Nama : Aulia Nova Kusumaningtyas

NPM : 1906338365
Program Studi : S2 Ilmu Kefarmasian

Definisi Reseptor
Reseptor merupakan komponen makromolekul sel (umumnya berupa protein) yang
berinteraksi dengan senyawa kimia endogen pembawa pesan (hormon, neurotransmiter,
mediator kimia dalam sistem imun, dan lain-lain) untuk menghasilkan respon seluler. Obat
bekerja dengan melibatkan diri dalam interaksi antara senyawa kimia endogen dengan
reseptor ini, baik menstimulasi (agonis) maupun mencegah interaksi (antagonis). Jenis
Reseptor Berdasarkan tranduksi Signal :
1. Reseptor terhubung kanal ion
2. Reseptor terhubung enzim
3. Reseptor terkopling protein G
4. Reseptor reseptor nuclear

Gambar 1. Jenis-jenis Reseptor

Tranduksi Sinyal adalah suatu proses penyampaian pesan luar sel yang dibawa oleh
Ligan, kemudian berikatan dengan Reseptor di dalam sel atau membran sel yang
mengakibatkan ada suatu perubahan aktivitas biologi.
 Nama : Aulia Nova Kusumaningtyas
NPM : 1906338365
Program Studi : S2 Ilmu Kefarmasian

Gambar 2. Tranduksi Signal Obat-Reseptor

Reseptor Terkopling Protein G

Reseptor ini biasa disebut juga dengan reseptor metabotropik, yang biasanya berada di dalam
membran sel dan responnya terjadi dalam hitungan detik. G-Protein Coupled Receptors
mempunyai rantai polipeptida tunggal dengan 7 heliks transmembran. Transduksi sinyal terjadi
dengan aktivasi protein G yang kemudian memodulasi/mengatur aktivitas enzim atau fungsi
kanal.
 Nama : Aulia Nova Kusumaningtyas
NPM : 1906338365
Program Studi : S2 Ilmu Kefarmasian

Gambar 3. Struktur reseptor terkopling protein G

Tabel 1. Contoh Reseptor Terkopling Protein G

Contoh
Efek Agonis Antagonis
Reseptor
Histamin H1 Kontraksi otot polos (IP3) Histamin Mepiramin
berbagai efek karena fosforilasi
protein
Adrenoresepto Relaksasi otot polos Adrenalin Propanolol
rβ2 Salbutamol
Muskarinik Penurunan kekuatan kontraksi Asetilkolin Atropin
M2 jantung, pelambatan jantung

Reseptor jenis ini merupakan keluarga terbesar reseptor permukaan sel yang menjadi
mediator dari respons seluler seperti hormon, neurotransmiter, mediator lokal dan lain
sebagainya. Reseptor ini juga terhubung/terikat dengan protein G yang akan menghubungkan
reseptor dengan enzim atau kanal ion yang menjadi target aksinya. Reseptor ini mengaktivasi
rangkaian peristiwa yang mengubah konsentrasi satu atau lebih suatu molekul signaling
intraseluler atau second messenger yang kemudian akan menimbulkan respons seluler.
Ada dua jalur transduksi signal pada reseptor yang terhubung protein G, yaitu  jalur
adenilat siklase dan jalur fosfolipase, tergantung pada jenis protein G yang terhubung. Macam-
macam second messenger yang terlibat dalam transduksi signal dari reseptor ini adalah cAMP,
PKA, PKC, DAG, IP3, Ca2+.
Protein G
Protein G sendiri merupakan suatu heterotrimeric guanine nucleotide binding protein atau
protein yang berbentuk heterotrimer dan memiliki tempat ikatan dengan nukleotida guanin.
 Nama : Aulia Nova Kusumaningtyas
NPM : 1906338365
Program Studi : S2 Ilmu Kefarmasian

Ada tiga macam protein G, yaitu :

1. Yang mengaktivasi enzim adenilat siklase (biasa disebut dengan Gs/Stimulatory)
2. Yang menghambat enzim adenilat siklase (biasa disebut dengan Gi / inhibitory).
3. Yang mengaktifkan sistem fosfolipase/inositol fosfat (yang biasa disebut dengan Gg)
Adenilat siklase merupakan enzim yang mengkatalisis pembentuk cAMP (Siklik Adenin
Monofosfat). Sedangkan fosfolipase merupakan enzim yang menghidrolisis senyawa fosfolipid
(fosfatidil inositol) menjadi diasil gliserol (DAG) dan inositol trifosfat (IP3). Hingga saat ini juga
telah dijumpai protein G12 dan G13 namun peranannya yang masih belum banyak diketahui.

