ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga

SINTESIS DAN UJI ANTIMALARIA SENYAWA ORGANOLOGAM BESI(III)

SANTOSO, SETYO DWI

Pembimbing : Dr. Alfinda Novi Kristanti, DEA
ANTIMALARIAL; ORGANOMETALLIC
KKC KK TK 13 / 11 San s
Copyright© 2011 by Airlangga University Library Surabaya

ABSTRAK

Sintesis Dan Uji Antimalaria Senyawa Organologam Besi(III)

Feroquin adalah senyawa organologam besi derivat dari kloroquin dan diketahui
memiliki aktivitas menurunkan resistensi parasit Plasmodium sp terhadap
antimalaria. Tujuan penelitian ini adalah sintesis senyawa organologam besi(III)
dari struktur dasar 6-metoksi-1-tetralon yang memiliki aktivitas antimalaria.Mula-
mula senyawa ligan disintesis dari 6-metoksi-1-tetralon dan 2,4-
imetoksibenzaldehid dalam suasana basa menggunakan reaksi Claisen-Schmidt.
Kemudian senyawa organologam besi(III) disintesis dari senyawa ligan dan
FeCl3.6H2O dalam etanol menggunakan reaksi pembentukan kompleks.
Senyawa ligan dan organologam hasil sintesis ditentukan strukturnya
menggunakan metode spektroskopi. Sifat kemagnetan senyawa organologam
ditentukan menggunakan ESR dan MSB. Uji aktivitas antimalaria dilakukan
melalui mekanisme inhibisi enzim dihidrofolat reduktase (DHFR) dengan metode
PbDHFR Assay. Hasil sintesis yang diperoleh dalam bentuk kristal berwarna
coklat seberat 0,4262 gram (rendemen 48%), titik leleh 158-160oC, MSB sebesar
1 BM, ESR sebanyak 1 gelombang pada g = 2,034 - 1,98 dan bersifat
paramagnetik. Hasil uji enzim diperoleh senyawa organologam besi(III) hasil
sintesis memiliki aktivitas antimalaria lebih tinggi dibandingkan dengan senyawa
ligan dan senyawa pirimetamin. Nilai IC50 senyawa organologam besi(III) sebesar
23,911 ppm, senyawa ligan sebesar 27,380 ppm dan senyawa pirimetamin
sebesar 215,349 ppm.

Kata Kunci : feroquin, antimalaria, 6-metoksi-1-tetralon, organologam besi(III),

PbDHFR

ABSTRACT

Synthesis And Antimalarial Test Of Iron(III) Organometallic Compound

Ferroquine is an iron organometallic compound, derivate of chloroquine and its

have activity to decrease resistance against Plasmodium sp of antimalarial. In
this research to synthesis iron(III) organometallic compound with 6-methoxy-1-
tetralone as basic structure have antimalarial activity. At first, the ligand was
synthesized by Claisen-Schmidt reaction reaction of 6-methoxy-1-tetralone and
2,4-dimethoxybenzaldehyde. For next, the organometallic compound was
obtained by complex reaction of the ligand with FeCl3.6H2O. Ligand and

Tesis SINTESIS DAN UJI ANTIMALARIA .... SANTOSO, SETYO DWI

 ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga

organometallic were characterized by spectroscopic method. The magnet

moment of organometallic compound was determined by ESR and MSB.The
antimalarial activity of compounds from synthesis result by PbDHFR assay of
inhibition Plasmodium berghei Dihidrofolate Reductase (PbDHFR) mechanism.
The results otained in brown crystals 0,4262 grams (r.48%), m.p 158-160oC,
MSB (μeff) = 1 and ESR (Mn/MgO), g. 2.034-1.98 = 1 and paramagnetic
character. The enzymatic assay gave information that iron(III) organometallic
compound have antimalarial activity more higher than ligand and pyrimethamine.
IC50 of iron(III) organometallic compound was 23.911 ppm, ligand was 27.380
ppm and pyrimethamine was 215.349 ppm.

