OBAT ANTIEMETIK UNTUK PASIEN DENGAN KEMOTERAPI

Chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) adalah masalah kualitas hidup yang signifikan di
populasi anak dengan pengobatan kemoterapi. Revisi pedoman terbaru telah mengklasifikasikan agen
kemoterapi ke dalam empat kategori risiko emesis tanpa penggunaan agen pencegahan: tinggi (> 90%),
sedang (30% -90%), rendah (10% -30%), dan minimal (<10 %) dengan tiga jenis CINV, yaitu
● Emesis akut, yang paling sering dimulai dalam 1-2 jam setelah kemoterapi dan biasanya memuncak
dalam 4-6 jam.
● Emesis tertunda, terjadi > 24 jam setelah kemoterapi.
● Emesis antisipatif, terjadi sebelum pengobatan sebagai respon kondisi pasien yang mengalami mual
dan muntah yang signifikan selama siklus kemoterapi sebelumnya.

Agen antiemetik yang tersedia saat ini digunakan sendiri atau dalam kombinasi tergantung pada tingkat
potensi emetogenik sebagai profilaksis terhadap perkembangan CINV selama periode akut (hingga 24
jam setelah kemoterapi) dan periode tertunda (hingga 5 hari setelah perawatan).

1. Anatagonis reseptor 5-hydroxytryptamine (HT) 3

Agen yang direkomendasikan untuk digunakan pada populasi anak-anak adalah antagonis reseptor 5-
HT3 generasi pertama, yaitu granisetron, ondansetron, dan tropisetron. Dosis oral yang
direkomendasikan pada pasien anak usia 2-16 tahun adalah 1,8 mg / kg diberikan dalam 1 jam sebelum
kemoterapi, sampai maksimal 100 mg. Belum ada data keamanan dan efektivitas unntuk anak usia < 2
tahun. Dosis rendah regimen intravena 0,15 mg / kg setiap 4 jam untuk tiga dosis dapat digunakan untuk
pencegahan CINV akut pada orang dewasa dan anak-anak, serta tidak ada dosis ondansetron intravena
tunggal yang melebihi 16 mg.

Palonosetron adalah antagonis reseptor 5-HT3 generasi kedua dengan aktivitas antiemetik di pusat dan
situs gastrointestinal. Afinitas reseptor pengikat 5-HT3 dari palonosetron setidaknya 30 kali lipat lebih
tinggidibandingkan antagonis reseptor 5-HT3 lainnya. Ikatan alosterik dan kooperatifitas positif dari
palonosetronketika mengikat pada reseptor 5-HT3 berbeda dengan ikatan biomolekul sederhana untuk
granisetron dan ondansetron. Palonosetron memicu internalisasi reseptor 5-HT3 dan menyebabkan
penghambatan fungsi reseptor yang berkepanjangan sehingga efektif untuk CINV tertunda. Ulasan
Cochrane tahun 2016 mencatat bahwa palonosetron mungkin lebih efektif dibandingkan ondansetron
pada anak yang menerima kemoterapi. Multinational Association of Supportive Care in Cancer
(MASCC)/European Society of Medical Oncology (ESMO) tahun 2016 merekomendasikan salah satu dari
antagonis reseptor 5-HT3 (ondansetron, granisetron, tropisetron, atau palonosetron) untuk pencegahan
CINV akut pada anak-anak. The Pediatric Oncology Group of Ontario merekomendasikan antagonis
reseptor 5-HT3 ondansetron atau granisetron untuk pencegahan akut CINV pada pasien anak yang
menerima rendah, sedang, atau kemoterapi yang sangat emetogenik. Efek samping yang umum
termasuk sakit kepala, peningkatan sementara kadar aminotransferase hati, vertigo, diare atau
konstipasi.
2. Antagonis Reseptor Dopamin-Serotonin

Metoclopramide memiliki sifat antiemetik yang rendah dosis sebagai antagonis dopamin dan dalam
dosis tinggi sebagai antagonis serotonin. Metoclopramide telah digunakan sebagai agen pencegahan
untuk CINV pada populasi anak. Pada 2013, European Medicines Agency mengeluarkan penggunaan
pembatasan metoclopramide karena risiko gangguan ekstrapiramidal — gangguan gerakan tak sadar
yang mungkin termasuk kejang otot — dan tardive dyskinesia. Tercatat bahwa risiko efek samping
meningkat

pada dosis tinggi atau dengan pengobatan jangka panjang. Durasi pengobatan dibatasi pada jangka
pendek (sampai 5 hari) dan dosis maksimum untuk orang dewasa dibatasi hingga 10 mg tiga kali sehari.
Juga direkomendasikan bahwa metoclopramide tidak digunakan pada anak-anak berusia < 1 tahun dan
diperingatkan agar tidak digunakan pada anak-anak usia < 5 tahun, serta membatasi penggunaannya
menjadi maksimal 5 hari. Metoclopramide direkomendasikan untuk profilaksis CINV akut pada anak-
anak yang tidak dapat menerima kortikosteroid.

