Cedera otak traumatis (TBI) tetap menjadi salah satu

penyakit paling kompleks dikenal paling kompleks

dari semua organ dalam tubuh. Penyebab TBI

banyak dan beragam dan termasuk penetrasi dan

cedera yang tidak menembus itu, berdasarkan keseluruhannya

tingkat keparahan, dapat membangkitkan berbagai tingkat

morbiditas, biasanya dibingkai dalam konteks

skor Glasgow Coma Scale (GCS ).1 Meskipun

tidak sempurna, GCS membantu, bersama dengan biologis lainnya

faktor, untuk membingkai tingkat cedera yang ditimbulkan

oleh peristiwa traumatis, sehingga memberikan informasi

nilai diagnostik dan prognostik. Meskipun

Secara historis diasumsikan bahwa semua pasien dengan

GCS serupa telah mengalami bentuk serupa

cedera sistem saraf pusat (SSP), yang lebih baru

studi dan konferensi konsensus telah diilustrasikan

ketidaktepatan asumsi tersebut,

menjelaskan sebagian mengapa terlalu mengandalkan GCS

telah mengacaukan banyak studi klinis dan terkait

percobaan.2 Sehubungan dengan ini, penelitian yang lebih baru miliki

berfokus pada fitur patoanatomik pasien untuk

memungkinkan perbandingan yang lebih bermakna

kelompok pasien.2 Dalam mempertimbangkan patobiologi

TBI di seluruh spektrum penyakit mulai

dari yang ringan sampai yang berat, sudah umum untuk didiskusikan

penyakit ini dalam konteks focal versus

perubahan difus, dengan kesimpulan bahwa ini

Peristiwa biasanya terjadi dalam isolasi, dengan masing-masing

mengikuti jejak patofisiologis yang unik

perubahan. Meskipun premis ini terlalu sederhana

dan menolak yang paling parah dan sedang

bentuk cedera melibatkan kombinasi focal dan

cedera difus, kategorisasi ini tidak membantu membingkai

konsep kunci mengenai cedera otak.3 Dengan demikian,

penggunaannya dipertahankan dalam teks saat ini. Selain itu,

untuk menyederhanakan pertimbangan ini

patobiologi cedera terbatas pada non-penetrasi

TBI.

CEDERA OTAK TRAUMATIK FOKUS

Cidera fokus adalah fitur yang konsisten dari kebanyakan

bentuk cedera parah dan sedang berikut

perubahan dalam kompartemen intra-aksial dan ekstra-aksial. Hematoma subdural dan epidural

adalah hasil dari deformasi mekanis dan

berbagai bentuk gangguan vaskular yang bisa

mengerahkan morbiditas dengan kompresi otak berikutnya,

dengan literatur terbaru menunjukkan bahwa hematoma subdural

juga dapat mengerahkan respons lokal yang merusak

terkait dengan iskemia fokal, reperfusi

cedera, edema vasogenik, dan berkurangnya otak

aliran darah. 4

Kontusio bisa terjadi karena mekanisme coup pada sisi yang terkena langsung dan countercoup pada
sisi yang berlawanan. Kontusio paling umum melibatkan lobus frontal dan temporal, meskipun
kadang melibatkan lobus lainnya. Lesi hemoragik pada kontusio biasanya dimulai di dalam korteks
dan sebagian besar gyri otak, dan meluas ke white matter subkortikal pada cedera yang lebih parah.
Perdarahan dalam kontusio menimbulkan edema lokal dan perubahan iskemik yang mengarah pada
kerusakan jaringan, nekrosis neuron, dan akhirnya terbentuk kavitas dengan gliosis reaktif
sekitarnya.
Meskipun secara historis perkembangan ini terjadi hemoragik

