Anda di halaman 1dari 7

Jurnal Matematika dan Sains

Vol. 10 No. 2, Juni 2005, hal 45-51

Uji Daya Lekat Mukoadhesif secara In Vitro beberapa Eksipien Polimer Tunggal
dan Kombinasinya pada Lambung dan Usus Tikus

Teti Indrawati1), Goeswin Agoes2), Elin Yulinah2) dan Yeyet Cahyati2)


2)
Jurusan Farmasi FMIPA Institut Sains dan Teknologi Nasional 2)Departemen Farmasi FMIPA ITB

Diterima November 2004, disetujui untuk dipublikasi April 2005

Abstrak
Uji daya lekat mukoadhesif dari beberapa polimer eksipien sangat penting dalam pengembangan sediaan lepas
lambat oral dengan sistem mukoadhesif untuk meningkatkan ketersediaan hayati obat. Telah diteliti daya lekat
mukoadhesif granul yang dibuat menggunakan polimer tunggal dan kombinasi natrium karboksimetilselulosa,
gom arab, dan natrium alginat dengan Metolose 90SH 15.000 ( Metolose K-15) dan Metolose 90SH-100.000
(Metolose K-100) dengan uji bioadhesif dan wash off pada lambung dan usus tikus. Hasil menunjukkan bahwa
polimer dan kombinasinya dapat melekat di lambung dan di usus dalam waktu 5 menit. Daya lekat terkuat di
lambung ditunjukkan oleh granul yang mengandung Metolose K-15 dan natrium alginat dalam bentuk tunggal
dan kombinasi, sedang di usus ditunjukkan oleh Metolose K-15 dan gom arab dalam bentuk tunggal. Pelekatan
terkuat di lambung dan usus ditunjukkan oleh formula yang mengandung natrium alginat dan Metolose K-15 (20:
40) dengan jumlah granul yang melekat di lambung dan usus berturut-turut 100 % dan 88 %
Kata kunci : daya adhesi, granul mukoadhesif.
Abstract
Mucoadhesive strength test of some polymer excipients is importance for development of oral sustain release with
mucoadhesive system to enchance bioavailability. Mucoadhesive strength of granules that prepared using single
and combination of polymers i.e. from carboxymethylcellulose, gum arabic, and sodium alginate with Metolose
90SH-15.000 (Metolose K-15) and Metolose 90SH-100.000 (Metolose K-100) on rat stomach and intestinal had
been determined by bioadhesion and wash off test. Results showed that single polymer and its combination could
adhesive to rat stomach and intestine in 5 minuter. The granul prepared using Metolose K-15 and sodium alginat in
single and combination form gave the strongest adhesive strength to stomach, while Metolose K-15 and gum arabic
in a single form showed the strongest adhesive to intestine. The strongest adhesion to stomach and intestine was the
granule combination of sodium alginat and Metolose K-15 (20 : 40) with the amount of granule adhesived to
stomach and intestine was 100 % and 88 % respectively.
Keyword : adhesive, mucoadhesive granules
1. Penduhuluan berbobot molekul tinggi yang memiliki unit
oligosakharida ( rata-rata 8-10 residu monosakharida
Salah satu cara untuk memperbaiki
dari 5 jenis monosakharida, seperti L-fukosa, D-
ketersediaan hayati obat yang sukar larut, mudah
galaktosa, N-asetil-D-glukosamin,N-asetil-D-
terurai pada pH alkali serta memiliki lokasi absorpsi
galaktosamin dan asam sialat ( gambar 1)2,3) .
di lambung dan usus bagian atas adalah dengan
menggunakan sediaan mukoadhesif yang menempel
di lambung. Bentuk sediaan mukoadhesif dapat
berupa granul, pellet, tablet matriks, kapsul dan
mikrokapsul. Sediaan ini ditahan dilambung menurut
mekanisme pelekatan pada permukaan sel epitel atau
pada mukus dalam jangka waktu yang lama1,2).
Mukus merupakan sekret jernih dan kental
serta melekat, membentuk lapisan tipis, berbentuk gel
rantai samping inti protein
kontinyu yang menutupi dan beradhesi pada
oligosakharida
permukaan epitel mukosa. Tebal mukus bervariasi
antara 50-450 um dengan komposisi sangat bervariasi Gambar 1. Skema struktur musin rantai glikoprotein,
tergantung spesies dan lokasi, anatomi dan keadaan (b) tetramer glikoprotein3).
normal/patologi organisme. Secara umum
Mekanisme pelekatan sediaan mukoadhesif
komposisinya terdiri dari air 95 %, glikoprotein dan
pada musin diawali dengan adanya kontak antara
lemak 0,5-5,0 %, garam-garam mineral 1 % dan
sediaan dan mucus, dilanjutkan dengan adanya
protein bebas 0,5-1 %. Komponen utama mukus yang
interpenetrasi polimer ke dalam mukus (gambar 2).
bertanggung jawab pada viskositas serta sifat adhesi
Ada dua ikatan kimia yang terjadi pada bioadhesi,
dan kohesinya adalah glikoprotein, suatu protein
yaitu pertama ikatan kovalen, ikatan ini tidak
45
46 JMS Vol. 10 No. 2, Juni 2005

