Anda di halaman 1dari 135

Buku Ajar

Farmakokinetik Klinik
Penting Untuk Dibaca…!
Penerbit
Adalah rekanan pengarang dalam menerbitkan sebuah buku.
Penerbit mempunyai hak untuk menerbitkan dan mendistri- Buku Ajar
busikan buku.

Farmakokinetik Klinik
Pengarang
Adalah pencipta naskah buku yang menyerahkan naskah
hasil karangannya kepada penerbit yang ditunjuk untuk
menerbitkan hasil karyanya. Pengarang mempunyai hak
penuh atas karyanya dan mendapat imbalan berupa royalti,
sesuai dengan perjanjian yang telah disepakati dengan
penerbit.
Pembajak
Adalah pihak luar yang tidak ada ikatan dengan pengarang
dan penerbit dalam hal apapun, maka sangat tidak dibenar-
kan untuk menerbitkan dan mendistribusikan buku.
Untuk menghargai dan menambah motivasi para penulis
dalam menghasilkan karya-karyanya untuk diterbitkan, Wiwin Herdwiani
hendaknya anda tidak menggunakan buku hasil bajakan. Jason Merari P,
Lucia Vita I

Kutipan Pasal 72:


Sanksi Pelanggaran Hak Cipta
(Undang-Undang No. 19 tahun 2002)

1. Barang Siapa dengan sengaja dan tanpa hak melakukan perbuatan se-
bagaimana dimaksud dalam pasal 2 ayat (1) Dipidana dengan pidana
penjara masing-masing paling singkat 1(satu) bulan dan/atau denda paling
sedikit Rp. 1.000.000.00, (satu juta rupiah) atau pidana penjara paling
lama 7 (tahun) tahun dan/atau denda paling banyak Rp. 5.000.000.000.00,
(lima milyar rupiah).
2. Barang siapa dengan sengaja menyiarkan, memamerkan, mengedarkan
atau menjual kepada umum suatu hak cipta atau barang hasil pelanggaran
Hak Cipta atau Hak terkait sebagaimana dimaksud pada ayat (1) dipidana
dengan pidana penjara paling lama 5 (lima) tahun dan/atau denda paling
banyak Rp. 500.000.000.00 (lima ratus juta rupiah). Penerbit : Trans Info Media, Jakarta
Blog : www.transinfotim.blogspot.com

ii Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik iii


Buku Ajar Farmakokinetik Klinik
Penulis : Wiwin Herdwiani
Jason Merari P
Lucia Vita I KATA PENGANTAR
Copy Editor : Ari M@ftuhin
Design Cover : Taufik Ismail
Anggota IKAPI, Jakarta

Diterbitkan pertama kali oleh


CV. Trans Info Media
Jl. Man 6 No. 74 Kramat Jati -- Jakarta Timur Alhamdulillah, puji syukur kehadirat Allah SWT atas lim-
Telp/Fax. (021) 87783328, 98782206 / Hp : 0813 1164 2419 pahan rahmat, berkah dan karunianya sehingga Buku Ajar
E-mail : penerbit_tim@yahoo.com Farmakokinetik Klinik dapat kami seleseikan. Buku Ajar
Facebook : Penerbit Buku Kesehatan Twitter : @BukuTim Farmakokinetik Klinik ini kami susun untuk melengkapi
Blog : www.transinfotim.blogspot.com
perkuliahan mahasiswa Farmasi, Apoteker dan mahasiswa
Hak cipta dilindungi Undang-Undang kesehatan lainnya yang membutuhkan informasi mengenai
Dilarang mengutip, memperbanyak dan menerjemahkan bagaimana pengaturan dosis obat sesuai perubahan fisiolo-
sebagian atau seluruh isi buku ini dalam bentuk apapun tanpa gis pasien yang mempengaruhi profil Farmakokinetikanya.
izin tertulis dari penerbit
Terimakasih disampaikan kepada Prof. Dr. R. Oetari.,SU.,M.
M.,M.Sc.,Apt. selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas
Cetakan Pertama : 2016 Setia Budi beserta staf. Terimakasih juga disampaikan ke-
pada Prof. Dr. Lukman Hakim.,M.Sc.,Apt atas bimbingan
dalam proses penulisan buku ini. Terimakasih kepada Prof.
Perpustakaan Nasional : Katalog Dalam Terbitan (KDT) Dr. Andreanus A Soemardji.,Apt yang telah memberikan se-
mangat dan motivasi dalam penulisan buku ini. Terimakasih
Herdwiani, Wiwin
Buku Ajar Farmakokinetik Klinik / Wiwin Herdwiani, kepada Dr. Gunawan Pamudji Widodo.,M.Si.,Apt yang telah
Jason Merari P, Lucia Vita I ; Jakarta: Trans Info Media, berkontribusi dalam editing dalam penyempurnaan buku
2016 ini, Bpk Sunardi.,S.Si.,M.Si atas dorongan semangat untuk
Ukuran Buku : 14 x 21 cm; x + 253 hal menyeleseikan buku, seluruh rekan-rekan dosen dan staf di
ISBN : Fakultas Farmasi Universitas Setia Budi dan semua pihak
yang telah ikut membantu dalam penyelesaian buku ini.

iv Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 


Kami menyadari tidak ada gading yang tak retak, buku ini
masih sangat jauh dari sempurna. Karenanya kritik dan saran
terhadap penyempurnaan buku ini sangat diharapkan dan
kami sampaikan terimakasih sebelumnya. Semoga buku ini
dapat memberi maanfaat bagi mahasiswa Fakultas Farmasi HALAMAN PERSEMBAHAN
dan Profesi Apoteker khususnya dan bagi semua pihak yang
membutuhkan.

Surakarta, 28 Nopember 2015

Penulis

Karya kecil ini kami persembahkan untuk Agama, Bangsa & Negara
Almarhum Bapak H. Musadi serta Ibu Hj. Sujatun
Suami tercinta Nur K Zuhud.,ST. atas cinta, kasih sayang & supportnya
(Penulis utama : Wiwin Herdwiani)

vi Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik vii


KATA SAMBUTAN

Obat atau dalam Bahasa ilmiah disebut Farmakon dan di-


pelajari dalam ilmu Farmakologi. Suatu bahan dapat disebut
obat harus mempunyai karakteristika, keamanan dan manfaat
atau efek yang jelas. Suatu bahan tidak akan digunakan se-
bagai obat dalam upaya pengobatan bilamana karakteristika
dan keamanan serta efeknya tidak jelas. Tanpa dasar adanya
karakteristika obat yang jelas tidak dapat dinyatakan keaman-
an dan efek obat. Kajian aktivitas obat merupakan kajian hasil
antaraksi antara obat sebagai bahan kimia alami, semisintesa
maupun sintesa penuh dengan sifat kimia dan fisikanya, de-
ngan tubuh sebagai sistem biologi yang biodinamik memper-
tahankan homeostasisnya, sehingga antaraksi antara obat
dengan tubuh ini merupakan antaraksi khemobiodinamik. Di
dalam farmakologi, antaraksi obat dengan tubuh yang meru-
pakan antaraksi khemobiodinamik ini terjadi dalam dua pro-
ses utama yaitu pengaruh obat terhadap tubuh, yang dikenal
sebagai efek obat yang dimanfaatkan, efek samping dan efek
toksik obat, disebut kajian proses Famakodinamika, dan res-
pon tubuh terhadap obat yang masuk ke dalam tubuh, yang
dikenal sebagai nasib obat dalam tubuh, disebut kajian proses
Farmakokinetika. Resultante atau gabungan dari dua proses
farmakodinamika dan farmakokinetika yang merupakan hasil
antaraksi khemobiodinamika ini yang menghasilkan aktivitas

viii Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik ix


obat secara kualitatif (jenis efek obat) dan kuantitatif (kekua- sis bagi obat yang mempunyai nilai keamanan sempit yang
tan efek obat dan lamanya efek obat). Kajian farmakodinami- dinyatakan dengan indeks terapi obat perlu diperhatikan
ka menceritakan bagaimana obat beraktivitas menghasilkan dalam praktik klinik agar pemakaian obat tetap terjamin ke-
efeknya atau mekanisme kerja obat dalam menghasilkan efek amanannya. Pengaturan penggunaan jumlah obat atau dosis
sedangkan kajian farmakokinetika menceritakan bagaimana obat didasarkan kajian farmakokinetik klinis khususnya me-
tubuh menanggapi obat dengan fungsi fisiologi tubuh yang lalui hasil evaluasi monitoring dosis pada penderita (TDM =
mendasari efek obat secara kuantitatif. Keamanan obat di- “Therapeutic Dose Monitoring”, monitoring kadar obat dalam
nyatakan sebagai Indeks Terapi yaitu merupakan perban- plasma) perlu dilakukan untuk penyesuaian dosis yang tepat
dingan dosis yang memberikan kematian pada 50% populasi dan aman. Dalam bab selanjutnya (bab 8 – 11) juga diba-
(DL50) dan dosis bermanfaat terapi/efektif pada 50% populasi has pengaturan dosis bagi obat obat yang diperlukan tetapi
(DE50), dimana makin besar nilai ini, makin aman obat yang mempunyai indeks terapi kecil. Bahasan farmakokinetika
bersangkutan. Efektivitas obat sangat ditentukan oleh kadar obat dengan indeks terapi kecil ini juga dilengkapi dengan
obat dalam tubuh dalam hal ini dalam plasma tubuh. Dengan bahasan interaksi obatnya. Dengan demikian kajian farmako-
demikian ketepatan dosis terapi merupakan bagian dari kajian kinetika klinis menjadi lengkap dengan contoh pemanfaatan-
di dalam farmakokinetika obat tersebut. nya dalam praktek klinis pemakaian obat dengan indeks te-
Buku “Buku Ajar Farmakokinetika Klinik” yang disusun di- rapi sempit.
antaranya oleh kedua promovendus saya, Sarjana/Magister Sebagai buku ajar penyusun telah melengkapinya dalam akhir
Farmasi dan Apoteker, Sdri. Wiwin Herdwiani dan Sdr. Jason tiap bab suatu proses hasil kajian bab berupa evaluasi kajian.
Merari P dimana keduanya bekerja sebagai dosen perguruan Pengerjaan soal pada bagian evaluasi merupakan kajian hasil
tinggi farmasi, membahas tentang Kajian Farmakokinetika pengertian dari isi bab yang bersangkutan, mahasiswa atau
Klinis, kajian kemanfaatan farmakokinetika dalam peng- pembaca dapat mengevaluasi diri tingkat tangkapan penger-
gunaan obat dalam upaya pengobatan untuk tujuan peng- tiannya sekaligus sebagai umpan balik ketepatan susunan
gunaan obat yang rasional, tepat penggunaannya. Bahasan dan isi kajian tiap bab (khususnya bagi penyusun).
dalam buku ini dimulai dengan bab pengertian dan dasar Buku “Farmakokinetik Klinik” sebagai buku ajar yang disusun
farmakokinetika klinik, kemudian secara runut dibahas isi oleh tiga orang calon doktor bidang farmakologi ini sangat
kajian farmakokinetika, kadar obat dalam tubuh yang digam- baik, sangat berguna khususnya dalam proses pembelajaran
barkan dengan kadar obat dalam plasma darah, parameter ilmu farmakokinetika dan ilmu yang berkaitan. Saya anjurkan
farmakokinetik yang penting dalam pengaturan penggunaan dapat digunakan sebagai buku ajar bidang farmakokinetika
obat, konsep biodinamika pengaturan kadar obat dalam tu- klinik khususnya bagi prodi Farmasi.
buh yang berhubungan dengan dosis pemakaian obat pada
Sebagai promotor kedua penyusun buku ini, tentu saya
penderita dalam berbagai keadaan, usia, obesitas dan gang-
bergembira dan merupakan suatu kehormatan menyampai-
guan ginjal. Kondisi fungsi fisiologi tubuh penerima obat
kan kata pengantar bagi Buku Ajar Farmakokinetika Klinik
dapat mempengaruhi efek obat yang terjadi. Pengaturan do-

 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik xi


ini, dengan besar harapan berguna bagi proses pembelajar-
an mahasiswa dan perkembangan ilmu farmakokinetika dan
farmasi klinik. Saya bangga di tengah kesibukan penyelesai-
DAFTAR ISI
an disertasinya keduanya masih dapat menyelesaikan buku
ajar ini, akan tetapi saya berharap tetap memperhatikan dan
bersemangat dalam penyelesaian disertasinya.

Kata Pengantar............................................................... v
Bandung, 3 Desember 2015
Salam semangat dengan bijak, Halaman Persembahan................................................... vii
Kata Sambutan.............................................................. ix
Prof. Dr. Andreanus A. Soemardji, DEA, Apt. Daftar Isi......................................................................... xiii
Guru Besar di bidang Farmakologi Imunologi Bab 1 Pendahuluan Farmakokinetik Klinik.................. 1
Sekolah Farmasi, Institut Teknologi Bandung.
A. Definisi, Pengertian dan Tujuan.................................. 1
B. Farmakokinetik Dasar............................................... 5
C. Model Farmakokinetik............................................... 12
D. Rangkuman............................................................... 17
E. Evaluasi Kajian.......................................................... 22
Bab 2 Kadar Obat Dalam Plasma............................... 27
A. Arti Penting Kadar Obat Dalam Plasma..................... 27
B. Kurva Kadar Obat Vs Waktu Sampling....................... 30
C. Penetapan Kadar Obat Dalam Darah......................... 33
D. Intepretasi Klinik Terhadap Kadar Obat Dalam Darah.. 34
E. Rangkuman............................................................... 39
F. Evaluasi Kajian.......................................................... 42
Bab 3 Parameter Farmakokinetik Dalam Regimen Dosis.. 47
A. Parameter Farmakokinetika....................................... 47
B. Parameter Farmakokinetik Dalam Berbagai Model
Kompartemen............................................................ 52

xii Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik xiii
C. Parameter Farmakokinetik Dalam Pengaturan Dosis... 58 Bab 7 Regimen Dosis Pada Obesitas.......................... 149
D. Regimen Dosis dan Rancangan Regimen Dosis........... 60 A. Obesitas.................................................................... 149
E. Rangkuman............................................................... 68 B. Pola ADME................................................................ 154
F. Evaluasi Kajian.......................................................... 70 C. Rangkuman............................................................... 159
Bab 4 Konsep Klirens Obat dan Regimen Dosis Pada D. Evaluasi Kajian.......................................................... 162
Gagal Ginjal............................................................... 75 Bab 8 Regimen Dosis Teofilin..................................... 165
A. Klirens....................................................................... 75 A. Teoilin........................................................................ 165
B. Ekskresi Obat Melalui Ginjal...................................... 80 B. Dosis Teoilin.............................................................. 167
C. Efek Penyakit Ginjal Terhadap Proil C. Parameter Yang Harus Dimonitor............................... 168
Farmakokinetika Obat............................................... 85
D. Fase ADME............................................................... 169
D. Penyesuaian Dosis Pada Penderita Gangguan Ginjal.. 87
E. Hubungan Konsentrasi Vs Respon.............................. 173
E. Menghitung Kecepatan Filtrasi Glomerulus................ 88
F. Interaksi Obat............................................................ 175
F. Rangkuman............................................................... 97
G. Rangkuman............................................................... 177
G. Evaluasi Kajian.......................................................... 100
H. Evaluasi Kajian.......................................................... 180
Bab 5 Regimen Dosis Pada Pediatri............................ 105
Bab 9 Regimen Dosis Digoxin.................................... 183
A. Pendahuluan.............................................................. 105
A. Digoxin...................................................................... 183
B. Pola ADME Pediatri.................................................... 108
B. Pola ADME................................................................ 187
C. Dosis Pada Pediatri.................................................... 119
C. Pengaturan Dosis Untuk Digoxin................................ 188
D. Rangkuman............................................................... 124
D. Interaksi Obat............................................................ 191
E. Evaluasi Kajian.......................................................... 127
E. Rangkuman............................................................... 195
Bab 6 Regimen Dosis Pada Geriatri............................ 131 F. Evaluasi Kajian.......................................................... 198
A. Terminologi Medis Geriatri......................................... 131 Bab 10 Regimen Dosis Aminoglikosida....................... 201
B. Proil Farmakokinetika Geriatri................................... 133
A. Aminoglikosida.......................................................... 201
C. Regimen Dosis Geriatri.............................................. 141
B. Hubungan Efek Dengan Konsentrasi Plasma............. 206
D. Rangkuman............................................................... 143
C. Profil Farmakokinetika Aminoglikosida...................... 207
E. Evaluasi Kajian.......................................................... 146
D. Pengaturan Dosis....................................................... 211
E. Formula Farmakokinetika Aminoglikosida................ 213

xiv Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik xv


F. Interaksi Obat Dengan Aminoglikosida...................... 216

1
G. Rangkuman............................................................... 218
H. Evaluasi Kajian.......................................................... 221
Bab 11 Regimen Dosis Fenitoin................................. 225 
A. Fenitoin..................................................................... 225
B. Hubungan Efek Dengan Konsentrasi Plasma............. 229
C. Parameter Farmakokinetika....................................... 232
PENDAHULUAN
D. Pengaturan Dosis....................................................... 235 FARMAKOKINETIK KLINIK
E. Hal-Hal Yang Harus Dimonitor.................................... 236
F. Interaksi Fenitoin Dengan Beberapa Obat Yang Lain...... 238
G. Rangkuman............................................................... 240
H. Evaluasi Kajian.......................................................... 245 Standar Kompetensi :
Setelah mendapatkan materi ini diharapkan mahasiswa
Biodata Pengarang......................................................... 249
mampu menjelaskan definisi farmakokinetik klinik dan
Daftar Pustaka................................................................ 251 mengetahui tujuan farmakokinetik klinik.
Kompetensi Dasar :
Mahasiswa sudah memahami farmakokinetik dasar.

A. Definisi, Pengertian dan Tujuan

Apa yang dimaksud dengan farmakokinetik? Farmakokinetik


dikenalkan definisinya pertama kali oleh Dost pada tahun
1953, yaitu ilmu yang membicarakan hubungan kuantitatif
antara obat dan tubuh (Raaflaub, 1980). Definisi farmako-
kinetik yang lain adalah bagian dari ilmu farmakologi yang
mempelajari tentang nasib obat di dalam tubuh meliputi ab-
sorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi (Shargel et al.,

xvi Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 


2012). Adapun definisi yang lebih jelas adalah sebagai beri- menurut medical dictionary dijelaskan bahwa farmakodina-
kut, farmakokinetik adalah bagian dari ilmu farmakologi yang mik adalah suatu bagian dari ilmu farmakologi yang mem-
khusus mempelajari perubahan konsentrasi obat dan meta- pelajari bagaimana aksi atau efek obat pada makhluk hidup
bolitnya di dalam darah dan jaringan sebagai fungsi dari waktu (Farlex et al., 2013).
sebagai hasil dari proses yang dilakukan tubuh terhadap obat, Farmakodinamik merujuk pada hubungan antara konsentrasi
yaitu absorpsi, transport, biotransformasi (metabolisme), dis- obat pada reseptor (CR) atau target aksi obat dan respon far-
tribusi dan ekskresi (Tan & Raharja, 2007). Farmakokinetika makologi, termasuk efek biokimia dan fisiologis yang mem-
menggunakan model matematika untuk menguraikan pro- pengaruhi interaksi obat dengan reseptor. Interaksi suatu obat
ses-proses absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi, dengan suatu reseptor menyebabkan inisiasi suatu urutan
dan memperkirakan besarnya kadar obat dalam plasma se- kejadian molekuler yang menghasilkan suatu respons farma-
bagai fungsi dari besarnya dosis, interval pemberian dan wak- kologis atau toksik. Model farmakokinetik-farmakodinamik
tu (Shargel et al., 2012). disusun untuk mengaitkan kadar obat dalam plasma dengan
Tabel 1 menjelaskan bagaimana posisi farmakokinetik dan konsentrasi obat pada target aksi obat (Shargel et al., 2005).
farmakodinamik diantara disiplin ilmu kefarmasian terkait. Mengapa kita harus mempelajari farmakokinetik dan farma-
Dalam tabel 1 tersebut juga disampaikan bahasan dari ber- kodinamik? Karena kita harus bisa menghitung kebutuhan
bagai disiplin ilmu yang memiliki kaitan sangat erat dengan terapi obat pasien secara individu. Seperti diketahui bahwa
farmakokinetik dan farmakodinamik. dalam penemuan dan pengembangan obat baru diperlukan
Tabel 1. Displin ilmu yang berkaitan dengan beberapa tahapan uji, yang di antaranya digunakan untuk me-
Farmakokinetik dan bahasannya (Ritschel & Kearns, 2009) nentukan aturan dosis optimum pada subyek pasien. Berdasar
uji ini selanjutnya industri farmasi akan memproduksi obat
Bahasan Disiplin Ilmu dalam dosis yang sesuai untuk menghasilkan respon farma-
kologi yang diinginkan pada sebagian besar populasi pasien
Teoritis
} Farmasetika

}
In vitro yang diharapkan. Akan tetapi variasi individu akan meng-
In vivo Biofarmasetika/bioteknologi
hasilkan respon subterapetik (konsentrasi obat di bawah kon-

}}
Absorpsi
Distribusi Farmakokinetik sentrasi efek minimal) atau toksik (konsentrasi obat di atas
Metabolisme
Ekskresi Farmakodinamik konsentrasi toksik minimum), yang selanjutnya memerlukan
Respon/efek obat penyesuaian dosis (Shargel et al., 2012).
Gambar 2 menjelaskan bagaimana ilmu farmakokinetik
Apa yang dimaksud dengan farmakodinamik? Farmakodina- dan farmakodinamik saling berkaitan. Farmakokinetik dan
mik merupakan bagian dari ilmu farmakologi yang mempela- Farmakodinamik sangat bermanfaat di dalam pengaturan
jari bagaimana suatu obat itu bekerja menghasilkan efek far- dosis secara individual (Ritschel dan Kearns, 2009).
makologi yang diinginkan (Tan & Raharja, 2007). Sedangkan

 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 


Pemberian obat B. Farmakokinetik Dasar
Absorpsi
Farmakokinetik
Obat dalam Konsentrasi obat dalam
Obat Studi farmakokinetik mencakup baik pendekatan eksperi-
Jaringan dimetabolisme
sirkulasi sistemik
mental dan teoritis. Aspek eksperimental farmakokinetik
Eliminasi
distribusi meliputi pengembangan teknik sampling biologis, metode
Konsentrasi Obat
di Target Aksinya
analitik untuk pengukuran obat dan metabolit dan prosedur
Toksisitas
yang memfasilitasi pengumpulan dan manipulasi data. Aspek
Farmakodinamik
Efek Farmakologi Respon Klinik
teoritis meliputi pengembangan model farmakokinetik yang
memprediksi disposisi obat setelah pemakaian obat (Shargel
Efektivitas
et al., 2012).
Disposisi obat setelah pemakaian obat dalam tubuh dapat di-
Gambar 1. Keterkaitan antara farmakokinetik dan farmakodinamik
uraikan ke dalam beberapa tahapan yaitu absorpsi, distribusi,
metabolime dan ekskresi (ADME). Masing-masing tahapan
Apa yang dimaksud dengan farmakokinetik klinik? Merupakan
dapat dijelaskan secara singkat sebagai berikut.
kinetika obat yang diaplikasikan dalam pengobatan pasien
(Sutarno, 2009). Farmakokinetik klinik merupakan penera- Absorpsi adalah suatu proses pemindahan obat dari tempat
pan metode farmakokinetik untuk terapi obat yang menca- absorpsi menuju ke sirkulasi sistemik (darah) (Shargel et al.,
kup suatu pendekatan multidisiplin untuk strategi pemberian 2012). Jadi target absorpsi adalah obat sampai di sirkulasi
dosis yang optimal individual yang didasarkan pada kondisi sitemik (darah), terutama untuk obat-obat yang diberikan
penyakit pasien dan pertimbangan spesifik pasien (Shargel et secara ekstravaskuler seperti oral, intramuskular, sub kutan,
al., 2012). Definisi farmakokinetik klinik lebih lengkap menu- intra tekal, intra dermal, rektal dan topikal. Dijelaskan pula
rut Ritschel & Kearns adalah aplikasi terhadap prinsip-prinsip bahwa sebelum obat diabsorpsi obat harus dapat dilepaskan
farmakokinetik untuk mendapatkan pengobatan individual dulu dari formulanya. Terdapat beberapa mekanisme absorpsi
pasien yang aman dan efektif agar tercapai optimasi terapi obat diantaranya difusi pasif, transport konektif, transport aktif,
obat (Ritschel & Kearns, 2009). Sedangkan menurut Dipiro, transport terfasilitasi, transport pasangan ion dan endositosis
farmakokinetik klinik merupakan ilmu yang menjelaskan (pinositosis) (Ritschel & Kearns, 2009). Tabel 2 merangkum
tentang absorpsi, distribusi, metabolisme dan eliminasi obat serangkaian mekanisme absorpsi obat dan karakteristik
di dalam terapi obat pada pasien (Dipiro, 2014). Tujuan dari absorpsi obat (Ritschel & Kearns, 2009).
farmakokinetik klinik adalah agar tercapai optimalisasi terapi
individual penderita, termasuk dalam hal ini : meningkatkan
efikasi tanpa toksisitas (efek samping) dan meminimali-
sasi toksisitas (efek samping) tanpa mengorbankan efikasi
(Sutarno, 2000).

 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 


Tabel 2. Mekanisme absorpsi obat Dan terdapat juga faktor yang mempengaruhi absorpsi obat
(Ritschel & Kearns, 2009) berkaitan dengan pasien seperti, rute pemberian obat, pH
lambung dan juga waktu pengosongan lambung. Maka dalam
Mekanisme Karakteristik Contoh farmakokinetik klinik hal-hal tersebut harus diperhatikan se-
Difusi pasif pKa, koefisien partisi Asam organik lemah, hingga bisa ditetapkan pengaturan dosis secara individual
pH di dalam dan di luar basa organik lemah,
membran, gradien konsen- organik non elek- agar tercapai optimalisasi terapi (Sutarno, 2000).
trasi, luas permukaan dan trolit (alkohol, urea,
ketebalan membran, koefisien amidopirin), beberapa
Distribusi adalah kemampuan obat melintasi membran
difusi. glikosida jantung. sehingga bisa menuju ke tempat aksinya. Distribusi obat
Transport konektif Diameter pori =7 A, perbe- Elektrolit anorganik sangat tergantung di antaranya pada permeabilitas membran.
daan tekanan hidrostatika, dan organik sampai Gambar 2 menunjukkan bahwa hanya obat bebas (tidak
luas permukaan dan kete- 150-400, ion sulfona-
balan membran, jumlah pori, mid. terikat protein) sajalah yang bisa melintasi membran.
viskositas.
Transport aktif Pembawa, melawan gradien Na, K, I, hexone, Extracellular Fluid Intracellular
konsentrasi, melawan poten- monosakarida, asam
sial elektrokimia, transport amino, asam organik Drug Bound to Drug Bound to
PLASMA
saturasi, spesifik, inhibisi kuat dan basa kuat Nonactive Sites Nonactive Sites
kompetitif. (fenol), fosfat organik,
glikosida jantung,
pirimidin, vitamin B,
testosteron, estradiol,
Drug Free Drug Free Drug
5- fluouracil, Fe, Ca.
Transport terfasili- Pembawa, spesifik, inhibitor Vitamin B 11, fexof- DISTRIBUTION
tasi kompetitif, transport saturasi enadin, flouroquinolon,
dengan gradien konsentrasi. antiinflamatory non
Drug Bound to Receptor
steroid, statin, epine- (Biologic Effect)
Capillary Cellular
frine, kolin, dopamin,
Endothelium Membrane
guanidin, antiaritmia,
antihistamin.
Pasangan ion Komplek anion-kation. Ammonium quartener, Gambar 2. Distribusi obat di dalam tubuh (Ritschel & Kearns, 2009).
asam sulfonat.
Endositosis/pinosi- Lemak, gliserin, telur
tosis parasit, vitamin ADEK,
partikel plastik, sel
jamur, insulin, ferritin.

Berdasar tabel 2 dapat dijelaskan bahwa terdapat beberapa


karakteristik obat yang mempengaruhi absorpsi obat seperti
derajat ionisasi, berat molekul, kelarutan dan formulasinya.

 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 


Tempat kerja (reseptor)
Depot Jaringan diikat oleh protein yang bersifat basa yaitu albumin (Sutarno,
Terikat Bebas Bebas Terikat
2000).

SIRKULASI
Penurunan konsentrasi dalam plasma setelah pemakaian
SISTEMIK
obat diakibatkan oleh eliminasi/penghilangan obat dari
tubuh. Eliminasi sebagian besar dari tubuh melibatkan proses
ABSORPSI Obat Bebas EKSKRESI metabolisme dan ekskresi. Pengetahuan tentang fraksi obat
yang dieliminasi melalui metabolisme dan fraksi obat yang
Obat Terikat Metabolit dieliminasi melalui ekskresi merupakan informasi yang
bermanfaat untuk meramalkan apakah suatu perubahan
BIOTRANSFORMASI dalam eliminasi obat kemungkinan dipengaruhi oeh penyakit
renal, hepatik atau interaksi obat-obat (Shargel et al., 2012).
Gambar 3. Distribusi obat di dalam tubuh (Ritschel & Kearns, 2009).
Sebagian besar obat yang diberikan kepada pasien harus me-
Dalam gambar 3 dapat dijelaskan bahwa hanya obat yang miliki sifat lipofil agar bisa diabsorpsi dari saluran pencernaan.
bebas saja yang bisa melintasi membran sehingga bisa terdis- Setelah diabsorpsi obat akan terdistribusi ke dalam darah
tribusi sampai target aksinya (reseptor) maupun sampai pada dan ada yang terikat protein plasma, dan juga terdistribusi ke
jaringan. Selanjutnya dapat dijelaskan bahwa ikatan protein dalam jaringan lemak yang justru akan menambah derajat li-
plasma sangat mempengaruhi distribusi obat, di mana obat pofilisitasnya. Sehingga tidak akan dapat diekskresikan oleh
yang sudah terikat protein plasma akan mengakibatkan obat ginjal melalui urin. Maka selanjutnya diperlukan suatu proses
tersebut tidak mampu melintasi membran/tidak dapat terdis- agar obat mejadi lebih polar atau hidrofilik agar obat bisa dike-
tribusi ke tempat aksinya dan memunculkan efek. Maka ap- luarkan dari tubuh. Proses inilah yang disebut dengan metabo-
likasi di dalam farmakokinetik dengan memahami distribusi lisme (Ritschel & Kearns, 2009).
obat, salah satu contohnya adalah bagaimana pengaturan
Metabolisme obat sebagian besar terjadi di liver, dan di liver
dosis obat pada penderita malnutrisi dimana diketahui pen-
juga dapat terjadi perubahan obat dari bentuk yang tidak ak-
derita malnutrisi adalah suatu keadaan dimana albumin atau
tif (prodrug) menjadi bentuk yang aktif. Terdapat dua fase
protein plasma pasien rendah. Apabila diberikan dalam dosis
reaksi metabolisme di hepar yaitu reaksi fase I oleh Sitokrom
yang seperti orang normal maka akan mengakibatkan lebih
P450 dan reaksi fase II. Pada reaksi fase I terdapat beberapa
banyak obat bebas yang berarti terjadi toksisitas terutama
jenis reaksi diantaranya hidrolisis, oksidasi, reduksi, demeti-
untuk obat yang memiliki volume distribusi rendah.
lasi, metilasi dan dehidrogenase alkohol. Enzim reaksi fase I
Adapun hanya protein tertentu saja yang mampu mengikat ditemukan dalam beberapa kompartemen subseluler terma-
obat sesuai dengan sifatnya, dimana : obat yang bersifat suk sitoplasma (alkohol dan aldehide dehydrogenase) dan
basa lemah akan diikat oleh protein yang bersifat asam ya- mitokondria (monoamine oksidase dan keton reduktase).
itu globulin. Sedangkan obat yang bersifat asam lemah akan Sedangkan pada reaksi fase II akan menghasilkan senyawa

 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 


yang lebih polar, terdapat beberapa tipe reaksi fase II di an- Tabel 3. Jalur Ekskresi Obat, Mekanisme dan Contoh Obat
taranya glisin konjugasi, glukoronida konjugasi, dan sulfat
Jalur
konjugasi. Dan juga semua enzim yang berperan dalam me- Mekanisme Contoh
Ekskresi
tabolisme xenobiotik (Ritschel & Kearns, 2009). Gambar 4 Urine Filtrasi glomerulus Sebagian besar obat bebas (tidak
menjelaskan bagaimana jalur metabolisme obat (Ristchel & Sekresi aktif tubuli terikat protein), ion asam salisilat,
Difusi pasif. PAH, N-metil nikotinamid, PAB,
Kearns, 2009). penicillin, Sulfa dimetil pirimidin,
sulfa etil tia diaol, asetil sulfonamid,
Ekskresi obat merupakan eliminasi akhir atau hilangnya klorotiazida
obat dari tubuh. Proses ini bisa terjadi melalui, paru-paru ya- Empedu Transport aktif, difusi Ammonium quartener, strychnin,
itu dikeluarkan melalui nafas, saliva, keringat juga air susu. pasif, pinositosis. quinine, digitoxin, penicillin, strepto-
micin, tetrasiklin.
Empedu yaitu dikeluarkan melalui faeses dengan melalui
Intestine Difusi pasif dan sekresi Ion asam organik, doksisiklin.
sirkulasi hepatik serta eliminasi melalui ginjal merupakan dua empedu.
jalur utama ekskresi (Shargel et al., 2012). Saliva Difusi pasif dan Penicilin, tetrasiklin, tiamin, desok-
transport aktif. sikholat, etanol, eter.
Obat
Paru-paru Difusi pasif. Guaiacol, amonium klorida, iodida,
kamfer.
Konjugasi Keringat Difusi pasif. Asam organik lemah, basa lemah
Oksidasi (Cyp 450) (Glukoronidase dll) dan tiamin.
Air susu Difusi pasif dan Anestetika, antikoagulan, eritromi-
transport aktif. cyn, dan antibiotika yang lain.
Konjugasi
Metabolit Senyawa stabil

Senyawa Non Polar Jalur ekskresi obat selengkapnya dapat dilihat pada gambar
Senyawa polar
5. Dari gambar 5 dapat dijelaskan bahwa ekskresi obat bisa
melalui intestin, keringat (melalui pori-pori kulit), ginjal (me-
lalui urine), paru-paru, air susu ibu, saliva dan empedu.
Ekskresi Renal (urin) Eliminasi Empedu
Obat

Intestin Keringat

Ginjal Empedu
Gambar 4. Jalur Metabolisme Obat (Ristchel & Kearns, 2009)
Paru-paru Saliva
Dan tabel 3 disampaikan beberapa jalur ekskresi obat, me- Air susu Ibu
kanisme dan sekaligus contoh obatnya (Ritschel & Kearns,
2009). Gambar 5. Jalur Ekskresi Obat

10 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 11


dalam cairan tubuh dapat diasumsikan suatu bak yang berisi
C. Model Farmakokinetik
satu volume cairan yang berkesetimbangan dengan obat se-
cara cepat. Dan disebut sebagai model satu kompartemen ter-
Model farmakokinetik digunakan sebagai salah satu upaya
buka (dapat dilihat pada gambar 6). Konsentrasi obat dalam
untuk menyederhanakan stuktur tubuh manusia atau hewan
bak setelah dosis tertentu ditentukan oleh dua parameter : (1)
yang begitu kompleks sehingga mempermudah menerang-
Volume cairan bak yang melarutkan obat dan (2) laju elimi-
kan nasib obat (ADME) di dalam tubuh. Model farmakoki-
nasi obat per satuan waktu. Parameter Volume Distribusi dan
netik merupakan model matematika yang menggambarkan
Laju Eliminasi merupakan parameter tetap untuk suatu obat
hubungan antara dosis dan konsentrasi obat dalam setiap in-
tertentu (Shargel et al., 2012).
dividu (Hakim, 2000).
Parameter farmakokinetik adalah suatu besaran matematika
Cairan baru yang masuk Volume tetap Cairan Keluar
yang diturunkan dari model berdasar atas pengukuruan ka-
dar obat/metabolitnya dalam tiap kali sampling. Terdapat dua
parameter yaitu parameter primer dan parameter sekunder. Gambar 6. Perumpamaan model satu kompartemen terbuka. Jika volume bak
1,0 liter, cairan keluar 10 ml/menit. Maka fraksi obat yang diambil per satuan
Parameter primer adalah parameter yang tidak tergantung waktu 10/1000 atau 0,01 per menit.
pada parameter model yang lain dan hanya dipengaruhi oleh
kondisi fisiologis pasien. Parameter sekunder adalah para- Model Mammilary. Model Mammilary merupakan model
meter yang dipengaruhi oleh parameter primer (Shargel et yang paling umum digunakan dalam farmakokinetik. Model
al., 2012). Mammilary merupakan suatu sistem yang berhubungan
Suatu model dapat didasarkan secara empiris, fisiologis, atau sangat erat, karena seseorang dapat mengestimasi jumlah
kompartemental. Model empiris adalah praktis tetapi tidak obat dalam berbagai kompartemen setelah obat dimasukkan
terlalu bermanfaat dalam menjelaskan mekanisme proses ke dalam suatu kompartemen tertentu. Gambar 7 adalah
sesungguhnya dimana obat diabsorpsi, didistribusi dan die- beberapa model kompartemen yang digambarkan dengan
liminasi dalam tubuh. Model yang didasarkan pada fisiologis model Mammilary (Shargel et al., 2012).
juga memiliki beberapa keterbatasan, karena homogenisasi Model Caternary. Model Caternary terdiri atas kompartemen-
jaringan tidak praktis untuk subyek manusia, konsentrasi kompartemen yang bergabung satu dengan yang lain menjadi
obat di dalam liver dapat diestimasi dengan mengetahui rasio satu deretan kompartemen. Oleh karenanya model Caternary
ekstraksi liver untuk obat yang didasarkan pada pengetahuan tidak dapat dipakai pada sebagian besar organ yang fungsional
fisiologis dan komposisi biokimia dari organ-organ tubuh dalam tubuh yang secara langsung berhubungan dengan
(Shargel et al., 2012). plasma. Karenanya model ini jarang digunakan (Shargel et
Model kompartemental dinilai sebagai model yang sangat al., 2012). Gambar 8 merupakan model kompartemen yang
sederhana dan berguna dalam farmakokinetik. Obat yang di- digambarkan dalam model Caternary.
berikan secara intra vena bolus akan terdistribusi secara cepat