Aktivasi GPCR Melalui Gs (Jalur Adenilat Siklase)

Protein G merupakan protein yang terdiri dari 3 rantai polipeptida, yaitu α, β, dan γ. Rantai β
dan γ membentuk kompleks βγ yang kuat yang membentuk protein G tadi tertambat pada
permukaan sitoplasmik membran plasma. Pada bentuk inaktif protein G berada dalam bentuk
suatu trimer dengan GDP terikat pada subunit α. Jika suatu ligan berikatan dengan reseptor yang
terikat pada protein G maka akan terjadi proses signaling dengan perubahan dari GDP (Guanin
Difosfat) menjadi GTP (Guanin Trifosfat). Subunit α yang terikat dengan GPCR kemudian
terdisosiasi dari subunit βγ menjadi subunit yang aktif yang akan mengaktifkan adenilat siklase
 Nama : Aulia Nova Kusumaningtyas
NPM : 1906338365
Program Studi : S2 Ilmu Kefarmasian

untuk produksi cAMP. cAMP ini akan mengaktivasi PKA, PKA inilah yang akan mengatur
transkripsi gen untuk sintesis protein tertentu.
Berikut ini adalah gambar aktivasi GPCR (reseptor terkopling protein G) yang meningkatkan
produksi cAMP.

Second Messenger Pada Jalur Adenilat Siklase

 Nama : Aulia Nova Kusumaningtyas
NPM : 1906338365
Program Studi : S2 Ilmu Kefarmasian

cAMP (Siklik AMP) berguna untuk mengaktifkan Protein Kinase A (PKA) atau yang biasa
disebut juga dengan A-Kinase. PKA ini disebut protein kinase A karena aktivasinya diregulasi
oleh adanya cAMP yang memfosforilasi banyak jenis protein dan mengaktifkannya yang
berperan dalam regulasi enzim metabolisme dan transkripsi gen.

Efek cAMP tidak boleh terlalu lama karena sel harus mampu mendefosforilasi protein
yang telah terfosforilasi oleh protein A-Kinase. Caranya adalah sebagai berikut :
Defosforilasi serin dan treonin yang terfosforilasi dikatalisis oleh serin/treonin phosphoprotein
phosphatase.
 Nama : Aulia Nova Kusumaningtyas
NPM : 1906338365
Program Studi : S2 Ilmu Kefarmasian

Aktivasi GPCR Melalui Sistem Fosfolipase

Proses ini merupakan salah satu mekanisme transduksi signal yang penting yang diawali
dengan pengikatan suatu ligan pada reseptor yang akan mengaktivasi enzim Cβ, yang kemudian
akan membelah PIP2 menjadi IP3 dan DAG.
PIP2 (Phosphatidyl Inocytol Bis-Phosphat) merupakan senyawa fosfolipid hasil degradasi
fosfatidil inositol pada membran sel dengan bantuan enzim PI kinase.
IP3 (Inositol Trifosfat) berikatan dengan reseptor spesifik pada retikulum endoplasmik yang
terkait dengan kanal Ca2+ yang berperan untuk memicu pelepasan Ca intrasel untuk peningkatan
Ca intrasel.
DAG (Diasil Gliserol)  mengaktivasi protein kinase C yang akan memfosforilasi residu
serin/treonin pada sel target.
 Nama : Aulia Nova Kusumaningtyas
NPM : 1906338365
Program Studi : S2 Ilmu Kefarmasian