diinginkan pada bioadhesi karena sangat kuat arab/natrium alginat dengan Metolose 90SH-1500
kekuatannya, yang kedua adalah ikatan yang (Metolose K-15) dan Metolose 90SH-100.000
disebabkan karena gaya tarik-menarik antara gugus (Metolose K-100)11,12,13). Penelitian ini bertujuan
molekul yang berbeda, seperti gaya elektrostatik, van untuk meneliti daya lekat polimer tunggal dan
der Waals , ikatan hidrogen dan hidrofob3,4,5). kombinasi dari natrium karboksimetilselulosa/gom
arab/natrium alginat dengan Metolose K-15/K-100 di
I II III lambung dan di usus, serta untuk mendapatkan
A A A kombinasi jenis dan jumlah polimer sintesis yang
paling baik menempel di lambung selama 2 jam.
2. Metologi
Metode Penelitian
Pemeriksaan bahan baku menurut Handbook of
B B B
Pharmaceutical Excipents dan pembuatan granul
Gambar 2 : Proses interpenetrasi belitan-belitan mukoadhesif secara granulasi kering. Evaluasi proses
antara polimer bioadhesi (A) dengan mukus (B)6). granulasi yang meliputi perolehan kembali proses
dan distribusi ukuran partikel dan daya mukoadhesif
Sediaan mukoadhesif dapat dibuat dengan uji bioadhesi dan wash off.
menggunakan polimer alam dan sintesis7,8). Polimer
alam yang prospektif untuk diteliti adalah 3. Percobaan
karboksimetilselulosa, gom arab dan natrium alginat,
a. Bahan : Natrium karboksimetilselulosa, gom arab,
sedang polimer sintesis adalah poliakrilat dan turunan
natrium alginat, Metolose 90SH –1500 (Metolose
selulosa, seperti Carbopol 934P, 940P,1342,
K-15) dan 940SH-100.000 (Metolose K100),
polikarbofil, hidroksipropil selulosa, hidroksipropil
serta Avicel pH101.
metilselulosa dan hidroksietilselulosa9,10).
b. Alat : Hidrolik press, analytical sieve shaker
Untuk mendapatkan sediaan mukoadhesif
(Retsch), pompa peristaltik VELP Scientifica
diperlukan jenis dan jumlah polimer mukoadhesif
SP311), oven, ayakan bertingkat, alat uji bioadhesi
yang sesuai. Pada penelitian digunakan polimer yang
(gambar 3), alat uji wash off.
memiliki daya bioadhesif dan mudah diperoleh serta
murah harganya, yaitu karboksimetilselulosa/gom

Gambar 3. Model alat uji bioadhesi14).