12 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 13


Model kompartemen 1 terbuka (injeksi iv)
Model kompartemen 3 terbuka (I.V)
k k12 k23
1 1 2 3
k21 k32
k
Model kompartemen 1 terbuka (ekstravaskuler)

ka k Gambar 8. Model kompartemen 3 terbuka (iv) dalam Caternary


(Shargel et al., 2012)
1

Pada gambar 9, diuraikan bahwa setelah suatu bentuk sediaan


obat sebelum mencapai target aksinya akan mengalami
Model kompartemen 2 terbuka (injeksi iv)
beberapa fase biofarmasetik (Liberasi, Disolusi, Absorpsi) dan
k12 fase farmakokinetika (Absorpsi, Distribusi, Metabolisme dan
1 2 Ekskresi). Setelah obat mencapai target site nya obat akan
k21
menghasilkan respon terapi. Akan tetapi jika terjadi perubahan
k fisiologis pasien maka akan mempengaruhi parameter
farmakokinetik obat yang pada akhirnya memerlukan suatu
Model kompartemen 2 terbuka (ekstravaskuler) dosis penyesuaian obat, sehingga optimalisasi terapi dapat
tercapai.
k12
ka
1 2
Parameter
k21 Fisiologis Normal Parameter
Sekunder
Penggunaan klinik
k Primer

LDADME

Model kompartemen 3 terbuka (iv) Parameter


Primer Berubah
Parameter
Sekunder Berubah
Berubah
Fisiologis berubah

k21 k13
Penyesuaian

2 1 3
k12 k31 Gambar 9. Perlunya penyesuaian dosis apabila terjadi perubahan fisiologis
(Sutarno, 2000)
k
Berikut adalah faktor-faktor fisiologis yang berubah sehingga
Gambar 7. Model kompartemen yang digambarkan dengan model Mammilary memicu penyesuaian dosis obat di antaranya : Faktor pen-
(Shargel et al., 2012) derita : usia pasien, pada pasien geriatri dan pediatri tentu-

14 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 15


nya memiliki pH lambung yang berbeda, waktu pengosongan tisi, pKa, asam, basa, ester, kompleks garam, bobot molekul.
lambung yang berbeda, kondisi flora usus yang berbeda. Pada Dan membran sel hanya permeabel terhadap senyawa tak
orang yang berusia di atas 65 tahun, lazimnya lebih peka ter- terion. Dengan kata lain, hanya obat yang bersifat non polar
hadap obat dan efek sampingnya, karena perubahan-peruba- sajalah yang mampu menembus membran, karena membran
han fisiologis, seperti menurunnya fungsi ginjal dan metabo- sel terdiri dari dua lapis lipid-protein (lipoprotein). Dengan
lisme hati, meningkatnya rasio lemak-air dan berkurangnya persamaan Handerson Hasselbach kita bisa menjelaskan
sirkulasi darah. Karena fungsi ginjal dan hati sudah menurun, perkiraan derajat ionisasi obat saat berhadapan dengan
maka eliminasi obat pun berlangsung lebih lambat. Selain membran di mana tergantung pKa obat dan pH sekitarnya,
itu, beberapa faktor seperti bakteri serta kekurangan nutrisi sehingga kita memperkirakan bagaimana absorpsi obat itu
makanan banyak terjadi pada manula yang akhirnya menu- (Sutarno, 2000).
runkan fungsi kerja hati. Berat badan pasien akan mempe- Faktor penyakit : status (derajat) penyakit juga turut me-
ngaruhi keberadaan jaringan adipose. Perbedaan massa otot, ngakibatkan perubahan dalam parameter farmakokinetika
aliran darah organ dan banyak cairan tubuh pada pria dan obat. Komplikasi penyakit, karena apabila penyakit yang
wanita mempengaruhi parameter farmakokinetik dari ba- diderita pasien lebih kompleks maka akan banyak obat yang
nyak obat. Beberapa penelitian juga menunjukkan perbedaan dikonsumsi oleh pasien dan sangat memungkinkan terjadinya
kecepatan metabolisme untuk beberapa jenis obat karena interaksi obat (Ritschel & Kearns, 2009).
perbedaan jenis kelamin. Banyak penelitian yang menguran-
Faktor organ : fungsi organ terutama yang berperan di dalam
gi dosis obat untuk wanita sebesar 10-20% dari dosis pria.
proses metabolisme dan eliminasi obat. Perfusi organ ginjal
Genetik, ras, etnis, variasi antar individu semuanya mempe-
dan hepar sangat mempengaruhi eliminasi obat dan bersihan
ngaruhi enzim Sitokrom P450 (Sutarno, 2000).
obat dari tubuh, metabolisme jaringan, sisa obat dalam ja-
Kondisi pasien termasuk gizi pasien, pada pasien yang me- ringan. Adanya gangguan pada kedua organ utama tersebut
ngalami malnutrisi jumlah albumin lebih sedikit, oleh karena akan mempengaruhi metabolisme dan ekskresi obat, yang
itu pengikatan obat pun berkurang, terutama obat-obat de- pasti parameter primer akan berubah dan secara otomatis pa-
ngan persentase ikatan protein besar, seperti anti-koagu- rameter sekunder juga berubah (Ritschel & Kearns, 2009).
lansia dan fenilbutazon. Hal ini berarti bahwa bentuk bebas
dan aktif dari obat-obat ini menjadi lebih besar dan bahaya D. Rangkuman
keracunan semakin meningkat. Sistem organ vital pasien dan
juga deplesi elektrolit juga merupakan kondisi pasien yang 1. Farmakokinetik merupakan bagian dari ilmu farmakologi
harus diperhatikan (Sutarno, 2000). yang mempelajari tentang nasib obat di dalam tubuh yaitu
Faktor Obat: bentuk sediaan obat, dosis obat, cara peng- absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi.
gunaan obat, interaksi obat, toleransi, dan sifat fisika-kimia 2. Farmakokinetik menggunakan model matematika untuk
obat, diantaranya adalah kelarutan, stabilitas, koefisien par- menguraikan proses-proses absorpsi, distribusi, metabo-

16 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 17


lisme, dan ekskresi, dan memperkirakan besarnya kadar sif, transport konektif, transport aktif, transport terfasili-
obat dalam plasma sebagai fungsi dari besarnya dosis, in- tasi, transport pasangan ion dan endositosis (pinositosis).
terval pemberian dan waktu. 10. Karakteristik obat yang mempengaruhi absorpsi obat
3. Model farmakokinetik-farmakodinamik disusun untuk seperti derajat ionisasi, berat molekul, kelarutan dan for-
mengkaitkan kadar obat dalam plasma dengan konsen- mulasinya. Dan terdapat juga faktor yang mempengaruhi
trasi obat pada target aksi obat dan menetapkan intensitas absorpsi obat berkaitan dengan pasien seperti, rute pem-
dan pelajaran obat. berian obat, pH lambung dan juga waktu pengosongan
4. Farmakodinamik merupakan bagian dari ilmu farma- lambung. Hal-hal tersebut harus diperhatikan dalam far-
kologi yang mempelajari bagaimana suatu obat itu makokinetik klinik sehingga bisa ditetapkan pengaturan
bekerja menghasilkan efek farmakologi yang diinginkan. dosis secara individual agar tercapai optimalisasi terapi.
Farmakodinamik disebut juga suatu bagian dari ilmu far- 11. Distribusi adalah kemampuan obat melintasi membran
makologi yang mempelajari bagaimana aksi atau efek sehingga bisa menuju ke tempat aksinya, sangat tergan-
obat pada makluk hidup. tung diantaranya pada permeabilitas membran, ikatan
5. Farmakokinetika klinik merupakan kinetika obat yang di- protein plasma sangat mempengaruhi distribusi obat.
aplikasikan dalam pengobatan pasien. 12. Eliminasi sebagian besar dari tubuh melibatkan proses
6. Farmakokinetik klinik merupakan penerapan metode metabolisme dan ekskresi. Pengetahuan tentang fraksi
farmakokinetik untuk terapi obat yang mencakup suatu obat yang dieliminasi melalui metabolisme dan fraksi obat
pendekatan multidisiplin untuk strategi pemberian dosis yang dieliminasi melalui ekskresi merupakan informasi
yang optimal individual yang didasarkan pada kondisi pe- yang bermanfaat untuk meramalkan apakah suatu pe-
nyakit pasien dan pertimbangan spesifik pasien. rubahan dalam eliminasi obat kemungkinan dipengaruhi
oleh penyakit renal, hepatik atau interaksi obat-obat.
7. Tujuan dari farmakokinetik klinik adalah agar tercapai op-
timalisasi terapi individual penderita, termasuk dalam hal 13. Metabolisme obat sebagian besar terjadi di liver, dan di
ini : meningkatkan efikasi tanpa toksisitas (efek samping) liver juga dapat terjadi perubahan obat dari bentuk yang
dan meminimalisasi toksisitas (efek samping) tanpa me- tidak aktif (prodrug) menjadi bentuk yang aktif. Terdapat
ngorbankan efikasi. dua fase reaksi metabolisme di hepar yaitu reaksi fase I
oleh Sitokrom P450 dan reaksi fase II.
8. Disposisi obat setelah pemakaian obat dalam tubuh dapat
diuraikan ke dalam beberapa tahapan yaitu absorpsi, dis- 14. Ekskresi obat merupakan eliminasi akhir atau hilangnya
tribusi, metabolime dan ekskresi (ADME). obat dari tubuh. Proses ini bisa terjadi melalui paru-paru
yaitu dikeluarkan melalui nafas, saliva, keringat juga air
9. Absorpsi adalah suatu proses pemindahan obat dari tem-
susu. Empedu yaitu dikeluarkan melalui feses dengan
pat absorpsi menuju ke sirkulasi sistemik (darah). Terdapat
beberapa mekanisme absorpsi obat di antaranya difusi pa-

18 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 19


melalui sirkulasi hepatik serta eliminasi melalui ginjal tan kompartemen. Oleh karenanya model Caternary tidak
merupakan dua jalur utama ekskresi. dapat dipakai pada sebagian besar organ yang fungsional
15. Model farmakokinetik merupakan model matematika dalam tubuh yang secara langsung berhubungan dengan
yang menggambarkan hubungan antara dosis dan kon- plasma. Karenanya model ini jarang digunakan.
sentrasi obat dalam setiap individu. 21. Perubahan fisiologis akan mengakibatkan perubahan
16. Parameter farmakokinetik adalah suatu besaran matema- parameter farmakokinetik primer, hal ini merubah para-
tika yang diturunkan dari model berdasar atas penguku- meter sekunder dan penggunaan kliniknya juga berubah.
ran kadar obat/metabolitnya dalam tiap kali sampling. Karenanya, diperlukan penyesuaian dosis untuk pasien
Terdapat dua parameter yaitu parameter primer dan pa- yang fungsi fisiologisnya berubah.
rameter sekunder. 22. Perubahan fungsi fisiologis dipengaruhi oleh penderita,
17. Model farmakokinetik dapat didasarkan secara empiris, karena usia pasien akan mempengaruhi kondisi organ
fisiologis, atau kompartemental. vital sehingga perlu penyesuaian dosis. Selain itu juga
karena perbedaan berat badan, massa otot, jenis kelamin
18. Model empiris adalah praktis tetapi tidak terlalu berman-
juga turut mempengaruhi.
faat dalam menjelaskan mekanisme proses sesungguhnya
dimana obat diabsorpsi, diidstribusi dan dieliminasi dalam 23. Bentuk sediaan obat, dosis obat, cara penggunaan obat,
tubuh. Model yang didasarkan pada fisiologis juga memi- interaksi obat, toleransi, dan sifat fisika-kimia obat, di an-
liki beberapa keterbatasan, karena homogenisasi jaring- taranya adalah kelarutan, stabilitas, koefisien partisi, pKa,
an tidak praktis untuk subyek manusia, konsentrasi obat asam, basa, ester, kompleks garam, bobot molekul, juga
di dalam liver dapat diestimasi dengan mengetahui rasio merupakan faktor yang turut memicu penyesuaian dosis.
ekstraksi liver untuk obat yang didasarkaan pada penge- 24. Kondisi pasien, termasuk status gizi pasien akan mem-
tahuan fisiologis dan komposisi biokimia dari organ-organ pengaruhi jumlah obat bebas sehingga merupakan faktor
tubuh. Model kompartemental dinilai sebagai model yang pemicu penyesuaian dosis.
sangat sederhana dan berguna dalam farmakokinetik. 25. Status (derajat) penyakit juga turut mengakibatkan pe-
19. Model Mammilary merupakan model yang paling umum rubahan dalam parameter farmakokinetika obat.
digunakan dalam farmakokinetik. Model Mammilary
merupakan suatu sistem yang berhubungan sangat erat,
karena seseorang dapat mengestimasi jumlah obat dalam
berbagai kompartemen setelah obat dimasukkan ke
dalam suatu kompartemen tertentu.
20. Model Caternary terdiri atas kompartemen-kompartemen
yang bergabung satu dengan yang lain menjadi satu dere-

20 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 21


d. Jawaban A dan C benar
E. Evaluasi Kajian
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali
Pilihlah salah satu jawaban yang paling benar ! 4. Berikut adalah karakteristik obat yang mempengaruhi ab-
1. Berikut pernyataan yang benar mengenai farmakokinetik: sorpsi obat, kecuali :

a. Farmakokinetik merupakan ilmu yang mempelajari a. Berat Molekul


tentang bagaimana aksi obat di tempat kerjanya b. Derajat ionisasi
b. Farmakokinetik mempelajari tentang nasib obat di c. Kelarutan
dalam tubuh d. Formulasi
c. Farmakokinetik meliputi Liberasi, Disolusi, dan Absorpsi e. Bukan salah satu jawaban di atas
obat
5. Dalam proses metabolisme obat, yang dimaksud dengan
d. Jawaban A dan C benar reaksi fase II adalah
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali a. Glycine conjugation
2. Apa yang dimaksud dengan model farmakokinetik? b. Oxidation
a. Model yang menggambarkan hubungan antara dosis c. Reduction
dan konsentrasi obat d. Jawaban A dan C benar
b. Model yang menuliskan bagaimana obat itu bekerja e. Semua jawaban benar tanpa kecuali
menghasilkan efek farmakologi
6. Faktor yang memicu penyesuaian dosis obat di antaranya
c. Model yang mengukur respon secara individu dan vari-
adalah penderita, berikut faktor-faktor yang benar menge-
abilitas salam populasi
nai ini :
d. Jawaban A dan C benar
a. Usia pasien
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali
b. Berat badan pasien juga berbeda
3. Mengapa ilmu farmakokinetik dan farmakodinamik pen- c. Genetik, ras
ting dipelajari?
d. Variasi antar individu
a. Karena dalam klinik perlu menghitung dosis secara in-
e. Semua pernyataan benar tanpa kecuali
dividual pada kasus-kasus tertentu
b. Karena kita ingin mengetahui bagaimana obat tersebut 7. Faktor obat yang berpengaruh terhadap perubahan dosis
memberikan efek farmakologi adalah :

c. Karena kita harus mencapai optimalisasi terapi indivi- a. Bentuk sediaan obat
dual penderita b. Cara penggunaan obat

22 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 23


c. Interaksi obat d. Jawaban A dan B salah
d. Sifat fisika kimia obat e. Bukan salah satu jawaban di atas
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali.
8. Faktor kondisi pasien yang turut merubah sehingga perlu
dilakukan penyesuaian dosis kecuali :
a. Gizi pasien
b. Organ vital
c. Usia pasien
d. Kondisi penyakit
e. Bukan salah satu jawaban di atas
9. pKa obat merupakan salah satu faktor obat yang turut me-
micu penyesuaian dosis, karena hal-hal berikut, kecuali :
a. Absorpsi sangat tergantung pada derajat ionisasi saat
berhadapan dengan membran
b. Hanya obat yang bersifat unionik saja yang permeable
terhadap membran
c. Dengan mengetahui pH sekitar maka kita bisa mem-
prediksi fraksi obat terion dan tak terion
d. Jawaban A dan B salah.
e. Bukan salah satu jawaban di atas
10. Pasien yang mengalami malnutrisi harus dilakukan pe-
nyesuaian dosis karena hal-hal berikut, kecuali :
a. Hanya diperlukan penyesuaian dosis untuk obat yang
terikat kuat protein
b. Tidak perlu dilakukan penyesuaian dosis untuk obat
dengan indeks terapi sempit.
c. Hanya obat bebas saja yang mampu melintasi mem-
bran dan menimbulkan efek farmakologi

24 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 25


2
KADAR OBAT DALAM
PLASMA

Standar Kompetensi :
Setelah mempelajari materi ini diharapkan mahasiswa
mengerti tentang arti penting penentuan kadar obat
plasma dalam farmakokinetik klinik.
Kompetensi Dasar :
Mahasiswa sudah memahami bagaimana penetapan
kadar obat dalam plasma.

A. Arti Penting Kadar Obat Dalam Plasma

Parameter farmakokinetik diperoleh berdasar data penetapan


kadar obat/metabolitnya dalam cairan hayati, dengan kata
lain konsentrasi obat merupakan unsur penting dalam penen-
tuan farmakokinetik individual/populasi. Konsentrasi obat
dapat ditentukan dalam berbagai cairan hayati seperti, da-
rah, urine, saliva, dan juga air susu ibu (Shargel et al., 2012).
Untuk dapat menilai suatu obat secara klinis, menetapkan

26 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 27


dosis, dan skema penakarannya yang tepat, perlu adanya untuk mendapatkan efek terapi yang diinginkan (Ritschel &
sejumlah data farmakokinetik. Khususnya mengenai kadar Kearns, 2009).
obat di tempat tujuan dan dalam darah, serta perubahan ka-
dar ini dalam waktu tertentu. Pada umumnya besarnya efek
obat tergantung pada konsentrasinya di target aksinya itu dan Farmakokinetik Farmakodinamik

ini berhubungan erat dengan konsentrasi plasma. Pada obat


yang absorpsinya baik, kadar plasma meningkat bila dosis- Pengaturan
Dosis
Konsentrasi Konsentrasi Efek
Plasma (Cp) Tempat Aksi
nya diperbesar (Sutarno, 2000).
Pengukuran kadar obat dalam plasma menggunakan metode
analisis hayati yang sudah tervalidasi, sehingga dihasilkan
informasi yang akurat untuk pemantauan farmakokinetik dan
Gambar 10. Hubungan penyesuaian dosis obat terhadap efek obat
klinis (Shargel et al., 2012). Kadar obat dalam plasma, yang (Ristchel & Kearns, 2009)
nilainya kurang lebih sama dengan konsentrasinya dalam
darah, dapat diukur dengan alat-alat modern dengan ketelitian Gambar11 berikut juga menunjukkan bahwa terdapat hubung-
dari satu per seribu mg (0,001 mg) (Sutarno,2000). an yang linier antara kadar obat didalam plasma dengan ka-
dar obat di dalam jaringan dan di dalam reseptor tempat aksi
Efek farmakologi dan efek toksik obat sering dikaitkan de-
obat. Peningkatan kadar obat dalam darah menggambarkan
ngan konsentrasi obat pada reseptor yang terdapat dalam
peningkatan kadar obat di tempat aksinya, sebaliknya menu-
sel-sel jaringan, sedangkan sel-sel jaringan diperfusi oleh
runnya kadar obat dalam darah menggambarkan penurunan
darah/plasma. Pengukuran kadar obat dalam plasma Cp
kadar obat dalam tempat aksinya. Hal tersebut bukan berarti
sangat relevan dalam memantau pengobatan, karena kadar
kadar obat dalam darah sama dengan kadar obat di tempat
obat dalam darah atau plasma terjadi keseimbangan dengan
aksinya (Sutarno, 2002).
kadar obat pada jaringan-jaringan, dengan demikian kadar
obat dalam darah mencerminkan kadar obat di tempat aksi Perbedaan kepekaan reseptor di tiap-tiap individu, dapat
(Sutarno, 2000). diatasi dengan melakukan pemeriksaan kadar obat dalam
plasma, sehingga pengaturan dosis individu dapat dilakukan.
Gambar 10 mengilustrasikan hubungan penyesuaian do-
Penyakit, makanan maupun obat lain dapat menyebabkan
sis obat terhadap efek obat. Berdasarkan gambar 10 dapat
interaksi dengan obat, dan akhirnya mempengaruhi fungsi fi-
dijelaskan bahwa kadar obat plasma (Cp) sangat tergantung
siologis organ tubuh. Hal ini dapat diatasi dengan melakukan
dengan dosis obat yang diberikan. Kadar plasma erat kaitan-
penetapan kadar obat dalam plasma sehingga perubahan-pe-
nya dengan kadar obat di reseptor (CR). Telah kita pelajari se-
rubahan tersebut dapat diatasi (Sutarno, 2000).
belumnya bahwa kadar obat di reseptor yang akan memberi-
kan efek terapi. Sehingga dapat dilakukan penyesuaian dosis

28 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 29


Eliminasi suatu obat dapat terjadi melalui eksresi atau bio-
Cp transformasi atau kombinasi keduanya (Shargel et al, 2012).
Kurva kadar obat dalam plasma (Cp) Vs waktu (t) dapat
dijelaskan dalam dua aspek yaitu aspek farmakologi dan
aspek farmakokinetik. Aspek farmakologi kurva Cp Vs t di-
Ginjal
kaitkan dengan KTM (Konsentrasi Toksik Minimum) yang
Konsentrasi Plasma
merupakan konsentrasi terkecil obat dalam plasma yang me-
Konsentrasi Reseptor
nimbulkan efek toksik dan KEM (Konsentrasi Efek Minimum)
dimana merupakan konsentrasi terkecil obat dalam plasma
0 t
yang menimbukan efek terapetik. Dengan mengetahui KTM
Gambar 11. Linieritas kadar obat dalam plasma, jaringan dan reseptor dan KEM dalam kurva konsentrasi obat Vs t maka dapat di-
ketahui mula kerja obat (onset) yang merupakan waktu yang
Kadar obat dalam plasma (Cp), bersama-sama dengan mo- dibutuhkan konsentrasi obat dalam plasma mencapai KEM,
del farmakokinetik dan parameter farmakokinetik dapat dan lama kerja obat (durasi) merupakan selisih waktu mula
memberikan penafsiran yang teliti mengenai hubungan Cp kerja obat dan waktu yang diperlukan obat turun ke KEM lagi.
dan respon farmakologi suatu obat. Diperlukan beberapa data Sedangkan intensitas obat menggambarkan bahwa efek far-
Cp dalam beberapa waktu sampling, karena data satu Cp ma- makologi sampai maksimum. Gambar 12memberikan ilustra-
sih belum bisa memberikan informasi yang cukup. Informasi si bagaimana kurva Cp Vs t menjelaskan aspek farmakologi.
beberapa dosis pemberian dan bagaimana cara penggunaan-
nya juga sangat diperlukan (Sutarno, 2000).
Cp

B. Kurva Kadar Obat Vs Waktu Sampling KTM

Pasien yang memperoleh obat dalam dosis tertentu diambil Intensitas Daerah Terapi

darahnya pada waktu tertentu, selanjutnya kadar obat dalam KEM

plasma ditetapkan. Konsentrasi obat dalam tiap cuplikan


plasma digambar pada koordinat kertas grafik rektanguler 0
t
terhadap waktu pengambilan cuplikan plasma. Selama obat
Onset
mencapai sirkulasi sitemik, konsentrasi obat dalam plasma Durasi

akan naik sampai maksimum. Pada umumnya absorpsi obat


Gambar 12. Hubungan antara konsentrasi obat dengan respon terapi
terjadi lebih cepat daripada eliminasi. Selama obat diabsorpsi
ke dalam sirkulasi sistemik, obat didistribusikan ke semua Keterangan: KTM = Konsentrasi Toksik Minimum
jaringan dalam tubuh dan juga secara serentak dieliminasi. KEM = Konsentrasi Efek Minimum

30 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 31


Aspek farmakokinetik konsentrasi obat dalam plasma, dian- Tabel 4. Obat yang memiliki indeks terapi sempit
taranya Konsentrasi puncak (Cpmax) yaitu konsentrasi obat (Dipiro et al., 1997, Rowland & Tozer, 1995)
dalam plasma yang paling tinggi (maksimal) saat cuplikan
hayati diperiksa. Waktu kadar puncak (tmax) adalah waktu yang Obat Penyakit/Kondisi Indeks Terapi

diperlukan oleh obat untuk mencapai kadar puncak dalam Amitriptilin Depresi 0,12-0,25 b
plasma, yang secara kasar sebanding dengan laju absorpsi Digitoksin Disfungsi jantung 0,01-0,02
obat rata-rata. Luas daerah di bawah kurva (AUC) pada um- Digoksin Disfungsi jantung 0,0006-0,002
umnya dikaitkan dengan jumlah obat yang terabsorpsi men- Fenitoin Epilepsi, aritmia ventrikuler 10-20

capai sirkulasi sistemik (Shargel et al., 2012). Gentamisin Infeksi gram negatif 4-12 a
Karbamazepin Epilepsi 4-12 a
Daerah terapi/jendela terapi disebut juga dengan range terapi
Lidokain Aritmia ventrikuler 2-6
merupakan batasan dimana kadar obat yang mampu mem-
Prokainamid Aritmia ventrikuler 4-8
berikan efek terapi. Apabila konsentrasi diatas KTM maka
Teofilin Asma bronkiale 6-20
akan muncul Over dosis/toksisitas, sebaliknya jika berada
Tobramisin Infeksi gram negatif 4-12
dibawah KEM maka akan muncul under dosis. Over dosis/
Warfarin Tromboembolismus 1-4
under dosis tidak diinginkan dalam terapi. Dosis, frekuensi
Vankomisin Infeksi resisten penisilin 5-15 c
dan cara pemberian obat melalui jalur apapun dimaksudkan
agar konsentrasi obat dalam plasma berada di dalam daerah Keterangan : a. Tiga puluh menit setelah infus
terapi. Kadar obat yang berada didalam daerah terapi ini un- b. Obat induk + metabolit
tuk sebagian besar obat telah dibuktikan berkorelasi dengan c. Miliekivalen
efek terapetik obat (Wagner, 1993).
Obat yang memiliki daerah terapi sempit/memiliki indeks C. Penetapan Kadar Obat Dalam Darah
terapi sempit adalah sekelompok obat yang memiliki batasan
antara KTM dan KEM yang sempit (< 2) perlu mendapatkan Salah satu kegiatan di dalam farmasi klinik adalah adanya
perhatian agar pengaturan dosisdapat mempunyai efek terapi monitoring kadar obat di dalam darah. Terdapat banyak hal
seperti yang diharapkan. Perlu dicermati bahwa nilai indeks yang harus dipertimbangkan di dalam melakukan penetapan
terapi tersebut tidak absolut, karena bervariasi antar pasien kadar obat di dalam darah, diantaranya :
meskipun dengan penyakit sama, dan bervariasi antar mikro- Pertama, harus dipertimbangkan manfaat dan risikonya.
organisme, sehingga memungkinkan penyesuaian dosis tiap Sebelum dilakukan penetapan kadar obat dalam darah perlu
individu (Shargel et al., 2012). Tabel 4 menunjukkan bebera- dipelajari terlebih dahulu ada tidaknya hubungan antara kadar
pa contoh obat yang memiliki indeks terapi sempit (Dipiro et obat dalam darah dengan efek farmakologi dan toksikologi-
al., 2014, Rowland & Tozer, 1995). nya. Alergi, respon mual/muntah tidak dapat dikaitkan dengan
kadar obat dalam darah dan efek farmakologinya. Gambar 12

32 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 33


menunjukkan adanya hubungan antara kadar obat dalam da- busi, metabolisme dan eliminasi obat, fisiologik pasien dan
rah dengan respon terapi/toksisitasnya, sehingga apabila di- kepekaan reseptor juga perlu diperhatikan dalam interpretasi
jumpai kadar obat yang sudah masuk ke dalam jendela terapi klinik terhadap kadar obat dalam darah (Sutarno, 2000).
akan tetapi masih belum memberikan efek terapi maka hal ini Intepretasi dilakukan dengan membandingkan kadar obat
memerlukan perhatian khusus (Ritschel & Kearns, 2009). dalam darah yang teramati dengan kadar obat dalam range
Kedua, penetapan kadar obat didalam darah tidak cukup di- terapi. Jika kadar obat dalam darah di atas KTM maka bisa
lakukan sekali sampling saja, karena tidak dapat diperoleh dilakukan evaluasi terhadap gejala toksisitas pasien. Apabila
profil yang lengkap. Karenanya maka terkadang hal ini bisa terdapat gejala toksisitas pasien maka segera dilakukan
mengganggu kenyamanan pasien. Data kadar obat dalam penghentian pemberian obat dan dilakukan evaluasi terha-
darah harus dihubungkan dengan informasi lain mengenai : dap dosis obat yang diberikan. Perhatikan juga adanya in-
dosis obat, rute pemberian obat, interval waktu pemberian teraksi dengan obat lain sehingga memungkinkan terjadinya
dan lain-lain (Ritschel & Kearns, 2009). peningkatan kadar obat dalam plasma, seperti interaksi an-
Ketiga, di klinik pengambilan darah untuk penetapan kadar tara diltiazem dan verapamil dengan fenitoin, yang keduanya
obat pasien menemui sejumlah kendala, diantaranya ma- mampu meningkatkan kadar plasma fenitoin sehingga dapat
hal, memerlukan ijin dokter penanggungjawab pengobatan. memunculkan toksisitas fenitoin apalagi fenitoin memiliki in-
Disamping itu juga terdapat kendala teknis untuk melakukan deks terapi sempit (Karen, 2011).
analisis penetapan kadar obat dalam darah, seperti reagen Apabila kadar obat di bawah KEM, maka terdapat beberapa
dan alat-alat yang lengkap (Ritschel & Kearns, 2009). hal yang harus diperhatikan seperti, kepatuhan pasien perlu
Walaupun demikian penetapan kadar obat didalam darah dilihat apakah pasien sudah mengkonsumsi obat dengan te-
tetap bisa dilakukan di laboratorium farmakokinetik klinik. pat waktu, mengingat obat memiliki durasi tertentu sehingga
Penetapan kadar menggunakan prosedur baku dan dengan pasien harus mengonsumsi obat dalam jadwal tertentu agar
mempertimbangkan penggunaaan metode yang memenuhi konsentrasi obat dalam plasma tetap berada di daerah terapi.
kriteria metode yang baik, seperti akurasi, ketelitian dan Apabila pasien tidak patuh maka bisa dipastikan kadar obat
perolehan kembali serta sensitivitas dan selektivitas yang berada di bawah KEM.
tinggi (Ritschel & Kearns, 2009). Faktor obat seperti bagaimana bioavailabilitas obatnya?
Seperti diketahui bahwa bioavailabilitas (ketersediaan hayati)
D. Intepretasi Klinik Terhadap Kadar Obat Dalam menunjukkan suatu pengukuran laju dan jumlah bahan aktif
Darah atau bagian aktif yang diabsorpsi dari suatu produk obat dan
tersedia pada target aksinya. Untuk produk obat yang tidak
Intepretasi klinik dari data kadar obat dalam darah harus meli- ditujukan untuk diabsorpsi ke dalam aliran darah, bioavail-
batkan pertimbangan medis dan kondisi pasien termasuk res- abilitasdapat ditetapkan dengan pengukuran yang ditujukan
pon toksisitas maupun farmakologinya. Profil absorpsi, distri- untuk mencerminkan laju dan jumlah bahan aktif atau ba-

34 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 35


gian aktif tersedia pada target aksinya (Shargel et al., 2012). Tabel 5. Nilai Volume Distribusi Obat pada Manusia
Apabila bioavailabilitas obat kecil maka dipastikan hanya se- (Ritschel & Kearns, 2009)
dikit juga konsentrasi obat yang sampai ditarget aksi/resep-
≤ 0,5 L/Kg 5-9,9 L/Kg ≥ 10 L/Kg
tor sehingga tidak memberikan efek terapetika, yang dapat
Alopurinol Amiodaron Azitromicin
dikatakan pula bahwa konsentrasi obat berada di bawah KEM
Amoksisilin Amitriptilin Desipramin
(Ritschel & Kearns, 2009).
Aspirin Isosorbid dinitrat Dezosin
Parameter farmakokinetik seperti apakah volume distribusi Asetazolamid Metformin Disulfiram
meningkat karena volume distribusi berbanding terbalik de- Bumetanid Norfloksasin Doksorubisin
ngan konsentrasi obat di plasma maka jika volume distribu- Kandesartan Pentoksifilin Estradiol
sinya besar maka konsentrasi obat di plasma kecil. Volume Sefaklor Pravastatin Femoksetin
distribusi merupakan parameter farmakokinetik primer yang Sefadroksil Propanolol Flutikason
nilainya langsung dipengaruhi oleh faktor-faktor faal (Hakim, Sefazolin Reserpin Haloperidol
2011). Volume distribusi bukan merupakan volume riil se- Sefiksim Rifabutin Kloroquin
hingga tidak berkaitan dengan volume darah, serum, plasma Sefotaksim Selekoksib Klorpromazin
atau cairan tubuh total (Laizure et al., 2000). Volume distri-
busi didefinisikan sebagai volume cairan tubuh yang mana Kesalahan bentuk sediaan obat yang sering terjadi dalam
obat terdistribusi/terlarut (Sutarmo, 2000). Sebagai contoh, praktik kefarmasian adalah seperti pemberian tablet lepas
pada keadaan udema di mana air tubuh total dan cairan eks- lambat diganti dengan tablet biasa. Seperti diketahui bahwa
travaskuler meningkat dari keadaan normal, harga Vd akan tablet lepas lambat dimaksudkan agar pasien cukup meng-
lebih besar dari normal karena obat terdistribusi lebih banyak konsumsi obat sekali sehari, karena sediaan lepas lambat
di dalamnya. Hal ini terjadi untuk obat-obat yang mudah larut sudah mengandung obat dalam dosis ganda yang dilepas-
air (hidrofilik) misalnya antibiotikaminoglikosida. Namun kan secara perlahan sehingga mampu memenuhi kebutuhan
udem tidak mempengaruhi volume distribusi obat-obat yang terapi selama sehari. Jadi apabila diganti tablet biasa dengan
bersifat lipofilik. Vd obat-obat lipofilik akan meningkat pada aturan pakai tetap sekali sehari maka bisa dipastikan konsen-
keadaan kegemukan atau berkurang pada penurunan be- trasi obat dalam plasma akan berada di bawah KEM. Gambar
rat lemak (Laizure et al., 2000, Shargel et al., 2012). Tabel 13 menunjukkan perbedaan profil farmakokinetik obat sedia-
5 menunjukkan nilai volume distribusi obat pada manusia an tablet lepas lambat dengan sediaan tablet biasa.
(Ritschel & Kearns, 2009).