dipostulatkan terjadi sekunder akibat koagulopati,

studi kontemporer lain menunjukkan itu

faktor-faktor penyebab lainnya sedang bekerja. Baru saja,

Kurland dan kolega5 telah menunjukkan bahwa otak

pembuluh darah adalah mechanosensitive, dengan

kemungkinan bahwa sel endotel mechanosensitive

diaktifkan di penumbra, yang tidak

mengalami kekuatan destruktif yang terjadi di dalam

inti kontusional itu sendiri. Dalam skenario ini, the

penumbra kontusional mengalami endotel

aktivasi dua transkripsi mekanosensitif

faktor, spesifisitas protein 1 dan faktor nuklir-

B.5 Faktor-faktor ini memainkan peran kunci dalam regulasi

reseptor sulfonylurea 1, yang membentuk regulator

subunit dari saluran NCCa-ATP. Subunit ini

telah terlibat dalam disfungsi vaskular dan /

atau kerusakan, yang mengarah ke nekrosis endotel.5

Terlepas dari asal kontusinya dan ekspansi,

morbiditas yang terkait dengan kolektif ini

perubahan kontusional adalah fungsi langsung dari

lokasi mereka, ukuran, kedalaman, dan potensi untuk bilateral

keterlibatan otak. Dengan demikian, lesi bilateral besar

mengerahkan lebih banyak morbiditas daripada yang terlihat di

lesi terisolasi, yang kecuali melibatkan homolog

domain kortikal dapat mengerahkan sedikit atau tidak

morbiditas.3 Karena konstituen berdarah mereka,

lesi fokal mudah diidentifikasi dengan pencitraan rutin,

seperti computed tomography, walaupun

Penemuan biomarker baru-baru ini telah menunjukkan kegunaannya

untuk biomarker darah, seperti glial fibrillary acidic

protein, dan produk pemecahannya dalam mengenali

ultraearly, kehadiran memar bahkan

dalam cedera keparahan yang relatif kecil

Asumsinya adalah bahwa memar juga membangkitkan glial

kerusakan sel dan pelepasan glial berikutnya

protein spesifik fibrillary, yang dideteksi dalam

sirkulasi sistemik. Meskipun biomarker tersebut

jangan menggantikan kebutuhan untuk pencitraan rutin, mereka

mungkin memiliki nilai tertinggi pada pasien yang melakukan skrining

mempertahankan bentuk luka yang lebih ringan, yang mungkin

membutuhkan pencitraan yang lebih canggih untuk mendeteksi kesederhanaan

kerusakan kontusional yang akan berdampak negatif

hasil.9

CEDERA OTAK TRAUMATIK

Menurut definisi, cedera difus lebih tersebar, dan

tidak terkait dengan fokus spesifik jaringan yang merusak

kerusakan. Sebaliknya, itu menunjukkan lebih luas

distribusi dimana struktur yang rusak tersebar

antara neuronal utuh dan tidak berubah lainnya

komponen pembuluh darah. Sampai saat ini, pada hewan dan

manusia, cedera difus telah ditunjukkan

berpotensi melibatkan kerusakan saraf difus,

perubahan mikrovaskuler, dan gangguan aksonal

dan pemutusan.10,11 Pemahaman tentang

patogenesis neuronal dan mikrovaskular

perubahan, bagaimanapun, agak terbatas dan fokus

pada potensi bahwa kekuatan mekanik

cedera menimbulkan berbagai bentuk perubahan membran

menyebabkan disregulasi ionik dan / atau diubah

permeabilitas yang pada gilirannya membangkitkan letal dan sublethal

kerusakan. Dalam konteks difus dan fokus

kematian sel saraf, jalur kematian sel multipel

telah diidentifikasi12; Namun, prevalensi mereka secara keseluruhan

dalam konteks TBI difus dan keseluruhannya

implikasi untuk morbiditas tetap menjadi masalah

kontroversi.

Berbeda dengan dokter apresiasi yang tidak lengkap

miliki tentang patofisiologi difus

perubahan neuronal dan mikrovaskular, pemahaman

cedera aksonal tersebar jauh lebih lengkap

dan implikasinya bagi hewan dan pasien

morbiditas lebih baik dipahami. Sejak

karya inovatif dari Adams dan yang lainnya di

pemeriksaan postmortem dari manusia yang terluka otak,

sekarang dihargai yang tersebar atau menyebar

cedera aksonal (DAI) adalah komponen yang konsisten

sebagian besar bentuk TBI dan kontributor utama untuk TBI diinduksi

morbiditas.13,14 Meskipun pertama kali dijelaskan

dalam corpus callosum, materi putih subkortikal,

fornix, dan beragam sistem materi putih batang otak,

sekarang diketahui bahwa DAI dapat terjadi pada

banyak situs otak yang melibatkan materi putih dan abu-abu.

Berdasarkan analisis patologis awal menggunakan garam perak, kejadian DAI dikonfirmasi pada

manusia dengan penemuan spheroids aksonal, dengan

keyakinan bahwa akson segera terputus

pada saat cedera mengarah ke retraksi dan pengusiran

dari bola axoplasma.13,15 Lebih kontemporer

studi mengeksplorasi masalah ini pada hewan dan

manusia berpendapat bahwa ini bukan masalahnya.

