natrium hidroksida 1N Susut pengeringan Tidak lebih dari 2% 1. Larut dalam air. ditempelkan pada mukosa lambung atau usus 4. tidak berasa. etanol 95%. etanol 95% dan Kelarutan aseton dan dalam eter dalam eter Identifikasi : Sebanyak 10 ml larutan 2% ditambah 20 ml asam klorida 1N Terbentuk endapan kuning Terbentuk endapan kuning dan 5ml larutan kalium bikarbonat Tabel 3.6 % Logam berat Tidak lebih dari 0. Larut dalam air. A. putih Pemberian atau putih kekuningan. putih sampai Serbuk/granul.002% Memenuhi syarat Tabel 5.

Mengembang membentuk larutan Mengembang membentuk larutan koloid kental dalam air. 40 35 30 Bobot (%) 25 20 15 10 5 4 0 >900 900 -710 710 -500 500 . tidak Kelarutan koloid kental dalam air. menunjukkan bahwa formula yang mengandung terutama digunakan untuk pemilihan ukuran granul polimer kombinasi.000 .100 < 100 diameter (mikron) Gambar 5. kloroform dan dalam etanol. Kurva distribusi ukuran partikel granul. gom arab. Pada mukus akibat pembasahan permukaan atau suasana netral atau sedikit basa bahan bioadhesi akan . 10 No. Hal ini menunjukan bahwa permukaan jaringan atau rantai bahan bioadhesi penggunaan polimer tunggal dan campuran dengan berpenetrasi ke dalam celah mukus jaringan. polimer alam dan sintesis dibandingkan dengan gaya kohesinya yang mengakibatkan granul lebih rapuh.90% Kekentalan Tidak lebih dari 3. mengandung gugus karboksilat dalam suasana asam adanya kontak erat antara bahan bioadhesi (polimer : akan menjadi bentuk asamnya yang akan membentuk natrium karboksimetilselulosa. Secara teoritis mukoadhesi ini seperti ikatan hidrogen. ukuran partikel granulnya yang akan digunakan untuk uji bioadhesi dan wash kebanyakan di bawah 500 µ. 2. Hasil Pemeriksaan Metolose 90 SH-4000 Pemeriksaan Pustaka(20) Pengamatan Serbuk berserat putih atau putih Serbuk berserat putih atau putih Pemberian kekuningan. Hal ini disebabkan off.5. kloroform dan eter eter. rantai alginat. Tahap pertama. Metolose K-15 dan Metolose K-100) dengan oligosakarida atau pada protein dari musin. tidak berbau dan tidak berasa berasa.600 cps 3.8207 – 0.315 315 .JMS Vol. tidak berbau dan kekuningan. natrium ikatan hidrogen dengan asam sialat. F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 F10 F11 F12 F13 F14 F15 F16 F17 Pada uji bioadhesif (tabel 2) granul dari semua pengembangan bahan bioadhesi.934 (tabel 2).810 cps Hasil uji distribusi ukuran partikel (gambar Pada penelitian ini uji distribusi ukuran partikel 5). Terdispersi membentuk musilago Terdispersi membentuk musilago transparan yang stabil dengan Identifikasi transparan yang stabil dengan penambahan NaOH 1N dan HCl penambahan NaOH 1N dan HCl 1N 1N Susut Pengeringan Tidak lebih dari 5% 1. Tahap kedua formula melekat 100 % pada mukosa lambung dan berpenetrasinya bahan bioadhesi ke dalam celah usus setelah 5 menit. tidak larut larut dalam etanol. Bahan bioadhesi yang berlangsung melalui dua tahap. Ikatan berbagai perbandingan dapat menempel pada mukosa ini diperkuat dengan adanya ikatan kimia yang lemah lambung dan usus. Juni 2005 49 Tabel 6. Fraksi perolehan kembali dengan nilai di atas karena adanya gaya adhesi yang lebih besar antar 0.