36 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 37


Cp target (range terapi)
Do Obat penyesuaian = X Do Obat
Cp Tablet biasa Cp terukur
Tablet lepas lambat

KTM
Gambar 14. Rumus dosis penyesuaian obat (Sutarno, 2000).
Keterangan:
Cp target = Konsentrasi obat dalam daerah terapi
KEM
Cp terukur = Konsentrasi obat saat sampling
Do obat penyesuaian = Dosis obat yang akan disesuaikan
Do Obat = Obat yang sudah diberikan
0
t
E. Rangkuman
Gambar 13. Profil farmakokinetika tablet lepas lambat dan tablet biasa
1. Parameter farmakokinetik diperoleh berdasarkan pada
Bagaimana eliminasi obat termasuk organ eliminasi (meta- data penetapan kadar obat/metabolitnya dalam cairan
bolisme dan ekskresi yaitu hepar dan ginjal) apakah normal hayati, dengan kata lain konsentrasi obat merupakan un-
ataukah berubah dan perhatikan juga kapan pemberian obat- sur penting dalam penentuan farmakokinetik individual/
nya dan kapan pengambilan sampling darahnya (Sutarno, populasi.
2000). Tetapi terkadang juga ditemui kasus bahwa kadar obat
2. Konsentrasi obat dapat ditentukan dalam berbagai cairan
sudah berada di dalam range terapi akan tetapi kenyataan-
hayati seperti, darah, urine, saliva dan juga air susu ibu.
nya pasien tetap tidak sembuh. Maka sebaiknya dilihat lagi
apakah ada kemungkinan interaksi obat ataukah berkurang- 3. Pengukuran kadar obat dalam plasma menggunakan
nya sensitivitas reseptor obat (terjadi toleransi ataupun taki- metode analisis hayati yang sudah tervalidasi, sehingga
filaksis). dihasilkan informasi yang akurat untuk pemantauan far-
makokinetik dan klinis.
Interpretasi klinik berdasar kadar obat di dalam darah juga
harus diperhatikan kondisi patofisiologis pasien seperti fungsi 4. Dosis obat linier terhadap konsentrasi obat dalam plasma,
ginjal dan hepar. Jika semuanya baik-baik saja maka harus konsentrasi obat dalam plasma linier dengan konsentrasi
dilakukan penyesuaian dosis. Gambar 14 menunjukkan ru- obat dalam reseptor. Dan konsentrasi obat dalam reseptor
mus penyesuaian dosis obat, dimana dosis penyesuaian dapat inilah yang menghasilkan efek terapi maupun sebaliknya
diketahui dengan membandingkan antara kadar plasma yang toksisitas.
dikehendaki untuk menghasilkan efek terapi (range terapi) 5. Penetapan kadar obat dalam darah sangat penting dalam
dengan kadar plasma yang terukur dikalikan dengan dosis farmakokinetik klinik, walaupun terdapat kendala yang
obat yang diberikan. Lebih lengkapnya menggunakan rumus harus diperhatikan.
yang dituliskan dalam gambar 14 berikut (Sutarno, 2000):

38 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 39


6. Interpretasi kadar obat dalam darah juga memperhatikan konsentrasi terkecil obat dalam plasma yang menimbu-
faktor fisologis dan patofisiologis pasien, serta dosis yang kan efek terapetik.
diberikan. 15. Dengan mengetahui KTM dan KEM dalam kurva konsen-
7. Diharapkan kadar obat berada dalam range terapi yang trasi obat Vs t maka dapat diketahui mula kerja obat (on-
dikehendaki, atau berada diantara Konsentrasi Toksik set) yang merupakan waktu yang dibutuhkan konsentrasi
Minimum (KTM) dan Konsentrasi Efek Minimum (KEM). obat dalam plasma mencapai KEM, dan lama kerja obat
8. Jika kadar obat kurang dari range terapi atau dibawah (durasi) merupakan selisih waktu mula kerja obat dan
KEM, maka perhatikan apakah bentuk sediaan obat salah, waktu yang diperlukan obat turun ke KEM lagi. Sedangkan
kepatuhan pasien tidak ada atau bahkan bioavailabilitas intensitas obat menggambarkan efek farmakologi sampai
obat kurang dan lain-lain. maksimum.

9. Apabila kadar obat sudah berada dalam range terapi tetapi 16. Obat yang memiliki daerah terapi/indeks terapi sempit
belum tercapai kesembuhan, perlu dilihat apakah ada in- adalah sekelompok obat yang memiliki batasan antara
teraksi obat dan berkurangnya kepekaan reseptor obat. KTM dan KEM yang sempit (< 2) perlu mendapatkan
perhatian agar pengaturan dosis dapat mempunyai efek
10. Perbedaan kepekaan reseptor di tiap-tiap individu, dapat
terapi seperti yang diharapkan.
diatasi dengan melakukan pemeriksaan kadar obat dalam
plasma, sehingga pengaturan dosis individu dapat dilaku- 17. Banyak hal yang harus dipertimbangkan di dalam melaku-
kan. kan penetapan kadar obat di dalam darah, diantaranya
pertama, harus dipertimbangkan manfaat dan resikonya,
11. Penyakit, makanan maupun obat lain dapat menyebab-
kedua, penetapan kadar obat dalam darah tidak cukup di-
kan interaksi dengan obat, dan akhirnya mempengaruhi
lakukan sekali sampling saja, karena tidak dapat diperoleh
fungsi fisiologis organ tubuh. Hal ini dapat diatasi dengan
profil yang lengkap. Ketiga, karena di klinik pengambilan
melakukan penetapan kadar obat dalam plasma sehingga
darah untuk penetapan kadar obat pasien menemui se-
perubahan-perubahan tersebut dapat diatasi.
jumlah kendala, diantaranya mahal, memerlukan ijin dok-
12. Jika perlu dilakukan penyesuaian dosis berdasar kadar ter penanggungjawab pengobatan. Disamping itu juga ter-
obat dalam darah yang diinginkan, data kadar obat ter- dapat kendala teknis untuk melakukan analisis penetapan
ukur dan dosis obat yang diberikan. kadar obat dalam darah, seperti reagen dan alat-alat yang
13. Kurva kadar obat dalam plasma (Cp) Vs waktu (t) dapat lengkap.
dijelaskan dalam dua aspek yaitu aspek farmakologi dan 18. Interpretasi klinik dari data kadar obat dalam darah harus
aspek farmakokinetik. melibatkan pertimbangan medis dan kondisi pasien ter-
14. Aspek farmakologi kurva Cp Vs t dikaitkan dengan KTM masuk respon toksisitas maupun farmakologinya. Profil
yang merupakan konsentrasi terkecil obat dalam plasma absorpsi, distribusi, metabolisme dan eliminasi obat, fisio-
yang menimbulkan efek toksik dan KEM yang merupakan logik pasien dan kepekaan reseptor juga perlu diperhati-

40 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 41


kan dalam interpretasi klinik terhadap kadar obat dalam d. Jawaban A dan B benar
darah. e. Bukan salah satu jawaban di atas
19. Interpretasi dilakukan dengan membandingkan kadar 2. Terdapat banyak hal yang harus dipertimbangkan dalam
obat dalam darah yang teramati dengan kadar obat dalam melakukan penetapan kadar obat di dalam darah, kecuali:
range terapi. Jika kadar obat dalam darah di atas KTM
a. Bagaimana manfaat dan risikonya, termasuk ada
maka bisa dilakukan evaluasi terhadap gejala toksisitas
tidaknya hubungan antara kadar obat plasma dengan
pasien. Perhatikan juga adanya interaksi dengan obat lain
respon farmakologi dan toksikologinya
sehingga memungkinkan terjadinya peningkatan kadar
b. Kadar obat dalam plasma cukup dilakukan sekali untuk
obat dalam plasma.
keamanan pasien
20. Apabila kadar obat dibawah KEM, maka terdapat bebera-
c. Pengambilan darah untuk menetapkan kadar obat plas-
pa hal yang harus diperhatikan seperti, kepatuhan pasien,
ma memerlukan ijin dokter yang merawat pasien
bagaimana bioavailabilitas obatnya dan parameter farma-
kokinetik. d. Jawaban A dan B benar
e. Bukan salah satu jawaban di atas
21. Terkadang juga ditemui kasus bahwa kadar obat sudah
berada di dalam range terapi akan tetapi kenyataan- 3. Penetapan kadar obat dalam darah memerlukan metode
nya pasien tetap tidak sembuh. Maka sebaiknya dilihat yang baik, yaitu memenuhi persyaratan berikut, kecuali :
lagi apakah ada kemungkinan interaksi obat ataukah a. Akurat
berkurangnya sensitivitas reseptor obat (terjadi toleransi b. Teliti
ataupun takifilaksis).
c. Perolehan kembali cukup tinggi

F. Evaluasi Kajian d. Jawaban A dan B benar


e. Bukan salah satu jawaban di atas
1. Berikut adalah alasan mengapa perhitungan kadar obat 4. Untuk melakukan interpretasi klinik dari data kadar obat
dalam plasma sangat penting dilakukan : dalam darah harus melibatkan pertimbangan sebagai
a. Besar efek farmakologi tergantung pada konsentrasi di berikut, kecuali :
tempat aksi dan ini berkaitan dengan kadar obat dalam a. Pertimbangan medis
plasma
b. Pertimbangan keluarga
b. Kadar obat dalam plasma dapat dilakukan untuk
c. Pertimbangan pasien
evaluasi terapi
d. Jawaban A dan B benar
c. Kadar obat plasma tidak tergantung dari dosis obat
e. Bukan salah satu jawaban di atas

42 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 43


5. Berikut adalah cara untuk melakukan interpretasi data d. Jawaban A dan B benar
kadar obat dalam plasma : e. Semua jawaban benar tanpa kecuali.
a. Membandingkan kadar obat plasma dengan kondisi 9. Seorang pasien initial JD (10 thn) mendapatkan obat 5
pasien mg, untuk mengatasi penyakitnya. Akan tetapi ternyata
b. Membandingkan kadar obat dalam range terapi dengan penyakit pasien tidak sembuh, setelah dilakukan evaluasi
kondisi pasien kadar obat dalam darah diperoleh 2 µg/ml. Hitunglah dosis
c. Membandingkan kadar obat plasma dengan kadar obat obat yang anda anjurkan? Jika diketahui range terapi obat
dalam range terapi ini berkisar (10-20µg/ml).
d. Bukan salah satu jawaban di atas a. 10 mg
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali b. 15 mg
6. Berikut yang harus dilakukan jika kadar obat di atas KTM c. 20 mg
a. Evaluasi kepatuhan pasien d. 25 mg
b. Evaluasi gejala toksisitas pasien e. Bukan salah satu jawaban di atas
c. Evaluasi bioavalabilitas obat 10. Seorang pasien inisial RA (26 tahun) yang dirawat di
d. Jawaban A dan B benar rumah sakit, mendapatkan obat dengan dosis 5 mg.
Setelah mendapat obat ini pasien mengalami kejang dan
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali
muntah-muntah, dievaluasi ternyata pasien mengalami
7. Berikut yang harus dilakukan jika kadar obat di atas KEM toksisitas. Segera darah pasien diambil dan ditetapkan
a. Evaluasi kepatuhan pasien kadar plasma = 10 µg/ml. Hitunglah dosis obat yang anda
b. Evaluasi gejala toksisitas pasien anjurkan? Jika diketahui range terapi obat ini berkisar
(0,5-5mg/ml).
c. Evaluasi bioavalabilitas obat
a. 0,25 mg
d. Jawaban A dan B benar
b. 2,5 mg
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali
c. 25 mg
8. Berikut yang harus diakukan jika ternyata kadar obat
sudah berada dalam range terapi akan tetapi pasien tidak d. Jawaban A dan B benar
sembuh : e. Bukan salah satu jawaban di atas
a. Dilihat apakah ada interaksi obat
b. Berkurangnya sensitifitas reseptor
c. Terjadi toleransi ataupun takifilaksis

44 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 45


3
PARAMETER
FARMAKOKINETIK DALAM
REGIMEN DOSIS
Standar Kompetensi :
Setelah menyelesaikan mata kuliah ini mahasiswa dapat
menjelaskan parameter farmakokinetik yang digunakan
dalam regimen dosis.
Kompetensi Dasar :
Mahasiswa sudah memahami tentang parameter farma-
kokinetik obat dan bagaimana rumus perhitungannya.

A. Parameter Farmakokinetika

Parameter farmakokinetik telah sedikit disinggung dalam pen-


dahuluan farmakokinetik, bahwa parameter farmakokinetik
adalah suatu besaran matematika yang diturunkan dari mo-
del berdasar atas pengukuran kadar obat/metabolitnya dalam
tiap kali sampling. Terdapat dua parameter yaitu parameter
primer dan parameter sekunder. Parameter primer adalah pa-
rameter yang tidak tergantung pada parameter model yang

46 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 47


lain dan hanya dipengaruhi oleh kondisi fisiologis pasien, lintas pertama) di mukosa usus dan dalam hati (Ritschel &
misalnya Ka (kecepatan absorpsi), ketersediaan hayati/bio- Kearns, 2009).
availabilitas (F), klirens (Clr, clirens renal) maupun Clh (cli- Area di bawah Kurva. Area di bawah kurva atau disebut de-
rens hepatik), dan volume distribusi (Vd) (Rowland & Tozer, ngan Area under the curve disimbolkan (AUC). AUC ini dise-
1995). Parameter primer bersifat tidak saling tergantung (in- but model sebab nilainya diturunkan dari model kompartemen.
dependen). Misalnya perubahan pada volume distribusi obat Jika AUC didapat dari metode trapezoid, maka AUC tersebut
(Vd) tidak mempengaruhi klirens. Parameter sekunder adalah dinamakan AUC trapezoid, AUC non model kompartemen,
parameter yang dipengaruhi oleh parameter primer seperti k kadang-kadang disebut AUC non-model. Perlu dikemukakan
(konstanta kecepatan eliminasi) dan T1/2 (waktu paruh obat), bahwa nilai AUC bukan merupakan jumlah obat yang diab-
di mana T1/2 berasal dari 0,693/k (Shargel et al., 2012). sorpsi, namun sekedar menggambarkan jumlah obat yang
Berikut adalah parameter farmakokinetik dan penjelasannya diabsorpsi dan masuk ke dalam sirkulasi sistemik (Shargel
yang digunakan dalam penyesuaian dosis obat pasien. et al, 2005). Definisi AUC menurut Ritschel & Kearns adalah
Bioavailabilitas. Biovailabilitas/ketersediaan hayati disimbol- gambaran jumlah obat di dalam tubuh (Ritschel & Kearns,
kan dengan F. Parameter ini menunjukkan fraksi dari dosis 2009).
obat yang mencapai peredaran darah sistemik dalam bentuk Besarnya bioavailabilitas suatu obat oral digambarkan oleh
aktif. Bioavailabilitas obat yang diberikan secara oral sangat AUC (luas area di bawah kurva kadar obat Cp dalam plas-
tergantung kepada tiga hal sebagai berikut : pertama, ren- ma terhadap waktu) obat oral tersebut dibandingkan dengan
dahnya absorpsi baik disebabkan karena sangat lambatnya AUC-nya pada pemberian iv dan ini disebut bioavailabilitas
disolusi atau bahkan disolusi obat yang tidak sempurna di oral. AUC dapat diformulasikan secara matematis terlihat
dalam saluran pencernaan. Kedua, rendahnya absorpsi kare- pada gambar 14. Bioavalabilitas yang merupakan perban-
na jeleknya permeabilitas obat melintasi epitel usus. Ketiga dingan antara AUCoral dengan AUCiv dapat diformulasikan
adanya first pass effect, atau metabolime obat lintas pertama dalam gambar 15.
(Raaflaub, 1980).
Obat dalam bentuk aktif diberikan secara injeksi intravena Div (AUC oral)
F
(iv) maka bioavailabilitasnya (F)=1, karena obat tidak perlu
D (AUC iv)
melewati proses absorpsi melainkan langsung masuk dalam
sistem peredaran darah. Sedangkan jika obat diberikan per
Gambar 15. Rumus menghitung nilai F (Bioavailabilitas)
oral maka bioavailabilitas (F) biasanya kurang dari 1 dan be-
sarnya bergantung pada jumlah obat yang dapat menembus Keterangan: D = Dosis ekstravaskuler (oral)
dinding saluran cerna (jumlah obat yang diabsorpsi) dan jum- Div = Dosis obat intravena (iv)
lah obat yang mengalami eliminasi presistemik (metabolisme AUC = Luas Area di Bawah Kurva (Dipiro, 2005)

48 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 49


Volume Distribusi (Vd). Parameter ini menunjukkan volume interval antar dosis, sedangkan besarnya dosis ditentukan
penyebaran obat dalam tubuh dengan kadar plasma atau dari dua parameter farmakokinetik lainnya, yaitu volume dis-
serum. Vd bukanlah volume tubuh yang sebenarnya, tetapi tribusi dan bersihan (Ritschel & Kearns, 2009).
hanya volume semu yang menggambarkan luasnya distribusi Bersihan/Klirens. Bersihan atau Klirens disimbolkan dengan
obat dalam tubuh. Besarnya Vd ditentukan oleh ukuran dan Cl. Klirens menggambar volume darah yang dibersihkan dari
komposisi tubuh, kemampuan molekul obat memasuki ber- obat tiap satuan waktu (ml/menit). Klirens meliputi Klirens
bagai kompartemen tubuh, dan derajat ikatan obat dengan Renal untuk obat-obat yang bersifat hidrofil maka sebagian
protein plasma dan dengan berbagai jaringan. Secara seder- besar obat akan dibersihkan melewati ginjal. Sedangkan
hana, Vd adalah volume yang dibutuhkan untuk obat menye- obat-obat yang bersifat lipofil maka akan dibersihkan mele-
bar secara homogen pada darah, plasma dan cairan plasma wati hepar, maka dikenal dengan Klirens Hepatik (Ritschel &
(Shargel et al., 2012). Kearns, 2009).
Obat dengan volume distribusi yang sangat besar memiliki Klirens termasuk dalam salah satu parameter farmakokinetik
konsentrasi yang lebih tinggi di jaringan ekstravaskular, hing- yang paling penting karena mampu menjelaskan konsentrasi
ga cenderung terjadi penimbunan obat di jaringan tersebut saat steady state dalam dosis yang diberikan. Ketika obat
dibandingkan di kompartemen vaskular (plasma). Sedangkan diberikan melalui infus intravena dengan kecepatan sebesar
obat yang memiliki ikatan yang kuat dengan protein plasma k0, maka konsentrasi saat steady state dihitung dengan
sehingga memiliki konsentrasi dalam plasma yang cukup membagi k0 dengan klirens (Css= k0/Cl). Sedangkan jika
tinggi, maka volume distribusinya kecil (Ritschel & Kearns, obat diberikan dalam dosis tertentu (D) diberikan dalam tiap
2009). interval waktu (Ƭ), maka rata-rata konsentrasi saat steady
Waktu paruh eliminasi. Waktu paruh eliminasi disimbolkan state dapat dihitung dengan rumus seperti pada gambar 16
sebagai T1/2. Ini adalah waktu yang diperlukan untuk turun- (Dipiro, 2005) :
nya kadar obat dalam plasma atau serum pada fase eliminasi
(setelah fase absorpsi dan distribusi) menjadi separuhnya.
F (D/Ƭ)
Obat-obatan yang mengalami eliminasi presistemik, T1/2 ini Css
merupakan bilangan konstan yang tidak tergantung dari be- CI
sarnya dosis, interval pemberian, maupun cara pemberian.
Akan tetapi, parameter ini adalah bentuk turunan dan tergan- Gambar 16. Rumus mencari Css
tung pada bersihan (Clirens (Cl)) dan volume distribusi (Vd) Keterangan: F= Fraksi obat yang diabsorpsi ke sistem vaskular

dari obat. Oleh karena itu, jika bersihan dan volume distribusi
berubah karena penyakit, interaksi obat dan umur, maka pe-
rubahan waktu paruh juga bisa terjadi. Waktu paruh adalah
parameter farmakokinetik yang penting dalam menentukan

50 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 51


B. Parameter Farmakokinetik Dalam Berbagai Log Cp
Model Kompartemen

Model satu kompartemen Cara Intravena. Pada model satu -k


2,303
kompartemen, tubuh dianggap terdiri dari satu kompartemen,
yaitu kompartemen sentral. Pada pemberian secara intravena
seluruh obat masuk ke dalam tubuh, dan tidak terdapat fase
absorpsi. Model satu kompartemen cara intravena dapat dili- t
hat pada gambar 17 (Shargel et al., 2012).
Gambar 18. Kurve Log Cp vs t (satu kompartemen iv) (Shargel et al., 2012)

Model satu kompartemen cara pemberian ekstravaskuler


k
Vd
(oral). Pada penggunaan obat secara ekstravaskular, agar
obat mencapai sirkulasi sistemik harus diabsorpsi. Model far-
makokinetikanya model satu kompartemen cara pemberian
Gambar 17. Model satu kompartemen iv (Shargel et al, 2005)
ekstravaskuler (oral) dilihat pada gambar 19 (Shargel et al.,
Obat yang masuk tubuh segera terdistribusi ke seluruh tubuh 2012).
secara cepat dan segera tercapai kesetimbangan. Perubahan
obat dalam darah mencerminkan perubahan obat dalam Do DGI Ka DB K De
Cp Vd
jaringan juga, tetapi bukan berarti konsentrasi obat dalam
darah sama dengan dalam jaringan. Karena sifat fisika kimia
obat dan lingkungan obat, afinitas obat terhadap jaringan Gambar 19. Model satu kompartemen pemberian ekstravaskuler
(Shargel et al., 2005)
serta perfusi dalam jaringan sangat mempengaruhi perbedaan
konsentrasi obat di plasma dan jaringan. Adapun perubahan kadar obat dalam plasma dalam tiap
Pada plot data kadar obat darah (Cp) Vs waktu sampling (t) waktu sampling terlihat pada kurva Cp Vs t dapat dilihat pada
pada kertas grafik semilog akan menghasilkan kurva berupa gambar 20 (Shargel et al., 2005).
garis lurus suatu kurva monofase, seperti terlihat pada gambar
18 (Shargel et al., 2012).

52 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 53


ini obat terdistribusi secara cepat segera terjadi kesetimba-
LogCp
ngan (Shargel et al., 2012).
Tabel 6. Rumus perhitungan parameter farmakokinetika obat
Cpmax model satu kompartemen terbuka (pemberian iv & ev)
-k
2,303 Kinetika Parameter IV Oral Satuan

Absorpsi Ka - Residual Menit -1

T max t AUCtotal Trapezoid Trapezoid Mg.ml-1.


Menit
Fa - AUC p.o
Gambar 20. Kurva Cp Vs t pemberian obat ekstravaskuler (oral) AUC i.v

Jumlah obat yang ada dalam tubuh berkaitan banyaknya Distribusi Vd Do Do.Fa Ml
Cp Cp
obat yang diabsorpsi, laju absorpsi maupun laju eliminasi.
Eliminasi ClT Do Do.Fa ml.menit-1
Parameter tetapan laju absorpsi Ka dapat ditentukan meng- AUCtotal AUCtotal
gunakan metode residual/Feathering, dimana hasilnya baik Kel Regresi Regresi log Menit
jika perbedaan Ka dan K cukup besar yaitu Ka/K lebih be- log linier linier
sar atau sama dengan 3. Apabila kurang dari itu yang ter- T1/2 0,693 0,693 Menit
Kel Kel
baik adalah menggunakan metode kuadrat terkecil atau least
square regression (LSR) (Shargel et al., 2012).
Pada kompartemen perifer terdiri dari jaringan yang mempu-
Rumus perhitungan parameter farmakokinetik obat model
nyai afinitas yang sama terhadap obat dan mempunyai per-
satu kompartemen terbuka baik pemberian intravena mau-
fusi atau lairan darah yang lambat, sehingga distribusi obat
pun ekstravaskular dapat dilihat pada tabel 6 (Shargel et al.,
berjalan lambat untuk mencapai keseimbangan. Model dua
2012).
kompartemen pemberian secara intravena dapat dilihat pada
Model dua kompartemen pemberian secara Intravena. Pada gambar 21 (Shargel et al., 2012).
model dua kompartemen, tubuh dianggap terdiri dari dua
kompartemen sentral dan kompartemen perifer atau tepi.
Yang termasuk kompartemen sentral adalah jaringan atau or- Kompartemen
K21
Kompartemen
gan tubuh yang mempunyai afinitas sama terhadap obat dan Sentral Perifer
K12
mempunyai perfusi atau aliran darah yang sama, meskipun K
jaringan atau organ tersebut tidak berdekatan secara anatomis
atau fisiologis, yaitu darah atau plasma, cairan ekstravaskuler,
jaringan dengan perfusi cepat. Dalam kompartemen sentral Gambar 21. Model dua kompartemen pemberian secara iv
(Shargel et al., 2012)

54 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 55


Model dua kompartemen, obat yang masuk ke badan tidak
K12
segera menyebar ke jaringan perifer. Memang terjadi distribusi Ka
Komp Tepi
Komp Sentral
antar kompartemen sebelum mencapai keseimbangan DpVpCp DtVtCt
K21
juga terjadi eliminasi secara simultan, tetapi pada mulanya
K
distribusi lebih dominan dan setelah terjadi keseimbangan
yang dominan eliminasi, sehingga kurva kadar obat plasma
Vs waktu pada kertas semilog bentuknya bifasik, seperti pada Gambar 23. Model dua Kompartemen pemberian secara ekstravaskuler
(Shargel et al., 2012)
gambar 22 (Shargel et al., 2012).
Berbeda pada iv, kurva kadar obat dalam darah Vs waktu
Log Cp pada kertas semilogaritmik menunjukkan garis tiga fase,
yaitu fase absorpsi dari rendah kemudian naik yang akhirnya
Fase distribusi
sampai puncak. Setelah sampai puncak dilanjutkan fase
disposisi cepat atau distribusi curam, kemudian fase disposisi
lambat atau eliminasi suatu garis menurun tetapi lebih landai
Fase eliminasi
dibanding disposisi cepat terlihat pada kurva antara Cp vs t
dapat dilihat pada gambar 24 (Shargel et al., 2012).
t

Gambar 22. Kurva Cp vs t (dua kompartemen iv) (Shargel et al, 2012)


Cp

Model dua kompartemen pemberian secara ekstravaskuler


(ev). Pada penggunaan obat secara ekstravaskular, agar obat
mencapai sirkulasi sistemik harus diabsorpsi, berbeda de- -β
2,303
ngan cara intravena, maka obat yang diberikan secara oral -Ka

2,303
tidak semua masuk ke dalam tubuh dari dosis yang diberi- 2,303
t
kan. Porsi obat yang dapat masuk ke dalam tubuh dari dsis
yang diberikan dinamakan fraksi obat yang diabsorpsi (F). Gambar 24. Kurva Cp Vs t dua kompartemen ev (Shargel et al, 2005)
Parameter yang menggambarkan kecepatan obat di tempat
Perhitungan parameter farmakokinetika obat model dua
absorpsi masuk ke dalam sirkulasi sistemik disebut tetapan
kompartemen terbuka baik pemberian secara intravaskuler
laju absorpsi (Ka).
(iv) maupun ekstravaskuler (ev) dapat dilihat pada tabel 7
Model farmakokinetik model dua kompartemen pemberian (Shargel et al., 2012).
secara ekstravaskuler dapat dilihat pada gambar 23 (Shargel
et al., 2012).

56 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 57


Tabel 7. Perhitungan Parameter Farmakokinetika obat parameter primer dan selanjutnya parameter sekunder juga
model dua kompartemen terbuka (iv dan ev) akan berubah.
(Shargel et al., 2012)
Parameter Parameter Sekunder
Kinetika Parameter IV Oral Satuan K
primer
Sistem tubuh T1/2 eliminasi
Absorpsi Ka - Residual menit -1 Ka
Faal
Biokomiawi F
Parameter Turunan
AUCtotal B/β + A/α B/β + A/α mg.ml-1. Me- Vd
AUC
nit CI
Css
Fa - AUC p.o
AUC i.v
Distribusi Α Residual residual menit -1 Gambar 25. Hubungan hierarkis parameter primer, sekunder dan turunan
(Rowland & Tozer, 1995)
K21 A.β+Bα A.β +B.α
A+B
Keterangan : Ka = Konstanta kecepatan absorpsi
F = Bioavailabilitas/ketersediaan hayati
K12 α +β- K21-Kel α +β – K21 menit -1
K = Konstanta kecepatan eliminasi
Vc Do Do. Fa ml
Vd = Volume distribusi
A+B A+ B
Cl = Clirens
Vdss K12 + K 21 Vc K12 + K 21 x Vc ml
K21 K21 T1/2 = Waktu paruh obat
Fel = Fraksi obat yang tereliminasi
Eliminasi ClT Do Do. Fa ml.menit-1
AUCtotal AUCtotal AUC = Luas area di bawah kurva
β Regresi log Regresi log menit-1
Css = Konsentrasi obat saat steady state/
linier linier kesetimbangan
Kel α.β α.β menit-1
K21 K21
Tabel 8 menunjukkan ketergantungan parameter primer
T1/2 β 0,693 0,693 menit-1
terhadap faktor hayati, serta penjelasannya secara detail
Β Β bagaimana faktor hayati (faal dan biokimiawi) akan langsung
mempengaruhi parameter primer.
Tabel 8. Ketergantungan parameter primer terhadap
C. Parameter Farmakokinetik Dalam Pengaturan faktor hayati
Dosis
Parameter Primer Faktor Hayati (Faal dan Biokimiawi)
Gambar 25 menunjukkan skema hierarki hubungan antara Ka Waktu transit di lambung, motilitas usus, kecepatan
parameter primer dan parameter sekunder. Perubahan sistem aliran darah di tempat absopsi.

tubuh faal biokimiawi akan mengakibatkan perubahan F Kecepatan pengosongan lambung sekresi asam
lambung, enzim hidrolisis, motilitas usus.

58 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 59


Vd Ikatan obat oleh protein plasma dan jaringan, partisi metode titrasi telah diganti dengan melakukan monitoring
ke dalam lemak, komposisi dan ukuran tubuh. terhadap kadar obat dalam darah. Khususnya untuk obat
Cl hepatik Aliran darah hepatik, ikatan obat oleh darah, aktivitas yang memiliki indek terapi sempit, yaitu batasan dimana
instrinsik hepatik (metabolisme).
antara KEM dan KTM sangat sempit, sehingga range terapinya
Cl renal Aliran darah renal, ikatan obat oleh darah, sekresi
aktif dan reabsorbspsi tubuler, aliran urin, kecepatan sangat sempit, hal ini mengakibatkan mudah sekali muncul
filtrasi glomeruli. toksisitas jika dosis dinaikkan sedikit saja, dan under dosis
jika dosis diturunkan sedikit saja.
Tabel 9 dijelaskan secara detail juga bahwa apabila terjadi
Regimen dosis dimaksudkan agar konsentrasi obat berada di
perubahan parameter primer maka parameter sekunder pasti
reseptor sehingga terapi menjadi optimal. Dan tidak terjadi
juga akan berubah.
toksisitas maupun under dosis. Aplikasi farmakokinetik klinik
Tabel 9. Ketergantungan parameter sekunder dan turunan adalah adanya regimen dosis individu disesuaikan dengan
oleh parameter primer (Rowland & Tozer, 1995) kondisi patofisiologisnya. Penggunaan regimen dosis harus
selaras dengan penilaian kliniknya.
Parameter Persamaan
Berikut adalah beberapa hal yang harus dipertimbangkan di
Sekunder
K Cl/Vd dalam regimen dosis. Pertama, penentuan dosis awal. Secara
T1/2 eliminasi 0,693.Vd/Cl individual tidak dapat dihitung berdasarkan parameter far-
Fel Clr/Cl
makokinetik. Dan terdapat banyak kasus tanpa perhitungan
Turunan
AUC Dosis/Cl parameter farmakokinetik melainkan didasarkan pada data
Css F.Dosis/Cl.Ƭ klinik empirik, misalnya berdasar pengalaman dokter, dilihat
dari riwayat pengobatan pasien dan lain-lain. Akan tetapi be-
berapa kasus dapat dihitung berdasar parameter klinik ber-
D. Regimen Dosis dan Rancangan Regimen Dosis dasar pustaka dengan menyesuaikan dengan berat badan,
umur dan dianggap mengikuti model satu kompartemen.
Prinsip dasar farmakokinetik adalah hubungan antara kadar
Kedua, frekuensi pemberian obat. Seringkali frekuensi di-
obat dalam darah dengan efek terapetiknya. Seperti diketahui
hubungkan dengan dosis obat, apabila dosis obat kecil bia-
bahwa obat baru akan memberikan efek jika berada dalam
sanya frekuensi pemberian menjadi lebih sering, sedangkan
range terapi (antara KEM dan KTM).
apabila dosis besar maka frekuensi pemberian menjadi lebih
Maka berdasar hal tersebut regimen dosis diharapkan agar jarang agar diperoleh kadar obat dalam darah yang sama.
konsentrasi obat berada dalam range terapi. Dahulu regimen Apabila obat memiliki indeks terapi sempit sebaiknya diberi-
dosis dilakukan dengan cara titrasi, yaitu dengan menaikkan kan dalam dosis kecil dengan frekuensi pemberian yang sering
dosisnya terus menerus sampai terjadi toksisitas, kemudian sehingga tidak terjadi fluktuasi kadar obat. Frekuensi pembe-
dosisnya diturunkan sedikit demi sedikit. Tetapi saat ini rian juga sangat tergantung dari t1/2 eliminasi obat, semakin

60 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 61


kecil t1/2 eliminasi obat, maka akan semakin sering frekuensi Dimana terdapat rumus umum Cpss yang dapat dilihat pada
obat itu diberikan. Dan ideal konsentrasi obat dipertahankan gambar 28 :
agar terus berada diantara Cpss min dan Cpss max.
Cpss max 1
Gambar 26 menunjukkan dimana saat tercapai konsentrasi
saat steady state. Konsentrasi saat steady state biasanya ter- Cpss max Ek.Ƭ

capai setelah 4-5 kali t1/2. Waktu untuk mencapai konsentrasi Gambar 28. Rumus umum mendapatkan Cpss
saat steady state tidak tergantung dengan dosis obat. Gambar
Keterangan : k = Ketetapan aju eliminasi
27 menunjukkan di mana Cpss minimum dan Cpss maximum.
Ƭ = Merupakan interval waktu pemberian
Konsentrasi obat sebaiknya berada di antara Cpss maximum
dan Cpss minimum (Tanodra, 2012). Gambar 29 menunjukkan rumus Cpss jika diberikan secara
ekstravaskuler (oral).
Steady state
Cp 2
F. Do
Cpss
Vd. Ke

1
Gambar 29. Rumus Cpss jika diberikan secara ekstravaskuler (oral)
Konsentrasi saat steady state (Ristchel & Kearns, 2009)

Keterangan : F = Fraksi obat terabsorpsi (oral F=0,9)


0 Vd = Volume distribusi
0 1 2 3 4 5 6 t
Ke = Konstanta kecepatan eliminasi

Gambar 26. Konsentrasi saat steady state (Cpss) (Tanodra, 2012)


Do = Dosis obat
Ƭ = Interval pemberian obat

18
Cp Cpmax Karena T1/2 = 0.693/Ke. Maka Cpss dapat dihitung dengan
16
menggunakan rumus yang dapat dilihat pada gambar 30
Concentration (mg/L)

14
12 (Ristchel & Kearns, 2009).
10
8
6
4 Maka F. Do. 1,44. T1/2
2 Cpmin/2 Cpmin
t1/2 Cpss
0
0 12 24 36 48
Vd. Ƭ
t

Gambar 27. Cpss minimum dan Cpss maksimum (Tanodra, 2012) Gambar 30. Rumus Cpss jika k disubstitusikan (Ristchel & Kearns, 2009)

62 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 63


Sedangkan pada pemberian iv / infus dapat ditetapkan de- bisa terjadi apabila bentuk sediaan obat memiliki bioavailabi-
ngan rumus seperti terlihat pada gambar 31. litas yang kurang, adanya metabolisme presistemik, malab-
sorpsi (gangguan pada sistem gastrointestinal), atau mungkin
R0 karena ketidakpatuhan pasien. Kedua, kemungkinan terjadi
Cpss inf permasalahan farmakodinamik obat, seperti berkurangnya
CI t sensitivitas reseptor, munculnya toleransi (maka dosis se-
baiknya dinaikkan), takifilaksis (obat harus diganti), interaksi
Gambar 31. Rumus Cpss iv / infus (Ristchel & Kearns, 2009) obat di reseptor obat (interval penggunaan obat diatur atau
Keterangan : salah satu obat diganti), atau bahkan karena kondisi patolo-
gis yang tidak diketahui.
R0 = Dosis infus
Clt = klirens total Gambar 31 menunjukkan skema alur di dalam regimen
dosis di dalam farmakokinetik klinik. Dalam skema tersebut
Dan karena Clt = Vd. K, Maka rumus untuk memperoleh Cpss dijelaskan bahwa di dalam suatu proses pengobatan, diawali
infus dapat terlihat pada gambar 30 : dengan pilihan dokter untuk menentukan jenis obat, cara
pemberian dosis dan interval pemberiannya yang dituangkan
R0 dalam resep pasien. Selanjutnya apoteker menyediakan resep
Cpss inf
tersebut.
Vd. K

Gambar 30. Rumus Cpss infus jika Cl disubstitusi

Setelah dilakukan regimen dosis, maka selanjutnya respon


diobservasi, terhadap respon klinik (munculya efek terapi
ataukah toksisitas), dan dilakukan observasi terhadap
efek diagnostik fisik. Bila ternyata muncul efek yang tidak
diharapkan seperti tidak sembuh maka bisa dievaluasi
konsentrasi obat dalam darah belum mencapai range terapi.
Ataukah muncul respon yang tidak bisa diterima oleh pasien,
maka sebaiknya dilakukan pengukuran kadar obat dalam
darah.
Regimen dosis dapat ditinjau kembali jika, pertama kemung-
kinan terjadi perubahan profil farmakokinetik obat (Absorpsi,
Distribusi, Metabolisme dan Ekskresi obat berubah). Hal ini

64 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 65


lakukan penetapan kadar plasma, untuk selanjutnya dilaku-
Tujuan Terapi
Efikasi & kan penyesuaian dosis. Atau jika ternyata terjadi masalah
Aman
pada reseptor obat (toleransi/idiosinkrasi), maka sebaiknya
Dokter +
Atasi masalah resep Apoteker obat diganti (Ritschel & Kearns, 2009).
CR

Penyesuaian Cp= Farmakokinetik Klinik Profil


Cp target Dosis Farmakokinetik
Efek <
Pasien Managemen terapi ADME
Apoteker (Umur, BB, (Polifarmasi, Regimen
Kondisi, dosis sesuai,
Penyakit lain) kepatuhan pasien)
Cp terukur
Syarat = pernyataan dokter

Regimen Dosis Faktor lain:


Faktor Obat - Dosis Awal
Dokter - Jendela Terapi - Rute peberian
Sukses Gagal Toksik - Frekuensi - BSO
& - Toksisitas/Efek samping - Lama Terapi
- Hubungan konsentrasi - Toleransi
Apoteker - Taksifilaksis, idosinkrasi
dengan respon
- Genetik
Follow up evaluasi efektivitas - Interaksi obat
dan toksistas Follow up - Biaya
- Efikasi
- Efek samping
Perawat - Toksisitas
Penggunaan - Pemeriksaan fisik

Rancangan BSO Takaran


Alur Terapi & Regimen Dosis
Apoteker

RD Dosis Frekuensi

Gambar 32. Faktor-faktor yang harus diperhatikan di dalam regimen dosis


(Ristchel & Kerans, 2004)
Obat pilihan, indeks terapi Keputusan Pengobatan

Gambar 32 merupakan ilustrasi mengenai faktor-faktor yang


Dokter
harus diperhatikan dalam regimen dosis. Dijelaskan bahwa
Gambar 31. Skema alur di dalam regimen dosis pada farmakokinetik klinik faktor pasien seperti, umur, berat badan, kondisi penyakit dan
(Ristchel & Kearns, 2004)
lain-lain. Managemen terapi obat pasien seperti regimen do-
Setelah pasien mendapatkan obat tersebut, dokter bersama- sis, politerapi obat dan kepatuhan pasien. Serta dengan mem-
sama dengan apoteker melakukan evaluasi pengobatan jika pertimbangkan faktor obat dan profil farmakokinetik obat
pengobatan sukses (pasien sembuh) maka dosis obat telah akan menentukan bagaimana regimen dosis obat. Regimen
sesuai. Akan tetapi jika pengobatan gagal atau justru pasien dosis juga dipengaruhi oleh bagaimana rute pemberian, ben-
mengalami toksisitas, maka dengan persetujuan dokter di- tuk sediaan dan lain-lain. Selanjutnya dilakukan evaluasi pe-

66 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 67


ngobatan dan dilihat bagaimana keberhasilan terapi, ataukah 7. Waktu paruh adalah waktu yang diperlukan untuk turunnya
terjadi toksisitas dan dipertimbangkan juga pemeriksaan fisik kadar obat dalam plasma atau serum pada fase eliminasi
pasien. Berdasar hasil evaluasi maka dapat dilakukan tindak (setelah fase resorpsi dan distribusi) menjadi separuhnya.
lanjut pengobatan untuk perlu tidaknya melakukan penye- 8. Klirens atau bersihan menggambarkan volume darah yang
suaian dosis (Ristchel & Kerans, 2004). dibersihkan dari obat tiap satuan waktu (ml/menit).
9. Pada model satu kompartemen, tubuh dianggap terdiri dari
E. Rangkuman
satu kompartemen, yaitu kompartemen sentral. Pada plot
1. Parameter farmakokinetik adalah suatu besaran yang ditu- data kadar obat darah (Cp) Vs waktu sampling (t) pada
runkan dari pengukuran kadar obat dalam plasma dalam kertas grafik semilog akan menghasilkan kurva berupa
tiap kali sampling. garis lurus suatu kurva monofase.