Keterangan : A = Termostat C = Jaringan mukosa
B = Pompa peristaltic D = Penampung granul
E = Sel silindris (penahan jarinan mukosa)
JMS Vol. 10 No. 2, Juni 2005 1

a a

c
b e

e d
A B

a a
A B C D

Gambar 4. A. Jaringan lambung ( b bagian dalam lambung sebelah atas , c bagian dalam lambung sebelah bawah)
yang melekat pada kaca objek dengan bantuan lem akrilat dan paraffin film (a), B. granul (e) yang ditaburkan di atas
jaringan lambung , C jaringan usus yang melekat pada kaca objek dengan bantuan lem akrilat dan parafin film (a), (
D). granul (e) yang ditaburkan di atas jaringan usus bagian dalam (d)14) .

1. Pemeriksaan bahan baku, dilakukan menurut perbandingan seperti terlihat pada tabel 1.
buku Handbook of Pharmaceutical Excipents 15). Pembuatan granul dilakukan secara granulasi
kering. Granulasi dilakukan dengan cara
2. Pembuatan granul Mukoadhesif
mengempa campuran serbuk pada tekanan 1.5
Granul mukoadhesif dibuat sebanyak 17
ton per 30 detik kemudian dihancurkan dan
formula. Masing-masing formula mengandung
diayak melalui ayakan 20 mesh15).
avicel PH101 sebagai pengisi dan variasi natrium
karboksimetilselulosa/gom arab/natrium alginat
Metolose K-15/ Metolose K-100 dalam berbagai
Tabel 1. Formula mukoadhesif
Formula JUMLAH (%)
BAHAN F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 F10 F11 F12 F13 F14 F15 F16 F17
Avicel 101 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40
NaCMC 60 40 20 40 20
Gom Arab 60 40 20 40 20
Na Alginat 60 40 20 40 20
Metolose K-15 20 40 60 20 40 20 40
Metolose K-100 20 40 60 20 40 20 40

3. Perolehan kembali Proses dan Distribusi lambung dilekatkan pada penyokong teflon
Ukuran Partikel dengan bantuan lem akrilat. Sejumlah tertentu
granul diletakkan di atas jaringan tersebut,
Perolehan kembali proses diteliti dengan
dibiarkan berkontak selama 20 menit kemudian
menimbang granul yang diperoleh dan distribusi
ditempatkan pada sel silindris dengan kemiringan
ukuran partikel dilakukan dengan cara 5 g granul
45° (gambar 1). Granul yang telah melekat pada
diayak dengan ayakan bertingkat dan granul yang
jaringan lambung dielusi dengan cairan lambung
tertinggal pada masing-masing ayakan ditimbang.
buatan selama 10 menit dengan kecepatan
4. Uji bioadhesi in vitro14,16,17,18) 2ml/menit. Untuk granul yang melekat di usus
dielusi dengan cairan usus buatan selama 10 menit
Dilakukan menggunakan mukosa lambung dan
dengan kecepatan 22 ml/menit. Granul yang
usus tikus putih. Lambung dan usus dicuci dengan
melekat dihitung setiap 5 menit.
larutan natrium klorida fisiologis kemudian
masing-masing direndam dalam cairan lambung 5. Uji Wash off 17)
dan cairan usus buatan. Jaringan lambung dibuka,
Jaringan lambung atau usus dilekatkan maing-
dipotong kira-kira 1 x1 cm dan jaringan usus
masing pada kaca objek menggunakan lem
dibelah dan dipotong kira-kira 4 cm. Jaringan
48 JMS Vol. 10 No. 2, Juni 2005