Sebaliknya, mereka menunjukkan jalannya cedera

secara fokal mengganggu selaput aksonal yang menuju

kaskade kejadian yang dimediasi kalsium yang mengganggu

transpor aksonal menghasilkan fokus progresif

pembengkakan dan pemutusan aksonal.16–20 Dengan

pemutusan proyeksi aksonal yang jauh dan terpisah

kemudian menjalani target deafferentation dan sinaptik

kerugian, bersama dengan wallerian umum

degeneration.21,22 Dari perspektif ini, DAI adalah

dikonseptualisasikan sebagai penyakit pemutusan,

yang telah menyebabkan banyak orang menganggap TBI sebagai gangguan

gangguan sirkuit difus, mengganggu rangsang

dan jaringan penghambat (dibahas nanti).

Meskipun secara tradisional, identifikasi DAI

telah mengandalkan pemeriksaan postmortem untuk mengonfirmasi

kehadiran spheroids aksonal baik melalui

penggunaan garam atau antibodi perak untuk prekursor amiloid

protein, dekade terakhir telah menyaksikan suatu

pertumbuhan eksplosif dalam kemampuan pencitraan canggih

teknik untuk mengidentifikasi patologi ini. Secara khusus,

penggunaan MRI, menggabungkan pencitraan tertimbang difusi

dan / atau pencitraan dengan bobot kerentanan

memungkinkan dokter untuk lebih menghargai potensi

untuk terjadinya DAI dan distribusinya dalam suatu

Otak yang terluka.9,23–25 Meskipun teknik ini

belum sepenuhnya ditandai dan kontroversi

tetap mengenai kemampuan keseluruhan mereka untuk mengenali

fitur spesifik DAI, mereka memang mewakili penting

pendekatan diagnostik noninvasif.

Meskipun diskusi sebelumnya menyarankan itu

semua DAI dicirikan oleh perkembangan

perubahan yang pada akhirnya menyebabkan pembengkakan aksonal

dan pemutusan, juga penting untuk dicatat

bahwa penelitian terbaru lainnya telah menunjukkan bahwa

kekuatan cedera juga dapat menimbulkan kerusakan pada yang lain

populasi aksonal yang tidak menunjukkan bukti

bengkak tetapi menunjukkan bukti sitoskeletal

runtuh dan cepat destruktif dan degradatif

proses.26 Temuan ini menunjukkan ketergantungan itu

pada penanda pembengkakan akson saja meremehkan

beban keseluruhan cedera aksonal. Selanjutnya,

pada awalnya juga diasumsikan bahwa ini

Peristiwa aksonal terjadi secara eksklusif di saluran besar

akson mielin; Namun, sekarang dikenal dengan baik

bahwa akson tak bermeminasi lebih disukai

rentan terhadap kekuatan cedera dan karenanya, mungkin

pemain yang lebih penting dalam patobiologi dan

morbiditas cedera.27 Secara kolektif, temuan ini

menggambarkan pentingnya DAI sambil berbicara

untuk heterogenitas dan kompleksitas biologisnya.

Yang lebih menarik, dalam konteks DAI, adalah itu

dapat diidentifikasi pada manusia dan hewan di seluruh

spektrum TBI, mulai dari yang ringan sampai yang parah.

Meskipun angka keseluruhan dan lokus anatomi

yang terlibat berkurang dalam bentuk cedera yang lebih ringan,

ini tidak menyiratkan bahwa cedera aksonal ini tidak berbahaya

dan tanpa konsekuensi biologis. Agak,

Temuan terbaru pada hewan dan manusia menunjukkan

bahwa cedera terbatas seperti dalam materi abu-abu dan putih

dapat memicu ketidakseimbangan rangsangan otak

dan jaringan penghambatan dengan demikian mengarah ke

disfungsi.28-32 Jadi, dalam arti tertentu TBI adalah penyakit

disfungsi jaringan / sirkuit otak di mana

meningkatnya keparahan cedera menyebabkan peningkatan sirkuit

gangguan diikuti oleh peningkatan morbiditas.

PERUBAHAN FUNGSIONAL DILAKUKAN OLEH

CEDERA OTAK TRAUMATIK

Ada apresiasi yang berkembang yang patobiologis

respons terhadap cedera juga ditandai dengan

perubahan fungsional luas yang melibatkan utuh

mikrosirkulasi serebral dan sirkuit neuronal utuh.

Meskipun perubahan fungsional ini

paling baik digambarkan dalam bentuk TBI yang lebih ringan,

ada bukti kuat yang menunjukkan hal itu

mereka juga terjadi dengan cedera yang semakin parah.

Pada bagian depan vaskular, sudah diketahui dengan baik

bentuk yang lebih parah dari cedera kepala terkait

dengan kehilangan autoregulasi serebrovaskular

dimana aliran darah otak menjadi tekanan langsung

pasif tergantung pada darah sistemik

tekanan untuk memperoleh hiperperfusi atau hipoperfusi.