Second Messenger Pada Jalur Fosfolipase

1. Diasil Gliserol
DAG memiliki 2 peran dalam signaling yaitu :
 Dapat diurai lebih lanjut untuk melepaskan asam arakhidonat
 Bersama-sama dengan kalsium mengaktivasi protein kinase C
2. Protein Kinase C
Protein kinase C, Disebut demikian karena aktivasinya tergantung pada kalsium. Protein
kinase C bekerja dengan cara memfosforilasi bagian serin dan treonin pada banyak jenis protein
target, tergantung pada tipe selnya. Aktivasi pada protein kinase C juga dapat meningkatkan
transkripsi gen tertentu.
3. Kaslium (Ca)
Kalsium merupakan second messenger yang banyak digunakan pada berbagai fungsi sel. Di
dalam sel kalsium tersimpan dalam retikulum endoplasma (pada sel saraf) atau di retikulum
sarkoplasma (pada sel otot). Kalsium di RE dilepaskan jika terjadi ikatan antara IP3 dengan IP3-
gated Ca2+ Channel yang bisa menyebabkan membukanya kanal kalsium.
Fungsi ion Ca2+ antara lain :
 Kontraksi otot
 Pelepasan neurotransmiter pada sel saraf
 Eksositosis pada sel sekretori, misalnya histamin dari mast cells, insulin dari sel β di
pankreas.
 Nama : Aulia Nova Kusumaningtyas
NPM : 1906338365
Program Studi : S2 Ilmu Kefarmasian

Ketiga gambar di atas menunjukkan penggunaan Ca2+ pada sel saraf (Gambar pertama)
dan pada sel otot (Gambar kedua dan ketiga).
Contoh Reseptor Protein G adalah :
1. Reseptor angiotensin
2. Reseptor angiotensin muskarinik
3. Reseptor adrenergik
4. Reseptor Dpamin
 Nama : Aulia Nova Kusumaningtyas
NPM : 1906338365
Program Studi : S2 Ilmu Kefarmasian

Interaksi Norepinephrine dengan Reseptor Terkopling Protein G (GPCR)

Norepinephrine adalah suatu amin simpatomimetik, yang terutama bekerja melalui efek
langsung pada reseptor α dan reseptor β di jantung. Itulah yang menyebabkan vasokonstriksi
perifer (aksi α-adrenergik), dan efek inotropik positif pada jantung serta dilatasi arteri koroner
(aksi β-adrenergik). Aksi ini mengakibatkan peningkatan tekanan darah sistemik dan aliran darah
arteri koroner.

Norepinephrine merupakan agonis penuh yang berinteraksi di reseptor β2AR. Asam amino
terlibat dalam membentuk agonis untuk mengikat β2AR. Interaksi antara Norepinephrine dan
β2AR telah banyak ditandai. Nitrogen amina berinteraksi dengan Asp 113 di TM3, yang
hidroksil catechol berinteraksi dengan serines di TM5. Interaksi dengan cincin aromatik dan kiral
β-hidroksil keduanya telah dipetakan untuk TM6.
 Nama : Aulia Nova Kusumaningtyas
NPM : 1906338365
Program Studi : S2 Ilmu Kefarmasian

Sequential Model Binding :

A. Penataan tempat Trans Membran (TM) dari β2AR sebagai dilihat dari permukaan
ekstraseluler. Agonis mengikat Trans Membran yang ditampilkan dalam warna merah
(TM3), hijau (TM5) dan biru (TM6).
B. Komponen struktural norepinefrin.
C. Dengan tidak adanya ligan, reseptor (R) adalah conformationally fleksibel. Konformasi R1
distabilkan oleh interaksi antara TM 5 dan 6. Transisi ke R2 terjadi ketika Asp 113 di TM3
mengikat nitrogen amina. Transisi dari R ke R2 yang cepat. Transisi lambat dari R2 ke R3
melibatkan interaksi antara kiral β-hidroksil dan Asn293 di TM6.