sianoakrilat dan ujungnya dikunci dengan parafin menempel dilihat setiap 30 menit dan dihitung
film (gambar 2). Sejumlah tertentu granul setelah 2 jam.
ditempelkan pada mukosa lambung atau usus
4. Hasil dan Pembahasan
halus secara merata, kemudian ditempatkan pada
tabung kaca dan dimasukkan ke dalam alat uji Hasil pemeriksaan mutu bahan baku (tabel 2-6)
desintegrasi. Alat digerakan naik turun sebanyak menunjukkan bahwa bahan baku yang digunakan
30 kali per menit. Media yang digunakan adalah memenuhi persyaratan sehingga dapat digunakan
cairan lambung buatan atau cairan usus buatan untuk penelitian selanjutnya.
dengan suhu 37 ± 5 °C. Jumlah granul yang masih
Tabel 2. Hasil Pemeriksaan PEG 6000
Pemeriksaan Pustaka (20) Pengamatan
Kepingan padat seperti lilin, putih Kepingan padat seperti lilin, putih
Pemberian atau putih kekuningan, tidak atau putih kekuningan, tidak berbau,
berbau, tidak berasa. tidak berasa.
Larut dalam air, etanol 95%, Larut dalam air, etanol 95% dan
Kelarutan
aseton dan dalam eter dalam eter
Identifikasi : Sebanyak 10 ml larutan
2% ditambah 20 ml asam klorida 1N Terbentuk endapan kuning Terbentuk endapan kuning
dan 5ml larutan kalium bikarbonat

Tabel 3. Hasil Pemeriksaan PEG 4000


Pemeriksaan Pustaka (20) Pengamatan
Kepingan padat seperti lilin, putih Kepingan padat seperti lilin, putih
Pemberian atau putih kekuningan, tidak atau putih kekuningan, tidak berbau,
berbau, tidak berasa. tidak berasa.
Larut dalam air, etanol 95%, Larut dalam air, etanol 95% dan
Kelarutan
aseton dan dalam eter dalam eter
Identifikasi : Sebanyak 10 ml larutan
2% ditambah 20 ml asam klorida 1N Terbentuk endapan kuning Terbentuk endapan kuning
dan 5ml larutan kalium bikarbonat

Tabel 4. Hasil Pemeriksaan Carbopol


Pemeriksaan Pustaka (20) Pengamatan
Serbuk halus putih, higroskopis
Pemberian Serbuk halus putih dengan bau khas
dengan bau khas
Kelarutan Larut dalam air dan etanol Larut dalam air dan etanol.
Identifikasi : Dibuat dispersi satu
bagian dalam 100 bagian air, diatur
Terbentuk gel yang kental Terbentuk gel yang kental
pHnya sampai 7,5 dengan natrium
hidroksida 1N
Susut pengeringan Tidak lebih dari 2% 1,6 %
Logam berat Tidak lebih dari 0,002% Memenuhi syarat
Tabel 5. Hasil Pemeriksaan Natrium Karboksimetilselulosa
Pemeriksaan Pustaka (20) Pengamatan
Serbuk/granul, putih sampai Serbuk/granul, putih sampai
Pemberian
krem higroskopik krem higroskopik
Identifikasi: Terbentuk warna ugu pada batas Terbentuk warna ugu pada batas
larutan jernih 1g zat dalam 50 ml air. dua lapisan. dua lapisan.
A. 1 ml larutan diencerkan dengan
1ml air, tambah 5 tetes 1-naftol
B. Tambah 5 ml Barium klorida Terbentuk endapan putih halus Terbentuk endapan putih halus
Susut Pengeringan Tidak lebih dari 10,0 % 7,2 %
Logam Berat Tidak lebih dari 20 ppj Memenuhi syarat
JMS Vol. 10 No. 2, Juni 2005 49

Tabel 6. Hasil Pemeriksaan Metolose 90 SH-4000

Pemeriksaan Pustaka(20) Pengamatan


Serbuk berserat putih atau putih Serbuk berserat putih atau putih
Pemberian kekuningan, tidak berbau dan kekuningan, tidak berbau dan
tidak berasa berasa.
Mengembang membentuk larutan
Mengembang membentuk larutan
koloid kental dalam air, tidak
Kelarutan koloid kental dalam air, tidak larut
larut dalam etanol, kloroform dan
dalam etanol, kloroform dan eter
eter.
Terdispersi membentuk musilago
Terdispersi membentuk musilago
transparan yang stabil dengan
Identifikasi transparan yang stabil dengan
penambahan NaOH 1N dan HCl
penambahan NaOH 1N dan HCl 1N
1N
Susut Pengeringan Tidak lebih dari 5% 1.90%