33,34 Yang penting, gangguan ini di

autoregulasi terjadi tanpa adanya struktur terbuka

kerusakan pada pembuluh konduktansi serebral

dan dengan demikian mencerminkan respons fungsional langsung terhadap

episode traumatis.

Selain gangguan autoregulasi ini,

perubahan vaskular lain yang lebih halus dapat terjadi dan

ini telah diidentifikasi di seluruh spektrum

cedera mulai dari ringan hingga berat.35,36 Kelipatan

studi klinis eksperimental dan lebih terbatas

telah mengkonfirmasi bahwa meskipun masih utuh, banyak

arteriol dan arteri menunjukkan gangguan vasoreaktivitas

untuk tantangan fisiologis normal

melibatkan otot endothelial-dependent dan smooth–

proses dependen.37–409 Tidak seperti itu

respons vaskular terhadap endotel normal

jalur dan respon otot polos

telah dijelaskan dalam fase akut

postinjury dan pada fase yang lebih kronis

waktu pemulihan neurologis substansial terjadi. Itu

implikasi biologis dari gangguan vaskular tersebut

reaktivitas tidak dihargai dengan baik. Namun demikian

mendalilkan bahwa gangguan tanggapan ini bisa

berkontribusi pada morbiditas yang berkelanjutan, jika Otak yang terluka menopang posttraumatic,
secondary

penghinaan yang melibatkan hipotensi, hipoksia, dan / atau lainnya

faktor respons vaskular.

Selain itu pengakuan luas

perubahan vaskular fungsional setelah TBI, ada

sekarang bukti kuat dari serangkaian kompleks

perubahan fungsional neuron yang berdampak posttraumatic

fungsi neurologis dan pemulihan selanjutnya.

41,42 Perubahan-perubahan ini tampaknya lebih halus

dan reversibel dalam bentuk cedera ringan

sedikit kerusakan struktural terbuka diamati di dalam

parenkim otak. Meskipun sebanding

lebih parah dalam bentuk yang lebih parah

cedera dimana kerusakan struktural terbuka diidentifikasi,

perubahan fungsional ini mungkin juga signifikan

pemain di otak lanjutan berikutnya

disfungsi / morbiditas.

Meski pemahamannya bersifat elektrofisiologis

tanggapan otak terhadap berbagai bentuk

cedera masih dalam masa pertumbuhan, sekarang ada bukti kuat

bahwa episode traumatis dapat, secara berganda

tingkat, memicu perubahan dalam eksitasi dan penghambatan

melibatkan fungsi glutaminergik dan GABAergik.42

Ini menimbulkan ketidakseimbangan eksitasi normal

dan penghambatan yang dibutuhkan untuk mengontrol fungsi otak

dan mendukung kognisi.32 Pada TBI ringan hewan, ada

adalah bukti kuat bahwa banyak yang utuh, tidak rusak

neuron dalam neokorteks menjadi hyperexcitable

dalam beberapa hari pasca cedera, berkontribusi pada

disfungsi otak. Demikian pula dalam hippocampal

domain, sejumlah besar elektrofisiologis

penelitian yang menggunakan preparat irisan menunjukkan hasil yang sebanding

perubahan posttraumatic pada hippocampal

sirkuit di mana, sekali lagi, TBI dapat mempengaruhi rangsang

dan penghambatan transmisi sinaptik, memberi

naik ke sirkuit hippocampal disfungsional.43

Meskipun ada beberapa varian pada umumnya

Temuan fisiologis lintas studi, dengan beberapa

menunjukkan penurunan rangsangan pasca trauma di

area hippocampal CA1, yang lain telah ditunjukkan di

persiapan in vivo meningkatkan rangsangan, yang

mungkin merupakan fungsi dari perbedaan in vivo versus in vitro

dan gangguan teknis lainnya.44 Namun demikian,

ada bukti kuat bahwa ini

parameter berubah seiring waktu postinjury.

Secara kolektif data ini menunjukkan ketidakseimbangan itu

eksitasi dan penghambatan dapat berkontribusi

disekuilibrium dengan konsekuensi bencana

untuk sirkuit SSP yang mendasari fungsi kognitif

dan aktivitas kortikal tingkat tinggi lainnya.42 Meskipun

sebagian besar pengamatan ini dilakukan dengan

irisan hippocampal dan seluruh sel neokortikal

analisis klem tambalan, fisiologis lainnya yang lebih langsung

penilaian juga menunjukkan bukti

perubahan fungsional, yang berhubungan langsung dengan inisial

morbiditas dan potensi pemulihan. Reeves dan kolega27

baru-baru ini menunjukkan bahwa mengikuti TBI,

ada penindasan yang ditandai aksi majemuk

potensial dalam serat myelinated dan unmyelinated

populasi dalam corpus callosum.