3. Kortikosteroid
Kortikosteroid memiliki indeks terapeutik yang tinggi dalam mencegah emesis akibat kemoterapi.
Mekanisme aksinya tidak diketahui dengan baik dan mungkin karena efek antiinflamasinya. Mereka
merupakan bagian integral dari terapi antiemetik untuk CINV akut dan tertunda.

Deksametason direkomendasikan oleh semua konsensus berdasarkan fakta bahwa kortikosteroid yang
paling banyak dipelajari dan tersedia secara luas. Kortikosteroid sangat bermakna bila diberikan dalam
kombinasi dengan antagonis reseptor 5-HT3 dan antagonis reseptor NK-1 pada pasien yang menerima
kemoterapi dengan risiko emetik tinggi atau sedang. Dalam meta-analisis baru-baru ini, deksametason
terbukti memiliki nilai khusus dalam mencegah CINV tertunda.

Meskipun dosis tunggal deksametason telah dianggap dapat ditoleransi secara umum, telah dilaporkan
bahwa hiperglikemia dapat terjadi bahkan setelah satu dosis 20 mg. Efek samping umum lainnya adalah
insomnia sedang hingga berat, ketidaknyamanan epigastrium, agitasi, nafsu makan meningkat,
penambahan berat badan, dan jerawat.

4. Antagonis reseptor dopamine

Blokade reseptor dopamin tingkat tinggi menghasilkan reaksi ekstrapiramidal, serta disorientasi dan
sedasi sehingga chlorpromazine, proklorperazin tidak lagi direkomendasikan untuk profilaksis CINV.

5. Antagonis reseptor neurokinin-1

Tambahan dari aprepitant untuk antagonis reseptor 5-HT3 pada pediatrik pasien telah dievaluasi dalam
dua penelitian dengan hasil tingkat respon lengkap (tanpa emesis, tidak ada penggunaan obat-obatan
rescue) secara signifikan membaik pada periode akut (0-24 jam) dan tertunda (24–120 jam) periode
pasca kemoterapi. Tidak ada efek samping yang serius terkait dengan antiemetic. Studi ini memberikan
bukti kuat untuk rekomendasi penggunaan aprepitant bersama dengan antagonis reseptor 5-HT3 dan
deksametason untuk pencegahan CINV pada populasi anak yang menerima kemoterapi sangat
emetogenik satu atau beberapa hari. Pada September 2015, FDA menyetujui penggunaan kapsul
aprepitant pada anak-anak usia 12-17 tahun ke atas, anak usia <12 tahun dengan berat >30 kg. Pada
Desember 2015, FDA menyetujui penggunaan aprepitant suspensi oral pada anak usia ≥ 6 bulan.
Aprepitant adalah penghambat sitokrom P450 sedang (CYP)3A4 dan inhibitor lemah CYP1A2, 2C8, 2C9,
dan 2E1, yang dapat mengakibatkan penundaan klirens obat kemoterapi tertentu yang digunakan oleh
beberapa orang dewasa dan protokol pediatrik. Dilaporkan bahwa deksametason, substrat sensitif
CYP3A4 sehingga harus diturunkan dosisnya hingga 50% jika diberikan dengan aprepitant. Akibatnya,
beberapa protokol merekomendasikan untuk tidak menggunakan aprepitant. Namun pada kasus yang
melibatkan tumor tertentu (leukemia, otak) menyarankan untuk menghindari deksametason, sehingga
dalam situasi klinis seperti itu, penggunaan aprepitant dengan antagonis reseptor 5-HT3
direkomendasikan.

6. Olanzapine

Olanzapine adalah agen antipsikotik atipikal dari kelas thienobenzodiazepine yang diindikasikan untuk
pengobatan gangguan psikotik. Olanzapine memblokir neurotransmiter dopamin dan serotonin,
mediator yang dikenal dari CINV. Olanzapine juga memblokir reseptor 5-HT2C. Efek samping yang umum
adalah jangka pendek sedasi serta penambahan berat badan serta hubungan dengan onset diabetes
mellitus dengan penggunaan jangka panjang ≥ 6 bulan. Penggunaan olanzapine pada anak-anak paling
sering dibatasi kepada pasien dengan riwayat CINV yang tidak terkontrol. Sebuah tinjauan retrospektif,
multi-pusat tentang penggunaan olanzapine untuk pengobatan dan pencegahan muntah yang diinduksi
kemoterapi akut pada anak-anak melaporkan bahwa 65% tercapai kontrol penuh. Pada usia 3-18 tahun
dengan dosis awal rata-rata 0,1 mg / kg. Pedoman terbaru untuk pengobatan terobosan dan
pencegahan CINV refraktori pada anak-anak telah menyarankan penggunaan olanzapine untuk anak-
anak yang menerima kemoterapi yang sangat emetogenik yang mengembangkan terobosan.