Kekentalan Tidak lebih dari 3.000 - 5.600 cps 3.810 cps

Hasil uji distribusi ukuran partikel (gambar Pada penelitian ini uji distribusi ukuran partikel
5), menunjukkan bahwa formula yang mengandung terutama digunakan untuk pemilihan ukuran granul
polimer kombinasi, ukuran partikel granulnya yang akan digunakan untuk uji bioadhesi dan wash
kebanyakan di bawah 500 µ. Hal ini disebabkan off. Fraksi perolehan kembali dengan nilai di atas
karena adanya gaya adhesi yang lebih besar antar 0.8207 – 0.934 (tabel 2).
polimer alam dan sintesis dibandingkan dengan gaya
kohesinya yang mengakibatkan granul lebih rapuh.

40
35
30
Bobot (%)

25
20
15
10
5 4
0
>900 900 -710 710 -500 500 - 315 315 - 100 < 100

diameter (mikron)
Gambar 5. Kurva distribusi ukuran partikel granul.

F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9
F10 F11 F12 F13 F14 F15 F16 F17

Pada uji bioadhesif (tabel 2) granul dari semua pengembangan bahan bioadhesi. Tahap kedua
formula melekat 100 % pada mukosa lambung dan berpenetrasinya bahan bioadhesi ke dalam celah
usus setelah 5 menit. Hal ini menunjukan bahwa permukaan jaringan atau rantai bahan bioadhesi
penggunaan polimer tunggal dan campuran dengan berpenetrasi ke dalam celah mukus jaringan. Ikatan
berbagai perbandingan dapat menempel pada mukosa ini diperkuat dengan adanya ikatan kimia yang lemah
lambung dan usus. Secara teoritis mukoadhesi ini seperti ikatan hidrogen. Bahan bioadhesi yang
berlangsung melalui dua tahap. Tahap pertama, mengandung gugus karboksilat dalam suasana asam
adanya kontak erat antara bahan bioadhesi (polimer : akan menjadi bentuk asamnya yang akan membentuk
natrium karboksimetilselulosa, gom arab, natrium ikatan hidrogen dengan asam sialat, rantai
alginat, Metolose K-15 dan Metolose K-100) dengan oligosakarida atau pada protein dari musin. Pada
mukus akibat pembasahan permukaan atau suasana netral atau sedikit basa bahan bioadhesi akan
50 JMS Vol. 10 No. 2, Juni 2005