Meskipun dalam model hewan dinilai di sana

adalah bukti perubahan struktural yang terbatas di dalam

serat callosal myelinated dan unmyelinated

populasi, tingkat kerusakan keseluruhan

tidak menyulitkan analisis data secara signifikan. Di

studi ini, Reeves dan rekan27 menunjukkan

pada periode awal pasca trauma penindasan yang signifikan

serat myelinated dan unmyelinated

generasi potensial tindakan majemuk. Lembur

postinjury, bagaimanapun, potensi aksi majemuk

menunjukkan pemulihan hampir lengkap di Internet

diasumsikan populasi serat myelinated nonaxotomized,

sedangkan serat unmyelinated dipamerkan

potensi aksi majemuk yang persisten dan bertahan lama

penekanan.

Secara kolektif, temuan ini memperkuat

konsep perubahan elektrofisiologis berikut

cedera, menunjukkan dalam beberapa kasus ada yang signifikan

pemulihan, sedangkan yang lain ada yang abadi

perubahan. Bagaimana semua temuan ini berhubungan dengan itu

peristiwa yang terjadi pada manusia dengan TBI tetap terjadi

ditentukan, namun sangat kejadian dan karakterisasi mereka

menunjukkan serangkaian fungsional yang kompleks

perubahan yang melibatkan neokortikal, kortikal, dan

sirkuit interkortikal yang dapat berkontribusi pada multilevel

platform gangguan sirkuit.

EXCITOTOXICITY DAN ION FLUX

Terjadi dalam konser dengan dan berkontribusi pada

evolusi fokus dan yang dijelaskan sebelumnya

kelainan difus adalah sejumlah generalisasi

perubahan yang berfungsi untuk terus melanggengkan perkembangan

patofisiologi TBI. Gangguan seperti itu,

yang termasuk neuroexcitation luas,

fluks ionik, dan perubahan neurometabolik, antara

gejala sisa lainnya, beragam dan seperti semua yang lainnya

fitur TBI, dipengaruhi oleh sifat dan

parahnya cedera. Amino rangsang berlebihan

pensinyalan asam diakui sebagai faktor kunci dalam

kaskade peristiwa patofisiologis yang mengikuti

TBI. Peningkatan ekstraseluler yang cepat dan sementara

glutamat telah dijelaskan dalam beberapa menit

berikut penghinaan ke otak, besarnya dan

durasi yang telah terbukti berkorelasi

hingga tingkat keparahan cedera.45–50 Peningkatan ekstraseluler akut ini

kadar glutamat di otak yang terluka miliki

telah dikaitkan dengan pelepasan glutamat yang berlebihan

dari terminal saraf presinaptik dari depolarisasi

neuron, kebocoran glutamat dari neuronal

dan sel glial (terutama astrositik) menunjukkan

membran yang rusak / terganggu, atau ekstravasasi

glutamat melalui otak darah yang terganggu

penghalang (BBB) .51,52 Juga berkontribusi terhadap tingginya kadar glutamat dalam sinaptik

sumbing adalah perubahan dalam pengambilan kembali astrositik glutamat

mekanisme, baik yang disebabkan oleh fungsional

gangguan astrosit (dihasilkan dari mekanik

cedera atau penipisan energi) atau oleh downregulation

dan / atau penurunan aktivitas astrositik

transporter glutamat (yaitu, GLAST, GLT-1) .53–55

Lonjakan glutamat interstitial akut, yang telah

telah diamati dalam TBI eksperimental dan klinis

pengaturan, memicu yang tidak diatur dan berlebihan

stimulasi reseptor glutamat (khususnya

Reseptor N-metil-D-aspartat), yang mengarah ke ionik

disregulasi dalam bentuk akumulasi besar-besaran

dalam [K1] ekstraseluler dan masuknya Na1 dan Ca21

melalui saluran ion glutamat reseptor-gated.