Keywords : ferroquine, antimalarial, 6-methoxy-1-tetralone, iron(III)

organometallic, PbDHFR

SUMMARY

Synthesis and Antimalarial Test of Iron(III) Organometallic Compound

Organometallic compound is formed since there is a coordination covalent

bounding between metal and ligand. In general, organometallic compound is also
called complex compound or coordination compound. The synthesis of
organometallic which the people are interested very much is using ionic metal
with an iron (Huheey, 1978). One of the iron organometallic compounds that is
commonly used in the healthy field is ferroquine (Atteke et al., 2003). Ferroquine
is able to decrease the resistance of P. falcifarum on antimalarial drugs 2,44
more effective than chloroquine (Daher, 2006). This compound belongs to the
iron(II) organomettalic compound that oxidation is easy. Therefore, it is needed
nowadays to create a new organometallic compound that has more stable for
antimalarial activity. Purnomo (2011) has succeeded to synthesize iron(III)
organologam compound from the basic structure of 6- methoxy-1-tetralone and
tested the activity of antimalaria by in vitro. From the result we know the value of
IC50 is 2,002 μg/mL. It shows that iron(III) organologam compound has an activity
as very potential antimalarial because it has IC50 that is less than 50 μg/mL
(Kohler et al., 2002). Based on SAR (Stucture Activity Relationship)
consideration, every compound that has similar structure will have similar
bioactivity too. Iron (III) organometallic compound that has basic structure 6-
methoxy-1-tetralone is assumed that it activty as antimalarial. There are some
mechanisms of antimalarial compound such as making interaction with DNA,
inhibition of dihydrofolate reductase enzyme activity, inhibition of dihydropteroate
synthase enzyme, inhibition of ferryprotophorpirin IX (FPIX) work, and inhibition
of oritinin decarboxylase enzyme activity (Syamsudin, 2005). Antimalarial activity
through inhibition of dihydrofolic reduktase enzyme (DHFR) from parasite cells is
that to restrain the creation of tetrahydrofolic acid and coenzim conversion from
NAPDH to NAPD+. So that, there will be no alkali biosynthetic DNA and the
proliferation of parasite cells (Nzila, 2006).

Tesis SINTESIS DAN UJI ANTIMALARIA .... SANTOSO, SETYO DWI

 ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga

Ligand 2-(2,4-dimethoxybenzylidine)-6-methoxy-1-tetralone can be synthesized

through cross aldol condensation reaction (Claisen Schmidt) between 2,4-
dimethoxybenzaldehyde with 6-methoxy-1-tetralone in NaOH. The result of the
synthesis is in the form of yellow needle crystal with the weight of 0.6998 gram
(yield. 72%), melting point 110 – 1120C and the weight of the molecule (M+H) is
325. Iron(III) organometalic compound can be synthesized through the reaction
between ligand 2-(2,4-dimethoxybenzylidine)-6-methoxy-1-tetralone and
FeCl3.6H2O in etanol. The result of the synthesis is in the form of brown crystal
splinters with the weight of 0,4262 gram (yield. 48%), melting point 158 – 1600C,
the value of MSB is 1 BM and ESR is 1 wave on g = 2.034 – 1.98 and
paramagnetic character. The result of ligand and iron(III) organometallic
compound from this synthesis has antimalaria activity by the inhibition
mechanism where PbDHFR is higher than pirimethamine. The value of IC50 of
iron organometallic compound (III) is about 23,911 ppm, ligand compound is
about 27,380 ppm, and pirimethamine is about 215,349 ppm.