2. Parameter farmakokinetik ada dua yaitu parameter primer 10. Pada model dua kompartemen, tubuh dianggap terdiri
dan parameter sekunder. Parameter primer merupakan dari dua kompartemen sentral dan kompartemen perifer
parameter yang nilainya langsung dipengaruhi oleh faktor atau tepi. Yang termasuk kompartemen sentral adalah ja-
hayati sedangkan parameter sekunder merupakan para- ringan atau organ tubuh yang mempunyai afinitas sama
meter yang dipengaruhi oleh parameter primer. terhadap obat dan mempunyai perfusi atau aliran darah
yang sama, meskipun jaringan atau organ tersebut tidak
3. Adanya perubahan faal fisiologis tubuh akan mengakibat-
berdekatan secara anatomis atau fisiologis, yaitu darah
kan parameter primer berubah dan parameter sekunder
atau plasma, cairan ekstravaskuler, jaringan dengan per-
otomatis juga berubah.
fusi cepat. Dalam kompartemen sentral ini obat terdistri-
4. Karenanya setiap adanya perubahan fisiologis tubuh maka busi secara cepat segera terjadi kesetimbangan.
harus dilakukan penyesuaian dosis/regimen dosis.
11. Perubahan sistem tubuh faal biokimiawi maka akan me-
5. Bioavailabilitas menunjukkan fraksi obat dari dosis obat ngakibatkan perubahan parameter primer dan selanjutnya
yang mencapai peredaran darah sistemik dalam bentuk parameter sekunder juga akan berubah.
aktif, jika diberikan secara iv maka F = 1. Sedangkan jika
12. Regimen dosis dimaksudkan agar konsentrasi obat bera-
diberikan secara oral maka F kurang dari 1.
da di reseptor sehingga terapi menjadi optimal. Dan tidak
6. Volume distribusi (Vd) menunjukkan volume penyebaran terjadi toksisitas maupun under dosis.
obat dalam tubuh dengan kadar plasma atau serum de-
13. Beberapa hal yang harus dipertimbangkan dalam regimen
ngan kata lain Vd adalah volume yang dibutuhkan untuk
dosis, yaitu penentuan dosis awal, dan frekuensi pembe-
obat menyebar secara homogen pada darah, plasma dan
rian obat.
cairan plasma.

68 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 69


14. Regimen dosis dapat ditinjau kembali jika terjadi peruba- c. Parameter primer merupakan parameter yang nilainya
han profil farmakokinetik obat dan terjadi permasalahan langsung dipengaruhi oleh faktor hayati
farmakodinamik obat. d. Parameter primer bersifat saling tergantung (dependen)
15. Berikut adalah beberapa hal yang harus dipertimbangkan e. Bukan salah satu jawaban di atas
di dalam regimen dosis. Pertama, penentuan dosis awal.
2. Berikut adalah contoh parameter sekunder, kecuali :
Kedua, frekuensi pemberian obat.
a. K
16. Regimen dosis dapat ditinjau kembali jika, pertama ke-
b. T1/2
mungkinan terjadi perubahan profil farmakokinetik obat
(Absorpsi, Distribusi, Metabolisme dan Ekskresi obat c. Ka
berubah). Hal ini bisa terjadi apabila bentuk sediaan obat d. Jawaban A dan B benar
memiliki bioavailabilitas yang kurang, adanya metabo- e. Semua jawaban benar tanpa kecuali
lisme presistemik, malabsorpsi (gangguan pada sistem
3. Volume distribusi sangat dipengaruhi oleh :
gastrointestinal), atau mungkin karena ketidakpatuhan
a. Ikatan obat oleh protein plasma dan jaringan,
pasien. Kedua, kemungkinan terjadi permasalahan farma-
kodinamik obat, seperti berkurangnya sensitifitas reseptor, b. Partisi ke dalam lemak,
munculnya toleransi (maka dosis sebaiknya dinaikkan), c. Komposisi dan ukuran tubuh
takifilaksis (obat harus diganti), interaksi obat di reseptor d. Jawaban A dan B benar
obat (interval penggunaan obat diatur atau salah satu obat
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali
diganti), atau bahkan karena kondisi patologis yang tidak
diketahui. 4. Berikut pernyataan yang benar mengenai bioavailabilitas
obat, kecuali :
F. Evaluasi Kajian a. Untuk pemberian oral F = 1
b. Sering disimbolkan dengan F
Pilihlah salah satu jawaban yang paling tepat !
c. Digambarkan oleh AUC
1. Berikut adalah pernyataan yang benar mengenai para- d. Jawaban A dan B benar
meter farmakokinetika adalah, kecuali :
e. Bukan salah satu jawaban di atas
a. Suatu besaran yang diturunkan dari pengukuran kadar
5. Berikut adalah pernyataan yang benar mengenai Volume
obat dalam plasma dalam tiap kali sampling
distribusi :
b. Parameter farmakokinetika ada dua yaitu parameter
a. Menunjukkan volume penyebaran obat dalam tubuh
primer dan parameter sekunder
dengan kadar plasma atau serum
b. Menggambarkan luasnya distribusi obat dalam tubuh

70 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 71


c. Volume yang dibutuhkan untuk obat menyebar secara a. Menaikkan dosisnya terus menerus sampai terjadi
homogen pada darah, plasma dan cairan plasma toksisitas, kemudian dosisnya diturunkan sedikit demi
d. Jawaban A dan B benar sedikit
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali b. Menurunkan dosisnya terus menerus sampai terjadi
toksisitas, kemudian dosisnya dinaikkan sedikit demi
6. Berikut pernyataan yang bear mengenai Waktu Paruh
sedikit
eliminasi, kecuali :
c. Menaikkan dosisnya terus menerus sampai terjadi
a. waktu yang diperlukan untuk turunnya kadar obat
under dosis, kemudian dosisnya diturunkan sedikit
dalam plasma atau serum pada fase eliminasi (setelah
demi sedikit
fase resorpsi dan distribusi) menjadi separuhnya
d. Menurunkan dosisnya terus menerus sampai terjadi
b. merupakan bilangan konstan yang tidak tergantung
under dosis, kemudian dosisnya dinaikkan sedikit demi
dari besarnya dosis, interval pemberian, maupun cara
sedikit
pemberian
e. Bukan salah satu jawaban di atas
c. Tidak tergantung pada bersihan dan volume distribusi
dari obat 9. Hal-hal yang harus dipertimbangkan di dalam regimen dosis:
d. Jawaban A dan B benar a. Penentuan dosis awal
e. Bukan salah satu jawaban di atas. b. Penentuan frekuensi

7. Berikut adalah pernyataan yang benar mengenai Klirens, c. Penentuan interval pemberian
kecuali : d. Jawaban A dan B benar
a. Menggambar volume darah yang dibersihkan dari obat e. Semua jawaban benar tanpa kecuali.
tiap satuan waktu (ml/menit) 10. Regimen dosis dapat ditinjau kembali jika :
b. Klirens meliputi Klirens Renal untuk obat-obat yang a. Terjadi perubahan profil farmakokinetik obat (Absorpsi,
bersifat lipofil maka sebagian besar obat akan dibersih- Distribusi, Metabolisme dan Ekskresi obat berubah)
kan melewati ginjal
b. Kemungkinan terjadi permasalahan farmakodinamik
c. Terdapat dua macam yaitu Klirens renal dan klirens obat, seperti berkurangnya sensitifitas reseptor
hepatik
c. Toksisitas obat
d. Jawaban A dan B benar
d. Jawaban A dan B benar
e. Bukan salah satu jawaban di atas
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali
8. Regimen dosis dilakukan dengan cara titrasi, maksudnya
adalah :

72 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 73


4
KONSEP KLIRENS OBAT
DAN REGIMEN DOSIS PADA
GAGAL GINJAL

Standar Kompetensi :
Setelah mendapatkan materi ini diharapkan mahasiswa
dapat menjelaskan mengenai bagaimana ekskresi, kli-
rens obat dan regimen dosis pada pasien gagal ginjal.
Kompetensi Dasar :
Mahasiswa sudah memahami bagaimana fisiologi organ
ekskresi obat.

A. Klirens

Klirens seperti disebutkan di bab sebelumnya merupakan


ukuran eliminasi obat dari tubuh tanpa mempersoalkan
mekanisme atau proses eliminasi, oleh karena itu klirens
adalah besarnya volume darah yang dibersihkan dari obat
tak berubah, oleh organ-organ eliminasi tubuh seperti hati,
ginjal dengan satuan volume per waktu (ml/menit atau l/jam)
(Ritschel & Kearns, 2009).

74 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 75


Eliminasi obat terdiri dari metabolisme dan ekskresi, di mana
metabolisme terjadi di hepar dan ekskresi terjadi di ginjal. CA CV
Organ
Berdasarkan hal tersebut, maka klirens tubuh total (Clt) terdiri eliminasi
dari klirens renal (Clr) dan klirens non renal (Clnr) dan karena
terbanyak melewati hati maka Clnr = klirens hepatik (Clh). (Q) (Q)
eliminasi
Gambar 33 merumuskan tentang klirens tubuh total (Clt)
Gambar 34. Konsep klirens (Ritschel & Kearns, 2009)
(Ritschel & Kearns, 2009)
Rumus eliminasi organ dapat dilihat pada gambar 35 (Ritschel
CIt = CIr + CInr di mana CInr = CIh & Kearns, 2009).
Maka:
CIt = CIr + CIh

Gambar 33. Rumus Klirens Total (Clt) (Ritschel & Kearns, 2009)
Gambar 35. Rumus Eliminasi organ (Ritschel & Kearns, 2009)
Keterangan: Clt = Klirens total
Clr = Klirens renal Keterangan: Q = Kecepatan aliran darah yang keluar/masuk organ
Clnr = Klirens non renal CA = Konsentrasi obat pada arteri
Clh = Klirens hepatik Cv = Konsentrasi obat pada vena

Adapun konsep klirens adalah sebagai berikut, obat yang Jika CA = CV maka organ tidak mampu mengeliminasi obat,
masuk organ dari pembuluh arteri dengan konsentrasi (CA) dan jika CV = 0 maka organ cukup efisien mengeliminasi obat
dan kecepatan aliran darah (Q). Maka jumlah obat yang ma- serta jika, CV < CA = organ mengeliminasi obat. Rasio anta-
suk organ sebanyak (CA) x (Q). Obat yang keluar organ, dari ra kecepatan eliminasi obat oleh organ dan kecepatan obat
pembuluh vena dengan konsentrasi (Cv) dan kecepatan ali- masuk organ, disebut rasio ekstraksi/extraction ratio (ER).
ran darah (Q) yaitu sebanyak (Cv) x (Q). Jika di dalam or- Rumus rasio ekstraksi (ER) dapat dilihat pada gambar 36
gan terjadi proses eliminasi, maka kecepatan eliminasi obat (Ritschel & Kearns, 2009).
oleh organ adalah selisih antara banyaknya obat yang masuk
dan keluar dari organ tersebut. Konsep klirens selengkapnya
dapat dilihat pada gambar 34 (Ritschel & Kearns, 2009).

76 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 77


Atau Beberapa cara penggunaan obat seperti intravena atau infus
dan injeksi iv dosis ulang dapat digunakan untuk menentukan
Clt. Jika diketahui besarnya dosis infus = R0 (mg/j) dan kon-
sentrasi obat saat steady state Cpss maka Clt dapat dihitung
dengan menggunakan rumus sebagai berikut seperti terlihat
pada gambar 39 (Ritschel & Kearns, 2009):
Gambar 36. Rumus Rasio Ekstraksi (Ritschel & Kearns, 2009)

ER merupakan suatu indeks efisiensi organ untuk membersih-


kan darah yang melewati organ tersebut terhadap obat,
misalnya ER= 0,7 berarti 70% darah berisi obat yang melewati
organ tersebut dibersihkan dari obat.
Klirens suatu organ (Clorg) terdiri dari ER dan kecepatan aliran
Gambar 39. Rumus Clt jika diberikan secara infus (Ritschel & Kearns, 2009)
darah yang masuk organ tersebut. Adapun rumus untuk
memperoleh Clorg dapat dilihat pada gambar 37 (Ritschel & Apabila parameter Vd dan tetapan laju eliminasi k diketahui,
Kearns, 2009). maka Clt dapat dihitung. Gambar 40 menunjukkan bagaima-
na cara mendapatkan Clt jika Vd dan K diketahui (Ritschel &
Kearns, 2009).

Gambar 40. Rumus mendapatkan Clt jika Vd dan K diketahui


Gambar 37. Rumus klirens organ (Ritschel & Kearns, 2009) (Ritschel & Kearns, 2009)

Klirens tubuh total (Clt) adalah rasio kecepatan eliminasi obat Dengan cara yang sama maka klirens renal dan klirens hepa-
dengan kadar obat dalam plasma (Cp). Berikut adalah gam- tik dapat ditentukan dengan rumus masing-masing seperti
bar 38 yang menunjukkan persamaan Clt. yang terlihat pada gambar 41 dan gambar 42 (Ritschel &
Kearns, 2009).

Gambar 41. Rumus klirens renal (Ritschel & Kearns, 2009)

Gambar 38. Rumus mendapatkan klirens total (Clt) (Ritschel & Kearns, 2009)

78 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 79


mengklasifikasikan penyakit gagal ginjal ke dalam beberapa
stadium yaitu, stadium pertama, kerusakan ginjal dengan
GFR yang normal atau meningkatnya GFR sampai 90 mL/
Gambar 42. Rumus Clr dan Cl h (Ritschel & Kearns, 2009) menit per 1.73 m2 atau lebih besar. Stadium 2 yaitu kerusakan
Keterangan: Ke = Tetapan laju ekskresi ginjal dengan sedikit penurunan GFR, di mana GFR = 60 - 89
Km = Tetapan laju metabolisme mL/menit per 1.73 m2. Stadium 3 penurunan GFR yang lebih
K = Tetapan laju eliminasi besar di mana GFR = 30 - 59 mL/menit per 1.73 m2. Stadium
4 penurunan GFR yang sangat besar dimana GFR = 15 - 29
B. Ekskresi Obat Melalui Ginjal mL/menit per 1.73 m2, atau stadium 5 di mana terjadi kega-
galan ginjal dengan GFR kurang dari 15 mL/menit per 1.73
Ekskresi obat adalah eliminasi obat atau hilangnya obat m2 atau memerlukan cuci darah (Barclay, 2007).
dari dalam tubuh. Seperti diketahui bahwa ekskresi obat
Organ utama dalam ekskresi obat adalah ginjal. Ukuran ginjal
dapat melalui urin, empedu, usus, saliva, udara pernafasan,
panjangnya 10-12 cm dan lebarnya 5-6 cm. Berat ginjal 120-
keringat dan juga melalui air susu. Tetapi terdapat dua jalur
200 g. Stuktur ginjal dapat dilihat pada gambar 43 (Ritschel
utama ekskresi yaitu melalui organ ginjal untuk diekskresikan
& Kearns, 2009).
lewat urin dan melalui hepar untuk diekskresikan lewat feses
(Ritschel & Kearns, 2009). Satu ginjal mengandung hampir 1 miliar nefron yang meru-
pakan unit terkecil ginjal dan tempat terjadinya proses elimi-
Di samping itu, ginjal juga mengeluarkan produk sampah
nasi. Satu nefron terdiri dari bagian kapilary dan tubuli.
metabolisme misalnya urea, kreatinin dan asam urat. Selain
Kapilary merupakan suatu glomerulus yang dikelilingi oleh
mempunyai fungsi pengaturan (regulasi) dan ekskresi, ginjal
kapsula Bowman. Sedangkan tubuli terdiri dari tubuli proxi-
juga mensekresi renin (penting dalam pengaturan tekanan
mal, lengkungan.
darah), bentuk aktif vitamin D (penting dalam pengaturan
kalsium) serta eritropoietin (penting dalam sintesis eritrosit). Kapsula

Kegagalan ginjal dalam melaksanakan fungsi-fungsi vitalnya Cortex


akan mengakibatkan keadaan yang disebut uremia atau pe-
nyakit ginjal stadium akhir (Wilson, 1992; Brody et al., 1994). Pembuluh Arteri

Ginjal juga merupakan organ tubuh yang paling penting di


dalam proses ekskresi beberapa obat (Ritschel & Kearns, Pembuluh Vena

2009).
Medula
Menurut The National Kidney Foundation’s, yang dimaksud
dengan gagal ginjal adalah kerusakan ginjal atau menurun- Ureter Renal pelvis

nya Glomerulus Filtration Rate selama 3 bulan atau lebih.


Didasarkan pada GFR maka The National Kidney Foundation’s, Gambar 43. Anatomi ginjal manusia (Ritschel & Kearns, 2009)

80 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 81


henle dan tubuli distal. Tubuli distal berhubungan dengan kekuatan ini dilawan oleh tekanan hidrostatik filtrat dalam
pengumpul yang terhubung dengan ureter. Adapun struktur kapsula Bowman serta tekanan osmotik koloid darah. Filtrasi
nefron ginjal selengkapnya dapat dilihat pada gambar 44 glomerulus tidak hanya dipengaruhi oleh tekanan-tekanan
(Ritschel & Kearns, 2009). koloid di atas namun juga oleh permeabilitas dinding kapiler
(Syaifuddin, 2006).
Distal Convoluted Kedua, proses reabsorpsi. Pada proses ini terjadi penyerapan
Glomerulus Efferent arteriole
Tubule (DCT)
kembali sebagian besar glukosa, natrium, klorida, fosfat, dan
(capilary bed = network
of bloodcapillaries)
Proximal Convoluted
Afferent Tubule (DCT) ion bikarbonat. Prosesnya terjadi secara pasif yang dikenal de-
arteriole
Collecting Duct
ngan obligator reabsorpsi terjadi pada tubulus atas. Sedangkan
Bowman Renal Cortex
(leading to the pelvis of the
kidney, also known as the pada tubulus ginjal bagian bawah terjadi penyerapan natrium
*renal pelvis*)
Capsule Renal Medulla
Vasa
dan ion bikarbonat. Bila diperlukan akan diserap kembali ke
Recta
dalam tubulus bagian bawah. Penyerapannya terjadi secara
Descending Ascending
limb of Henle limb of Henle aktif dikenal dengan reabsorpsi fakultatif dan sisanya dialirkan
Loop of Henle pada papilla renalis (Syaifuddin, 2006).
Ketiga, proses sekresi. Sisanya penyerapan urin kembali yang
Gambar 44. Skema Nefron dan Fungsinya (Medicalook.com) terjadi pada tubulus dan di teruskan ke piala ginjal selanjutnya
Proses pembentukan urine terjadi melalui tiga tahapan yaitu diteruskan ke ureter masuk ke vesika urinaria (Syaifuddin,
(Syaifuddin, 2006): Pertama, proses filtrasi. Pembentukan 2006).
kemih dimulai dengan filtrasi plasma pada glomerulus, se- Ketiga proses ekskresi obat di atas dapat dirangkum dalam
perti kapiler tubuh lainnya, kapiler glomerulus secara relatif suatu tabel seperti terlihat pada tabel 10 mengenai jalan
bersifat impermiabel terhadap protein plasma yang besar dan ekskresi urine beserta mekanismenya dan contoh obat-obat
cukup permeabel terhadap air dan larutan yang lebih kecil yang diekskresi melewati urine (Syaifuddin, 2006).
seperti elektrolit, asam amino, glukosa, dan sisa nitrogen.
Tabel 10. Mekanisme ekskresi Ginjal dan obat yang
Aliran darah ginjal (RBF = Renal Blood Flow) adalah sekitar
diekskresi melewati urine
25% dari curah jantung atau sekitar 1.200 ml/menit. Sekitar
seperlima dari plasma atau sekitar 125 ml/menit dialirkan Jalan Ekskresi Mekanisme Contoh
melalui glomerulus ke kapsula Bowman. Ini dikenal dengan Urine Filtrasi Glomerulus Obat bebas (tidak terikat
laju filtrasi glomerulus (GFR = Glomerular Filtration Rate). Sekresi Tubuler Aktif protein) bentuk Asam
Difusi Pasif. Salisilat, PAH, Penisilin,
Gerakan masuk ke kapsula Bowman disebut filtrat. Tekanan Sulfaetiltiazode, Ace-
filtrasi berasal dari perbedaan tekanan yang terdapat antara tilsulfonamid, Diuretik
organik, klorothiazide.
kapiler glomerulus dan kapsula Bowman, tekanan hidrostatik
darah dalam kapiler glomerulus mempermudah filtrasi dan

82 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 83


Filtrasi Glomerulus. Sesuai dengan skema dan fungsi nefron
C. Efek Penyakit Ginjal Terhadap Profil
ginjal tersebut, dapat dirumuskan tentang klirens ginjal Clr
Farmakokinetika Obat
sebagai berikut seperti terlihat pada gambar 45 :

Pasien yang mengalami gangguan ginjal memerlukan perha-


tian khusus, mengingat peran dan fungsi ginjal dalam farma-
kokinetik obat. Ginjal mengatur cairan tubuh, keseimbangan
elektrolit, pengeluaran metabolit yang sudah tidak digunakan
dan ekskresi obat. Kegagalan ginjal akut, akan mengubah
Gambar 45. Rumus mendapatkan Cl r (Ritschel & Kearns, 2009)
fungsi ginjal, dapat disebabkan oleh banyak hal seperti pe-
Apabila obat hanya mengalami filtrasi glomerulus, maka Clr nyakit, trauma dan senyawa-senyawa nefrotoksik (Shargel et
dapat ditentukan menggunakan persamaan seperti yang ter- al., 2003).
tera pada gambar 46. Kegagalan ginjal seringkali menyebabkan menurunnya GFR
dan menurunnya kemampuan ginjal untuk mengeluarkan
metabolit yang sudah tidak digunakan seperti urea dan sisa
metabolit obat. Penyakit ginjal juga menurunkan ikatan obat
dengan protein karena kompetisi terhadap target obat oleh
hasil metabolit yang tidak digunakan, termasuk urea, senya-
wa aktif obat dan lain-lain (Shargel et al., 2003).
Gambar 46. Rumus Clr jika obat hanya mengalami filtrasi glomerulus
(Ritschel & Kearns, 2009) Seperti dirujuk dari hasil penelitian mengenai profil
Keterangan: Cu = Konsentrasi obat dalam urin farmakokinetik sulfasetamid pada tikus gagal ginjal karena
Vu = Volume urin diinduksi uranil nitrat, yang dilakukan oleh Djoko, dkk
Cpm = Konsentrasi obat dalam plasma pada titik pada tahun 2007. Di mana dilakukan penghitungan kadar
tengah periode pengumpulan urin sulfasetamid utuh dalam darah tikus yang mengalami gagal
ginjal setelah diinduksi uranil nitrat tiga hari sebelum perlakuan,
Untuk memprediksi mekanisme ekskresi obat di ginjal dilaku-
dan dibandingkan dengan kelompok tikus normal.
kan dengan membandingkan klirens obat Cl obat dengan kli-
rens zat endogen inulin (Clin) atau creatinine (Clcr). Hasil penelitian menunjukkan bahwa kondisi gagal ginjal akut
akibat perlakuan uranil nitrat mampu menurunkan parameter
primer sulfasetamid yaitu klirens total (ClT) dan volume dis-
tribusi (Vd/F) secara bermakna (P<0,05). Konsekuensinya,
penurunan harga tersebut mengubah parameter farmakoki-
netik sulfasetamid sekunder dan turunannya yaitu menaik-
kan Cmaks, tmaks, AUC0-240, AUC0-inf, MRT, dan t1/2 eliminasi dan

84 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 85


menurunkan harga K secara bermakna (P<0,05). Dari hasil 3. Efek Penyakit Ginjal terhadap Distribusi.
tersebut disimpulkan bahwa kondisi patologi gagal ginjal aki- Kerusakan ginjal terkadang ditandai dengan ditemukannya
bat praperlakuan uranil nitrat dapat mempengaruhi profil far- protein di dalam urine (uremia). Kerusakan ginjal mem-
makokinetik sulfasetamid, yang akibatnya menaikkan kadar pengaruhi ikatan obat pada protein plasma, dengan cara
sulfasetamid dalam darah (Djoko et al., 2007). menurunkan jumlah albumin, perubahan struktur pada sisi
Adapun lebih lanjut penjelasan mengenai pengaruh profil far- ikatan protein plasma dan terdesaknya obat dari sisi ikatan
makokinetik obat akibat gagal ginjal sebagai berikut : karena adanya senyawa lain yang gagal diekskresikan me-
lalui ginjal. Penurunan jumlah albumin akan meningkatkan
1. Efek penyakit ginjal terhadap proses eliminasi obat
volume disribusi (Vd). Contoh : terjadinya perubahan profil
Terdapat beberapa jenis kerusakan ginjal yang sering di-
distribusi phenitoin pada penderita yang mengalami ke-
jumpai pada pasien, diantaranya, Abnormalitas Fungsi glo-
munduran fungsi ginjal. Pada beberapa kasus, ikatan obat
merular, Glomerular desease, Abnormalities of Glomerular
pada protein jaringan juga akan terpengaruh.
Permselectivity and Nephrotic Syndrome, Interstinal ne-
phritis, Gagal Ginjal Akut dan Gagal Ginjal Kronis. Semua 4. Efek Penyakit Ginjal terhadap Absorbsi Obat.
jenis kerusakan ginjal tersebut akan dapat memberikan Secara umum bioavailabilitas pada kebanyakan obat ti-
efek di dalam proses eliminasi obat. dak terpengaruh oleh kerusakan ginjal. Namun demikian,
ada penelitian lain yang menyebutkan adanya penurunan
Efek penyakit ginjal terhadap eliminasi obat diantaranya,
kecepatan absorbsi d-xylosa (0.555/jam) pada pasien de-
Perubahan Klirens total terdiri dari Klirens renal dan Klirens
ngan gagal ginjal kronis dan 1.03/jam pada pasien normal.
non renal. Sehingga akan mempengaruhi konsentrasi
Jumlah d-xylosa yang diabsorpsi juga lebih sedikit (48.6%
steady-state (Css) dalam darah. Karenanya diperlukan
Vs. 69.4%). Penelitian lain juga menyebutkan terjadinya
penyesuaian dosis obat, baik dengan memperkecil dosis
pengurangan bioavailabilitas furosemid dan pindolol pada
maupun dengan memperpanjang jarak interval pemberian
pasien yang mengalami penurunan fungsi ginjal.
obat.
2. Efek penyakit ginjal terhadap proses metabolisme obat D. Penyesuaian Dosis Pada Penderita Gangguan
Sedangkan pengaruh penurunan fungsi ginjal terhadap Ginjal
non-renal metabolisme adalah sebagai berikut : karena
pada umumnya obat yang diekskresikan melalui ginjal Terapi obat secara individual harus dilakukan pada penderita
adalah dalam bentuk metabolit. Maka implementasinya dengan gangguan ginjal. Umumnya penyesuaian dosis
adalah kerusakan ginjal akan berpengaruh pada jumlah didasarkan pada Klirens Kreatinin. Penyesuaian dosis lebih
metabolit, yang mungkin akan memberikan efek farma- kompleks untuk obat yang terlalu cepat dimetabolisme atau
kologi tertentu, sedangkan pengaruhnya tergantung dari obat-obatan yang mengalami perubahan pada ikatannya
jalur metabolisme. dengan protein akibat keadaan gagal ginjal. Penyesuaian

86 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 87


regimen dosis yang optimal tergantung pada keakuratan kuat dengan plasma protein, obat non toksik dan tidak meng-
hubungan parameter farmakokinetik obat dan parameter ganggu fungsi ginjal dan obat dapat ditetapkan kadarnya
fungsi ginjal dan juga tergantung pada penilaian yang akurat dalam plasma/urin (Shargel et al., 2003).
terhadap sisa fungsi ginjal yang masih baik. Inulin merupakan suatu polisakarida, termasuk dalam se-
Beberapa parameter yang harus dipahami dalam penye- nyawa eksogen dan kadang diberikan sebagai zat tambahan
suaian dosis individual dapat dilihat pada tabel 11 (Ristchel pada terapi obat lain. Kreatinin merupakan senyawa endogen
& Kearns, 2009). yang dibentuk dari kreatinin fosfat selama metabolisme otot.
Tabel 11. Parameter Farmakokinetika Obat dalam Produksi kreatinin dipengaruhi oleh jenis kelamin, usia dan
Penyesuaian Dosis Obat (Ristchel & Kearns, 2009) berat badan. Kreatinin difilter oleh glomerulus dan tidak di-
reabsorpsi. Sebagian fraksi mengalami sekresi aktif dan nilai
Singkatan Uraian Keterangan kliren kreatinin seringkali digunakan untuk menghitung ke-
Scr Kadar serum creatinin. normal : 0.5 – 1.2 cepatan filtrasi glomerulus (GFR) (Shargel et al., 2003).
mg/dL
Biosintesis kreatinin dapat diilustrasikan seperti pada gambar
CLcr Jumlah creatinin yang dibersihkan dari normal : 120 mL/
darah tiap menit. min 47. Dimana biosintesis diawali oleh asam amino lisin metionin
K Tetapan kecepatan eliminasi.
dan arginin yang mengalami metabolisme di hati menjadi
Fe Jjumlah obat dalam bentuk utuh (parent
kreatin. Kreatin dirubah oleh adenine tri fosfatase menjadi
drugs) yang dieliminasi melalui ginjal. fosfokreatin dan disimpan di otot. Saat otot berkontraksi
Q Faktor penyesuaian. (0 - 1) fosfokreatin dirubah menjadi kreatinin (di darah) selanjutnya
KF Rasio CLcr pasien terhadap CLcr normal. melalui filtrasi glomerulus diekskresikan menjadi kreatin (di
Cl PT Total body klirens pasien. dalam urin) (Sutarno, 2000).
Clnorm Total body klirens orang normal.
τf Interval pemberian obat (jam) pada pasien
gagal ginjal. Lisin Fosfo- Kreatinin Kreatin
Metionin Kreatin
kreatinin (Darah) (urin)
τn Interval pemberian obat (jam) pada orang Arginin
normal.