terionisasi dan terjadi relaksasi belitan-belitan gugus terjadi pada perbandingan 40 : 20 dengan jumlah
karboksilat dalam jumlah besar yang disebabkan yang melekat 1,25 %, sedangkan perbandingan
karena adanya gaya tolak menolak di antara muatan lainnya tidak ada yang melekat baik di lambung
ion sejenis dari gugus karboksilat. Oleh karena itu maupun di usus. Peningkatan jumlah Metolose K-100
pada suasana netral atau sedikit basa seperti di usus seiring dengan penurunan natrium alginat
sebagian besar ikatan berlangsung melalui penetrasi menurunkan jumlah granul yang melekat di lambung.
dan interpenetrasi belitan-belitan tersebut pada Hal ini disebabkan karena daya lekat Metolose K-100
permukaan mukus serta ikatan sambung silang antara lebih kecil dari natrium alginat. Pengaruh
belitan dengan musin3,4,5). penggunaan Metolose K-15 pada natrium alginat,
tidak mununjukkan adanya perbedaan daya lekat
Tabel 7. Hasil Perolehan Kembali Uji mukoadhesif
(granulnya melekat 100 % baik formula yang
dan Wash off Granul mukoadhesif
menggunakan Metolose K-15 dan natrium alginat
Perolehan % Granul Yang Melekat tunggal maupun kombinasinya), karena keduanya
No Kembali Uji Bioadhesif Uji Wash off mempunyai daya lekat yang tinggi (3,4,5).
Formula Proses Lambung Usus Lambung Usus Kesimpulan
1 0,9664 100 100 50,00 0,00 Penggunaan natrium karboksimetilselulosa,
2 0,8612 100 100 0,00 0,00 gom arab, dan natrium alginat dalam bentuk tunggal
3 0,8660 100 100 0,00 0,00 dan bentuk kombinasinya dengan Metolose K-15 dan
4 0,8315 100 100 25,00 0,00 K100, dalam bentuk granul mukoadhesif dapat
5 0,8653 100 100 0,00 29,17 nempel di lambung dan usus 100 % dalam waktu
6 0,9128 100 100 1,25 0,00 lima menit.
Daya lekat granul yang dibuat dengan
7 0,8630 100 100 0,00 0,00
menggunakan Metolose K-15 dan natrium alginat
8 0,8866 100 100 100,00 0,00 dalam bentuk tunggal pada menit ke 120 lebih baik
9 0,8727 100 100 100,00 0,00 dibandingkan dengan penggunaan kombinasinya
10 0,8309 100 100 68,75 0,00 dengan jumlah granul yang melekat di lambung 100
11 0,9294 100 100 75,00 0,00 %, tetapi daya lekat di usus yang paling baik adalah
12 0,9334 100 100 90,00 0,00 penggunaan Metolose K-15 dan gom arab dalam
13 0,8271 100 100 100,00 0,00 bentuk tunggal dengan jumlah granul yang melekat
95,00% dan 29,17%.
14 0,8628 100 100 75,00 95,00 Daya lekat tertinggi di lambung ditunjukan
15 0,8334 100 100 50,00 66,67 oleh granul yang dibuat mengggunakan kombinasi
natrium alginat dan Metolose K-100 (F9), natrium
Hasil uji wash off di lambung dan di usus dapat alginat dan Metolose K-15 ( F16 dan F17) dengan
dilihat pada tabel 7. Pada penggunaan polimer jumlah yang melekat pada menit ke 120 sebesar
tunggal, pelekatan granul di lambung terbesar (100 100%. Daya lekat di usus tertinggi ditunjukkan oleh
%) dalam menit ke 120 ditunjukkan oleh formula F8 kombinasi Natrium alginat dan Metolose K-15 (F17)
(mengandung natrium alginat 60%) dan F13 dengan jumlah granul yang melekat pada menit ke
(mengandung Metolose K-15 60%). Perbedaan daya 120 sebesar 88 %.
lekat ini dapat disebabkan karena adanya perbedaan
jumlah gugus karboksilat dari setiap polimer yang Daftar Pustaka
dapat membentuk ikatan hidrogen dengan mukus, di 1. Deshpande, A.A., Shah, N.H., Rhodes, C.T., &
mana semakin besar jumlah ikatan maka semakin Malick, W., “Development of a Novel Controlled
kuat ikatan yang terjadi (3,4,5). Release System for Gastric Retention“, Pharm.
Penggunaan polimer tunggal yang dapat Res. 14:6, 815-819 (1997).
melekat di usus hanya F5 (mengandung gom arab) 2. Deshpande, A.A., Rhodes, C. T., Shah, N.H., &
29,17% dan F13 ( mengandung Metolose K15) Malick, A.W., “Controlled-Release Drug
95,00 %, sedangkan formula lain tidak melekat di Delivery System for Prolonged Gastric
usus. Perbedaan daya lekat disini disebabkan karena Residence : An Overview“, Drug Dev. Ind.
adanya perbedaan kemampuan penetrasi dan Pharm. 22:6, 531-539 (1996).
interpenetrasi belitan-belitan masing-masing polimer 3. Ahuja, A., Khar, R.K., & Ali, J., “Mucoadhesive
pada permukaan mukus serta ikatan sambung silang Drug Delivery System”, Drug Dev. Ind. Pharm.
antara belitan dengan musin. 23:5, 489-515 (1997).
Peningkatan jumlah Metolose K-100 seiring 4. Lee, J.W., Park, J.H., & Robinson, J.R.,
dengan penurunan jumlah natrium karboksimetil “Bioadhesive-based Dosage Forms : The next
selulosa menyebabkan granul tidak melekat di Generation“, J. Pharm. Sci. 89:7, 850-866
lambung dan usus. Hal ini disebabkan karena daya (2000)
lekat Metolose K-100 lebih kecil dari natrium 5. Longer, M. A., Ch’ng,H.S., & Robinson J.R.,
karboksimetilselulosa. Kombinasi gom arab dengan “Bioadhesive Polymer as Platforms for
Metolose K-100 yang melekat di lambung hanya
JMS Vol. 10 No. 2, Juni 2005 51