N. di 1. Pharm.. C.8612 100 100 0. tidak mununjukkan adanya perbedaan daya lekat Tabel 7. 489-515 (1997). Kombinasi gom arab dengan “Bioadhesive Polymer as Platforms for Metolose K-100 yang melekat di lambung hanya . Drug Dev.00 dibandingkan dengan penggunaan kombinasinya 10 0.8653 100 100 0. “Controlled-Release Drug 95. adanya perbedaan kemampuan penetrasi dan Pharm. Oleh karena itu maupun di usus.00 bentuk tunggal dengan jumlah granul yang melekat 95. Longer.A. J. J. Shah. interpenetrasi belitan-belitan masing-masing polimer 3.17% dan F13 ( mengandung Metolose K15) Malick. Rhodes. Release System for Gastric Retention“. Perbedaan daya 120 sebesar 88 %.00 gom arab.R. dengan penurunan jumlah natrium karboksimetil “Bioadhesive-based Dosage Forms : The next selulosa menyebabkan granul tidak melekat di Generation“.8727 100 100 100. Hal ini disebabkan karena daya (2000) lekat Metolose K-100 lebih kecil dari natrium 5.00 dengan jumlah granul yang melekat di lambung 100 11 0. Peningkatan jumlah Metolose K-100 seiring 4. Ind. A. natrium Hasil uji wash off di lambung dan di usus dapat alginat dan Metolose K-15 ( F16 dan F17) dengan dilihat pada tabel 7.9128 100 100 1..8334 100 100 50.00 0..00 66. & 29. Ind. “Mucoadhesive pada permukaan mukus serta ikatan sambung silang Drug Delivery System”. A.. A.00 Penggunaan natrium karboksimetilselulosa.4.8309 100 100 68. Sci.H. melekat di usus hanya F5 (mengandung gom arab) 2. Perbedaan daya lekat disini disebabkan karena Residence : An Overview“.00 29. antara belitan dengan musin.00 Daya lekat tertinggi di lambung ditunjukan 15 0. 14:6. C. T. W. dalam bentuk granul mukoadhesif dapat 5 0. 2 0.00 lima menit.W.00% dan 29.00 K100.S. Peningkatan jumlah Metolose K-100 pada suasana netral atau sedikit basa seperti di usus seiring dengan penurunan natrium alginat sebagian besar ikatan berlangsung melalui penetrasi menurunkan jumlah granul yang melekat di lambung.00 0. 2. Daya lekat di usus tertinggi ditunjukkan oleh %) dalam menit ke 120 ditunjukkan oleh formula F8 kombinasi Natrium alginat dan Metolose K-15 (F17) (mengandung natrium alginat 60%) dan F13 dengan jumlah granul yang melekat pada menit ke (mengandung Metolose K-15 60%).00 dalam bentuk tunggal pada menit ke 120 lebih baik 9 0. R. Rhodes.9294 100 100 75.8866 100 100 100. sedangkan formula lain tidak melekat di Delivery System for Prolonged Gastric usus. lekat ini dapat disebabkan karena adanya perbedaan jumlah gugus karboksilat dari setiap polimer yang Daftar Pustaka dapat membentuk ikatan hidrogen dengan mukus. & mana semakin besar jumlah ikatan maka semakin Malick. Khar. pelekatan granul di lambung terbesar (100 100%.. penggunaan Metolose K-15 pada natrium alginat. Ahuja.75 0.8271 100 100 100.4. 89:7.00 menggunakan Metolose K-15 dan natrium alginat 8 0. J. 10 No..T. Juni 2005 terionisasi dan terjadi relaksasi belitan-belitan gugus terjadi pada perbandingan 40 : 20 dengan jumlah karboksilat dalam jumlah besar yang disebabkan yang melekat 1. dan interpenetrasi belitan-belitan tersebut pada Hal ini disebabkan karena daya lekat Metolose K-100 permukaan mukus serta ikatan sambung silang antara lebih kecil dari natrium alginat.9664 100 100 50.00 penggunaan Metolose K-15 dan gom arab dalam 13 0.17 nempel di lambung dan usus 100 % dalam waktu 6 0. Pharm.00 0. karboksimetilselulosa.00 0. dan natrium alginat dalam bentuk tunggal 3 0..00 %. Pharm.00 0. 14 0.. Shah.4. Pengaruh belitan dengan musin3. Deshpande.8630 100 100 0. & Ali.H.00 0.. J.8315 100 100 25. 815-819 (1997).. Park. A. Pada penggunaan polimer jumlah yang melekat pada menit ke 120 sebesar tunggal..5). J.. Daya lekat granul yang dibuat dengan 7 0.9334 100 100 90.. 531-539 (1996).00 0. Formula Proses Lambung Usus Lambung Usus Kesimpulan 1 0. & Robinson J.8628 100 100 75. Drug Dev.H. A. 23:5.00 %.25 0.67 oleh granul yang dibuat mengggunakan kombinasi natrium alginat dan Metolose K-100 (F9).00 0. Hasil Perolehan Kembali Uji mukoadhesif (granulnya melekat 100 % baik formula yang dan Wash off Granul mukoadhesif menggunakan Metolose K-15 dan natrium alginat Perolehan % Granul Yang Melekat tunggal maupun kombinasinya).K.5). karena keduanya No Kembali Uji Bioadhesif Uji Wash off mempunyai daya lekat yang tinggi (3.5). 850-866 lambung dan usus. sedangkan perbandingan karena adanya gaya tolak menolak di antara muatan lainnya tidak ada yang melekat baik di lambung ion sejenis dari gugus karboksilat. Penggunaan polimer tunggal yang dapat Res.W..00 0.00 dan bentuk kombinasinya dengan Metolose K-15 dan 4 0.00 95. Deshpande. “Development of a Novel Controlled kuat ikatan yang terjadi (3. Ch’ng.H. & Robinson. Lee.50 JMS Vol.. 22:6.8660 100 100 0.17%.25 %.A. M.R.00 0. tetapi daya lekat di usus yang paling baik adalah 12 0.. N..