Gambar 47. Biosintesis Kreatinin

E. Menghitung Kecepatan Filtrasi Glomerulus Pengukuran kadar kreatinin di dalam plasma merupakan
salah satu cara untuk mengevaluasi fungsi ginjal. Normal
Terdapat beberapa kriteria/syarat obat yang dapat dihitung kreatinin = 0,6-1,2 mg/dl. Jadi ekskresi kreatinin dari glo-
kecepatan filtrasi glomerulus, diantaranya obat difiltrasi me- merulus dapat digunakan untuk mengukur fungsi ginjal.
lalui glomerulus, obat tidak direabsorpsi atau mengalami Sebab produksi kreatinin seimbang dengan ekskresinya
sekresi aktif, obat tidak dimetabolisme, obat tidak berikatan sehingga kadar kreatinin dalam darah konstan. Ekskresi

88 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 89


kreatinin melalui filtrasi glomuerulus, jika ekskresinya turun, Jika fungsi hati normal, dan tidak ada abnormalitas otot maka
berarti fungsi ginjal berkurang dan konsentrasi kreatinin klirens kreatinin dapat dihitung dengan rumus dasar seperti
dalam darah akan meningkat. Klirens kreatinin adalah ukuran terlihat pada gambar 50. Pada pria berdasarkan gambar 50
eliminasi obat dalam keseluruhan tubuh. Terdapat berbagai terlihat bahwa klirens kreatinin diperoleh 100 dibagi dengan
cara untuk menghitung klirens kreatinin dari data kreatinin kreatinin serum dan dikurangi 12 (Ristchel & Kearns, 2009):
serum pasien.
Pertama, klirens kreatinin dapat ditentukan dengan mem-
bandingkan laju ekskresi kreatinin urine dengan konsentrasi 100

kreatinin dalam darah, seperti terlihat pada gambar 48 beri- CIcr = 12


kut (Ritschel & Kearns, 2009) : Ccr

Laju eksresi. Cr urin Gambar 50. Rumus Dasar Klirens Kreatinin Pada Pria
CIcr =
Sedangkan pada wanita berdasarkan gambar 51 terlihat
Konst Cr seru
bahwa klirens kreatinin diperoleh 80 dibagi dengan kreatinin
serum dan dikurangi 7 (Ristchel & Kearns, 2009) :
Gambar 48. Rumus Klirens Kreatinin (Ristchel & Kearns, 2009)

Eskresi urin selama 24 jam, dibandingkan dengan kreatinin



serum mid poin lebih terinci, dapat dirumuskan pada gambar 80
49 sebagai berikut (Ristchel & Kearns, 2009) : CIcr = 7
Ccr

Cu. Vu. 100


Gambar 51. Rumus Dasar Klirens Kreatinin Wanita
CIcr =
Ccr. 1440 Tetapi karena tidak memperhatikan berat badan dan umur
maka metode tersebut tidak akurat dan kurang teliti. Terdapat
beberapa metode untuk menghitung klirens kreatinin yang
Gambar 49. Rumus Klirens Kreatinin jika diketahui ekskresi urin selama 24 jam
(Ristchel & Kearns, 2009) lebih teliti diantaranya :
Keterangan: Cu = Konsentrasi creatinin urin (mg/ml) Pertama, Metode Jellife. Klirens creatinin dihitung dengan
Vu = Volume urin 24 jam (ml) metode Jellife. Metode ini digunakan untuk pasien dewasa usia
Ccr = Kreatinin serum pada jam ke 12 (mg%)
20-80 tahun. Dimana makin dewasa maka kadar clearence

creatinin makin kecil, lebih teliti dibanding rumus umum di

90 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 91


atas karena memerlukan data umur pasien. Rumus Jellife [140 - umur (th)] x BB (kg)
pada pria dapat dilihat pada gambar 52, dimana diperlukan CLcr =
72 (Ccr)
data umur pasien dan kreatinin serum pasien (Sutarno,
Gambar 55. Rumus Klirens kreatinin untuk lelaki
2000):
Sedangkan berikut adalah rumus klirens kreatinin untuk
98 - 0,8 (umur - 20) wanita diperoleh dari 85 % dari klirens kreatinin pria seperti
CLcr =
Ccr
terlihat pada gambar 56 (Sutarno, 2000):
Gambar 52. Rumus Jellife Untuk Menghitung Klirens Kreatinin Pria

Rumus Jellife pada wanita dapat dilihat pada gambar 53, di CLcr = 85% ♂
mana klirens kreatinin wanita diperoleh dari 90% dari klirens
Gambar 56. Rumus klirens kreatinin wanita
kreatinin pria (Sutarno, 2000):
Keterangan: Clcr = Klirens creatinin
BB = Dihitung sebagai LBW
CLcr = 90% ♂
Ccr = Kreatinin serum
Gambar 53. Rumus Jellife Untuk Menghitung Klirens Kreatinin Wanita
Ketiga, Nomogram Siersback-Nielson Perhitungan klirens
Kedua, metode Cokroff-gault. Klirens creatinin dihitung kreatinin dengan menggunakan Nomogram Siersback Nielson.
dengan metode Cockroff gault. Metode ini lebih akurat lagi Dengan menggunakan nomogram ini kita lebih sederhana
karena tidak hanya memerlukan data usia pasien, tetapi juga karena tidak perlu menghitung secara rumit dengan rumus,
memerlukan data berat badan pasien. Data berat badan harus akan tetapi kita tinggal menggunakan alat bantu penggaris
dirubah ke dalam LBW dengan rumus seperti terlihat pada untuk selanjutnya diperolah nilai klirens kreatininnnya. Dalam
gambar 54 (Sutarno, 2000): nomogram Siersback-Nielson seperti terlihat pada gambar
57, terdapat 4 garis skala yang menunjukkan berturut-turut
LBW ♂ = 0,3281 W + 0,33929 H - 29,5336 dari kiri, klirens kreatinin (mg/ml), berat badan pasien (kg),
♀ = 0,29569 W + 0,41813 H - 43,2933 umur (th) dan kreatinin serum (mg/100ml) (Sutarno, 2000):

Gambar 54. Rumus mencari LBW

Keterangan: W = Berat badan (kg)


H = Tinggi badan (cm)

Berdasar gambar 55, maka rumus Klirens kreatinin untuk


lelaki diperoleh dengan melibatkan data umur, berat badan
dalam LBW dan data kreatinin serum (Sutarno, 2000):

92 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 93


Klirens
(ml/enit)

Berat (kg)
150
130
120
110 110 Kreatinin
100 100 serum
90 90
(mg/100 ml)
80 80 R
70 70
60 60 Umur
(th)
50 50 ♂ ♀ 20
25 17
40 40 35 25 15
45 35 13
55 45 12
65 55 10
30 30 75 65 09
85 75 08
95 85 07
95 06
05
20 04

10

Gambar 57. Nomogram Siersback-Nielson

Berikut dijelaskan lebih lanjut mengenai bagaimana cara


menggunakan nomogram Siersback-Nielsen untuk menghi-
Gambar 58. Nomogram Bjornson TD
tung Clearence creatinin (Kapmann J, Sierback-Nielson JM,
1974). Dalam diagram seperti terlihat pada gambar 58, tertera
data umur, jenis kelamin, berat badan dan data kreatinin
1. Hubungkan dengan suatu penggaris berat badan penderita
Serum. Berikut dipaparkan bagaimana cara menggunakan
(kg) (pada garis kedua dari kiri) dengan umur penderita
Nomogram Bjornson TD (Bjorson TD et al., 1983).
(tahun) sesuai dengan jenis kelaminnya (pada garis ke
empat dari kiri). 1. Tentukan suatu titik yang merupakan perpotongan garis
tegak lurus dari sumbu umur penderita (jenis kelamin) dan
2. Tandai dan perhatikan titik perpotongan pada garis R (garis
sumbu berat badan.
ketiga dari kiri) dan biarkan penggaris tetap berada disitu.
2. Gambar suatu garis yang menghubungkan titik ini dan ti-
3. Putar bagian kanan dari penggaris ke harga kreatinin
tik nol. Gunakan sumbu di baris pertama dari kiri untuk
serum yang sesuai (garis kelima dari kiri) dan di sisi kiri
setiap konsentrasi Creatinin serum, Klirens creatinin yang
(garis pertama dari kiri) akan menunjukkan Klirens dalam
sesuai ditentukan dengan garis ini. Gunakan skala luar un-
ml/menit.
tuk konsentrasi kreatinin serum yang lebih tinggi dari 2,5
Keempat, Nomogram Bjornson TD. Perhitungan klirens mg/100 ml.
kreatinin menggunakan Nomogram Bjornson TD.

94 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 95


Kelima, nomogram Welling PG & Craig WA. Perhitungan Keenam, nomogram Traub & Johnson. Perhitungan klirens
Klirens Kreatinin dari Welling PG, Craig WA seperti terlihat kreatinin dengan nomogram Traub & Johnson (untuk anak
pada gambar 59. 6-12 tahun). Nomogram Traub & Johnson dapat dilihat pada
gambar 60 (Sutarno, 2000).
100 A

90 Berdasar gambar 60 nomogram Traub & Johnson ini untuk


B
80
C
menentukan dengan cepat klirens kreatinin endogen (Clcr)
70 1,5
pada penderita anak-anak (umur 6-12 tahun). Untuk mem-

T1/2 NORMAL
T1/2 UREMIA
60
D
praktikkan klirens kreatinin (Clcr) hubungkan Scr anak-anak
(%)

50 2
E
F (kreatinin serum) dan Ht (Tinggi) dengan suatu penggaris
TU
TN

40 2,5

30
G 3
dan baca klirens kreatinin (Clcr) di mana penggaris memo-
H 4
20
I
5
6 tong garis yang di tengah.
8
10 J 10

0
K
L
20
Hasil perhitungan klirens kreatinin (Clcr) berbeda tergantung
0 20 40 60 80 100
rumus yang dipakai. Dan Hasil ini tidak dapat digunakan un-
KLIRENS KREATININ (ml/menit)
tuk menghitung penyesuaian dosis. Estimasi klirens kreati-
Gambar 59. Nomogram Welling PG, Craig WA nin (Clcr) dari Ccr dengan anggapan: fungsi ginjal normal, Ccr
Berdasar gambar 59, nomogram Welling PG, Craig WA ini dalam keadaan tunak, pada gagal ginjal akut, fungsi ginjal
menggambarkan perubahan pada persentase tetapan laju berubah, Ccr tidak dalam keadaan tunak. Dan bila Ccr diukur
eliminasi normal (ordinat kiri) dan konsekuensi kenaikan setiap hari, hasil tetap, berarti dalam keadaan tunak, bila ti-
geometrik waktu paruh eliminasi (ordinat kanan) sebagai dak tetap berarti tidak tunak.
suatu fungsi dari klirens kreatinin.
F. Rangkuman
Scr
(mg)

0,4
1. Klirens adalah besarnya volume darah yang dibersihkan
0,5 CIcr
0,6 (ml/menit/1,73 m2) dari obat tak berubah, oleh organ-organ eliminasi tubuh
0,7 Ht
0,8
0,9
140
160
120
(cm) seperti hati, ginjal dengan satuan volume per waktu (ml/
100 200
1 180
menit atau l/jam).
80
70 160
60 140
1,2 50 120
40 100
1,4 30 90
80

1,8
1,6
15
20 75

50
60 2. Eliminasi obat terdiri dari metabolisme dan ekskresi, di
2 10

2,5
8
5
6 30
40
mana metabolisme terjadi di hepar dan ekskresi terjadi di
4

3,5
3 3
2
ginjal. Berdasarkan hal tersebut, maka klirens tubuh total
4
4,5
5
(Clt) terdiri dari klirens renal (Clr) dan klirens non renal
5,5
6 (Clnr) dan karena terbanyak melewati hati maka Clnr=
klirens hepatik (Clh).
Gambar 60. Nomogram Traub & Johnson

96 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 97


3. Jika di dalam organ terjadi proses eliminasi, maka ke- tentu, sedang pengaruhnya tergantung dari jalur metabo-
cepatan eliminasi obat oleh organ adalah selisih antara lisme.
banyaknya obat yang masuk dan keluar dari organ terse- 8. Kerusakan ginjal mempengaruhi ikatan obat pada pro-
but. Rasio antara kecepatan eliminasi obat oleh organ dan tein plasma, dengan cara, menurunkan jumlah albumin,
kecepatan obat masuk organ, disebut rasio ekstraksi/ex- perubahan struktur pada sisi ikatan protein plasma dan
traction ratio (ER). terdesaknya obat dari sisi ikatan karena adanya senyawa
4. Ekskresi obat adalah eliminasi obat atau hilangnya obat lain yang gagal diekskresikan melalui ginjal. Penurunan
dari dalam tubuh. Seperti diketahui bahwa ekskresi obat jumlah albumin akan meningkatkan volume disribusi
dapat melalui urin, empedu, usus, saliva, udara perna- (Vd).
fasan, keringat dan juga melalui air susu. 9. Secara umum bioavailabilitas pada kebanyakan obat ti-
5. Proses pembentukan urin terjadi melalui tiga tahapan yaitu dak terpengaruh oleh kerusakan ginjal. Namun demikian,
(Syaifuddin, 2006): Pertama, proses filtrasi. Pembentukan ada penelitian lain yang menyebutkan adanya penurunan
kemih dimulai dengan filtrasi plasma pada glomerulus, kecepatan absorbsi d-xylosa (0.555/jam) pada pasien de-
seperti kapiler tubuh lainnya, kapiler glomerulus secara ngan gagal ginjal kronis dan 1.03/jam pada pasien normal.
relatif bersifat impermiabel terhadap protein plasma yang 10. Terapi obat secara individual harus dilakukan pada pen-
besar dan cukup permeabel terhadap air dan larutan yang derita dengan gangguan ginjal. Umumnya, penyesuaian
lebih kecil seperti elektrolit, asam amino, glukosa, dan sisa dosis didasarkan pada Klirens Kreatinin.
nitrogen. Kedua, proses reabsorpsi. Pada proses ini terjadi
11. Pengukuran kadar kreatinin di dalam plasma merupakan
penyerapan kembali sebagian besar glukosa, natrium,
salah satu cara untuk mengevaluasi fungsi ginjal. Ekskresi
klorida, fosfat, dan ion bikarbonat. Ketiga, proses sekresi.
kreatinin melalui filtrasi glomurulus, jika ekskresinya tu-
Sisanya penyerapan urin kembali yang terjadi pada tubulus
run, berarti fungsi ginjal berkurang dan konsentrasi krea-
dan diteruskan ke piala ginjal selanjutnya diteruskan ke
tinin dalam darah akan meningkat.
ureter masuk ke vesika urinaria.
12. Klirens kreatinin adalah ukuran eliminasi obat dalam
6. Efek penyakit ginjal terhadap eliminasi obat diantaranya,
keseluruhan tubuh.
Perubahan Klirens total terdiri dari Klirens renal dan Klirens
non renal. Sehingga akan mempengaruhi konsentrasi 13. Klirens kreatinin dapat ditentukan dengan membanding-
steady-state (Css) dalam darah. Karenanya diperlukan kan laju ekskresi kreatinin urin dengan konsentrasi krea-
penyesuaian dosis obat, baik dengan memperkecil dosis tinin dalam darah.
maupun dengan memperpanjang jarak interval pemberian 14. Jika fungsi hati normal, dan tidak ada abnormalitas otot
obat. maka Klirens kreatinin dapat dihitung dengan rumus
7. Kerusakan ginjal akan berpengaruh pada jumlah metabo- dasar
100
CLcr = Ccr 12
lit, yang mungkin akan memberikan efek farmakologi ter-

98 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 99


15. Clearence creatinin dihitung dengan metode Jellife. c. Kreatin
Metode ini digunakan untuk pasien dewasa usia 20-80 d. Jawaban A dan B benar
tahun.
e. Bukan salah satu jawaban di atas.
16. Clearence creatinin dihitung dengan metode Cockroff
3. Saat otot berkontraksi fosfokreatin akan dirubah menjadi:
gault. Metode ini lebih akurat lagi karena tidak haya
a. Kreatinin
memerlukan data usia pasien, tetapi juga memerlukan
data berat badan pasien. b. Kreatin

17. Perhitungan Clearence creatinin dengan menggunakan c. Kreatine


Nomogram Siersback Nielson. Dengan menggunakan no- d. Jawaban A dan B benar
mogram ini kita lebih sederhana karena tidak perlu meng- e. Semua jawaban benar tanpa kecuali
hitung secara rumit dengan rumus, akan tetapi kita ting-
4. Berikut adalah pernyataan yang benar mengenai kreatin :
gal menggunakan alat bantu penggaris untuk selanjutnya
a. Jadi ekskresi kreatinin dari glomerulus dapat digunakan
diperolah niali klirens kreatininnya.
untuk mengukur fungsi ginjal
18. Perhitungan klirens kreatinin dapat dilakukan dengan
b. Produksi kreatinin seimbang dengan ekskresinya
menggunakan Nomogram Bjornson TD, metode Welling
sehingga kadar kreatinin dalam darah konstan
PG, Craig WA, atau dengan nomogram Traub & Johnson
(untuk anak 6-12 tahun). c. Normal Kreatinin = 0,6-1,2 mg/dl
d. Jawaban A dan B benar
G. Evaluasi Kajian e. Semua jawaban benar tanpa kecuali
5. Berikut pernyataan yang benar mengenai Klirens krea-
I. Pilihlah salah satu jawaban yang paling tepat!
tinin
1. Biosintesis kreatinin diawali oleh asam amino :
a. Merupakan ukuran eliminasi obat dalam keseluruhan
a. Lisin tubuh
b. Methionin b. Klirens kreatinin dapat ditentukan dengan memban-
c. Arginin dingkan laju ekskresi kreatinin urin dengan konsentrasi
d. Jawaban A dan B benar kreatinin dalam darah
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali c. Jika fungsi hati normal, dan tidak ada abnormalitas
otot maka Klirens kreatinin tidak dapat dihitung
2. Kreatin akan diubah oleh Adenine Tri Fosfat menjadi :
d. Jawaban A dan B benar
a. Fosfokreatin
e. Semua Jawaban benar tanpa kecuali
b. Kreatinin

100 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 101
6. Dengan metode Cockroff gault klirens kreatinin dapat dihi- b. Digunakan untuk penderita anak-anak (umur 6-12
tung dengan memerlukan data sebagai berikut : tahun).
a. Data usia pasien c. Diperlukan alat bantu penggaris
b. Data berat badan dalam LBW d. Jawaban A dan B benar
c. Data jenis kelamin pasien e. Semua jawaban benar tanpa kecuali
d. Jawaban A dan B benar 10. Berikut adalah hal-hal yang harus diperhatikan dalam
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali perhitungan klirens kreatinin :
7. Perhitungan klirens kreatinin dengan menggunakan a. Hasil perhitungan klirens kreatinin (Clcr) berbeda
Nomogram Siersback Nielson yang benar adalah berikut : tergantung rumus yang dipakai
a. Perhitungan lebih sederhana tidak dengan perhitungan b. Hasil perhitungan klirens kreatinin tidak dapat digunakan
yang rumit untuk menghitung penyesuaian dosis
b. Diperlukan alat bantu penggaris c. Estimasi klirens kreatinin dari anggapan fungsi ginjal
normal
c. Diperlukan rumus untuk menghitung klirens kreatinin
d. Jawaban A dan B benar
d. Jawaban A dan B benar
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali.
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali
8. Berikut pernyataan yang benar mengenai Nomogram
II. Jawablah dengan singkat dan jelas!
Welling PG, Craig WA, kecuali :
a. Menggambarkan perubahan pada persentase tetapan 1. Penderita lelaki umur 50 tahun, LBW : 44, 43, tinggi badan
laju eliminasi normal 160 cm diberikan injeksi cefotaxim 1 gram tiap 12 jam.
Pada fungsi hati dan ginjal normal, 50% cefotaxim dimeta-
b. Konsekuensi kenaikan geometrik waktu paruh elimi-
bolisir di hati menjadi metabolit yang kurang aktif dan 50%
nasi (ordinat kanan) sebagai suatu fungsi dari klirens
cefotaxim dieskresi di ginjal dalam obat utuh. Penderita
kreatinin
mengalami gangguan fungsi ginjal dengan Clearence
c. Memerlukan data berat badan dalam LBW Creatinin 13,887. Berapa dosis penyesuaian bagi penderita
d. Jawaban A dan B benar tersebut agar Cpss tetap, dengan interval suntikan tetap
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali. tiap 12 jam?
9. Dengan nomogram Traub & Johnson kita bisa menghi-
tung:
a. Untuk menentukan dengan cepat klirens kreatinin en-
dogen (Clcr)

102 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 103
5
REGIMEN DOSIS PADA
PEDIATRI

Standar Kompetensi :
Setelah mendapatkan materi ini diharapkan mahasiswa
dapat menjelaskan penyesuaian dosis terhadap pedi-
atri.
Kompetensi Dasar :
Mahasiswa sudah memahami fisiologi pediatri.

A. Pendahuluan

Pediatri dalam bahasan ini meliputi neonatus, bayi dan


anak. Berdasar terminologi medisnya yang disebut neonatus
adalah bayi yang baru lahir sampai usia ≤ 1 bulan, disebut
bayi adalah jika berusia 1-24 bulan dan disebut anak adalah
saat berusia 2 tahun sampai 12 tahun. Tabel 12 menjelas-
kan terminologi medis seseorang berdasar usianya (Ritschel
& Kearns, 2009).

104 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 105
Tabel 12. Terminologi Medis Seseorang Berdasar Usianya terapi pediatri. Hal ini disebabkan karena organ-organ ma-
(Ritschel & Kearns, 2009) sih mengalami deferensiasi dan perkembangan, seperti pada
hepar, ginjal dan sistem saraf. Jumlah dan distribusi cairan
Terminologi Medis Usia
tubuh tentunya sangat berbeda antara bayi dan dewasa.
Neonatus ≤ 1 bulan
Fungsi hepar dan ginjal pada neonatus masih belum sepenuh-
Bayi 1-24 bulan
nya berkembang. Metabolisme melalui reaksi konjugasi de-
Anak 2-12 tahun
ngan asam glukoronat hampir sepenuhnya belum terjadi, akan
Remaja 12-18 tahun
tetapi kapasitas konjugasi melalui reaksi asetilasi dan sulfatasi
Dewasa 20-60 tahun
telah tersedia. Glisin yang diperlukan dalam konjugasi glisin
Geriatrik ≥ 60 tahun
juga sangat terbatas. Jaringan ginjal masih mengalami defe-
Prinsip-prinsip di dalam biofarmasetik dan farmakokinetik rensiasi, yang berakibat menurunnya filtrasi glomerulus. Hanya
adalah didasarkan pada beberapa aspek fisiologi. Berbagai pada usia 1 tahun seorang anak baru bisa memproduksi urin
proses perubahan fisiologis telah ditunjukkan berimbas ke- yang konsentrasinya sama dengan orang dewasa, akan tetapi
pada masing-masing fase disposisi obat (absorpsi, distribusi, anak memerlukan empat hingga enam kali lebih banyak air
metabolisme dan Ekskresi) obat, serta dalam beberapa efek dibandingkan dewasa (Ritchel dan Kearns, 2009).
obat. Pemahaman yang baik akan berbagai faktor fisiologi Sistem saraf pusat pada neonatus belum sepenuhnya berkem-
yang mempengaruhi nasib obat di dalam tubuh dan efek far- bang. Walaupun ukuran otak pada usia 1 tahun mencapai
makologinya, dalam beberapa kasus dapat meningkatkan 2/3 ukuran dewasa, deferensiasi dan koordinasi sistem saraf
keamanan dan keefektifan terapi obat pada neonatus, infant, otonom dan sistem saraf pusat belum sempurna (Ritchel dan
anak-anak dan orang tua (Ritschel & Kearns, 2009). Kearns, 2009).
Perubahan fisiologis merepresentasikan kemampuan ber- Berdasar cairan tubuh, bayi lahir prematur diperkirakan memi-
adaptasi, perkembangan somatiknya, kematangan sistem liki hampir 68% lebih banyak cairan ekstraseluler dibanding-
saraf, dan juga kemampuan reproduksinya. Pengaruh pe- kan dewasa pada persentase berat tubuh dan memiliki 37,3%
rubahan fisiologis dalam farmakokinetik obat dijelaskan di lebih banyak cairan intraseluler. Keseluruhan cairan tubuh
antaranya derajat obat terionisasi, jelas tergantung usia yang pada neonatus adalah 29,7% lebih banyak dibanding dewasa
berhubungan dengan perubahan komposisi obat seperti be- berdasar pada persen berat badan. Pada usia 6 bulan, cairan
sarnya cairan tubuh, protein plasma, dan yang tidak kalah tubuh total masih 20,7% lebih tinggi, dan anak-anak hampir 7
penting adalah fungsi organ-organnya seperti organ hepar tahun memiliki 5,5% lebih banyak dibanding dewasa. Begitu
untuk metabolisme dan organ ginjal untuk ekskresi obat juga dengan volume darah pada neonatus 29,8% lebih tinggi
(Ritschel & Kearns, 2009). dibanding pada dewasa didasarkan pada berat badan (Ritchel
Dosis obat pada anak-anak khususnya pada neonatus dan dan Kearns, 2009).
anak prematur, merupakan satu dari yang paling sulit pada

106 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 107
Penting juga untuk diperhatikan bahwa farmakokinetik obat setelah 24 jam kelahiran seiring kematangan dari sel-sel pa-
yang diberikan pada pediatri mungkin dapat berubah tergan- rietal (Sutarno, 2000).
tung pada faktor-faktor intrinsik (jenis kelamin, genotip, etnik, Waktu transit pada saluran cerna lebih panjang, pada neona-
dan penyakit keturunan) atau dari faktor ekstrinsik (paparan tus, sebagai akibat dari menurunnya motilitas gerakan peris-
xenobiotik dan pola makan) (Ritchel dan Kearns, 2009). taltik. Pengosongan lambung hanya sebagian tergantung dari
Kesemuanya ini akan memberikan kontribusi terhadap ber- makanan. Kecepatan pengosongan lambung mendekati de-
bagai respon obat yang berbeda pada anak-anak. Berdasar wasa saat usia 6-8 bulan. Terdapat faktor-faktor yang ber-
paparan sebelumnya maka dapat disimpulkan bahwa dosis pengaruh terhadap absorpsi obat pada pediatri disebabkan
untuk bayi perlu dipertimbangkan seksama terhadap perbe- karena kematangan mukosa intestinal, kematangan fungsi
daan: pertama, profil farmakokinetik dan farmakodinamik obat empedu, kadar dan aktivitas enzim B-glukoronidase dan pe-
pada bayi dan orang dewasa tentunya berbeda. Kedua, kom- ngaruh dari koloni mikrobia (Sutarno, 2000).
posisi tubuh, fungsi hati, ginjal (umur 0-2 tahun), lebih khusus Perubahan fungsi dan struktur dari saat baru lahir mengaki-
umur < 4 minggu berbeda antara bayi dan usia yang lebih tua. batkan perubahan pada absorpsi obat yang sulit diprediksi.
Ketiga, sampai minggu ke 3 kelahiran, fungsi hepatik belum Secara umum bioavailabilitas oral dari senyawa asam lemah
tercapai, oksidasi berkembang baik, tapi konjugasi, asetilasi, (seperti antibiotika beta laktam) meningkat dan senyawa
sulfatasi berkurang. Keempat, bayi baru lahir aktivitas ginjal basa lemah organik (seperti fenobarbital, fenitoin) justru
30-50 % dari aktivitas ginjal dewasa, sehingga t1/2 obat lebih menurun. Obat-obat yang diberikan secara oral yang kelaru-
panjang dan cairan tubuh hampir 77% kecepatan eliminasi tannya dalam air sangat terbatas (seperti fenitoin, karbam-
berkurang dan klirens juga berkurang (Sutarno, 2000). azepin), kecepatan absorpsinya yang berpengaruh terhadap
waktu mencapai konsentrasi plasma maksimal (tmax), dapat
B. Pola ADME Pediatri sangat berubah tergantung dari perubahan motilitas saluran
cerna. Kecepatan transit obat dalam usus lebih cepat, pada
Melihat hal-hal tersebut di atas jadi bisa dimaklumi jika profil
usia anak yang lebih tua. Disebabkan oleh menurunnya waktu
ADME (absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi) antara
tinggal untuk beberapa obat (fenitoin) dan atau formulasi obat
bayi dan dewasa pasti berbeda.
(seperti obat teofilin sediaan lepas lambat) dapat mereduksi
Absorpsi. Terdapat dua faktor utama yang mempengaruhi banyaknya obat yang diabsorpsi sehingga bisa menurunkan
absorpsi obat per oral, yaitu perubahan pH yang akan ber- bioavailabilitas obat (Ritschel dan Kearns, 2009).
pengaruh terhadap proses difusi pasif, dan kecepatan pengo-
Bayi yang baru lahir, absorpsi melalui rektal dan perkutan
songan lambung yang keduanya mempengaruhi waktu tran-
memiliki efisiensi yang sangat tinggi. Bioavailabilitas be-
sit obat. pH saluran cerna neonatus berkisar antara 6-8 saat
berapa obat yang diberikan secara rektal (seperti diazepam,
lahir dan kemudian menurun menjadi 2-3 pada beberapa jam
asetaminofen) meningkat tidak hanya karena efisiensi ab-
pertama. pH saluran cerna meningkat menjadi sekitar 6-7,
sorpsi melalui mukosa rektal tetapi juga karena menurunnya

108 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 109
klirens presistemik yang disebabkan oleh belum matangnya Tabel 13. Proses Absoprsi pada pediatri
enzim pemetabolisme di hepar. Baik kecepatan dan jumlah (Ritschel & Kearns, 2009)
obat yang diabsorpsi melalui perkutan meningkat dikarena-
kan masih tipisnya stratum korneum pada bayi baru lahir. Proses Neonatus Bayi Anak

Toksisitas sistemik sering dijumpai pada pemberian per ku- Perubahan Fisiologi
tan dari beberapa obat seperti difenhidramin, lidokain, kor- Waktu pengosongan Tidak menentu meningkat Sedikit
lambung Meningkat
tikosteroid, heksaklorofen.
pH sal cerna >5 4-2 Normal (2-3)
Kecepatan absorpsi obat yang diberikan secara intramuskular Motilitas usus Menurun Meningkat Sedikit meningkat
berubah, pada bayi baru lahir. Hal ini mengakibatkan waktu Luas area usus Menurun Mendekati Seperti dewasa
untuk mencapai konsentrasi plasma maksimal (tmax) menjadi dewasa
lebih lama. Perubahan profil farmakokinetik ini disebabkan Kolonisasi mikrobia Menurun Mendekati Seperti dewasa
dewasa
karena rendahnya aliran darah pada beberapa hari setelah la-
Fungsi empedu Belum matang Mendekati Seperti dewasa
hir, serta belum efisiensinya kontraksi otot (diperlukan dalam dewasa
pemberian obat intramuskular) dan meningkatnya persentase Aliran darah otot Menurun Meningkat Seperti dewasa
air di tiap unit masa otot. Umumnya absorpsi intramuskular Permeabilitas kulit Meningkat Meningkat ~ Dewasa
pada neonatus adalah lambat dan bersifat setempat dengan Oral Tak menentu Kecepatan ~ Dewasa
kecepatannya tergantung pada fisikokimia obat dan kema- tinggi
tangan sel-sel pada neonatus (Ritschel dan Kearns, 2009). Im Variatif Meningkat ~ Dewasa
Perkutan Meningkat Meningkat ~ Dewasa
Seperti dijelaskan dalam tabel 13 terlihat bagaimana per-
Absorpsi perkutan Sangat efisien Efisien ~ Dewasa
bandingan absorpsi secara oral pada neonatus yang tidak me-
Cl presistemik < Dewasa > Dewasa > Dewasa
nentu, sedangkan pada bayi kecepatan absorpsinya sangat
tinggi dan pada anak kecepatan absorpsi secara oral hampir
mendekati dewasa. Absorpsi pada pemberian i.m pada neo- Distribusi. Seiring pertumbuhan, mengakibatkan perubahan
natus sangat variatif pada bayi naik, dan pada anak-anak di dalam komposisi tubuh. Perubahan di dalam cairan tubuh
mendekati dewasa. Perlu diperhatikan adalah absorpsi secara total (TBW), dan lemak tubuh. Hal ini seperti terlihat pada
per kutan, pada neonatus naik, pada bayi naik dan pada anak gambar 61.
mendekati dewasa. Kliren presistemik neonatus kurang dari
dewasa, pada bayi lebih besar dari dewasa sedangkan pada
anak-anak mendekati dewasa. Adapun proses absorpsi pada
pediatri selengkapnya dapat dilihat pada tabel 13.

110 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 111
100 Tabel 14. Perbandingan komposisi tubuh pada bayi baru
Fetus Infant Child Adolescent
lahir, anak-anak dan dewasa
80
Perbandingan Komposisi Tubuh Pada Bayi Baru Lahir,
Percent age of Body Weight Anak-Anak dan Dewasa
60 Bayi lahir Bayi Baru Anak-Anak Dewasa
Prematur Lahir Normal
Cairan tubuh total 85% 78% 60% 60%
40
(% berat badan)
Cairan ekstraseluler 50% 35% 25% 19%
20 (% berat badan)
Lemak Tubuh 3% 12% 30% 18%
Birth (% berat badan)
0
0 2 4 6 8 6 12 3 6 9 12 15
Age (Months) Age (years)

Total Body Intracellular Extracellular Perubahan komposisi obat terkait usia, pada masa neonatus
Water Fluid Fluid ditunjukkan oleh perubahan fisiologi yang mampu menurun-
kan konsentrasi obat yang terikat protein. Fraksi obat bebas
Gambar 61. Cairan tubuh total, cairan intraseluler dan cairan ekstraseluler
pada pediatri dan remaja yang terikat kuat dengan protein plasma (>60%) akan mening-
kat pada neonatus, terutama karena menurunnya konsentrasi
Perubahan terjadi pada tahun pertama kehidupan kecuali le- obat yang terikat protein dan juga menurunnya afinitas ikat-
mak tubuh total yang mana pada laki-laki menurun kurang an obat protein. Konsekuen dari perkembangan kematangan
lebih 50% dibanding usia 10-20 tahun. Penurunan pada dalam aktivitas enzim mikrosomal hepatik, yang mana ber-
perempuan tidak sebesar ini, karena hanya menurun 28-25% tanggungjawab pada metabolisme fenitoin. Penjelasan seleng-
pada periode yang sama. Penting untuk dicatat bahwa jari- kapnya mengenai hal ini dapat dilihat pada tabel 15. Tabel 15
ngan adipose pada neonatus mungkin berisi sekitar 57% air dapat dijelaskan bahwa fraksi obat bebas, volume distribusi,
dan 35% lemak, yang mana pada dewasa mencapai 26,3% air rasio jaringan plasma pada neonatus dan bayi mengalami ke-
dan 71,7% lemak (Ritschel & Kearns, 2004). naikan, sedangkan pada anak hanya sedikit yang mengala-
Perbandingan komposisi tubuh pada bayi baru lahir, anak- mi kenaikan. Akan tetapi obat hidrofilik pada neonatus dan
anak dan dewasa dapat dilihat pada tabel 14. Berdasar tabel bayi mengalami penurunan sedangkan pada anak mengalami
tersebut pada bayi relatif rendah dibanding periode yang lain, penurunan sedikit (Ritschel & Kearns, 2009).
kandungan lemak untuk perkembangan sistem saraf pusat
sangat tinggi, sehingga memiliki efek samping terhadap
pertumbuhan otak untuk obat-obat yang bersifat lipofil, jika
diberikan pada awal periode kehidupan (Ritschel dan Kearns,
2004).