Dosis Antiemetik

Golongan Obat Dosis Jalur Catatan

Antagonis Ondansetron Usia 0-12 tahun: 0,15 PO, IV Hindari dosis IV> 16 mg
reseptor 5-HT3 mg/kg/dosis karena perpanjangan
prekemoterapi, QTc; usia> 12 tahun:
kemudian tiap 8 jam ikuti dosis dewasa
untuk kemoterapi
emetogenic tinggi,
tiap 12 jam untuk
emetogenic sedang.
Maksimal 24 mg PO,
16 mg IV
Granisetron 40 µg/kg IV per hari IV, PO
atau 40µg/kg PO tiap
12 jam, maksimal 1
mg/dosis
Antagonis Aprepitant Kapsul usia > 12 PO
reseptor NK-1 tahun: 125 mg
prekemoterapi hari I,
 kemudian 80 mg
sekali sehari selama 2
hari.
Suspensi untuk usia 6
bulan-12 tahun (dan
> 6 kg(: 3 mg/kg
prekemoterapi hari I,
kemudian 2 mg/kg
sekali sehari selama
2 hari
Maksimal hari I: 125
mg, hari II dan III 80
mg.
Fosaprepitant Usia 13-17 tahun:
150 mg IV
Kortikosteroid Dexamethasone Kemoterapi PO, IV Dapat dihilangkan
emetogenic tinggi: 6 dalam beberapa
mg/m2/dosis tiap 6 protokol tumor otak,
jam osteosarkoma, dan
karsinoma karena
takut mengurangi efek
sitotoksik kemoterapi

Kemoterapi Kombinasi dengan

emetogenic sedang: antagonis reseptor 5-
BSA ≤0,6 m2: 2 mg HT3
tiap 12 jam

BSA >0,6 m2: 4 mg Jika diberikan

tiap 12 jam bersamaan dengan
aprepitant atau
fosaprepitant, dosis
diturunkan 50%

Maksimal: 20 Paling efektif pada

mg/dosis delayed nausea
Methylprednisolon 4-10 mg/kg/dosis PO, IV Berikan dengan
antagonis 5-HT3
Antagonis Metoklopramid Kemoterapi PO, IM, IV Sindrom
Reseptor emetogenic sedang: ekstrapiramidal (EPS)
Dopamin- 1 mg/kg/dosis IV terkait dengan dosis
Serotonin sekali prekemoterapi, yang lebih tinggi;
kemudian 0,0375 pengobatan awal
mg/kg/dosis PO tiapo dengan benztropine
4 jam atau diphenhydramine
untuk mencegah EPS;
 meningkatkan
pengosongan lambung
Antipsikotik Olanzapine 0,1-0,14 mg/kg/dosis PO
atipikal sekali sehari,
maksimal 10 mg
Chlorpromazine 0,5 mg/kg/dosis tiap IV Interval QT
Antagonis 6 jam, bisa memanjang, gunakan
reseptor ditingkatkan sampai 1 dengan antagonis 5-
dopamine mg/kg/dosis tiao 6 HT3 bila kortikosteroid
jam dikontraindikasikan;
Maksimal 50 mg penyesuaian dosis
berdasarkan efek
sedasi
Prochlorperazine 9-13 kg: 2,5 mg PO 2 PO, IM, IV Kurang sedasi,
kali sehari, maksimal meningkatkan risiko
7,5mg/dosis ekstrapiramidal

13-18 kg: 2,5 mg PO

2-3 kali sehari,
maksimal 10
mg/dosis

18-39 kg: 2,5 mg 3

kali sehari atau 5 mg
dua kali sehari,
maksimal 15
mg/dosis

Referensi:

1. Navari, R. M. Management of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting in Pediatric

Patients. Pediatric Drugs. 2017; 19(3): 213–22.
2. Phillips RS, Friend AJ, Gibson F, Houghton E, Gopaul S, Craig JV, et al. Antiemetic medication
for prevention and treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting in childhood.
Cochrane Database Syst Rev. 2016 Feb 2;2(2)
3. Dupuis LL, Boodhan Sung, et al. Guideline for the classification of the acute emetogenic
potential of antineoplastic medication in pediatric cancer patients. Pediatr Blood Cancer.
2011;57:191–8.
4. Kovacs G, Wachtel AE, Basharova EV, et al. Palonosetron versus ondansetron for the prevention
of chemotherapy-induced nausea and vomiting in pediatric patients with cancer receiving
moderately or highly emetogenic chemotherapy: a randomized phase 3 double blind, double
dummy, non-inferiority study. Lancet Oncol. 2016;17:332–44.