Reseptor β2AR pada manusia

Reseptor beta berada pada permukaan luar membran sel. Secara fisiologinya, penambatan
agonis pada reseptor beta menyebabkan interaksi reseptor protein G (Gs) yang terletak pada
permukaan sitoplasma di membran plasma. Ini merangsang enzim adenil siklase (AC) yang
 Nama : Aulia Nova Kusumaningtyas
NPM : 1906338365
Program Studi : S2 Ilmu Kefarmasian

mengkatalisis pertukaran adenosina trifosfat (ATP) dalam sel ke adenosina mono fosfat siklik
(camp). Kenaikan permukaan cAMP dalam sel merangsang protein kinase yang kereaktifannya
tergantung pada camp lalu mengkatalisis fosforilasi beberapa enzim lain dan ini mengatur harga
berbagai proses-proses dalam sel yang akhirnya mempengaruhi rangsangan reseptor beta.

Drug Discovery of GPCR

Reseptor berpasangan protein G (GPCRs) adalah target obat yang paling banyak dipelajari,
sebagian besar karena keterlibatan substansial dalam patofisiologi manusia dan traktabilitas
farmakologis. Analisis terbaru dari semua obat dan agen GPCR dalam uji klinis, yang
mengungkapkan tren saat ini di seluruh jenis molekul, target obat dan indikasi terapeutik,
termasuk menunjukkan bahwa 475 obat (~ 34% dari semua obat yang disetujui oleh
Administrasi Makanan dan Obat AS (FDA) bertindak di 108 GPCR unik. Sekitar 321 agen saat
ini dalam uji klinis, di mana ~ 20% target 66 berpotensi target GPCR baru tanpa obat yang
disetujui, dan jumlah obat biologis, modulator alosterik dan agonis bias telah meningkat. Indikasi
penyakit utama untuk modulator GPCR menunjukkan ke arah penyakit diabetes, obesitas dan
penyakit Alzheimer, meskipun beberapa gangguan sistem saraf pusat juga sangat terwakili. 224
(56%) GPCR non-olfactory yang belum dieksplorasi dalam uji klinis memiliki potensi terapeutik
luas yang belum dimanfaatkan, terutama pada gangguan sistem genetik dan kekebalan
tubuh. (https://www.nature.com/articles/nrd.2017.178)

Ditemukan total 14.192 MV (Missense Varian) dalam 108 target obat GPCR, dengan rata-
rata 128 (MAF <1× 10 −3) dan 3,7 varian umum (MAF ≥ 1× 10  −3) per reseptor. Rata-rata, 25%
dari semua posisi di masing-masing 108 GPCR mengandung MV. Target obat GPCR memiliki,
rata-rata, nilai mutasi 9,3 posisi yang berbeda per reseptor. Diperkirakan bahwa, setidaknya 120
dari 60.706 orang memiliki mutasi LoF tersebut (yaitu, stop codon, situs splice esensial, dan
mutasi frameshift) dalam target obat GPCR (0,2%; Metode STAR ). Faktanya, minimal satu
varian LoF telah diamati pada masing-masing 108 GPCR yang menunjukkan bahwa
heterozigositas, epistasis regulasi, dan mekanisme buffering seperti ekspresi spesifik alel dapat
mengimbangi efek mutasi drastis ini pada individu sehat (Lappalainen et al. , 2011 , Kukurba et
al., 2014). Banyak target obat GPCR juga rentan terhadap CNV dan masing-masing GPCR yang
 Nama : Aulia Nova Kusumaningtyas
NPM : 1906338365
Program Studi : S2 Ilmu Kefarmasian

dianalisis memiliki rata-rata dua duplikasi dan tiga penghapusan yang dilaporkan dalam dataset.
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5766829)

Saat ini, GPCR adalah target yang diinginkan untuk obat kanker. GPCR mengatur berbagai
proses seluler yang penting untuk kanker: proliferasi sel, resistensi kemo, pembaruan diri,
apoptosis, pensinyalan stres, penghindaran kekebalan tubuh, invasi, angiogenesis, dan
metastasis. Lebih khusus lagi, GPCR mengatur mayoritas jalur transduksi sinyal yang relevan
dalam sel kanker: EGFR / Ras (proliferasi), ATF4 / CHOP (stres sel), kemokin (metastasis) dan
pensinyalan p53 (apoptosis). (https://www.drugdiscoverytrends.com/gpcrs-desirable-therapeutic-
targets-in-oncology/)