112 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 113
Tabel 15. Ikatan protein obat & Distribusi obat pada menurun pada tahun pertama kehidupan tetapi cenderung
neonatus, bayi dan anak-anak (Ristchel & Kearns, 2009) meningkat volume distribusinya (10-15 L/kg untuk infant) di
mana pada dewasa volume distribusinya dilaporkan (5-7 L/
Neonatus Bayi Anak
kg), perubahan ini dikarenakan perubahan komposisi tubuh
Perubahan fisiologi
dan afinitas digoxin dengan tempat aksinya karena peruba-
Albumin plasma Berkurang ~Normal ~Dewasa
han usia (Ritschel dan Kearns, 2009).
Albumin fetus Tersedia Tidak ada Tidak ada
Metabolisme. Secara umum aktivitas enzimatik bertang-
Protein total Berkurang Menurun ~Dewasa
Globulin total Berkurang Menurun ~Dewasa
gung jawab pada degradasi obat yang menurun pada neo-
Bilirubin serum Meningkat Normal Seperti dewasa
natus. Reaksi metabolisme fase I seperti, hidroksilasi, terlihat
Lemak bebas Meningkat Normal Seperti dewasa
lebih bisa dipahami dibanding reaksi yang lain seperti reaksi
pH darah 7.1-7.3 7.4 (normal) 7.4 (normal)
dealkilasi. Hal ini ditunjukkan dengan memanjangnya klirens
Jaringan lemak CNS Berkurang Umumnya senyawa seperti fenitoin, fenobarbital, dizepam, lidokain, me-
berkurang peridin dan indometasin saat usia bayi dua bulan. Reaksi fase
Cairan tubuh total Meningkat Meningkat ~Dewasa II aktivitas konjugasi sulfat dan konjugasi glisin menyerupai
Cairan ekstraseluler Meningkat Meningkat ~Dewasa dewasa saat usia bayi satu bulan, di satu sisi reaksi glukoroni-
Senyawa endogen Tersedia Tidak ada Tidak ada dasi yaitu aktivitas enzim glukoronidasi UDP spesifik menurun
Kemungkinan perubahan farmakokinetik dan berakibat memanjangnya waktu eliminasi kloramfenikol
Fraksi obat bebas Meningkat Meningkat Sedikit naik pada neonatus. Penjelasan selengkapnya mengenai peruba-
Volume distribusi han farmakokinetik obat berkaitan dengan usia dapat dilihat
Sedikit naik
Obat hidrofilik Meningkat Meningkat
Obat hidrofobik Berkurang Berkurang
Sedikit turun pada tabel 16 (Ritchel dan Kearns, 2009).
Sedikit naik
Rasio jaringan/plasma Meningkat Meningkat Tabel 16. Perubahan profil farmakokinetik obat berkaitan
dengan usia
Menurunnya ikatan protein plasma berkaitan dengan peruba-
han cairan tubuh total, cairan ekstraseluler, dan komposisi ja- Obat Vdss (L/Kg) T1/2 Eliminasi (jam)
ringan tubuh. Seringkali meningkatkan volume distribusi dari Neonatus Bayi Neonatus Bayi
berbagai obat dan juga meningkatkan pengambilan kembali ampisillin 0,65 0,6 2-3 0,8-1,5
dan penempatannya dalam jaringan. Seperti terlihat pada sefotaksim 0,6 0,5 2-3 1,1-1,5
tabel 15, volume distribusi bagi senyawa obat yang memi- vankomisin 0,7 0,6 4-6 2,3-3
liki bobot molekul kecil yang tidak begitu kuat terikat protein gentamisin 0,45 0,35 3-4 2-3
plasma contohnya ampisilin, cefotaxim, dan gentamisin ber- kloramfenikol 0,8 0,5-0,7 10-12 1,5-3,5
hubungan dengan perubahan usia dalam cairan tubuh total Digoxin 8-10 10-15 34-45 18-25
dan cairan ekstraseluler. Sebaliknya, volume distribusi dari di-
goxin, suatu obat yang terikat kuat dalam jaringan otot, tidak

114 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 115
Berdasarkan tabel 17 dijelaskan bahwa kecepatan metabo- terjadi pembentukan unit nefron (nefrogenesis). Bayi baru la-
lisme, klirens presistemik dan klirens total pada neonatus hir normal maupun bayi prematur yang memiliki berat badan
mengalami penurunan. Bayi semuanya mengalami kenaikan lebih dari 1500 gram, kecepatan filtrasi glomerulus mening-
dan anak-anak mendekati dewasa. Induksi enzim pada neo- kat secara mengejutkan saat usia dua minggu. Ekskresi aktif
natus lebih jelas, pada bayi sedikit naik sedangkan pada anak dan pasif pada neonatus turun dan terkadang ekskresi pasif
mendekati dewasa (Ristchel & Kearns, 2009). mengalami kenaikan. Ekskresi dasar obat akan mengalami
Tabel 17. Menjelaskan bagaimana metabolisme pada kenaikan pada neonatus. Sedangkan pada bayi ekskresi aktif
neonatus, bayi dan anak-anak mendekati normal, dan pada anak-anak seperti pada dewasa.
Ekskresi pasif pada bayi dan ekskresi dasar obat mengalami
Proses Neonatus Bayi Anak kenaikan. Sedangkan pada anak-anak mendekati orang de-
Perubahan fisiologis wasa. Proses ekskresi obat pada pediatri dapat diringkas lebih
Rasio hepar/berat badan Meningkat Meningkat Sedikit singkat dalam tabel 18 (Ritschel & Kearns, 2009).
meningkat
Tabel 18. Proses Ekskresi obat pada neonatus, bayi dan
Aktivitas enzim sitokrom Berkurang Meningkat Sedikit
P450 meningkat anak-anak
Aktivitas esterase Berkurang Normal (12 Dewasa Proses Neonatus Bayi Anak
bulan)
Eksreasi aktif Turun ~Normal Dewasa
Aliran darah hepar Berkurang Meningkat ~Dewasa
Eksreasi pasif Turun/naik Naik Dewasa
Aktivitas enzim fase II Berkurang Meningkat ~Dewasa Eksreasi dasar obat Naik Naik ~Dewasa
Perubahan farmakokinetik
Kecepatan Metabolisme Berkurang Meningkat ~Dewasa Perubahan fisiologi pada neonatus, infant dan anak-anak pada
Kliren presistemik Berkurang Meningkat ~Dewasa
Klirens total Berkurang Meningkat ~Dewasa
sistem ekskresinya yang berakibat terjadinya perubahan pa-
Induksi enzim Lebih jelas Sedikit naik ~Dewasa rameter farmakokinetik dapat dilihat pada tabel 19 (Ristchel
& Kearns, 2009).
Harus diperhatikan bahwa perbedaan metabolisme obat di
Tabel 19. Fungsi ginjal pada neonatus, infant dan
hepar terjadi dan berakibat menurunnya aktivitas enzim-
anak-anak
enzim pemetabolisme obat dan metabolitnya. Menurunnya
aktivitas enzim terjadi pada sebagian besar enzim, dilihat pada Naonatus Infant Anak-Anak
neonatus yang lahir prematur yang mana fungsi organnya Perubahan fisiologi
masih belum sempurna dan bahkan masih melanjutkan Rasio ginjal/berat Meningkat Meningkat ~Ukuran dewasa
proses organogenesis. badan
Kecepatan filtrasi Berkurang Normal (12 ~Ukuran dewasa
Ekskresi renal. Saat kelahiran, ginjal secara anatomi dan fung-
glomerulus bulan)
sional belum matang. Fungsi ginjal menurun dengan drastis, Sekresi aktif tubuler Berkurang ~Normal ~Ukuran dewasa
pada bayi lahir prematur, hal ini disebabkan karena masih

116 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 117
Reabsorpsi aktif Berkurang ~Normal ~Ukuran dewasa mendekati normal dan seperti orang dewasa normal. Ekskresi
tubuler obat pasif pada neonatus berkurang, pada infant meningkat
Protein dalam urin Ada (30%) Rendah hingga Normal tidak ada sedangkan pada anak-anak seperti dewasa normal. Ekskresi
tidak ada
obat dasar pada neonatus dan infant meningkat, sedangkan
Kapasitas Rendah Normal (1 Aktivitas dewasa
pengasaman urin bulan) normal pada anak-anak mendekati normal (Ritschel dan Kearns,
Output urin 3-6 2-4 1-3 2009).
(ml/jam/kg)
Kapasitas konsen- Berkurang ~Normal Ukuran dewasa C. Dosis Pada Pediatri
trasi urin normal
Konsekuensi kemungkinan farmakokinetik
Berdasar tabel 20 dapat dijelaskan mengenai perbedaan fisio-
Ekskresi aktif obat Berkurang ~Normal Seperti dewasa logis neonatus dan dewasa yang dapat mempengaruhi pa-
normal
rameter farmakokinetik. Produksi HCl pada neonatus kurang
Ekskresi obat pasif Berkurang Meningkat Seperti dewasa
normal dibandingkan dengan dewasa, sedangkan waktu pengosongan
Ekskresi obat dasar Meningkat Meningkat ~Normal lambung neonatus lebih lama dibandingkan dengan dewasa.
Berat badan total neonatus lebih besar dibanding dewasa, se-
dangkan cairan ekstraseluler lebih besar dibanding dewasa,
Tabel 19 menunjukkan bahwa rasio ginjal/berat badan pada
sebaliknya cairan intraseluler lebih besar dewasa. Serum al-
neonatus dan infant meningkat, sedangkan pada anak-anak
bumin lebih besar pada dewasa, karenanya jumlah obat be-
mendekati ukuran dewasa. Kecepatan filtrasi glomerulus,
bas pada neonatus lebih besar dibanding dewasa. Kecepatan
sekresi aktif tubuler dan reabsorpsi aktif tubuler pada neona-
filtrasi glomerulus lebih besar pada dewasa, sehingga t1/2
tus mengalami pengurangan, dibandingkan pada infant yang
obat pada neonatus lebih lama (Ritschel dan Kearns, 2009).
sudah normal dan pada anak-anak mendekati ukuran dewasa
(Ritschel & Kearns, 2009). Tabel 20. Perbedaan fisiologis antara neonatus
dan dewasa
Protein dalam urin pada neonatus ada kurang lebih sebanyak
30%, sedangkan pada infant proteinnya sangat sedikit atau Fisiologis Neonatus Dewasa
bahkan tidak ada, begitu juga pada anak-anak seperti Produksi HCl (mEq/10kg/j) 0,15 2
dewasa normal tidak terdapat protein dalam urin. Kapasitas GET (Menit) 87 65
pengasaman urin pada neonatus rendah, pada infant normal TBW (%BB) 78 60
Extraceluller Water (%BB) 44 19
(1 bulan) sedangkan pada anak-anak mendekati aktivitas
Intraceluller water (%BB) 34 41
dewasa normal. Output urin pada neonatus, infant dan anak- Jaringan Adipose (%BB) 12 12-25
anak masing-masing 3-6 ml/jam/kg, 2-4 ml/jam/kg dan 1-3 Serum Albumin (g/dl) 3,7 4,5
ml/jam/kg. Kapasitas konsentrasi urin dan ekskresi aktif obat GFR (ml/min/m2) 11 70

pada neonatus, infant dan anak-anak berturut turut, menurun,

118 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 119
Menghitung dosis obat pada anak-anak didasarkan pada luas NOMOGRAM
area dalam 100 mg/m2 ada juga yang didasarkan pada berat HEIGHT S.A WEIGHT
cm in For Children of m2 ib. kg
badan tiap 100 mg/kg. Akan diperoleh hasil yang sedikit Noral Height
for Weight 180 80
berbeda, konsentrasi obat berdasar persentase cairan ekstra- 90
80
130
120
160
140
70
2.0
60
seluler, intraseluler dan cairan tubuh total, seperti terlihat pada 240
90
70 110
1.00
1.9
1.8
1.7
130
120
110
220 60 50
85 1.6
tabel 21 berikut (Ritschel & Kearns, 2009) : 200 80
50
.90 1.5
100
90 40
190 75 1.4
.80 1.3 80
180 70
Tabel 21. Konsentrasi obat dalam cairan tubuh pada 170
65
40
.70
1.2
1.1
70
30
60
160

SURFACE AREA IN SQUARE ETERS


neonatus dan dewasa 150 60
30 .60
1.0
0.9
50
25

140 55 .55 45 20
130 .50 0.8 40
Konsentrasi Obat 120
50
.45 0.7 35
15
20
30
Ukuran Dosis Pasien Cairan Cairan Total
45

WEIGHT IN POUNDS
110 .40 0.6
25
Ekstraseluller Intraseluller Cairan Tubuh 100 40 15 .35 0.5
10
20 9.0
Surface area Neonatus 1 1 1 90 35
.30
18
16
8.0
0.4 7.0
D= 100mg/m2 Dewasa 1 0,35 0,5 80 10 14
30 6.0
9 .25 12
Berat Badan Neonatus 1 1 1 70 28 8 0.3 5.0
26 10
D= 100mg/kg Dewasa 2 0,8 1,1 7 9 4.0
24 8
60 6 .20
22 7
5 3.0
20 0.2 6
50 2.5
Terdapat beberapa rumus yang biasa digunakan untuk 19
4 .15 5
18 2.0
menentukan dosis obat pada anak. Pertama, rumus empirik 40
17
16 3
4
1.5
Clark: Da. Rumus empirik Clark biasa digunakan, tetapi 15
14
3

terdapat beberapa hal yang harus diperhatikan di antaranya, 13


2
.10
0.1
1.0
30 12
tidak ada ketentuan jarak waktu pemberian, T1/2 eliminasi bayi
dan dewasa tidak dihitung, hanya umur dan ukuran tubuh Gambar 62. Nomogram untuk menghitung Surface Area (SA)
yang berubah bayi ke dewasa. Kedua, rumus Young. Rumus
Digambarkan pada gambar 62 merupakan nomogram untuk
Young, rumus LPT (Luas Permukaan Tubuh) hanya perkiraan
menghitung surface area. Berikut bagaimana cara menggu-
secara kasar (tanpa pertimbangan farmakokinetik). Ketiga,
nakan nomogram tersebut, yaitu dengan mengambil peng-
perhitungan dengan parameter farmakokinetik obat, yaitu
garis yang menghubungkan antara height (tinggi badan
dengan membandingkan data farmakokinetik obat antara
dalam cm atau inchi) dengan weight (berat badan dalam kg
neonatus dengan dewasa. Sejak diketahui bahwa sebagian
atau pon), kemudian akan terlihat surface area nya. Khusus
besar obat terdistribusi dalam cairan ekstraseluler, maka
pada anak-anak kita gunakan nomogram pada kotak, dimana
prinsip surface area menjadi penting. Namun permasalahan
dengan menghubungkan antara height (tinggi anak dalam cm
yang masih muncul adalah bagaimana untuk melihat
atau inchi) dengan weight (berat badan dalam kotak dengan
keakuratan surface area. Berikut gambar 62 adalah nomogram
satuan pon) di mana 1 kg= 5 pon.
untuk menghitung surface area (Sutarno., 2000).

120 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 121
Berikut adalah metode untuk menghitung dosis anak-anak 2. Metode Ritschel
didasarkan pada surface area : Jika koefisien distribusi obat pada dewasa ≤ 0.3 maka dosis
1. Metode Crawford-Terry-Rourke : obat anak dapat dihitung menggunakan metode Ritschel,
Bedasar metode ini maka rumus menghitung dosis anak seperti yang terlihat pada gambar 64 berikut (Ritschel &
selengkapnya dapat dilihat pada gambar 63 (Ristchel & Kearns, 2009).
Kearns, 2009).
SA anak x Dosis Dewasa
1,73
D1 = SA anak x Dosis Dewasa
SA dewasa
Gambar 64. Rumus metode Ritschel untuk menghitung dosis anak.

Gambar 63. Rumus menghitung dosis anak dengan metode Sedangkan jika koefisien distribusi obat pada dewasa > 0.3
Crawford-Terry-Rourke
maka, dapat dihitung dengan rumus seperti terlihat pada
Dimana terdapat tabel surface area (SA) seperti terlihat gambar 65 (Ristchel & Kearns, 2009):
pada tabel 22 berikut (Ritschel & Kearns, 2009).
Tabel 22 . Surface Area Anak Berdasar Usia dalam tahun Berat Badan anak x Dosis Dewasa
70
N (Tahun) SA Anak (m2)
Gambar 65. Rumus menghitung dosis anak jika koefisien distribusi
Neonatus 0,21 obat pada dewasa>0,3
0,25 0,29
0,5 0,36
Dimana didasarkan pada volume distribusi obat pada neona-
1 0,45
tus, dapat juga dihitung dosis pada anak seperti terlihat pada
2 0,54 gambar 66 (Ristchel & Kearns, 2009).
3 0,60
4 0,68 SA anak = 0.0224265 x Berat Badan 0.5378 x Tinggi Badan 0.3964
5 0,73
6 0,82 Gambar 66. Rumus dosis pada anak didasarkan pada volume distribusi
obat pada neonatus.
7 0,90
8 0,97 Sedangkan untuk infant dapat dihitung dengan rumus seperti
9 1,05 terlihat pada gambar 67 (Ristchel & Kearns, 2009).
10 1,12
11 1,20 SA infant = 0.007184 x Berat Badan 0.425 x Tinggi Badan 0.725
12 1,28
Gambar 67. Rumus Surface Area untuk infant

122 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 123
Dimana BW/berat badan dalam kg, tinggi badan dalam cm 6. Sistem saraf pusat pada neonatus belum sepenuhnya
dan SA dalam m2. berkembang. Walaupun ukuran otak pada usia 1 tahun
mencapai 2/3 ukuran dewasa, deferensiasi dan koordinasi
D. Rangkuman sistem saraf otonom dan sistem saraf pusat belum sem-
purna.
1. Pediatri dalam bahasan ini meliputi neonatus, bayi dan
7. Dosis untuk bayi perlu dipertimbangkan seksama terhadap
anak. Terminologi medis Neonatus adalah bayi yang baru
perbedaan : Profil farmakokinetik dan farmakodinamik obat
lahir sampai usia ≤ 1 bulan. Terminologi medis bayi adalah
pada bayi dan orang dewasa tentunya berbeda komposisi
jika berusia 1-24 bulan. Terminologi medis anak adalah
tubuh, fungsi hati, ginjal (umur 0-2 tahun), lebih khusus
usia 2 tahun sampai 12 tahun.
umur < 4 minggu berbeda antara bayi dan usia yang
2. Pemahaman yang baik akan berbagai faktor fisiologi yang lebih tua, Sampai minggu ke 3 kelahiran, fungsi hepatik
mempengaruhi nasib obat di dalam tubuh dan efek far- belum tercapai, oksidasi berkembang baik, tapi konjugasi,
makologinya, dalam beberapa kasus dapat meningkatkan asetilasi, sulfatasi berkurang, Bayi baru lahir aktivitas
keamanan dan keefektifan terapi obat pada neonatus, in- ginjal 30-50 % dari aktivitas ginjal dewasa, sehingga t1/2
fant, anak-anak dan orang tua. obat lebih panjang, Cairan tubuh hampir 77% kecepatan
3. Dosis obat pada anak-anak khususnya pada neonatus dan eliminasi berkurang dan klirens juga berkurang.
anak prematur, merupakan satu dari yang paling sulit pada 8. Perbandingan absorpsi secara oral pada neonatus yang
terapi pediatri. Hal ini disebabkan karena organ-organ tidak menentu, sedangkan pada bayi kecepatan absorp-
masih mengalami deferensiasi dan perkembangan, seperti sinya sangat tinggi dan pada anak kecepatan absorpsi se-
pada hepar, ginjal dan sistem saraf. Jumlah dan distribusi cara oral hampir mendekati dewasa, sedangkan absorpsi
cairan tubuh tentunya sangat berbeda antara bayi dan pada pemberian i.m pada neonatus sangat variatif pada
dewasa. bayi naik, dan pada anak-anak mendekati dewasa. Yang
4. Fungsi hepar pada neonatus masih belum sepenuhnya perlu diperhatikan adalah absorpsi secara per kutan, pada
berkembang. Metabolisme melalui konjugasi dengan neonatus naik, pada bayi naik dan pada anak mendekati
asam glukoronat hampir sepenuhnya belum terjadi akan dewasa. Kliren presistemik neonatus kurang dari dewasa,
tetapi kapasitas konjugasi melalui asetilasi dan sulfatasi pada bayi lebih besar dari dewasa sedangkan pada anak-
telah tersedia. anak mendekati dewasa.

5. Fungsi ginjal pada neonatus belum sepenuhnya berkembang. 9. Fraksi obat bebas, volume distribusi, rasio jaringan plasma
Begitu juga pada jaringan ginjal masih mengalami deferen- pada neonatus dan bayi mengalami kenaikan, sedangkan
siasi, yang berakibat menurunnya filtrasi glomerulus. pada anak hanya sedikit yang mengalami kenaikan. Akan
tetapi obat hidrofilik pada neonatus dan bayi mengalami
penurunan sedangkan pada anak sedikit penurunan.

124 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 125
10. Kecepatan metabolisme, klirens presistemik dan klirens
E. Evaluasi Kajian
total pada neonatus mengalami penurunan. Sedangkan
pada bayi semuanya mengalami kenaikan dan anak-
1. Berikut merupakan terminologi medis mengenai neonatus:
anak mendekati dewasa. Induksi enzim pada neonatus
a. Usia 2 tahun sampai 12 tahun
lebih jelas, pada bayi sedikit naik sedangkan pada anak
mendekati dewasa. b. Usia 1 bulan hingga 24 bulan

11. Ekskresi aktif dan pasif pada neonatus turun dan ter- c. Usia bayi baru lahir sampai usia ≤ 1 bulan
kadang ekskresi pasif mengalami kenaikan. Tetapi ekskre- d. Usia lebih dari 12 tahun
si dasar obat akan mengalami kenaikan pada neonatus. e. Bukan salah satu jawaban di atas
Sedangkan pada bayi ekskresi aktif mendekati normal,
2. Berikut pernyataan yang benar mengenai proses metabo-
dan pada anak-anak seperti pada dewasa. Ekskresi pasif
lisme obat pada neonatus :
pada bayi dan ekskresi dasar obat mengalami kenaikan.
a. Metabolisme melalui konjugasi dengan asam glukoro-
12. Kecepatan filtrasi glomerulus, sekresi aktif tubuler dan re- nat hampir sepenuhnya belum terjadi
absorpsi aktif tubuler pada neonatus mengalami pengu-
b. Kapasitas konjugasi melalui asetilasi dan sulfatasi juga
rangan, dibandingkan pada infant yang sudah normal dan
belum sempurna
pada anak-anak mendekat ukuran dewasa
c. Glisin yang diperlukan dalam konjugasi glisin sudah
13. Perubahan komposisi obat terkait usia, pada masa neo-
sangat terbatas
natus ditunjukkan oleh perubahan fisiologi yang mampu
menurunkan konsentrasi obat yang terikat protein. Fraksi d. Jawaban A dan B benar
obat bebas yang terikat kuat dengan protein plasma e. Semua jawaban benar tanpa kecuali.
(>60%) akan meningkat pada neonatus, terutama karena 3. Berikut pernyataan yang benar mengenai proses ekskresi
menurunnya konsentrasi obat yang terikat protein dan pada neonatus
juga menurunnya afinitas ikatan obat protein.
a. Fungsi ginjal pada neonatus belum sepenuhnya
14. Dosis obat untuk neonatus dapat dihitung dengan berbagai berkembang
rumus seperti rumus Clark, Young dan lain-lain. b. Jaringan ginjal masih mengalami deferensiasi,
15. Sejak diketahui bahwa sebagian besar obat terdistribusi c. Pada anak-anak terjadi penurunan filtrasi glomerulus
dalam cairan ekstraseluler, maka prinsip surface area
d. Jawaban A dan B benar
menjadi penting.
e. Semua Jawaban benar tanpa kecuali
16. Metode untuk menghitung dosis anak-anak didasarkan
pada surface area diantaranya Crawford-Terry-Rourke,
Ritschel.

126 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 127
4. Dosis untuk bayi perlu dipertimbangkan seksama terha- a. Kecepatan metabolisme neonatus menurun
dap perbedaan hal-hal berikut ini, kecuali : b. Kecepatan metabolisme meningkat
a. Profil farmakokinetik dan farmakodinamik obat pada c. Kecepatan metabolisme mendekati dewasa
bayi dan orang dewasa
d. Jawaban A dan C benar
b. Komposisi tubuh, fungsi hati, ginjal (umur 0-2 tahun),
e. Bukan salah satu jawaban di atas
lebih khusus umur < 4 minggu berbeda antara bayi dan
usia yang lebih tua 8. Berikut adalah pernyataan yang benar mengenai ekskresi
obat pada neonatus, kecuali :
c. Fungsi hepatik belum tercapai, termasuk oksidasi be-
lum berkembang a. Ekskresi dasar obat akan mengalami kenaikan pada
neonatus
d. Jawaban A dan B benar
b. Ekskresi aktif pada neonatus mengalami penurunan
e. Bukan salah satu jawaban di atas
c. Ekskresi pasif pada neonatus mengalami penurunan
5. Berikut adalah pernyataan yang benar mengenai absorpsi
d. Jawaban A dan B benar
obat pada neonatus, kecuali :
e. Bukan salah satu jawaban di atas
a. Absorpsi secara oral pada neonatus yang tidak menentu
b. Kecepatan absorpsi obat pada bayi sangat lambat 9. Berikut adalah perubahan parameter farmakokinetik aki-
bat adanya perubahan fisiologis nenatus dibanding dewa-
c. Absorpsi pada pemberian i.m pada neonatus sangat
sa, kecuali :
variatif
a. Fraksi obat bebas pada neonatus lebih besar
d. Jawaban A dan B benar
b. Kecepatan filtrasi obat neonatus meningkat
e. Bukan salah satu jawaban di atas
c. T1/2 obat neonatus lebih pendek
6. Berikut adalah pernyataan yang benar mengenai distribusi
d. Jawaban A dan B benar
obat dalam neonatus :
e. Bukan salah satu jawaban di atas
a. Ffraksi obat bebas mengalami kenaikan
b. Volume distribusi mengalami kenaikan 10. Berikut adalah kekurangan rumus Clark untuk menghitung
dosis obat pada neonatus, kecuali :
c. Rasio jaringan plasma neonatus dan bayi mengalami
kenaikan a. Tidak ada ketentuan jarak waktu pemberian

d. Jawaban A dan B benar b. T1/2 eliminasi bayi dan dewasa tidak dihitung

e. Semua jawaban benar tanpa kecuali c. Umur dan luas permukaan tubuh tidak diperhitungkan
d. Jawaban A dan C benar
7. Berikut adalah pernyataan yang benar mengenai metabo-
lisme obat pada neonatus, kecuali : e. Bukan salah satu jawaban di atas

128 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 129
6
REGIMEN DOSIS PADA
GERIATRI

Standar Kompetensi :
Setelah mendapatkan materi ini diharapkan mahasiswa
dapat menjelaskan pengaturan dosis pada geriatri.
Kompetensi Dasar :
Untuk dapat menjelaskan pengaturan dosis pada geriatri,
mahasiswa harus memahami fisiologis geriatri.

A. Terminologi Medis Geriatri

Berdasar terminologi medisnya yang dimaksud geriatri


adalah telah berusia lebih dari atau sama dengan 60 tahun.
Seiring dengan bertambahnya usia, perubahan fisiologi dan
patologi yang mana sangat berpengaruh terhadap konsen-
trasi obat dalam plasma (Cp) dan keberadaannya di dalam
reseptor (CR). Perubahan konsentrasi obat dalam plasma
dapat dijelaskan secara farmakokinetik melalui sistem libe-

130 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 131
rasi, absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi (Ristchel
& Kearns, 2009). Kegagalan fungsi
ginjal

Geriatri juga memerlukan perhatian khusus didalam pemberi-


an obatnya, selain karena berbagai faktor fisiologi dan patolo-
Konsentrasi obat Respon organ Regulasi
gi di atas juga disebabkan karena geriatri biasanya banyak berubah berubah Homeostatik
mengindap penyakit kronik sehingga mendapatkan polime-
disinal/polifarmasi. Geriatri memiliki penurunan kemampuan
Reaksi obat yang
penggunaan obat, karena lupa, bingung, tremor, penglihatan tidak diinginkan
berkurang, dan lain-lain. Geriatri sering mengalami Adverse
Drug Reaction dan terjadi toksisitas. Skema selengkapnya
Menderita banyak Mendapat berbagai
mengenai Adverse Drug Reaction dapat dilihat pada gambar Penyakit jenis Obat
Ketidakpatuhan

68 (Sutarno, 2000).
Gambar 68 menunjukkan skema faktor terjadinya adverse Gambar 68. Skema Faktor Terjadinya Adverse Drug Reaction pada Geriatri
drug reaction pada geriatri yang dapat dijelaskan bahwa pada
geriatri salah satu perubahan fisologi dan patologi yang di- Respon klinis obat baik respon efikasi maupun toksisitasnya
alami sebagian besar adalah kegagalan fungsi organ seperti sangat bergantung dengan konsentrasi obat. Dimana 70-
ginjal, hepar dan lain-lain. Akibat dari hal ini maka terjadi 80% Adverse drug reaction pada geriatri terkait perubahan
perubahankonsentrasi obat dalam plasma, terjadi peruba- farmakokinetik obat. Adverse drug reaction perlu diminimalisir
han respon organ dan bisa juga mengakibatkan penurunan dan dimonitor secara individual. Menghindari pemberian obat
pengaturan homeostatik tubuh. Kegagalan fungsi organ juga dengan indeks terapi sempit dan obat berisiko tinggi pada
akan mengakibatkan munculnya berbagai komplikasi penya- geriatri.
kit, yang memaksa geriatri untuk mendapatkan pengobatan
yang banyak/polifarmasi. Pengobatan yang berlebih ini tentu B. Profil Farmakokinetika Geriatri
akan mempengaruhi kepatuhan geriatri sehingga semua hal
ini akan mengakibatkan munculnya reaksi obat yang tidak Dari penjelasan diatas dapat diringkas profil farmakokinetik
dikehendaki/Adverse Drug Reaction. geriatri, terutama yang berkaitan dengan perubahan fisiologi
dan patologi geriatri. Gambar 69 merupakan profil farmako-
kinetik geriatri, terutama yang berkaitan dengan perubahan
fisiologi dan patologi geriatri (Sutarno, 2000).

132 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 133
Cairan tubuh Menurunnya Hipokalemia Berkurangnya Over dosis,
Absorbsi Distribusi Metabolisme Eskresi TBF dan ICF dan hiponatre- volume distribusi, meningkatnya
Asam lambung Perfusi Tubuh Jumlah Enzim GFR menurun mia. meningkatnya efek samping
Menurun total menurun meningkat (0,66%) kadar obat dalam dan toksisitas,
Waktu pengosongan Cardiac output Sekresi aktif plasma (Cp). dehidrasi.
lambung lambat menurun menurun 0,62%
Perfusi mesenterik Cairan tubuh GFR meningkat
total menurun
Volume
Aliran darah Menurunnya Kemungkinan Absorpsi Onset menjadi
distribusi ke jantung cardiac output terjadi kongesti menurun dari lebih lama.
Kec Absorbsi Albumin CIh CIr Menurunnya vena dan saluran GI, otot, Overdosis,
menurun menurun menurun menurun elastisitas dan hipovolumia kulit, rektal, meningkatnya
(bermakna) permeabilitas, arteri. tertundanya efek samping
Jumlah Absorbsi Cp menurunnya distribusi obat, dan toksisitas,
menurun (Tidak meningkat aliran darah berkurangnya hipoksia.
bermakna)
volume distribusi,
Efek samping/
meningkatnya
toksisitas naik kadar obat dalam
plasma.
Komposisi Menurunnya Perubahan Menurunnya Over dosis,
Gambar 69. Skema Perubahan Fisiologis dan Farmakokinetik obat Geriatri tubuh Lean Body fungsi organ volume distribusi meningkatnya
Mass terhadap obat efek samping,
lipofilik di menurunnya
Meningkatnya
Tabel 23 menjelaskan secara lebih lengkap bagaimana jaringan lemak
jaringan lemak respon obat
dan menurunnya yang bersifak
perubahan fisiologi dan patologi serta pengaruh farmakokinetik eliminasi. lipofilik,
dan terapetiknya pada geriatri (Ritschel & Kearns, 2009). terlambatnya
onset diikuti
dengan aku-
Tabel 23. Perubahan fisiologi dan patologi yang lebih mulasi dan
lengkap serta pengaruh farmakokinetik dan terapetiknya over dosis
banyak obat.
pada geriatri
Ginjal Menurunnya Klirens kreatinin Meningkatnya Over dosis,
aliran darah kecil. t1/2 eliminasi obat durasi efek
Perubahan
Pengaruhnya Akibat Akibat ginjal melalui ginjal. lebih lama,
Parameter Fisiologi dan
Pada Organ Farmakokinetik Terapetik meningkatnya
Patologi
efek samping
Berat badan Umumnya Kehilangan Jika diberikan Over dosis, dan efek
menurun cairan, dalam dosis meningkatnya toksik.
berkurangnya dewasa efek samping
Menurunnya fil- Berkurangnya
ukuran ginjal, normal akan dan efek
trasi glomerulus fungsi ginjal.
jantung, mengakibatkan toksik.
jaringan otot, tingginya Cp. dan sekresi
terjadi atropi aktif tubulus
jaringan.
Plasma Berkurangnya Hipoalbumi- Meningkatnya Meningkatnya
Absorpsi Berkurangnya Tingginya Perubahan Diperlukan protein abumin nemia. konsentrasi obat intensitas
saluran cerna absorpsi pHlambung, kecepatan waktu yang bebas, t1/2 obat efek, mening-
kecepatan kelarutan tablet lama untuk yang terikat kuat katnya efek
pengosongan dan kapsul, mencapai protein lebih samping dan
lambung onset, dan pendek. efek toksik.
bertambah. durasi efek
Homeostatis Abnormal Fungsi Perubahan Reaksi obat
juga lebih
Berkurangya pengaturan volume distribusi. paradoxic.
lama
motilitas usus ketat.

134 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 135
Gambar 69 dan tabel 23 menjelaskan bahwa adanya peruba- Geriatri juga mengalami penurunan Lean Body Mass, dan me-
han fisiologi dan patologi pada geriatri, seperti berat badan ningkatnya jaringan lemak, sehingga terjadi perubahan fungsi
yang menurun yang mengakibatkan kehilangan cairan, organ. Konsekuensi farmakokinetik obat adalah menurunnya
berkurangnya ukuran ginjal, jantung, dan terjadi atropi jari- volume distribusi khususnya terhadap obat-obat lipofilik di
ngan. Kondisi seperti ini mengakibatkan tingginya kadar obat jaringan lemak dan eliminasinya. Konsekuensi terapetiknya
dalam plasma (Cp) jika tidak dilakukan penyesuaian dosis, adalah terjadinya over dosis, meningkatnya efek samping,
sehingga mengakibatkan toksisitas (Sutarno, 2000). menurunnya respon obat yang bersifat lipofilik, sehingga on-
Absorpsi obat dalam saluran cerna dan motilitas usus pada set obat tertunda dan mengakibatkan akumulasi obat dan ter-
geriatri akan berkurang. Kondisi ini berakibat pH lambung jadinya over dosis (Sutarno, 2000).
menjadi tinggi, kecepatan pengosongan lambung juga Aliran darah ke ginjal dan filtrasi glomerulus dan sekresi aktif
bertambah, sehingga mengakibatkan terjadinya perubahan tubulus menurun pada geriatri, menyebabkan kliren kreati-
kecepatan kelarutan tablet dan kapsul. Pemberian obat dalam nin kecil, karena kemampuan ginjal berkurang. Konsekuensi
bentuk tablet dan kapsul akan memerlukan waktu yang lama farmakokinetiknya adalah meningkatnya t1/2 eliminasi obat
untuk mencapai onset, dan durasi efeknya juga lebih lama melalui ginjal, sehingga akibat terapetiknya terjadinya over
(Sutarno, 2000). dosis, durasi obat menjadi lebih lama, serta meningkatnya
Geriatri mengalami penurunan cairan tubuh total dan cairan toksisitas dan efek sampingnya (Sutarno, 2000).
intraseluler, sehingga mengakibatkan terjadinya hipokalemia Albumin plasma menurun pada geriatri, sehingga mengaki-
dan hiponatremia. Kondisi ini mengakibatkan volume distribusi batkan hipoalbuminemia. Konsekuensi farmakokinetik obat
menurun, dan secara otomatis mengakibatkan meningkatnya mengakibatkan peningkatan konsentrasi obat bebas dan
kadar obat dalam plasma. Tingginya kadar obat dalam plasma t1/2 obat yang terikat kuat protein menjadi lebih pendek.
akan mengakibatkan terjadinya over dosis, meningkatnya Konsekuensi terapetiknya adalah terjadi peningkatan efek
efek samping dan toksisitas (Sutarno, 2000). samping dan efek toksik (Sutarno, 2000).
Perubahan fisiologis geriatri juga terjadi pada aliran darah ke Homeostatis geriatri abnormal, hal ini mengakibatkan ter-
jantung dimana terjadi penurunan cardiac output, elastisitas jadinya perubahan volume distribusi. Akibat terapetik yang
dan permeabilitas vaskuler menuru, sehingga aliran darah muncul adalah reaksi obat paradoksik (Sutarno, 2000).
berkurang. Akibatnya terjadi kongesti vena dan hipovolume
arteri. Perubahan farmakokinetik yang mungkin adalah menu-
runnya kecepatan absorpsi obat yang diberikan secara oral,
melewati otot, kulit, rektal, dan berkurangnya volume distri-
busi, yang berakibat meningkatnya konsentrasi obat dalam
plasma. Onset menjadi lebih lama, terjadi overdosis, mening-
katnya efek sampingdan terjadi hipoksia (Sutarno, 2000).