45,56,57 Selanjutnya, rilis Ca21 dari

toko intraseluler (yaitu retikulum endoplasma)

bersama dengan aktivasi tegangan gatedcalcium

saluran menghasilkan akumulasi tambahan

intraseluler gratisCa21. Fluks ionik ini menginduksi keadaan

krisis metabolisme, akhirnya mendekati energi

kegagalan, ketika otak mencoba mengembalikan ionichomeostasis

melalui peningkatan aktivitas ion yang bergantung pada ATP

pompa (dibahas nanti). Peningkatan intraseluler

Konsentrasi Ca21 yang dihasilkan dari berlebihan

pensinyalan glutamat juga menyebabkan kerusakan sel

melalui berbagai mekanisme tambahan,

termasuk (1) aktivasi kalsium destruktif yang bergantung

protease (yaitu, calpains dan caspases),

(2) generasi oksigen reaktif yang merusak

dan spesies nitrogen, dan (3) kerusakan mitokondria

(disebabkan oleh kelebihan Ca21) dan mitokondria

pembentukan pori transisi permeabilitas, yang mengarah ke

peristiwa apoptosis.58-60 Proses semacam itu telah terjadi

dijelaskan dalam konteks somatik fokus dan difus,

perubahan aksonal, dan vaskular yang dijelaskan sebelumnya,

operan pada berbagai derajat sepanjang

spektrum dari TBI ringan hingga berat. Misalnya, dalam

konteks kematian sel yang diinduksi TBI, itu dinyatakan

bahwa peningkatan sel intraseluler lebih sederhana

tingkat Ca21 gratis akan menggerakkan mesin seluler

menuju apoptosis, sedangkan glutamat berlebihan

aktivasi reseptor dengan Ca21 yang meningkat pesat

level mempromosikan acara nekrotik.

PERUBAHAN METABOLIK

Bersamaan dengan perubahan yang dijelaskan sebelumnya

pada eksitotoksisitas dan fluks ionik, perubahan metabolik

terjadi setelah TBI dari semua keparahan; dengan daerah,

kelainan multifokal, dan / atau global dalam metabolisme

kemungkinan terjadi sebagai akibat dari

gangguan sirkuit dan jaringan yang diinduksi cedera

destabilisasi dijelaskan sebelumnya. Sangat penting

peristiwa yang memicu beberapa disfungsi metabolisme adalah

peningkatan pelepasan amino rangsang

asam, terutama glutamat, ke ekstraseluler

milieu berikut injury.45,61-63 Fluks ionik yang dihasilkan

dari kenaikan dramatis, namun singkat dalam ekstraseluler

konsentrasi glutamat menginduksi ditandai

peningkatan penggunaan glukosa otak (dan akibatnya

akumulasi laktat ekstraseluler), mungkin

untuk mempromosikan pembentukan kembali homeostasis ionik

di wajah neuropatologis berkembang

ubah.61,64 Mengikuti periode singkat hiperglikolisis ini

dalam fase akut (yaitu, beberapa hari pertama

postinjury pada manusia), suatu pengurangan global dalam glikolisis

terjadi, bertahan hingga pemulihan, yang pada

manusia dapat berkisar dari minggu hingga bulan pasca cedera.

65–69 Perjalanan klinis pemulihan biasanya

sejajar dengan pemulihan glukosa otak normal

menggunakan.

Kemampuan untuk mendeteksi dan memantau yang sedang berlangsung

perubahan metabolik yang terkait dengan TBI telah

dimungkinkan oleh PET, mikrodialisis in vivo

(MD), dan spektroskopi resonansi magnetik proton

(dibahas di bagian lain dalam masalah ini). MD

pemantauan cairan interstitial otak dan PET

studi pencitraan fungsional telah mengungkapkan hipermetabolik /

urutan temporal hipometabolik

dijelaskan sebelumnya, ditandai dengan peningkatan akut

dalam metabolisme glukosa (dengan yang bersamaan

penurunan glukosa ekstraseluler) terlokalisasi

terutama dalam kontusio dan perikontusional

daerah dalam belahan bumi yang terlibat, dengan

lebih global, penurunan seragam (glukosa dan oksigen)

metabolisme yang terjadi pada titik waktu kemudian

postinjury.65-68,70,71 Urutan dan waktu yang serupa

Tentu saja dalam periode depresi metabolik

(sekitar 2 hingga 4 minggu) diamati terlepas dari apa pun

keparahan cedera, yang telah berspekulasi

untuk menghubungkan baik dengan durasi posttraumatic

kebingungan dan amnesia posttraumatic dalam jumlah sedang

untuk pasien yang mengalami difusi parah atau yang kurang

efek kognitif terbuka terkait dengan lebih

cedera difus ringan.3,72 Atau, perbedaan dalam

kompartementalisasi glukosa dalam bentuk ringan versus berat

TBI mungkin menjadi faktor.