Karena kontrol GPCR dan crosstalk dengan jalur kritis, mereka sering dibajak oleh sel-sel
ganas. Analisis sistematis genom kanker telah mengungkapkan mutasi pada GPCR pada sekitar
20 persen dari semua kanker. Selain itu, protein G diketahui rentan terhadap pergantian genetik,
dan pendekatan pengurutan dalam baru-baru ini telah mengungkapkan prevalensi mutasi hotspot
yang tinggi. Meskipun GPCR lebih jarang bermutasi dibandingkan dengan jalur onkologi lainnya
dan dengan demikian secara tradisional telah diabaikan dalam upaya penemuan obat untuk
penyakit ini, ada peningkatan pengakuan bahwa keterlibatan farmakologis GPCR memberikan
kesempatan untuk dengan aman memblokir sinyal tumorigenik yang beragam meskipun ada
tantangan dalam penemuan obat. (https://www.drugdiscoverytrends.com/gpcrs-desirable-
therapeutic-targets-in-oncology/)

Tantangan dengan penemuan obat untuk GPCR

Tiga masalah utama telah menghambat penemuan obat yang menargetkan GPCR: tingkat
tinggi urutan homologi di situs pengikatan ligan dalam GPCR, kesulitan isolasi protein dan
kristalisasi, dan tantangan dengan menghasilkan antibodi untuk reseptor ini.

Pertama, superfamili GPCR terdiri dari berbagai subfamili yang secara berbeda mengatur
jalur pensinyalan dan proses biologis. Namun, banyak subfamili memiliki tumpang tindih ligan
dan situs pengikatan ligan homolog, yang merupakan tantangan besar dalam mencapai
selektivitas yang memadai untuk ligan.
 Nama : Aulia Nova Kusumaningtyas
NPM : 1906338365
Program Studi : S2 Ilmu Kefarmasian

Kedua, karena ukurannya yang besar dan sebagian besar reseptor menjadi transmembran,
GPCR sangat sulit untuk menstabilkan, memurnikan, dan mengkristal untuk memungkinkan
identifikasi struktur protein mereka. Sejauh ini, hanya sekitar 127 struktur kristal telah
diidentifikasi untuk sebagian kecil GPCR. Kurangnya informasi struktural pada kelas reseptor ini
memiliki pendekatan penemuan obat yang terbatas yang merekayasa ligan berdasarkan struktur
protein yang ditargetkan. Keterbatasan ini sebagian dapat menjelaskan kurangnya eksploitasi
GPCRs dalam onkologi, karena desain obat rasional telah populer di onkologi modern setelah
keberhasilan penargetan onkogen yang dimungkinkan oleh struktur protein.

Ketiga, karena mayoritas reseptor ini berada di dalam membran dan situs pengikatan
ligandnya tidak terletak pada domain ekstraseluler, sulit untuk mengidentifikasi antigen stabil
dengan integritas, aktivitas, dan epitop yang relevan untuk menghasilkan antibodi.

Karena sebagian tantangan ini, sekitar 80 persen keluarga GPCR saat ini tidak ditargetkan
oleh terapi yang disetujui, meskipun relevansinya dalam banyak penyakit. Meskipun demikian,
ada banyak contoh keberhasilan, dan minat tumbuh dalam onkologi. Contoh yang relevan adalah
penghambatan jalur pensinyalan Hedgehog dengan antagonis Smoothened (SMO), tujuh reseptor
transmembran mirip GPCR yang memiliki kemiripan struktural dan fungsional dengan GPCR
klasik. Penghambatan ini telah berhasil dalam pengobatan kanker tertentu, seperti karsinoma sel
basal. (https://www.drugdiscoverytrends.com/gpcrs-desirable-therapeutic-targets-in-oncology/)