136 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 137
Tabel 24. Faktor-faktor yang kemungkinan berpengaruh Atropi pada makro- Menurunnya luas
terhadap liberasi obat pada geriatri mikrovilli mukosa permukaan absorpsi

(Ritschel & Kearns, 2009) Jaringan penghubung Perubahan epitel


mukosa meningkat
Faktor-Faktor Konsekuensi Submukosa amiloid Perubahan epitel
Rute Pemberian meningkat
yang Berubah yang Terjadi
Per oral Absorpsi saluran cerna Disolusi obat tertunda Intra muskular Jaringan penghubung otot Perubahan permeabilitas
menurun Perubahan derajat meningkat
pH lambung naik ionisasi. Kecepatan aliran darah Menurunnya gradien kon-
Motilitas usus turun. menurun sentrasi
Intra muskular Kecepatan perfusi jaringan Tertundanya kelarutan Melalui Topikal/ Terjadi hidrasi kulit Permeabilitas berkurang
menurun. partikel padat. kulit
Topikal Hidrasi kulit menurun. Tertundanya pelepasan Keratinisasi meningkat Permeabilitas berkurang
obat.
Kecepatan aliran darah Menurunnya gradien
menurun konsentrasi
Tabel 24 menjelaskan berbagai faktor yang kemungkinan
berakibat terhadap liberasi obat dan absorpsinya pada pasien
Tabel 25 menjelaskan faktor-faktor yang memungkinkan
geriatri. Pada tabel 24 dijelaskan bahwa pada pemberian
terjadinya perubahan absorpsi obat pada geriatri. Pemberian
secara oral, seperti dijelaskan sebelumnya akibat absorpsinya
secara oral, karena waktu pengosongan lambung meningkat,
dan motilitas usus menurun, sehingga kelarutan obat menjadi
maka berakibat tertundanya pemindahan obat ke usus
tertunda, dan kemungkinan terjadi perubahan derajat ionisasi.
halus, dimana telah diketahui bahwa absorpsi obat paling
Pemberian intramuskular karena kecepatan perfusi jaringan
besarterjadi di usus halus. Geriatri memiliki gerakan peristaltik
menurun, mengakibatkan tertundanya kelarutan partikel
yang menurun, sehingga berkurangnya isi usus. Kecepatan
padat. Pada pemberian topikal, terjadi penurunan hidrasi kulit
aliran darah mesenterik menurun sehingga terjadi penurunan
dan tertundanya pelepasan obat (Ritschel & Kearns, 2009).
gradien konsentrasi. Terjadi atropi atau pengecilan makro-
Tabel 25. Faktor yang memungkinkan terjadinya mikro villi pada mukosa sehingga terjadi penurunan luas
perubahan absorpsi obat pada geriatri permukaan absorpsi (Ritschel & Kearns, 2009).
Pada pemberian intramuskular, karena pada geriatri terjadi
Faktor-Faktor yang Kemungkinan yang
Tempat Absorpsi penurunan kecepatan aliran darah maka mengakibatkan
Berubah Muncul

Per oral Waktu pengosongan Tertundanya pemindahan penurunan gradien konsentrasi. Peningkatan jaringan otot
lambung meningkat obat ke usus halus mengakibatkan terjadinya perubahan permeabilitas otot
Gerakan peristaltik Berkurangnya isi usus (Ritschel & Kearns, 2009).
menurun
Kecepatan aliran darah Menurunnya gradien
mesenterik menurun konsentrasi

138 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 139
Geriatri mengalami hidrasi kulit dan keratinasinya mening- Lidokain Meningkat Meningkat Tidak berubah
kat, sehingga pada pemberian secara topikal dapat mengaki- lorazepam Tidak berubah atau Tidak ada informasi Tidak berubah atau
meningkat meningkat
batkan berkurangnya permeabilitas. Kecepatan aliran darah
Obat T1/2 Eliminasi Volume Distribusi Klirens Total
pada kulit geriatri menurun, sehingga terjadi penurunan gra-
Morfin Meningkat Meningkat Tidak berubah
dien konsentrasi obat (Ritschel & Kearns, 2009).
Penicilin G Meningkat Tidak ada informasi Tidak ada informasi
Tabel 26. Hasil penelitian tentang beberapa obat yang Spironolacton Meningkat Tidak ada informasi Tidak ada informasi
mengalami perubahan parameter farmakokinetik pada Tetrasiklin Meningkat Tidak ada informasi Tidak ada informasi
geriatri (Ritschel & Kearns, 2009) Teofilin Meningkat Tidak berubah/menu- Menurun
run
Obat T1/2 Eliminasi Volume Distribusi Klirens Total Tolbutamid Meningkat Menurun Menurun

Acetaminofen Meningkat Tidak berubah Menurun Warfarin Meningkat atau Tidak berubah Menurun atau tidak
tidak berubah berubah
Acetanilid Meningkat Menurun Tidak berubah
Aminopirine Meningkat Tidak ada informasi Tidak ada informasi
Amitriptiline Meningkat Tidak ada informasi Menurun
Amobarbital Meningkat Tidak berubah Menurun C. Regimen Dosis Geriatri
Ampicillin Meningkat Menurun Menurun
Antipirine Meningkat Menurun Menurun Terdapat beberapa cara di dalam pengaturan dosis untuk
Aspirin Meningkat Meningkat Menurun geriatri. Pertama, dosis untuk geriatri harus dikurangi, secara
Atenolol Tidak berubah Tidak berubah Tidak berubah
kasar tiap kenaikan usia 10 tahun, maka dosis dikurangi 10
Carbenisillin Meningkat Meningkat Tidak ada informasi
dosis (terkecil) untuk dewasa, misalnya usia 65-74 tahun,
Carbenoxolone Meningkat Menurun Menurun
maka dosis dewasa-10%. Sedangkan usia 75-84 tahun, maka
Cefamandole Meningkat Meningkat Tidak berubah
dosis dewasa-20%. Dan usia ≥ 85 tahun dosis dewasa – 30%.
Cefazolin Meningkat Tidak berubah Menurun
Interval antara dua dosis diperpanjang. Dosis pemeliharaan,
Cefoxitin Meningkat Meningkat Meningkat
Cefradine Meningkat Tidak berubah Menurun
harus diketahui klirens (karena antar individu harganya ber-
Clomethiazole Meningkat Meningkat Menurun beda) (Ritschel & Kearns, 2009).
Clordiazepoksid Meningkat Meningkat Menurun Kedua, menggunakan rumus MIC dan pola kurva log dosis
Cimetidin Meningkat Menurun Menurun respon. Perhitungan dengan rumus MIC dan pola kurva
Clobazam Meningkat Meningkat Tidak berubah
log dosis respon dengan perhitungan jenis kelamin, umur,
Diazepam Meningkat Meningkat Tidak berubah/
menurun
BB, cukup rumit dan tidak praktis. Perhitungan dosis untuk
Digoxin Meningkat Menurun Menurun
geriatri yang masih normal yaitu yang tidak menderita gagal
Gentamicin Meningkat Menurun Menurun jantung, gagal ginjal ataupun gangguan hepar, dapat dihitung
Heparin Tidak berubah Tidak berubah Tidak berubah menggunakan metode Cavss (untuk obat yang mengikuti
Indometasin Meningkat Tidak ada informasi Tidak ada informasi kurva dosis respon) dan atau Cminss (untuk obat yang

140 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 141
diperlukan untuk menjaga konsentrasi minimal efektif selama σ = Interval waktu pemberian obat
pemberian obat). Metode ini diaplikasikan untuk obat-obat V = Volume distribusi.
yang memiliki kelarutan dalam lemak rendah seperti digoxin, n = Dewasa normal
antibiotika, sulfonamida dan lain-lain, dan jika nilai F atau g = geriatri
bioavailabilitasnya lebih dari 0,5 (Ritschel & Kearns, 2009).
Keempat, perhitungan dosis secara proposional berdasarkan
Ketiga, perbandingan parameter farmakokinetik dewasa, fungsi organ. Dosis tersebut selain dikurangi, perhatikan juga
dengan menggunakan rumus dasar seperti terlihat pada jika pasien mengalami kerusakan fungsi hepar/ginjal, maka
gambar 70 dan 71 (Ritschel & Kearns, 2009). untuk obat-obat yang eliminasinya tergantung organ tersebut
harus dihitung secara proposional atas fungsi organ tersebut.

D. Rangkuman

1. Berdasar terminologi medisnya yang dimaksud geriatri


adalah telah berusia lebih dari atau sama dengan 60
Gambar 70. Rumus Cpss pada pasien dewasa normal
tahun.
2. Geriatri juga memerlukan perhatian khusus didalam
pemberian obatnya, selain karena berbagai faktor fisiologi
dan patologi diatas juga disebabkan karena geriatri
biasanya banyak mengidap penyakit kronik sehingga
mendapatkan polimedisinal/polifarmasi.
Gambar 71. Rumus Cpss pada pasien geriatri
3. Geriatri memiliki penurunan kemampuan penggunaan
Maka : obat, karena lupa, bingung, tremor, penglihatan berkurang
dan lain-lain. Geriatri sering mengalami Adverse Drug
Reaction dan terjadi toksisitas.
4. Dimana 70-80 % adverse drug reaction pada geriatri terkait
perubahan farmakokinetik obat. Adverse drug reaction
Gambar 72. Perbandingan dosis dan interval pemberian antara dewasa perlu diminimalisir dan dimonitor secara individual.
normal dan geriatri
Menghindari pemberian obat dengan indeks terapi sempit
Keterangan : dan obat berisiko tinggi pada geriatri.
Cpss = Konsentrasi plasma saat steady state
D = Dosis obat
5. Geriatri akan mengalami kegagalan fungsi organ seperti
T1/2n = waktu paruh obat ginjal, hepar dan lain-lain. Akibat dari hal ini maka terjadi

142 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 143
perubahan konsentrasi obat, terjadi perubahan respon 10. Dosis geriatri harus dikurangi, secara kasar tiap kenaikan
organ dan bisa juga mengakibatkan penurunan pengaturan usia 10 tahun, maka dosis dikurangi 10 dosis (terkecil)
homeostatik tubuh. Kegagalan fungsi organ juga akan untuk dewasa.
mengakibatkan munculnya berbagai komplikasi penyakit, 11. Perhitungan dengan rumus MIC dan pola kurva log dosis
yang memaksa geriatri untuk mendapatkan pengobatan respon dengan perhitungan jenis kelamin, umur, BB,
yang banyak/polifarmasi. Pengobatan yang berlebih ini cukup rumit dan tidak praktis.
tentu akan mempengaruhi kepatuhan geriatri sehingga
12. Dosis geriatri juga harus diperhatikan juga jika pasien
semua hal ini akan mengakibatkan munculkan reaksi obat
mengalami kerusakan fungsi hepar/ginjal.
yang tidak dikehendaki/adverse Drug Reaction.
13. Pemberian secara oral, karena waktu pengosongan lam-
6. Terjadi beberapa perubahan pada saluran pencernaan
bung meningkat, maka berakibat tertundanya pemin-
(GIT) pada geriatri meliputi penurunan asam lambung (se-
dahan obat ke usus halus, dimana telah diketahui bahwa
hingga mempengaruhi pH lambung), perubahan mukosa
absorpsi obat paling besarterjadi di usus halus. Geriatri
usus, perubahan waktu pengosongan lambung, perubahan
memiliki gerakan peristaltik yang menurun, sehingga
terhadap perfusi mesenterik. Kesemuanya akan mengaki-
berkurangnya isi usus. Kecepatan aliran darah mesen-
batkan perubahan terhadap profil absorpsi obat yang dimi-
terik menurun sehingga terjadi penurunan gradien kon-
num oleh geriatri.
sentrasi. Terjadi atropi atau pengecilan makro-mikro villi
7. Perfusi tubuh total geriatri menurun, cardiac output geriatri pada mukosa sehingga terjadi penurunan luas permukaan
menurun, cairan tubuh total geriatri menurun, Volume absorpsi.
distribusi menurun, dan kandungan albumin juga menurun
14. Pada pemberian intramuskular, karena pada geriatri terjadi
(terjadi peningkatan fraksi obat bebas) yang menyebabkan
penurunan kecepatan aliran darah maka mengakibatkan
perubahan distribusi obat.
penurunan gradien konsentrasi. Peningkatan jaringan otot
8. Terjadi peningkatan jumlah enzim, yang akan mempenga- mengakibatkan terjadinya perubahan permeabilitas otot.
ruhi metabolisme obat geriatri. Kondisi ini mengakibatkan
15. Geriatri mengalami hidrasi kulit dan keratinasinya me-
penurunan klirens hepatik yang pada akhirnya akan me-
ningkat, sehingga pada pemberian secara topikal dapat
ngakibatkan peningkatan kadar obat di dalam plasma.
mengakibatkan berkurangnya permeabilitas. Kecepatan
9. Penurunan Glomerulus Filtration Rate (kecepatan filtrasi aliran darah pada kulit geriatri menurun, sehingga terjadi
glomerulus), penurunan kemampuan sekresi aktif pada penurunan gradien konsentrasi obat.
geriatri kesemuanya akan mempengaruhi ekskresi obat
16. Terdapat beberapa cara di dalam pengaturan dosis untuk
yang dikonsumsi oleh geriatri.
geriatric. Pertama, dosis untuk geriatri harus dikurangi,
secara kasar tiap kenaikan usia 10 tahun, maka dosis di-
kurangi 10 dosis (terkecil) untuk dewasa.

144 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 145
17. Kedua, menggunakan rumus MIC dan pola kurva log dosis 3. Berikut adalah pernyataan yang benar mengenai ADR
respon. Perhitungan dengan rumus MIC dan pola kurva pada geriatri :
log dosis respon dengan perhitungan jenis kelamin, umur, a. Geriatri umumnya mengalami kegagalan fungsi organ
BB, cukup rumit dan tidak praktis.
b. Geriatri mendapatkan polifarmasi
18. Ketiga, dengan perbandingan parameter farmakokinetik c. Polifarmasi terkadang mengakibatkan ketidakpatuhan
dewasa. geriatri
19. Keempat, perhitungan dosis secara proposional berdasar- d. Jawaban A dan B benar
kan fungsi organ. Dosis tersebut selain dikurangi, perhati-
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali
kan juga jika pasien mengalami kerusakan fungsi hepar/
ginjal, maka untuk obat-obat yang eliminasinya tergan- 4. Hal-hal yang dapat mengurangi ADR pada geriatri
tung organ tersebut harus dihitung secara proposional a. Hindari pemberian obat dengan indeks terapi lebar
atas fungsi organ tersebut. b. Hindari pemberian obat dengan indeks terapi sempit
c. Hindari obat yang berisiko toksisitas pada geriatri
E. Evaluasi Kajian
d. Jawaban A dan C benar
1. Berdasar terminologi medisnya yang dimaksud dengan e. Jawaban B dan C benar
geriatri adalah : 5. Berikut adalah hal-hal yang mengakibatkan terjadinya
a. Telah berusia lebih dari 45 tahun perubahan absorpsi obat pada geriatri
b. Telah berusia lebih dari 50 tahun a. Penurunan asam lambung
c. Telah berusia lebih dari 55 tahun b. Perubahan waktu pengosongan lambung
d. Telah berusia lebih dari 60 tahun c. Perubahan fungsi enzim sitokrom
e. Bukan salah satu jawaban di atas d. Jawaban A dan B benar
2. Dengan bertambahnya usia maka berikut adalah masalah- e. Semua jawaban benar tanpa kecuali
masalah yang muncul berkaitan dengan kesehatan, kecuali: 6. Terdapat beberapa perubahan fase distribusi pada geriatri,
a. Fungsi organ dan regulasi homeostatik menaik diantaranya adalah disebabkan karena hal berikut, kecuali:
b. Farmakokinetika obat berubah a. Cardiac output naik
c. Geriatri sering mengalami ADR b. Volume cairan tubuh turun
d. Jawaban A dan C benar c. Volume distribusi turun
e. Semua Jawaban benar tanpa kecuali d. Protein menurun
e. Bukan salah satu jawaban di atas

146 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 147
7. Terdapat beberapa perubahan fase metabolisme pada geri-

7
atri, diantaranya adalah disebabkan karena hal berikut:
a. Peningkatan jumlah enzim
b. Penurunan jumlah enzim 
c. Kliren hepatik menurrun
d. Jawaban A dan C benar
e. Jawaban B dan C benar REGIMEN DOSIS PADA
8. Terdapat beberapa perubahan fase ekskresi pada geriatri,
diantaranya adalah disebabkan karena hal berikut, kecuali: OBESITAS
a. GFR menurun
b. Sekersi aktif menaik
c. Klirens renal menurun
Standar Kompetensi :
d. Jawaban A dan B benar Setelah mendapatkan materi ini diharapkan mahasiswa
e. Jawaban A dan C benar mampu menjelaskan regimen dosis pada obesitas.
9. Berikut adalah regimen dosis pada geriatri Kompetensi Dasar :
a. Dosis harus dikurangi secara kasar tiap kebaikan usia Untuk dapat memahami regimen dosis pada obesitas,
10 tahun mahasiswa harus mengetahui profil obat pada obesitas.
b. Memperhatikan jenis kelamin, umur, BB
c. Perbandingan parameter farmakokinetik dewasa
d. Jawaban A dan B benar
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali
A. Obesitas

10. Pada penyesuaian dosis geriatri berikut yang harus diper- Seseorang dinyatakan memiliki berat badan normal jika me-
hatikan miliki berat badan yang ideal hingga 10% lebih besar atau
a. Fungsi organ pasien kurang dari Ideal Body Weight (IBW). Dinyatakan sebagai
b. Gangguan hepar over weight atau kelebihan berat badan adalah jika seseorang
memiliki kelebihan berat badan 10-20% dari IBW. Sedangkan
c. Gangguan ginjal
seseorang disebut obesitas adalah jika memiliki lebih dari
d. Jawaban B dan C benar
20% IBW. Ringkasan mengenai hal ini dapat dilihat pada tabel
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali 27 berikut (Ritschel & Kearns, 2009).

148 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 149
Tabel 27. Menunjukkan kriteria berat badan ideal, over Lean Body Weight (LBW), Lean Body Mass (LBM) atau Ideal
weight dan obesitas (Ritschel & Kearns, 2009) Body Weight (IBW) dapat diperhitungkan dengan rumus beri-
kut seperti pada gambar 73 dan 74.
Kriteria Keterangan
Berat badan normal Ideal hingga <10% IBW
Rumus mendapatkan Ideal Body Weight (IBW) untuk pria
Berat badan berlebih (over weight) 10-20% IBW
dapat dilihat pada gambar 73 (Ritschel & Kearns, 2009) :
Obesitas >20% IBW
Jika Tinggi Badan (Height) > 152.5 cm= 50+[(H-152.4).0.89]
Perhitungan dosis obat pada pasien yang mengalami obesitas Jika Tinggi Badan (Height) < 152.5 cm= 50-[(152.4-H).0.89]
harus diperhatikan, mengingat besarnya deviasi dari kompo-
sisi tubuh dibandingkan dengan orang dewasa normal, dan Gambar 73. Rumus IBW untuk Pria

kelarutan obat dalam lipid atau distribusi obat dalam jari- Rumus mendapatkan Ideal Body Weight (IBW) untuk wanita
ngan lemak dan air. Obat-obat yang memiliki kelarutan yang dapat dilihat pada gambar 74 (Ritschel & Kearns, 2009):
rendah dalam lemak (digoxin, gentamisin, kanamisin, strep-
tomisin dan lain-lain), direkomendasikan agar dosis obat-
Jika Tinggi Badan (Height) > 152.5 cm= 45.4+[(H-152.4).0.89]
nya dihitung berdasar Lean Body Mass. Sedangkan untuk Jika Tinggi Badan (Height) < 152.5 cm= 45.4-[(152.4-H).0.89]
obat yang memiliki kelarutan dalam lipid yang sangat tinggi
(Thiopental), dosis seharusnya didasarkan pada Actual Body Gambar 74. Rumus IBW untuk Wanita

Weight (Ritschel & Kearns, 2009). Keterangan : Height = Tinggi badan dalam cm
Permasalahan muncul ketika obat tersebut memiliki kelaru- dan IBW dalam kg
tan dalam lemak yang setengah-setengah yang mana uku- Untuk dosis individual pasien, IBW juga dapat dihitung dari
ran dosis seharusnya berada dalam dua kondisi yang ber- penghitungan tebal kulit (skinfold thicknes) dan dikoreksi
beda. Dosis uji coba dapat diberikan dan penyesuaian dosis dari perubahan massa otot dan mineral tulang yang tergan-
dapat ditetapkan dengan memonitor kadar obat pada pasien tung usia. Gambar 75 menunjukkan rumus perhitungan untuk
(Ritschel & Kearns, 2009). Db (Ritschel & Kearns, 2009).
Pasien obesitas terjadi akumulasi jaringan lemak, karena in
take lemak melebihi kebutuhannya. Air dalam jaringan adi- Db = 1.02415-0.00169.SFB+0.00444.H-0.00130.SFA (g/ml)
pose lebih kecil dibandingkan dengan dalam jaringan otot. Gambar 75. Rumus mendapatkan Db
Cairan pada obesitas lebih kecil dibandingkan pada orang Keterangan
normal, sehingga dapat mempengaruhi volume distribusi. Db = Body density = densitas tubuh (g/ml)
SFB = Skinfold thickness on back (subscapular) (mm)
Obat yang polar seperti digoxin, gentamisin yang lebih ter- SFA = Skinfold thickness of abdomen (mm)
distribusi dalam air dibandingkan dalam lemak akan memiliki H = Tinggi badan dalam desimeter (1 dm =10 cm)
volume distribusi yang kecil (Ritschel & Kearns, 2009). % Lemak = (4.57/Db – 4.142). 100

150 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 151
Akhirnya, Lean Body Weight dapat dihitung sesuai dengan EPB = Ikatan protein di mana 4% albumin
rumus yang tertera pada gambar 76 sebagai berikut (Ritschel V = Volume distribusi
& Kearns, 2009) : ATW = Berat jaringan adipose
ABW = Berat badan sesungguhnya
IBW = BWactual - (BWactual. %Fat) [kg] TBW = Total cairan tubuh
100 IBW = Berat badan ideal, dimana 0 untuk obese, dan n = untuk
kondisi normal
Gambar 76. Rumus mendapatkan Lean Body Weight ATW = ABW-IBW
Dan gambar 77 berikut rumus untuk menghitung persen TBW = 58.3 . e -0.0043059.% overweight
Overweight (Ritschel & Kearns, 2009): (ATW/TBW)n di mana untuk pria = 0.353548 dan wanita = 0.67329

Tabel 29 menampilkan profil farmakokinetika beberapa obat


% Overweight = BW actual - IBW .100
dalam pasien obesitas (Ritschel & Kearns, 2009).
IBW
Tabel 29. Profil Farmakokinetika Obat Pada Obesitas
Gambar 77. Rumus menghitung persen Overweight
Obat T1/2 eliminasi Volume Distribusi Klirens Total
Dan berikut dapat diperkirakan Volume distribusi dari bebe-
Acetamoniphen *
rapa obat yang didasarkan pada sifat fisikokimia obat seperti
Acethyl procainamid ?
terihat pada tabel 28 (Ritschel & Kearns, 2009).
Amikacin *
Tabel 28. Volume Distribusi Obat didasarkan atas
Antipyrine
sifat fisikokimia
Coffeine U
Sifat Fisikokimia
Diazepam ?
APC Rendah Sedang Sedang Tinggi
Digoxin *
<0.2 <5.0 <0.5 >5.0
EPB Rendah Sedang Sedang Tinggi Fentanyl U
<10 <70 <70 >70 Gentamicin *
Ionisasi p.H-p.Ka>1 p.Ka-p.H>1 p.H-p.Ka>1 p.H-p.Ka>1
atau <1 atau <1 Procainamide U

Perhitung- Vo=Vn+1.111 Vo=(0.1302. Vo=Vn. Vo= Theofilline *


an x APC x APC + 0.9314). (IBW0+0.15. (ATW/TBW)o
Thiopental *
ATW x (1-EPB). ATW) ((ATW/TBW)n
(1-EPB) ABW0 x Vn Tobramicin *
Vancomicyn *
Keterangan :
APC = n-octanol/buffer p.H 7.4 tergantung Koefisien Partisi. Keterangan U = tidak berubah, * = sangat signifikan

152 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 153
Berdasar tabel 29 di atas dapat dijelaskan bahwa aset- Tabel 30. Faktor yang berpengaruh terhadap disposisi obat
aminofen, amikasin, digoksin, gentamisin, prokainamid dan pada pasien obesitas
tobramisin memiliki t1/2 eliminasi, volume distribusi dan to-
tal klirens yang menurun jika diberikan pada pasien obesitas, Variabel Perubahan Fisiologi Profil Farmakokinetik

dan total klirens signifikan penurunannya. Tetapi procainamid Absorbsi Tidak banyak berubah
klirens totalnya tidak berubah. Distribusi Perubahan komposisi tubuh Obat yang larut lemak
akan meningkat volume
Lean Body Mass meningkat
Acethyl procainamid t1/2 eliminasi dan klirens total menurun distribusinya.
akan tetapi volume distribusinya belum diketahui. Cofein, Jaringan adipose meningkat
tiopental dan diazepam memiliki t1/2 eliminasi dan volume Ukuran organ meningkat
distribusi yang menaik akan tetapi untuk klirens totalnya Volume darah meningkat
masing-masing tidak berubah pada kofein, dan tipental Cardiac output meningkat
klirens totalnya menurun secara bermakna sedangkan untuk Perubahan ikatan protein
diazepam belum diketahui (Ritschel & Kearns, 2009). Glikoprotein meningkat Menurunnya fraksi obat
basa.
Antipirine dan teofilin memiliki t1/2 yang menaik, volume Plasma lemak meningkat Berpotensi menggeser
distribusi yang menurun dan klirens total juga menurun, tetapi Asam lemak bebas meningkat
ikatan obat asam.
klirens total teofilin menurun secara bermakna. Vancomisin Metabolisme Fugsi hepar berubah Klirens obat menurun ter-
memiliki t1/2 eliminasi menurun dan volume distribusi dan Aliran splanik meningkat
utama yang memiliki rasio
hepatik tinggi.
klirens total menaik (Ritschel & Kearns, 2009).
Jumlah hepatosite meningkat
Degenerasi sel parenchim Aktivitas enzim fase I
B. Pola ADME meningkat berkurang.
Infiltrasi lemak meningkat
Seseorang yang mengalami obesitas memerlukan perhatian Kholestis meningkat Glukoronidasi dan sulfa-
khusus terkait terapi obat berkaitan dengan kelebihan berat tasi meningkat.
badannya dan juga adanya terapi komplikasi akibat penya- Fibrosis periportal dan infiltrasi
meningkat
kit penyertanya seperti, hipertensi, diabetes, gagal jantung,
Ekskresi Perubahan struktur dan Secara umum klirens re-
dan infiltrasi lemak pada hepar. Kedua hal tersebut dapat me- fungsi ginjal nal meningkat baik filtrasi
ngakibatkan perubahan farmakokinetik atau farmakodinamik Meningkatnya ukuran ginjal
dan sekresi aktif obatnya.
obat yang diberikan pada pasien obesitas. Tabel 29 menun- Meningkatnya filtrasi glomerulus
jukkan faktor-faktor yang berakibat terhadap nasib obat pada Meningkatnya sekresi tubuli
tubuh yang diberikan pada pasien obesitas.
Tabel 30 dapat menjelaskan bahwa absorpsi pada obesitas
tidak mengalami perubahan (Ritschel & Kearns, 2009).

154 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 155
Distribusi. Pada obesitas seperti sudah dijelaskan sebelumnya Tabel 31. Perhitungan dosis beberapa obat didasarkan pada
bahwa jaringan lemak meningkat, ukuran organ, volume darah, berat badan dan klirens kreatinin
cardiac output dan masa tubuh juga meningkat. Komposisi Berat
CrCl CrCl
tubuh berubah, sehingga obat yang larut dalam lemak akan   Badan
(kg)
CrCl > 50
30– 50 10 – 30
CrCl <10

memiliki Vd yang meningkat, sebaliknya obat larut air Vd-nya PENICILLIN


akan menurun. Terdapat perubahan ikatan protein, dimana Ampicillin <80 1g /6 jam 1g/8 jam 1g/12jam 1g/24jam

glikoprotein plasma lipid dan asam lemak bebas meningkat, 80-139 2g /6 jam 2g//8 jam 2g/12jam 2g/24jam

sehingga fraksi obat bebas yang bersifat basa akan menurun. >140 3g /6 jam 3g/8 jam 3g/12jam 3g/24jam

Nafcillin < 100 2g/4 jam


Ikatan obat yang bersifat asam sangat tinggi sehingga terjadi
>100 3g/4 jam
pendesakan (Ritschel & Kearns, 2009).
Penicillin G < 100 3mU /4 j 2mU /4 j 2mU /8 j 1mU /8 j
Metabolisme. Fungsi hepar berubah, terjadi kenaikan aliran >100 4mU/4 j 3mU /4 j 3mU /8 j 2mU /8 j

darah, degenerasi parenkim naik, begitu juga periportal dan Ampicillin/sul- < 80 1.5g/ 6 j 1.5g /8 j 1.5g /12 j 1.5g/24j
bactam
infiltrasi juga mengalami kenaikan. Sehingga klirens obat de- 80
– 139
3g/ 6 j 3g /8 j 3g /12 j 3g/24j

ngan rasio ekstraksi hepatik tinggi akan menurun. Hal ini juga >140 4.5g/ 6 j 4.5g /8 j 4.5g /12 j 4.5g/24j
mengakibatkan aktivitas enzim fase I menurun, glukoronidasi Piperacillin/tazo- CrCl >40 CrCl 20 – 40 CrCl <20  
bactam
dan sulfatasi meningkat (Ritschel & Kearns, 2009). < 100 3.375g/ 6 j 2.25g/ 6 j 2.25g/ 8 j

4.5g/ 6 j 3.375g/ 6 j 2.25g/ 6 j


Ekskresi. Ekskresi akan merubah fungsi dan struktur ginjal, PSE

dimana ukuran ginjal, filtrasi glomerulus dan sekresi tubuler 100 - 139 3.375g/4 j 2.25g/ 4 j 2.25g/ 6 j

4.5g/ 4 j 3.375g/ 4 j 2.25g/ 4 j


akan menaik. Sehingga mengakibatkan klirens renal me- PSE

ningkat karena filtrasi dan sekresi aktif (Ritschel & Kearns, >140 4.5g/ 6 j 3.375g/ 6 j 2.25g/ 6 j

2009). PSE
6g/ 6 j 4.5g/ 8 j 3.375g/ 8 j

Obesitas dikaitkan dengan penyakit yang lain seperti hiper- CEPHALOSPORINS

tensi, diabetes melitus, CHF dan lain-lain. Infiltrasi lemak ke Cefazolin < 80 1g/ 8 j 500mg / 12j 500mg/ 24j

80 – 149 2g/ 8 j 1gm / 12j 1g/ 24j


hati akan merubah farmakokinetik dan farmakodinamik obat
>150 3g/ 8 j 2gm / 12j 2g/ 24j
yaitu akan meningkat (Ritschel & Kearns, 2009). Tabel 31
Ceftazidime < 80 1g/ 8 j 1g/ 12j 1gm / 24j 500mg / 24j
menunjukkan dosis beberapa obat diperhitungkan berdasar- 80 – 149 2g/ 8 j 2g/ 12j 2gm / 24j 1g/ 24j
kan berat badan dan kliren kreatinin pasien (Linsie, 2013). >150 3g/ 8 j 3g/ 12j 3gm / 24j 1g/ 24j

Ceftriaxone < 80 1g/ 24j

80 - 129 2g/ 24j

>130 3g/ 24j

Cefotetan < 80 1g/ 12j 1g/ 24j IV 1g / 48j

81 – 139 2g/ 12j Sama 2gm / 24j 2g / 48j

>140 3g/ 12j Sama 3gm / 24j 3g / 48j

156 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 157
Cefepime < 100 1g /8 j 1g/ 12j 1gm / 24j 500mg / 24j

>100 2g /8 j 2g/ 12j 2gm / 24j 1g / 24j


C. Rangkuman
CARBAPENEMS

Ertapenem < 100 1g / 24j Sama 500mg / 24j Sama


1. Seseorang yang memiliki berat badan normal adalah jika
>100 2g / 24j Sama 1gm / 24j 500mg / 24j memiliki berat badan yang ideal hingga 10% lebih besar
Meropenem < 100 1g /8 j 1g/ 12j 500mg / 12j 500mg / 24j atau kurang dari IBW.
>100 2g /8 j 2g/ 12j 1g/ 12j 1gm / 24j
2. Seseorang disebut over weight atau kelebihan berat badan
FLUOROQUINOLONES

Ciprofloxacin < 100 400mg/ 12j 400mg / 24j 200mg / 24j


adalah jika seseorang memiliki kelebihan berat badan 10-
101 - 139 600mg/ 12j 600mg / 24j 300mg / 24j 20 % dari IBW-nya.
>140 800mg/ 12j 800mg / 24j 400mg / 24j
3. Seseorang disebut obesitas adalah jika memiliki lebih dari
Moxifloxacin < 100 400mg /
24j 20% dari IBW-nya.
101 – 139 600mg /
24j
4. Perhitungan dosis obat pada pasien yang mengalami
>140 800mg / obesitas harus diperhatikan, mengingat besarnya deviasi
24j
dari komposisi tubuh dibandingkan dengan orang dewasa
>150 750mg /
24j normal.
  Berat CrCl > 50 CrCl CrCl CrCl <10
badan (kg) 5. Obat-obat yang memiliki kelarutan yang rendah dalam
30 – 50 10 – 30 lemak (digoksin, gentamisin, kanamisin, streptomisin, dan
MISCELLANEOUS
lain-lain), direkomendasikan agar dosis obatnya dihitung
Aztreonam < 80 1g /6 j 500mg /6 j 250mg /6 j
berdasar Lean Body Mass.
>80 2g /8 j 1g/6 j 500mg /6 j

Clindamycin < 80 600mg 6. Obat yang memiliki kelarutan dalam lipid yang sangat
/8 j
tinggi (Thiopental), dosis seharusnya didasarkan pada
>80 900mg
/8 j Actual Body Weight.
Daptomycin Use TBW 4-6 mg/kg / 24j /48 j
7. Rumus mendapatkan Ideal Body Weight (IBW) untuk pria
Fluconazole <80 400mg / 200mg / 24j
24j jika tinggi badan (Height) > 152.5 cm= 50+[(H-152.4).0.89]
80 - 149 800mg /
24j
400mg / 24j dan jika tinggi badan (Height) < 152.5 cm= 50-[(152.4-
>150 1200mg 600mg / 24j
H).0.89].
/ 24j

Linezolid < 150 600mg


8. Rumus mendapatkan Ideal Body Weight (IBW) untuk
/ 12j wanita Jika Tinggi Badan (Height) > 152.5 cm= 45.4+[(H-
>150 600mg /8 j
152.4).0.89] jika tinggi badan (Height) < 152.5 cm= 45.4-
[(152.4-H).0.89].

158 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 159
9. Rumus perhitungan untuk Db Db = 1.02415-0.00169. 16. Fungsi hepar berubah, terjadi kenaikan aliran darah, de-
SFB+0.00444.H-0.00130.SFA (g/ml). generasi parenkim naik, begitu juga periportal dan infiltra-
10. Asetaminofen, amikasin, digoksin, gentamisin, prokaina- si juga mengalami kenikan. Sehingga klirens obat dengan
mid dan tobramisin memiliki t1/2 eliminasi, volume distri- rasio ekstraksi hepatik tinggi akan menurun. Hal ini juga
busi dan total klirens yang menurun jika diberikan pada mengakibatkan aktivitas enzim fase I menurun, glukoroni-
pasien obesitas, dan total klirens signifikan penurunan- dasi dan sulfatasi meningkat.
nya. Tetapi procainamid klirens totalnya tidak berubah. 17. Eksresi akan merubah fungsi dan struktur ginjal, di mana
11. Acethyl procainamid t1/2 eliminasi dan klirens total menu- ukuran ginjal, filtrasi glomerulus dan sekresi tubuler akan
run akan tetapi volume distribusinya belum diketahui. menaik. Sehingga mengakibatkan klirens renal mening-
Cofein, tiopental dan diazepam memiliki t1/2 eliminasi dan kat karena filtrasi dan sekresi aktif.
volume distribusi yang menaik akan tetapi untuk klirens 18. Pada obesitas terjadi akumulasi jaringan lemak, karena
totalnya masing-masing tidak berubah pada kofein, dan in take lemak melebihi kebutuhannya. Air dalam jaringan
tipental klirens totalnya menurun secara bermakna se- adipose lebih kecil dibandingkan dengan dalam jaringan
dangkan untuk diazepam belum diketahui. otot. Cairan pada obesitas lebih kecil dibandingkan pada
12. Antipirine dan teofilin memiliki t1/2 yang menaik, volume orang normal, sehingga dapat mempengaruhi Volume
distribusi yang menurun dan klirens total juga menurun, distribusi.
tetapi klirens total teofilin menurun secara bermakna. 19. Komposisi tubuh berubah, sehingga obat yang larut
Vancomisin memiliki t1/2 eliminasi menurun dan volume dalam lemak akan memiliki Volume distribusi yang me-
distribusi dan klirens total menaik. ningkat, sebalikanya obat larut air Volume distribusinya
13. Obesitas memerlukan perhatian khusus terkait terapi obat akan menurun.
berkaitan dengan kelebihan berat badannya dan juga 20. Pada obesitas klirens obat dengan rasio ekstraksi hepatik
adanya terapi komplikasi akibat penyakit penyertanya tinggi akan menurun. Hal ini juga mengakibatkan aktivi-
seperti, hipertensi, diabetes, gagal jantung, dan infiltrasi tas enzim fase I menurun, gukoronidasi dan sufatasi me-
lemak pada hepar. ningkat.
14. Absorpsi pada obesitas tidak mengalami perubahan. 21. Pada obesitas klirens renal meningkat karena filtrasi dan
15. Pada obesitas seperti sudah dijelaskan sebelumnya bah- sekresi aktif
wa jaringan lemak meningkat, ukuran organ, volume
darah, cardiac output dan masa tubuh juga meningkat.
Komposisi tubuh berubah, sehingga obat yang larut dalam
lemak akan memiliki Vd yang meningkat, sebaliknya obat
larut air Vd-nya akan menurun.