Menurunnya kadar glukosa ekstraseluler itu

ciri pola MD terlihat selama akut

periode hipermetabolik setelah cedera sering terjadi

diparalelkan dengan peningkatan mikrodialisat laktat

kadar, menunjukkan pergeseran ke glikolisis anaerob.

73,74 Peningkatan kadar laktat otak secara bertahap

normalisasi setelah beberapa hari pada mereka yang bertahan hidup

episode traumatis, tetapi tetap tinggi 5-

hingga 10 kali lipat dari tingkat basal di TBI fatal.75 Meskipun

penelitian telah memvalidasi metabolisme glukosa–

pengukuran microdialysate terkait terhadap

menetapkan indeks metabolisme oksigen dan otak

aliran darah (yaitu, saturasi oksigen vena jugularis,

tekanan parsial oksigen dalam jaringan otak,

atau pengukuran PET) pada pasien yang terluka parah

dengan TBI yang menunjukkan episode iskemik yang dikonfirmasi, beberapa penelitian MD baru-
baru ini menyarankan itu

iskemia mungkin merupakan fenomena yang kurang umum di Indonesia

TBI dari yang diperkirakan sebelumnya dan itu meningkat

rasio laktat / piruvat terlihat pada pasien dengan TBI

alternatifnya dapat menunjukkan glukosa terbatas

pasokan atau penurunan jalur glikolitik

mesin (yaitu, kerusakan mitokondria) sebagai lawan

sampai kekurangan oksigen yang jelas.76-79 Pada pasien dengan berat

TBI, non-epidemi yang dijelaskan sebelumnya

eksitotoksisitas dan krisis metabolisme berhubungan

dengan penyebaran depolarisasi (penyebaran kortikal

depresi), yang merupakan gelombang patologis

depolarisasi neuron dan astrosit itu

merambat melalui materi abu-abu otak, menekan

aktivitas sinaptik seperti yang mereka lakukan .80

Menyebarkan depolarisasi baru-baru ini

dijelaskan berikut eksperimental dan klinis

TBI, di mana mereka dianggap berkontribusi

disregulasi ionik berkelanjutan dan krisis energi,

dan telah dikaitkan dengan hasil yang buruk.81-83

NEUROINFLAMMATION

Meskipun secara tradisional dianggap sebagai situs “imunologis

hak istimewa ”karena kurangnya a

sistem limfatik dan keberadaan yang relatif

BBB impermeable untuk mengaktifkan kekebalan / inflamasi

Sel, sekarang diakui bahwa CNS tidak

bukan merupakan sistem imunoprivil tetapi tetapi

melainkan, bahwa otak menunjukkan keunggulan klasik

peradangan setelah TBI.84

Respon peradangan otak pada cedera kepala multifaktorial, meliputi aktivasi sel imun sistem saraf
pusat dan infiltrasi serebral sel imun perifer karena rusaknya sawar darah otak yang memediasi
proses inflamasi melalui berbagai sitokin inflamasi, kemokin, molekul adhesi, spesies oksigen dan
nitrogen reaktif, dan faktor komplemen. Aktivasi lokal mikroglia sistem saraf pusat dapat bertahan
sampai berminggu-minggu setelah cedera kepala.

Meskipun peristiwa inflamasi ditimbulkan dalam

Menanggapi TBI fokus dan difus, sekuelnya

peradangan posttraumatic telah dominan

telah ditandai dalam konteks penghinaan fokal.

Kerusakan jaringan primer (somatik dan aksonal) diinduksi oleh trauma mekanik ke otak memicu
peradangan. . 87–89. Selain untuk memulung dan

fagositosis debris seluler, resistansi residen ini

sel pengawasan juga memediasi peradangan

melalui produksi berbagai sitokin inflamasi,

protease, dan spesies radikal bebas reaktif.

90–92 Melebihi dan di atas mikroglial akut ini

Menanggapi cedera, beberapa penelitian terbaru miliki

menunjukkan bahwa mikroglia dapat mempertahankan prima, atau

profil proinflamasi selama berminggu-minggu hingga berbulan-bulan setelahnya

efek akut dari cedera telah hilang.93 Memang

menduga bahwa ini prima dan mungkin hiperaktif

fenotip mikroglial berpotensi dapat mengatur

panggung untuk perubahan degeneratif yang lebih progresif

dan morbiditas pasien kronis, bersama dengan

peningkatan kerentanan terhadap penghinaan selanjutnya.