RINGKASAN

Sintesis Dan Uji Antimalaria Senyawa Organologam Besi(III)

Senyawa organologam terbentuk karena terjadinya ikatan kovalen koordinasi

antara logam dengan ligan. Pada umumnya senyawa organologam disebut juga
senyawa kompleks atau senyawa koordinasi. Sintesis senyawa organologam
yang banyak diminati adalah menggunakan ion logam pusat besi (Huheey,
1978). Salah satu senyawa organologam besi yang diaplikasikan dalam bidang
kesehatan adalah feroquin (Atteke et al., 2003). Feroquin memiliki aktivitas
menurunkan resistensi dari P. falcifarum terhadap obat antimalaria 2,44 kali lebih
aktif dibandingkan kloroquin (Daher, 2006). Senyawa ini merupakan senyawa
organologam besi(II) yang mudah teroksidasi. Oleh sebab itu perlu
dikembangkan senyawa organologam baru yang memiliki aktivitas antimalaria
yang lebih stabil. Purnomo (2011) telah berhasil mensintesis senyawa
organologam besi (III) dari struktur dasar senyawa 6- metoksi-1-tetralon dan
menguji aktivitas antimalarianya secara in vitro. Dari hasil tersebut diperoleh
harga IC50 senyawa organologam besi(III) ini sebesar 2,002 μg/mL. Hal ini
menunjukkan bahwa senyawa organologam besi(III) memiliki aktivitas sebagai
antimalaria yang potensial karena mempunyai nilai IC50 kurang dari 50 μg/mL
(Kohler et al., 2002). Berdasarkan kajian SAR (Structure Activity Relationship),
yaitu senyawasenyawa yang memiliki struktur yang sama maka akan memiliki
bioaktivitas yang sama pula. Senyawa organologam besi(III) yang memiliki
struktur dasar 6- metoksi-1-tetralon diasumsikan akan memiliki aktivitas sebagai
antimalaria. Terdapat berbagai jenis mekanisme kerja senyawa antimalaria yaitu
interakalasi dengan DNA, menghambat aktivitas enzim dihidrofolat reduktase,
menghambat aktivitas enzim dihidropteroat sintase, menghambat kinerja
feriprotoporphyrin IX (FPIX), dan menghambat aktivitas enzim ornitin
dekarboksilase (Syamsudin, 2005). Aktivitas antimalaria melalui mekanisme

Tesis SINTESIS DAN UJI ANTIMALARIA .... SANTOSO, SETYO DWI

 ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga

inhibisi enzim dihidrofolat reduktase (DHFR) dari sel parasit yaitu mencegah
pembentukan asam tetrahidrofolat dan konversi koenzim NADPH menjadi
NADP+. Sehingga biosintesis basa DNA dan proliferasi sel parasit tidak akan
terjadi (Nzila, 2006). Senyawa ligan 2-(2,4-dimetoksibenzilidin)-6-metoksi-1-
tetralon dapat disintesis melalui reaksi kondensasi aldol silang (Claisen-Schmidt)
antara 2,4- dimetoksibenzaldehid dengan 6-metoksi-1-tetralon dalam suasana
basa. Hasil sintesis yang diperoleh dalam bentuk kristal jarum berwarna kuning
seberat 0,6998 gram (rendemen 72%), titik leleh 110-112oC dan berat molekul
[M+H]+ sebesar 325. Senyawa organologam besi(III) dapat disintesis melalui
reaksi antara senyawa ligan 2-(2,4-dimetoksibenzilidin)-6-metoksi-1-tetralon
dengan FeCl3.6H2O dalam etanol. Hasil sintesis yang diperoleh dalam bentuk
kristal berbentuk pecahan batu berwarna coklat seberat 0,4262 gram (rendemen
48%), titik leleh 158-160oC, MSB sebesar 1 BM, ESR sebanyak 1 gelombang
pada g = 2,034 - 1,98 dan bersifat paramagnetik. Senyawa ligan dan
organologam besi(III) hasil sintesis memiliki aktivitas antimalaria dengan
mekanisme inhibisi enzim PbDHFR lebih tinggi dibandingkan dengan
pirimetamin. Nilai IC50 senyawa organologam besi (III) sebesar ppm 23,911 ppm,
senyawa ligan sebesar 27.380 ppm dan senyawa pirimetamin sebesar 215.349
ppm.

Tesis SINTESIS DAN UJI ANTIMALARIA .... SANTOSO, SETYO DWI