D. G. “Oral 14. Bull. “Hand Book of Mucoadhesive Polymer as Auxiliary Agent for Pharmaceutical Excipient”. A. et. New York.B. 406-411 (1985). & Park. 9. H. Ind. Nakanishi. J. M. K. Res. Drug : Influence of Gastric Juice“. Vani. J. Ogawara. & Park. Ind. Inc. Bab 3. & Rao.. H. & Oh. K. K. Florida. Pharmaceutical Technology.. Ind. Drug Dev. dalam Bioadhesive Drug Delivery Ether Polymers in Hydrophilic Matrices”. (2001). Preparations”. 464-473 Carbopol 934® Formulation”. (1998). 23:9. Drug Systems”.C.. T.L. “Mucosal Adhesive 10. A. L. & Gilge. Haruta. Kawai. Jinnouchi S... 133-159 (1992) Administered Theophylline in Rat Based on 17. & Singh. Carbomer and Their Relevance to Absorption from The GI Polycarbophil Are Poten Inhibitor of the Tract”. Ind. Kim. & Lehr. Drug Dev. II. A. in Encyclopedia of Higaki.. Vol. Pharm.. “Evaluation of Absorption Kinetics of Orrally Dekker Inc. F. Pharm. Sci.. Tamura. Pharm. Pharm. Juni 2005 51 Controlled Drug Delivery III : Oral Delivery of Acetonide”. and In Vivo Adhesion Testing of Mucoadhesive Poloxamer Gels Containing Triamcinolone Drug Delivery System“.1293-1298 (1995). Technology... A. J. . Marcel 13.. Dekker. & Pina. R. “Mucoadhesive and 18. American The Peroral Administration of (poly) Peptide Pharmaceutical Association. 913-924 (2000). “In vitro Absorption Studies and Peptide Drug Delivery... 2. Pharm. S. & Huang. Cellulose Bioadhesion. 10 No.B.. “In Vitro Physicochemical Characterization of Carbopol. F.. Ungell. 171-174.. 107-113 (2000).Lenaert. Marcel T.. 23:9.M. A. Gastrointestinal Transit Monitoring by Gamma “Improvement of Drug Release Rate from Scintigraphy”. . 26:3.I. Editor.. J. Peppas. 26:2. (1994). 16. C.N.V.L. ”Anionic 15. Y. X.. Park. 43-63 (2000).929-938 (1997). Verhoef. Salsa. B.R. (2000). Y. K. Arimori. 46:1..E. & Kimura. Laeßen. Chem.K. M. 12.. M. G. & Paul.al. 307-312 Chlorothiazide Using a Bioadhesive Polymer“.Inc.. Hand Book of Phamaceutical Controlled Release Drug Dev. Drug Dev. Schnüch. Ind. D. 8.. & Hayashi .. 685-690 (1999). Kaiho..Pharm.. “Test Methode of Controlled-Release Dossage Form.. M. Wilse. K. Chary..CRC Dev. 12:9. Drug Dev. Application of Carbomer in Oral Mucoadhesive “Bioadhesive Controlled Release Systems. Ind.. S.M. Shin. 879-892 Intestinal Proteolytic Enzyme Trypsin”. “Potential 6...R. “Mucoadhesive Polymer in Peroral 7. Pharm. Sci. Kamath... 90:4... dalam Controlled Drug Delivery System : A Review“. Chawla. 264 (2000). 25:5. A.. Pharm... Washington. Bab 22.. I.W. Pharm. S. (1997).... 11. Press. Veiga.. New York. Little.JMS Vol. .. 4nd.. Pharm. Wade. Borchard. 74:4... Singla. K. 26:9. J. T. K.