Bersamaan dengan inflamasi mikroglial lokal

responsnya adalah

infiltrasi dan akumulasi sel imun perifer serebral terjadi melalui ekstravasasi sawar darah otak
menyebabkan peningkatan permeabilitas yang disebabkan oleh gangguan mekanis atau dilatasi dan
kebocoran vaskular yang dimediasi oleh molekul inflamasi vasoaktif. Perekrutan sel imun perifer ke
yang terluka otak selanjutnya dipromosikan oleh endotel vaskular

perubahan (yaitu, upregulasi yang diinduksi sitokin dari

molekul adhesi, seperti adhesi antar sel

molekul-1) dan pelepasan kemokin

oleh resident CNS.98–100 peripheral infiltrasi

sel-sel imun yang paling terkait dengan TBI diinduksi

peradangan termasuk neutrofil dan

makrofag / monosit, keduanya memiliki

telah terbukti memediasi kejadian inflamasi dini

melalui pelepasan berbagai sitokin inflamasi,

protease, radikal bebas, dan peradangan lainnya

mediator (leukotrien dan prostaglandin) di

Selain seluler fagositosis dan / atau

puing terkait axotomy. Urutan acara

terkait dengan infiltrasi serebral perifer

sel imun sebagai respons terhadap fokus / kontusif

TBI melibatkan perekrutan neutrofilik awal di dalam

24 jam pertama postinjury diikuti oleh

keterlambatan perekrutan makrofag antara 36

dan 48 jam postinjury.94.101 Tidak adanya suatu

infiltrasi neutrofilik awal pada cedera difusif

Otak dianggap sebagai refleksi dari yang kurang terang-terangan

gangguan jaringan dan hanya BBB ringan / sedang

kompromi yang terkait dengan bentuk otak ini

cedera.

Investigasi TBI eksperimental dan klinis

telah melibatkan banyak faktor dalam peradangan

Menanggapi TBI. Khususnya, perubahan pada

konsentrasi regional, intratekal, dan sistemik

beberapa sitokin inflamasi (interleukin-1,

-1b, -6, -8, -10, -12, dan tumor necrosis factor)

telah diamati secara akut (dan beberapa kasus

kronis) periode pasca trauma setelah manusia

dan TBI eksperimental.102-107 Sitokin ini (dan kemokin terkait) memediasi peradangan oleh

mempromosikan eksitotoksisitas, merekrut kekebalan perifer

sel, meningkatkan permeabilitas serebrovaskular

(mengarah ke pembentukan edema), dan oleh

selanjutnya menyebarkan respon inflamasi

melalui aktivasi berkelanjutan sel-sel kekebalan tubuh.

Meskipun kebanyakan sitokin secara tradisional

terkait dengan kerusakan neuroinflamasi,

Temuan yang lebih baru menunjukkan faktor-faktor tertentu

dapat juga melayani neuroprotektif dan neurotropik

peran dalam otak yang terluka.104.108.109 Tergantung pada

konsentrasi mereka dan waktu / kondisi

ekspresi mereka mengikuti TBI, faktor-faktor seperti

interleukin-6 dan faktor nekrosis tumor juga dapat terjadi

melayani peran bermanfaat di otak yang terluka, mungkin

mengatur panggung untuk dan mempromosikan regeneratif

dan proses reparatif. Mekanisme yang mendasarinya

dikotomi ini kurang dipahami;

Namun, pemahaman yang lebih besar tentang dualitas

dari respon inflamasi sangat penting untuk

pengembangan intervensi terapeutik yang ditujukan

dalam mengurangi kerusakan yang dimediasi peradangan pada

otak yang terluka tanpa mengorbankan potensi

aspek menguntungkan dari respon inflamasi

untuk pemulihan.

FAKTOR COMORBID

Terlepas dari karakterisasi yang sebelumnya dirinci

tanggapan patofisiologis terhadap TBI,

respons biologis ini terjadi pada individu yang

memiliki perbedaan biologis yang dapat memodifikasi mereka

respons terhadap cedera. Umur adalah faktor utama, dengan

lansia biasanya memiliki hasil yang lebih buruk daripada

sebanding dengan orang dewasa muda yang terluka.110 Perbedaan genetik

juga dapat mempengaruhi hasil. Meskipun di dalamnya

masa kanak-kanak, beberapa set studi telah terlibat

variasi genetik sebagai faktor perancu, dengan

APOE4, BDNF, dan variasi genetik adenosin kinase

secara individual berkontribusi terhadap perbedaan pada pasien

hasil.111–114 Terakhir, seperti yang dilaporkan oleh

Kelompok studi TRACK-TBI, faktor-faktor lain, termasuk,

tetapi tidak terbatas pada, riwayat psikiatrik sebelumnya

gangguan, status sosial ekonomi, dan obat dan zat

penyalahgunaan, dapat berdampak buruk pada hasil.110