Berikut terdapat beberapa contoh obat dengan target GPCR yan telah beredar dipasaran,
(https://www.drugdiscoverytrends.com/gpcrs-desirable-therapeutic-targets-in-oncology/)

Tabel 2. Obat dengan Target GPCR (top selling drug)

Trade Generic
Indication
name name
Plavix clopidogrel anti-clotting
Abilify aripiprazole schizophrenia, bipolar disorders, depression
bipolar disorders, neuro-degenerative
Seroquel Quetiapine
disorders
 Nama : Aulia Nova Kusumaningtyas
NPM : 1906338365
Program Studi : S2 Ilmu Kefarmasian

Singulair Montelukast asthma

Zyprexa olanzapine schizophrenia
Diovan valsartan blood pressure

Tabel 3. Contoh Obat dengan Target GPCR (umum digunakan)

GPCR Class Drug(s) Indication
Adrenoreceptor
Benign prostate
Alpha-1 alfuzosin, terazosin hyperplasia, high
blood pressure
clonidine, bisoprolol,
Alpha-2 High blood pressure
betaxolol
Beta-1 metoprolol, atenolol High blood pressure
Beta-2 albuterol, nadolol, penbutolol Asthma
Acetylcholine Receptor
M1, M2, M3, M4 and M5 tolterodine Overactive bladder
M1, M2, M3, M4 and M5 atropine Poisoning
Motion sickness;
M1 scopolamine
diarrhea
Calcitonin calcimar Osteoporosis
Dopamine
D2 metoclopramide Heartburn
D2 haloperidol, olanzapine Schizophrenia
Parkinson’s disease;
D2 ropinirole, pramipexole Restless legs
syndrome
Histamine
H1 loratadine, cetirizine Allergies
H1 demenhydrinate Motion sickness
H2 cimetidine, ranitidine Ulcers/heartburn
5-HT (serotonin)
5-HT1B trazodone Anxiety; depression
5-HT1D sumatriptan Migraine headaches
GLP-1 exenatide Type-2 diabetes
Opioid
Mu fentanyl, codein, meperidine Pain
Mu/kappa oxycodone Pain
 Nama : Aulia Nova Kusumaningtyas
NPM : 1906338365
Program Studi : S2 Ilmu Kefarmasian

CysLT1 montelukast Asthma

Prostaglandin E2 receptors misoprostol Gastric ulcers

Referensi
Liapakis G, Ballesteros JA, Papachristou S, Chan WC, Chen X, Javitch JA. The forgotten serine.
A Critical Role For Ser-2035.42 In Ligans Binding To And Activation Of The Beta 2-
Adrenergic Receptor. J Biol Chem. 2000; 275(48): 37779–88. 
Nor, Siti Romaino Binti Mohd. Penilaian Jenis dan Frekuensi Polimorfisme Gen
Reseptoradrenergik Beta-2 (β2AR) di Malaysia. Tesis. 2009; 6-7
Swaminath G, Xiang Y, Lee TW, Steenhuis J, Parnot C, Kobilka BK. Sequential Binding of
Agonists to the {beta}2 Adrenoceptor: Kinetic evidence for intermediate conformational
states. J Biol Chem.2004;279(1):686–691.
Strader C, Candelore M, Hill W, Sigal I, Dixon R. Identification of two serine residues involved
in agonist activation of the β-adrenergic receptor. J Biol Chem. 1989;264:13572–13578. 
Strader CD, Candelore MR, Hill WS, Dixon RA, Sigal IS. A single amino acid substitution in
the beta-adrenergic receptor promotes partial agonist activity from antagonists. J Biol
Chem. 1989;264(28):16470–7.
Wieland K, Zuurmond HM, Krasel C, Ijzerman AP, Lohse MJ. Involvement of Asn-293 in
stereospecific agonist recognition and in activation of the beta 2-adrenergic receptor. Proc
Natl Acad Sci U S A. 1996;93(17):9276–81. 
https://www.drugdiscoverytrends.com/gpcrs-desirable-therapeutic-targets-in-oncology/
https://www.nature.com/articles/nrd.2017.178
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5766829