Controlled Drug Delivery III : Oral Delivery of Acetonide”, Drug Dev. Ind. Pharm. 26:3, 307-312
Chlorothiazide Using a Bioadhesive Polymer“, J. (2000).
Pharm. Sci. 74:4, 406-411 (1985). 12. Singla, A.K., Chawla, M., & Singh, A., “Potential
6. Peppas, A..N., Little, D.M., & Huang, Y., Application of Carbomer in Oral Mucoadhesive
“Bioadhesive Controlled Release Systems, dalam Controlled Drug Delivery System : A Review“,
Hand Book of Phamaceutical Controlled Release Drug Dev. Ind. Pharm. 26:9, 913-924 (2000).
Technology, Bab 22, Wilse, L.D., Editor, Marcel 13. Laeßen, H.L., Verhoef, J.C., Borchard, G., & Lehr,
Dekker, Inc., New York, 264 (2000). C.M., “Mucoadhesive Polymer in Peroral
7. Ungell, A.L., “In vitro Absorption Studies and Peptide Drug Delivery. II. Carbomer and
Their Relevance to Absorption from The GI Polycarbophil Are Poten Inhibitor of the
Tract”, Drug Dev. Ind. Pharm. 23:9, 879-892 Intestinal Proteolytic Enzyme Trypsin”, Pharm.
(1997). Res. 12:9, ,1293-1298 (1995).
8. Salsa, T., Veiga, F., & Pina, M.E., “Oral 14. Park, K., & Park, H., “Test Methode of
Controlled-Release Dossage Form.I. Cellulose Bioadhesion, dalam Bioadhesive Drug Delivery
Ether Polymers in Hydrophilic Matrices”, Drug Systems”, Bab 3,Lenaert,V., et.al.,CRC
Dev. Ind. Pharm. 23:9, ,929-938 (1997). Press,Inc., Florida, 43-63 (2000).
9. Schnüch, A.B., & Gilge, B., ”Anionic 15. Wade, A., & Paul, J.W., “Hand Book of
Mucoadhesive Polymer as Auxiliary Agent for Pharmaceutical Excipient”, 4nd., American
The Peroral Administration of (poly) Peptide Pharmaceutical Association, Washington.
Drug : Influence of Gastric Juice“, Drug Dev. Ind. (1994).
Pharm. 26:2, 107-113 (2000). 16. Kamath, K.R., & Park, K., “Mucosal Adhesive
10. Haruta, S., Kawai, K., Jinnouchi S., Ogawara, K.. Preparations”, in Encyclopedia of
Higaki, K., Tamura, S., Arimori, K., & Kimura, Pharmaceutical Technology, Vol. X, Marcel
T., “Evaluation of Absorption Kinetics of Orrally Dekker Inc., New York, 133-159 (1992)
Administered Theophylline in Rat Based on 17. Nakanishi, T., Kaiho, F., & Hayashi , M.,
Gastrointestinal Transit Monitoring by Gamma “Improvement of Drug Release Rate from
Scintigraphy”, J.Pharm. Sci. 90:4, 464-473 Carbopol 934® Formulation”, Chem. Pharm.
(2001). Bull. 46:1, 171-174, (1998).
11. Shin, S., Kim, J., & Oh, I., “Mucoadhesive and 18. Chary, R.B.R., Vani, G., & Rao, Y. M., “In Vitro
Physicochemical Characterization of Carbopol- and In Vivo Adhesion Testing of Mucoadhesive
Poloxamer Gels Containing Triamcinolone Drug Delivery System“, Drug Dev. Ind. Pharm.
25:5, 685-690 (1999).