160 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 161
a. Dihitung berdasar Lean Body Mass
D. Evaluasi Kajian
b. Dihitung berdasar Actual Body Weight
1. Seseorang dinyatakan obesitas jika, tersebut di bawah ini: c. Contoh obatnya adalah Digoksin
a. Berat badan 10 lebih besar dari IBW d. Jawaban A dan C benar
b. Kelebihan Berat badan 10-20% IBW e. Bukan salah satu jawaban di atas
c. Kelebihan berat badan > 20% IBW 5. Berikut adalah alasan sehingga volume distribusi obat yang
d. Semua jawaban benar tanpa kecuali diberikan kepada pasien obesitas mengalami perubahan :
e. Bukan salah satu jawaban di atas a. Air dalam jaringan adipose lebih kecil dibandingkan
dengan dalam jaringan otot
2. Berikut adalah alasan mengapa dosis obat pada obesitas
harus diperhatikan b. Cairan pada obesitas lebih kecil dibandingkan pada
orang normal
a. besarnya deviasi dari komposisi tubuh dibandingkan
dengan orang dewasa normal c. Pada obesitas tidak terjadi akumulasi jaringan lemak
b. Untuk obat-obat yang memiliki kelarutan yang rendah d. Jawaban A dan B benar
dalam lemak, volume distribusinya kecil e. Semua jawaban benar tanpa kecuali
c. Untuk obat-obat yang memiliki kelarutan yang rendah 6. Berikut adalah profil absorpsi obat yang diberikan pada
dalam lemak dosis didasarkan pada obesitas :
d. Jawaban A dan B benar a. Absorpsi obat pasti berubah
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali. b. Absorpsi obat tidak berubah
3. Berikut adalah beberapa hal yang harus diperhatikan c. Absorpsi obat dapat berubah dan tidak berubah
untuk obat yang memiliki kelarutan dalam lemak rendah d. Profil Farmakokinetika tidak berubah
pada obesitas:
e. Bukan salah satu jawaban di atas
a. Dihitung berdasar Lean Body Mass
7. Profil distribusi obat pada penderita obesitas sangat ter-
b. Dihitung berdasar Actual Body Weight gantung dari :
c. Contoh obatnya adalah Thiopental a. Ikatan protein obat berubah
d. Jawaban A dan C benar b. Kelarutan obat dalam lemak dan air
e. Bukan salah satu jawaban di atas c. Distribusi obat tidak berubah
4. Berikut adalah beberapa hal yang harus diperhatikan un- d. Jawaban A dan B benar
tuk obat yang memiliki kelarutan dalam lemak tinggi pada
e. Bukan salah satu jawaban di atas
obesitas:

162 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 163
8. Berikut adalah pernyataan yang benar mengenai profil

8
metabolisme obat yang diberikan pada pasien obesitas :
a. Fungsi hepar pasien tidak berubah
b. Terjadi kenaikan aliran darah
c. Degenerasi parenchim tetap
d. Klirens hepatik meningkat
e. Bukan salah satu jawaban di atas
9. Berikut adalah pernyataan yang benar mengenai profil REGIMEN DOSIS TEOFILIN
eksresi obat pada penderita obesitas :
a. Ukuran ginjal obesitas menaik
b. Filtrasi glomerulus menaik
c. Sekresi tubuler menaik
Standar Kompetensi :
d. Klirens renal meningkat Setelah mendapatkan materi ini diharapkan mahasiswa
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali. mampu menjelaskan penyesuaian dosis teofilin.
10. Obesitas sering dikaitkan dengan penyakit yang lain Kompetensi Dasar :
seperti : Untuk bisa menjelaskan penyesuaian dosis teofilin maha-
a. Hipertensi siswa harus menguasai profil farmakokinetik teofilin.
b. DM
c. PJP
d. Jawaban A dan B benar
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali A. Teofilin

Teofilin disebut juga dengan dimetilksantinderivat dari tea


yang memiliki efek merelaksasi otot bronkhi dan menstimu-
lasi pusat pernafasan, diuretika, dan menstimulasi sistem
saraf pusat. Termasuk golongan Xantin dan memiliki struktur
dan sifatyang mirip dengan coffein. Gambar 78 menunjukkan
struktur teofilin (Goodman & Gilman, 2006).

164 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 165
O Penggunaan teofilin dibanding obat lain sangat terbatas meng-
H ingat banyak efek samping yang dihasilkan oleh teofilin jika
H 3C N
N dibandingkan obat lain. Akan tetapi teofilin memiliki harga
yang sangat murah karenanya penggunaan teofilin di negara
O N N berkembang masih sangat luas (Goodman & Gilman, 2006).
Teofilin etilendiamin atau aminofilin merupakan bentuk garam
CH3
dari teofilin, karenanya bersifat larut dalam air sehingga bisa
Gambar 78. Rumus Bangun Teofilin (Goodman & Gilman,2006). dibuat injeksi, karena kalau teofilin sendiri bersifat sukar larut
dalam air (Sutarno, 2000).
Aktivitas bronkodilatasi teofilin dimulai dengan mengham-
bat aktivitas enzim fosfodiesterase. Dimana dijelaskan bahwa B. Dosis Teofilin
enzim fosfodiesterase menghambat cAMP dan gAMP menjadi
5’AMP dan 5’GMP. Sehingga konsentrasi cAMP dan cGMP Untuk terapi asma akut, setiap 0,5 mg/kg teofilin sebagai
dalam darah menjadi meningkat. Peningkatan cAMP akan dosis muatan akan meningkatkan serum teofilin sekitar 1
memicu proteinkinase A untuk menurunkan hidrolisis fosfa- mcg/ml. Jika serum teofilin dapat tercapai dengan segera
tidil inositol, meningkatkan pertukaran Na/Ca (menurunkan setelah pemberian dosis muatan (www.elu.sgul.ac.uk).
kalsium intraseluler), dan fosforilasi kanal kalium, hal ini
Teofilin memiliki indek terapi yang sempit. Kadar plasma teo-
mengakibatkan bronkodilatasi (Goodman & Gilman, 2006).
filin sangat berhubungan dengan efek terapi dan toksisitas-
Gambar 79 menjelaskan bagaimana mekanisme aksi teofilin
nya. Efek bronkhodilasi dengan efek samping yang sangat
secara lebih jelas (www.elu.sgul.ac.uk).
sedikit tercapai pada konsentrasi 10-20mg/l. Pada konsentra-
salbutamol K+
si plasma yang lebih dari 20 mg/l mengakibatkan efek sam-
ping yang tidak diharapkan, dan jika kadar plasma dibawah
beta potassium 35mg/l akan meningkatkan risiko terjadinya kejang dan arit-
receptor channel
mia jantung (www.rxkinetics.com/theo.html).

adenylyl theophylline Klirens teofillin dapat dipengaruhi oleh berbagai variabel yang
G protein
cyclase
sangat perlu mendapat perhatian didalam perhitungan dosis
phosphodiesterase
breakdown
individual. Usia, kebiasaan merokok, gangguan jantung, dan
ATP cyclic AMP penyakit lain serta interaksi obat, kesemuanya berkontribusi
decreased phosphatidylinositol
hydrolusis mengubah metabolisme teofilin. Faktor-faktor ini sangat di-
increased Na/Ca exchange
protein kinase A
(decrease intracellular calcium) perlukan dalam penetapan dosis untuk memperoleh dan
phosphorylates (opens) potassium menjaga konsentrasi plasma dalam range terapi sehingga
channels
dapat dihindari toksisitas (www.elu.sgul.ac.uk).
Gambar 79. Mekanisme aksi molekuler Teofilin (www.elu.sgul.ac.uk)

166 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 167
Terdapat beberapa laporan klinik yang menduga adanya akhir, maka tentukan kadar plasma sebelum pemberian teo-
hubungan antara dosis dan kecepatan eliminasi teofilin pada filin i.v. Menetapkan kadar teofilin pada jam ke 1, 7 dan 24
beberapa pasien, khususnya pada konsentrasi tertinggi yang setelah pemberian i.v dan setiap 24 jam selama pemberian
masih memberikan efek terapidan sangat terlihat jelas pada i.v teofilin. Memonitor pemberian teofilin oral ketika diberikan
konsentrasi di atas 20 mg/l. Pada pasien-pasien ini, kenaik- dosis oral teofilin, maka kadar teofilin perlu dimonitor setiap
an dosis sedikit saja akan memberikan kenaikan kadar obat hari sampai diperoleh kadar yang konstan (www.rxkinetics.
dalam plasma yang sangat siginifikan. Karenanya untuk me- com/theo.html).
minimalkan risiko toksisitas, dosis teofilin sebaiknya dinaik- Ketiga, parameter lain yang juga dimonitor, yaitu denyut nadi
kan secara berkala, sedikit demi sedikit, sampai mencapai dan tekanan darah setiap 5 kali sehari. Dan tanda-tanda tok-
terapetik range (www.rxkinetics.com/theo.html). sisitas diamati setiap hari seperti mual dan insomnia (www.
Asma akut berat rxkinetics.com/theo.html).
Dosis loading pada injeksi aminofilin: Keempat, biasanya range terapi teofilin berkisar antara 10-
6 mg/kg BB à > 10-15’ (dewasa-anak) 20µg/ml, walaupun terdapat kecenderungan untuk menu-
runkan range terapi pada kadar 5-15 µg/ml. Penurunan ini
3 mg/kg BB à > 10-15’ (gagal jantung, hati)
dapat dipergunakan pada pasien tertentu guna mencegah
Dosis Maintenance : munculnya toksisitas (www.rxkinetics.com/theo.html).
0,5 mg/kg/jam à dewasa tidak merokok
D. Fase ADME
0,7 mg/kg/jam à anak<12 tahun, perokok
0,2 mg/kg/jam à gagal jantung dan hepar Absorpsi. Secara oral, lebih cepat tergantung bentuk
sediaannya. Teofilin memiliki pH > 9,5 dan jika disuntikkan ke
C. Parameter Yang Harus Dimonitor dalam darah yang memiliki pH = 7, akan terbentuk endapan.
Maka jika diberikan secara intra muskularakan memberikan
Terdapat beberapa hal yang harus diperhatikan sebelum rasa sakit. Absorpsi terjadi di usus kecil bagian atas (Sutarno,
pasien diberikan teofilin, pertama berkaitan dengan peneta- 2000).
pan dosis teofilin. Misalnya, pertama riwayat pasien seperti Bentuk sediaan teofilin diantaranya, cair : sirup, elixir lebih
merokok, pengobatan teofilin sebelumnya, penyakit ginjal cepat dan lengkap. Tablet tanpa salut, tablet sustained release.
dan jantung, penyakit/gangguan hepar, atau interaksi obat Tmax dicapai dalam 1-2 jam dan Konsentrasi Efek Minimal 5
(makrolida, aquinolon dan simetidine)(www.rxkinetics.com/ g/ml, untuk pemeliharaan Tmax dicapai dalam 4-6 jam, pem-
theo.html). berian secara rektal baik dalam bentuk supositoria maupun
Kedua, monitor terhadap kadar plasma teofilin, jika pasien Clysma (cair), absorpsi menyerupai absorpsi oral tapi yang
telah mendapatkan teofilin sebelumnya dalam 24 jam ter- padat, dan absorpsinya tidak menentu (Sutarno, 2000).

168 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 169
Distribusi. Tergantung sifat fisika kimianya. Lipofil dan hi- minor untuk genini kandidat dalam produksi 1-metilxantin
drofilisitasnya juga mempengaruhi obat sampai ke jaringan. dan 3-metilxantin (Caroline, 2012).
Distribusi berlangsung cepat, tetapi tidak terdistribusi dalam N-demethylation teofilin dilakukan oleh CYP1A2, dan meta-
lemak. Teofilin tidak begitu kuat diikat oleh protein albumin bolit 1 metil xantin, selanjutnya dimodifikasi oleh XDH. Studi
kurang lebih hanya 60% saja dan ini tidak memberikan pe- pada relawan sehat menunjukkan bahwa perubahan dalam
ngaruh yang signifikan. Volume distribusi ± 0,45 l/kg (0,3-0,7 metabolisme teofilin karena penghambatan XDH olehfebuxo-
l/kg). Misal seorang pasien memiliki berat badan 50 kg, Vd stat, tidak mengubah persyaratan dosis atau kadarobat dalam
=12 l, jadi Vd kecil, sehingga konsentrasi obat dalam plas- plasma. Meskipun metabolitasam1-methyluric sebagian be-
ma (Cp) besar, sangat berisiko memberikan efek toksisitas. sar dikeluarkan melalui kemih, saat diberikan teofilin dan
Distribusi ke organ : jauh sampai ke plasenta (konsentrasi plasebo dan saat diberikan bersamaan febuxostat dengan
sama dengan ibunya), masuk dalam saliva 90% teofilin, jadi sebagian besar yang dikeluarkan lewat urine adalah 1 metil
bisa diambil dari saliva (Sutarno, 2000). xantin. Asam 1-metil uricatauI-metil xantin memiliki efekfar-
Metabolisme. Pada orang dewasa sekitar 90% teofilin akan makologissehingga tidak ada konsekuensi klinis dari interaksi
mengalami metabolisme di hati menjadi metabolit yang ini (Caroline, 2012).
tidak aktif, maka jika fungsi hati menurun akan terjadi Toksisitasteofilin dapat terjadi ketika metabolisme CYP1A2
penumpukan Cp sehingga akan memberikan efek tinggi dan terganggu oleh interaksi obat-obat. Pada pasienusia lanjut
dapat mengakibatkan toksisitas. Teofilin terutama mengalami yang mendapatkan teofilin, dan ternyata mendapatkan juga
8-hidroksilasi menjadi asam 1,3 dimetiluric (sekitar 60- ciprofloxacin yang merupakan inhibitor CYP1A2, memunculkan
80% dari obat induk), teofilin akan mengalami N-demetilasi risiko toksisitas dua kali lipat, dibandingkan dengan mereka
menjadi 1 metil xanthin (8-24%) dan sisanya menjadi 3 metil yang mendapatkan antibiotik lain (Caroline, 2012).
xantin (5-15%). Sebagian kecil teofilin 6% dapat mengalami
Perokok dapat menginduksi enzim CYP1A2 dan meningkat-
N- metilasi menjadi coffein (Coraline, 2012). Dimana proses
kan kliren steofilin. Penurunan klirens teofilinjuga telah di-
8-hidroksilasi dikendalikan oleh CYP1A2, akan tetapi secara
laporkan terjadi pada perempuan pada trimester ketiga ke-
in vivo bukan satu-satunya enzim yang bertanggung jawab
hamilan, pada saat kelahiran, dan pada hari ke-20dari siklus
pada jalur ini. CYP2E1 juga dapat menghidroksilasi teofilin
menstruasi namun hal ini tidak selalu konsisten dan mekanis-
dan polimorfisme pada CYP2E1 dapat mempengaruhi reaksi
menya juga tidak diketahui, tetapi mungkin terkait dengan
ini. Pada percobaan tanpa CYPs, xantin oksidase diduga
CYP3A4 dan metabolisme hormon (Caroline, 2012).
memiliki potensi mengkatalisis langkah ini. Meskipun dalam
percobaan in vitrogagal untuk menunjukkan keterlibatan Teofilin secara endogen dapat dihasilkan saat metabolisme
dinyatakan CYP3A4 dalam metabolisme teofilin, percobaan kafein, namun ini adalah jalur kecil (7-8%) dibandingkan de-
penghambatan dalam mikrosomdan interaksi obat-obat de- ngan rute utama metabolisme kafein untuk paraxanthine (70-
ngan beberapa obat CYP3A4-berinteraksi menunjukkan peran 80%). Konversiteofilin terhadap kafein juga merupakan reaksi
yang cukup kecil, namun pada neonatus rutedemethylationin

170 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 171
aktivasi teofilin belum aktif, dan hidroksilasi berkurang, se- Eksresi. Pada perokok akan menyebabkan kecepatan meta-
hingga ada risiko keracunan kafein (Caroline, 2012). bolisme meningkat, sehingga eliminasi obat juga akan
Tergantung fungsi enzim hati maka sebagian teofilin dimeta- meningkat, hal ini mengakibatkan klirens obat meningkat,
bolisme menjadi asam urat. Pada neonatus, metabolisme se- sehingga (Cp) konsentrasi obat dalam plasma menurun dan
bagian besar terjadi di hati menjadi metabolit yang tidak aktif. efek obat akan menurun (Caroline, 2012).
Teofilin (1,3 dimethylxantin) berubah menjadi Cofein (1,3,7 Berikut adalah beberapa faktor yang mengakibatkan elimina-
trimetilxantin) dan konsentrasi tinggi di dalam sistem saraf si teofilin berubah. Pertama, penyakit gangguan hepar. Pasien
pusat, dimana perubahan ini sama dengan orang dewasa. dengan sirosis, hepatitis akut dan cholestatis akan mengaki-
Pada pasien neonatus yang mengalami apnue, dapat diberi- batkan menurunnya klirens teofilin. Terdapat hubungan anta-
kan dosis kecil (5-10ug/ml), dimana diketahui dosis efektif ra menurunnya metabolisme hepatik dan serum albumin dan
berkisar antara 5-15 µg/ml. Gambar 80 berikut menunjukkan konsentrasi bilirubin pada pasien sirosis (Sutarno, 2000).
bagaimana proses metabolisme teofilin (Caroline, 2012). Kedua, penyakit gangguan jantung. Pasien dengan gangguan
jantung akan menurunkan kliren teofilin, yang juga berakibat
Liver Cell
menurunnya kecepatan aliran darah ke hepar. Ketiga, demam
penyakit akut berhubungan dengan demam telah dilaporkan
Caffeine
Theophylline dapat memperpanjang t1/2 teofilin. Jika demam tinggi dan
CYP1A2
terus menerus seharusnya dosis diturunkan. Keempat, diet,
CYP1A2 CYP3A4
CYP1A2
diet tinggi protein, rendah karbohidrat berhubungan dengan
CYP2E1 3- methyl xanthine metabolisme teofilin dan meningkatnya aktivitas enzim hepar
CYP3A4
XDH
(Sutarno, 2000).
1 -methyl xanthine

E. Hubungan Konsentrasi Vs Respon


XDH
1,3 -dimethyluric acid

1 -methylluric acid
Hubungan antara konsentrasi obat dengan respon pada teo-
filin sangat bagus, dimana jika konsentrasi obat kecil, maka
respon obat juga kecil. Begitu juga sebaliknya jika konsentrasi
obat besar maka kemungkinan resiko toksisitas juga sangat
besar. Jadi efek bronkodilatasi proposional dengan konsen-
Elimination trasi obat 5-20 µg/ml (Sutarno, 2000).
via urine
Toksisitas terjadi jika konsentrasi obat dalam plasma > 20 µg/
Gambar 80. Jalur metabolisme teofilin (www.pharmgkb.org/pathway)
ml. Pasien yang mengalami kerusakan hepar dan kegagalan
jantung atau berusia lebih 55 tahun memiliki risiko toksisi-

172 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 173
tas yang lebih besar, karenanya diperlukan monitoring kadar Dewasa tidak perokok 0,4
obat dalam plasma untuk mencegah toksisitas (David et al., Decompordis 0,2
2000). Cor pulmonale 0,2

Dimana jika konsentrasi obat< 15 µg/ml, maka efek samping Disfungsi liver 0,2

yang muncul jarang. Konsentrasi teofilin untuk mengontrol


asma = 10-20 µg/ml. Jika konsentrasi teofilin > 10 µg/ml,
maka efek lemah terhadap bronkokontriksi. Dan jika konsen-
F. Interaksi Obat
trasi teofilin >15 µg/ml, maka efek memblok bronkokontriksi,
Berikut tabel 33 menjelaskan tentang berbagai mekanisme
yang selengkapnya dapat dilihat pada gambar 81(David et
interaksi teofilin dengan obat lain (Stockley, 2012).
al., 2000).
Tabel 33. Interaksi Teofilin dengan obat lain dan
Cp ug/ml mekanismenya ( Stockley, 2012)

bronkokontriksi Interaksi Teofilin Mekanisme


20 Acyclovir AUC teofilin yang meningkat sebesar 45% (189,9-
bronkodilatasi 274,9 µg.h/ml) dan clearance total tubuh berkurang
10 sebesar 30%, ketika asiklovir ditambahkan. Mekanis-
menya diduga aciclovir menghambat metabolisme
oksidatif teofilin, sehingga teofilin terakumulasi.
Allopurinol Efek teofilin dapat meningkat, dikarenakan Allopurinol,
t merupakan suatu inhibitor xanthine oxidase, dapat
memblok konversi metilxantin ke asam metiluric, tetapi
Gambar 81. Range terapi teofilin hal ini tidak berpegaruh terhadap teofilin. Diduga juga
bahwa allopurinol menghambat metabolisme oksidatif
Tabel 32 berikut akan menjelaskan mengenai regimen dosis teofiline sehingga kadar teofilin meningkat.
terhadap infus aminofilin disesuaikan dengan kondisi pasien Aminoglutetimid Dapat meningkatkan eliminasi teofilin sehingga kadar
plasma serum rendah dan efeknya juga menurun.
(Ristchel & Kearns, 2009). Diduga disebabkan karena sifat induktor enzim dari
aminogluetimid, yang dapat meningkatkan metabo-
Tabel 32. Regimen Dosis Infus Aminofilin lisme teofilin. Sehingga diperlukan monitoring terhadap
efek teofilin dan peningkatan dosis.
Kondisi pasien Kec. Infus (mg/kg/jam)
Amiodaron Peningkatan kadar plasma teofilin dan toksisitasnya.
Neonatus 0,13 Mekanisme pastinya belum jelas, tetapi diduga melalui
penurunan kecepatan metabolisme teofilin.
Bayi 2-6 bulan 0,4
Benzimidazol Peningkatan kadar plasma teofilin, jika tidak dilakukan
6-11 bulan 0,7
penyesuaian dosis. Diduga disebabkan karena peng-
Anak 1-9 tahun 0,8 hambatan metabolisme teofilin di hepar. Efek samping
mual dan muntah.
>9 tahun 0,6
Dewasa perokok 0,6

174 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 175
Barbital Penurunan kadar teofilin dalam darah. Disebabkan H2 blockers Dapat meningkatkan kadar teofilin dan memungkinkan
karena barbital merupakan induktor enzim sehingga terjadinya toksisitas. Simetidin merupakan inhibitor
meningkatkan metabolisme teofilin di hepar. enzim sehingga menghambat metabolisme teofilin
khususnya melalui N-Metilasi. Akan tetapi famotidin
Bronkhodilator Terjadinya hipokalemia, apalagi setelah pemberian
dan ranitidin bukan inhibitor enzim sehingga belum
agonis beta perentral dan nebulizer, sehingga diperlukan monitor-
diketahui bagaimana mekanismenya.
ing kadar kalium darah.
Idrocilamide Meningkatkan kadar teofilin plasma, sehingga dosis
Beta blokers Dapat menurunkan klirens teofilin, melalui pengham-
teofilin harus diturunkan. Mekanisme aksinya belum
batan metabolisme di hepar melalui reaksi demetilasi
diketahui dengan jelas.
dan hidroksilasi. Dan yang terpenting jangan diberikan
beta bloker non selektif karena dapat menyebabkan Loperamid Menunda absorpsi teofilin pada sediaan teofilin sus-
bronkospasma. tained release, diduga karena loperamid menghambat
peristaltik usus.
Cofein Dapat meningkatkan kadar plasma teofilin. Diduga
karena adanya kompetisi metabolisme karena melalui Pentoksifilin Meningkatkan kadar plasma teofilin, mekanismenya
jalur yang sama, sehingga terjadi akumulasi kadar obat masih belum diketahui, sehingga diperlukan monitor
di dalam plasma. kadar teofilin dalam plasma.
Diltiazem, verapamil Menurunkan metabolisme teofilin di hepar melalui Fenilpropanolamin Menurunkan kliren teofilin sehingga kadar teofilin plas-
penghambatan enzim sitokrom P450, sehingga kadar ma meningkat, dan memungkinkan terjadinya toksisi-
teofilin dalam plasma meningkat. Sebaliknya, Nifedipin tas.
merubah metabolisme teofilin di hepar dan meningkat-
Propafenon Diduga propafenon menghambat metabolisme teofilin,
kan volume distribusinya sehingga kadar teofilin dalam
sehingga kadar teofilin dalam plasma meningkat dan
plasma menurun.
terjadi toksisitas teofilin.
Carbamazepin Penurunan kadar teofilin maupun carbamazepin dalam
Perokok/penghisap Perokok atau penghisap ganja, mengandung hidrokar-
serum, disebabkan karena peningkatan metabolisme di
ganja bon polisiklik, yang mana bertindak sebagai induktor
hepar dan klirens hepatik, ada dugaan bahwa teofilin
enzim, sehingga mampu meningkatkan klirens teofilin.
juga dapat menurunkan absorpsi carbamazepin.
Reaksi metabolisme melalui N-demethylation and 8-hy-
Kontrasepsi oral Menurunkan klirens kreatinin serum, walaupun tok- droxylation teofilin dipacu, sehingga kadar teofilin dalam
sisitas jarang dilaporkan. Estrogen diduga dapat meng- plasma menurun dan diperlukan peningkatan dosis.
hambat metabolisme teofilin sehingga kliren hepatiknya
bisa menurun.
Kortikosteroid Beberapa kasus dapat terjadi peningkatan kadar teo-
filin dalam plasma beberapa menyebabkan toksisitas, G. Rangkuman
tetapi mekanismenya belum diketahui.
Disulfiram Terjadi peningkatan kadar teofilin dalam plasma. Disul-
1. Teofilin disebut juga dengan dimetilksantin, memiliki struk-
firam dapat menurunkan klirens teofilin, melalui peng-
hambatan metabolisme di hepar melalui reaksi demeti- tur dan sifat teofilin mirip dengan cofein.
lasi dan hidroksilasi. Karenanya diperlukan penurunan
dosis teofilin. 2. Teofilin memiliki khasiat merelaksasi otot bronkhi dan
Eritromisin Dapat meningkatkan kadar teofilin, melalui pengham- menstimulasi pusat pernafasan, dengan menghambat ak-
batan metabolisme dihepar, sehingga dosis teofilin ha- tivitas enzim fosfodiesterase, Sehingga konsentrasi cAMP
rus diturunkan.
dan cGMP dalam darah menjadi meningkat. Peningkatan
cAMP akan memicu proteinkinase A untuk menurunkan
hidrolisis fosfatidil inositol, meningkatkan pertukaran

176 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 177
Na/Ca (menurunkan kalsium intraseluler), dan fosforilasi 11. Pada orang dewasa teofilin akan mengalami metabolisme
kanal kalium, hal ini mengakibatkan bronkodilatasi. di hati menjadi metabolit yang tidak aktif, maka jika fungsi
3. Teofilin etilendiamin atau aminofilin merupakan bentuk hati menurun akan terjadi penumpukan Cp sehingga
garam dari teofilin, karenanya bersifat larut dalam air akan memberikan efek tinggi dan dapat mengakibatkan
sehingga bisa dibuat injeksi, karena kalau teofilin sendiri toksisitas.
bersifat sukar larut dalam air. 12. Pada perokok akan menyebabkan kecepatan metabo-
4. Teofilin memiliki indeks terapi yang sempit, kadar plasma lisme meningkat, sehingga eliminasi obat juga akan me-
teofilin sangat berhubungan dengan efek terapi dan tok- ningkat, hal ini mengakibatkan klirens obat meningkat,
sisitasnya. sehingga (Cp) konsentrasi obat dalam plasma menurun
dan efek obat akan menurun.
5. Efek bronkodilasi dengan efek samping yang sangat se-
dikit tercapai pada konsentrasi 10-20mg/l. 13. Faktor yang mengakibatkan eliminasi teofilin berubah.
Pertama, penyakit gangguan hepar. Pasien dengan ciro-
6. Klirens teofillin dapat dipengaruhi oleh berbagai variabel
sis, hepatitis akut dan cholestatis akan mengakibatkan
yang sangat perlu mendapat perhatian didalam perhitungan
menurunnya klirens teofilin. Terdapat hubungan antara
dosis individual. Usia, kebiasaan merokok, gangguan
menurunnya metabolisme hepatik dan serum albumin dan
jantung, dan penyakit lain serta interaksi obat, kesemuanya
konsentrasi bilirubin pada pasien sirosis. Kedua, penyakit
berkontribusi mengubah metabolisme teofilin.
gangguan jantung. Pasien dengan gangguan jantung akan
7. Beberapa hal yang harus diperhatikan sebelum pasien menurunkan kliren teofilin, yang juga berakibat menurun-
diberikan teofilin, pertama berkaitan dengan penetapan nya kecepatan aliran darah ke hepar. Ketiga, demam pe-
dosis teofilin, kedua, monitor terhadap kadar plasma nyakit akut berhubungan dengan demam telah dilaporkan
teofilin. Ketiga, parameter lain yang juga dimonitor, yaitu dapat memperpanjang t1/2 teofilin. Jika demam tinggi
denyut nadi dan tekanan darah setiap 5 kali sehari. dan terus menerus seharusnya dosis diturunkan. Kempat,
8. Keempat, biasanya range terapi teofilin berkisar antara 10- diet, diet tinggi protein, rendah karbohidrat berhubungan
20 µg/ml, walaupun terdapat kecenderungan untuk menu- dengan metabolisme teofilin dan meningkatnya aktivitas
runkan range terapi pada kadar 5-15 µg/ml. Penurunan ini enzim hepar.
dapat dipergunakan pada pasien tertentu guna mencegah 14. Hubungan antara konsentrasi obat dengan respon pada
munculnya toksisitas. teofilin sangat bagus, dimana jika konsentrasi obat kecil,
9. Absorpsi teofilin terjadi di usus kecil bagian atas. maka respon obat juga kecil. Begitu juga sebaliknya jika
konsentrasi obat besar maka kemungkinan resiko toksisi-
10. Distribusi teofilin tergantung sifat fisika kimianya. Teofilin
tas juga sangat besar. Jadi efek bronkhodilatasi propo-
tidak begitu kuat diikat oleh protein albumin, kurang lebih
sional dengan konsentrasi obat 5-20 µg/ml.
hanya 60% saja dan ini tidak memberikan pengaruh yang
signifikan.

178 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 179
15. Teofilin berinteraksi dengan Acyclovir, Allopurinol, 4. Berikut pernyataan yang benar mengenai kliren teofilin,
Aminoglutetimid, Amiodaron, benzimidazol, Barbital, kecuali :
Bronkhodilator agonis beta, Beta blokers, Cofein, a. Dipengaruhi oleh usia
Diltizem, verapamil, Carbamazepin, Kontrasepsi oral,
b. Tidak begitu berbeda secara signifikan
Kortikosteroid, Disulfiram, Eritromisin, H2 blockers,
c. Dipengaruhi oleh penyakit
Idrocilamide, Loperamid, Pentoksifilin, Fenilpropanolamin,
Propafenon, perokok/penghisap ganja. d. Jawaban A dan C benar
e. Bukan salah satu jawaban di atas
H. Evaluasi Kajian 5. Berikut adalah parameter-parameter yang harus diperhati-
kan saat pemberian teofilin:
1. Berikut pernyataan yang benar mengenai teofilin:
a. Riwayat pengobatan teofilin sebelumnya
a. Merupakan golongan Xantin
b. Kadar teofilin dalam plasma
b. Strukturnya mirip cofein
c. Denyut nadi dan tekanan darah
c. Khasiat bronkodilator
d. Jawaban A dan B benar
d. Jawaban A dan C benar
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali
6. Absorpsi teofilin dapat dijelaskan sebagai berikut, kecuali:
2. Berikut pernyataan yang benar mengenai aminofilin:
a. Tergantung dari bentuk sediaannya
a. Merupakan bentuk garam teofilin
b. Lebih nyaman dan cepat diberikan secara i.m
b. Disebut juga teofilin etilamin
c. Jika diberikan i.v terbentuk endapan
c. Bersifat sukar larut air
d. Jawaban A dan C benar
d. Jawaban A dan B benar
e. Bukan salah satu jawaban di atas
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali
7. Berikut pernyataan yang benar mengenai distribusi teo-
3. Berikut adalah bagaimana mekanisme aksi teofilin,
filin
kecuali:
a. Distribusi tergantung sifat fisikakimianya
a. Menghambat enzim fosfodiesterase
b. Terikat kuat oleh protein
b. Memiliki efek bronkodilatasi
c. Volume distribusi luas
c. Meningkatkan cAMP dan cGMP
d. Jawaban A dan B benar
d. Jawaban A dan B benar
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali.
e. Bukan salah satu jawaban di atas

180 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 181
8. Berikut pernyataan yang benar mengenai metabolisme

9
teofilin, kecuali :
a. Mengalami metabolisme di hati menjadi bentuk aktif
b. Tergantung pada fungsi enzim
c. Metabolisme neonatus berbeda dengan dewasa
d. Jawaban A dan B benar
e. Bukan salah satu jawaban di atas
9. Berikut adalah beberapa hal yang harus diperhatikan oleh REGIMEN DOSIS DIGOXIN
perokok yang mendapat teofilin :
a. Perokok mengakibatkan kliren teofilin meningkat
b. Cp teofilin perokok menurun
Standar Kompetensi :
c. Efek teofilin pada perokok menurun.
Setelah mendapatkan materi ini diharapkan mahasiswa
d. Jawaban A dan C benar dapat menjelaskan pengaturan dosis digoxin.
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali.
Kompetensi Dasar :
10. Berikut adalah pernyataan yang benar mengenai elimi- Untuk dapat menjelaskan pengaturan dosis pada digoxin,
nasi teofilin, kecuali : mahasiswa harus memahami profil farmakokinetik
a. Gangguan hepar mengakibatkan kliren teofilin menu- digoxin.
run
b. Pasien sirosis mengakibatkan menaiknya konsentrasi
bilirubin
c. Gangguan jantung mengakibatkan menurunnya kliren
A. Digoxin
teofilin
d. Jawaban A dan C benar Digoxin suatu glikosida jantung dan alkaloida digitalis yang
e. Bukan salah satu jawaban di atas digunakan dalam pengobatan gagal jantung dan aritmia su-
praventikular. Alkaloid diperoleh dari daun tanaman digitalis,
termasuk Digitalis purpurea (purple foxglove) dan Digitalis
lanata (woolly foxglove). Terdapat tiga jenis alkaloida yang
sangat penting yaitu digitoxin, digoxin and gitoxin. Adapun
rumus bangun digoxin dapat dilihat pada gambar 82.

182 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 183
O
digoxin Ca++ channel
Na+
O
OH
CH3
H Na+ K+ ATP ase Na+ Ca++ exchanger
CH3 H
CH3
Na+ Ca++
H 3C O O H 3C O O H OH K+
O
H H
HO HO O
myofibris
OH OH

Dignoxin - a cardiac glycoside and digitalis alkaloid used in the treatment


of heart failure and supraventricular arrhythmias
Gambar 83. Mekanisme molekuler digoxin
Gambar 82. Rumus bangun digoxin (Kenji, 2013)
Khasiat digoxin yaitu : inotropik positif, yaitu mengakibatkan
Digoxin merupakan obat yang berhubungan dengan Na- kontraktil otot meningkat, sehingga digunakan untuk conges-
K ATP-Ase : yaitu penghambatan ikatan sub unit alfa pada tif heart failure yaitu untuk udema jantung/paru. Kronotropik
Na+-K+ ATPase (pompa sodium). Penghambatan ini akan me- negatif, yaitu frekuensi jantung menurun, sehingga memberi
ngakibatkan terjadinya pertukaran Na+-Ca++, yang akibatnya kesempatan otot jantung untuk melakukan recovery, sehing-
akan meningkatkan influx ion Ca++ ke dalam sel, yang me- ga pukulan menjadi lebih kuat.
ngakibatkan dikeluarkannya zat-zat yang dapat mengakibat-
Pemberian digitalis tidak dapat mengubah cardiac output
kan munculnya protein kontraktil sehingga akan meningkat-
pada orang normal, walaupun pemberian digitalis dapat me-
kan kekuatan kontraksi myocardial. Jadi digoxin digunakan
nyebabkan peningkatan kontraktilitas yang sangat signifikan.
untuk pasien lemah jantung. Penghambatan terhadap pompa
Pada pasien yang mengalami penurunan fungsi sistolik dan
sodium dapat juga meningkatkan sensitivitas barorecep-
hemodinamik yang tidak normal seperti sinus rhythm, digox-
tor pada gagal jantung dan dapat menjelaskan efek neuro-
in meningkatkan left ventricular ejection fraction (LVEF) dan
hormonal digoxin. Digoxin juga memiliki efek parasimpatik,
mereduksi pulmonari kapiler di saat peningkatan cardiac out-
sebagian pada atrioventricular. Gambar 83 menunjukkan
put baik pada saat istirahat maupun beraktivitas. Gambar 84
bagaimana digoxin bekerja sehingga memberikan efek.
menjelaskan bagaimana digoxin bekerja pada otot jantung.

184 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 185
B. Pola ADME
Myofibril syncitium

Absorpsi. Absorpsi digoxin melalui difusi pasif tergantung


luas area dan konsentrasi meningkat karena dosis yang
Digoxin
-
Interstitium
meningkat dan absorpsi yang meningkat. Digoxin tablet
Na+ - K+ ATPase NCX Cav -L
Cell membrane
Cytoplasm
diabsorpsi 60-80% , sedangkan dalam bentuk kapsul digoxin
ATP
Na+ +
-
Ca2+ channel blockers diabsorpsi lebih dari 90% jika diberikan dalam 1-3 jam. Hal ini
K+
Ca2+ β agonists akan dilanjutkan dengan distribusi terhadap jaringan selama
Trigger Ca2+

SERCA
6-8 jam. Pada beberapa pasien, pemberian digoxin peroral
ATP
CaIS sebagian akan diinaktifasi oleh bakteri, sehingga antibiotik
CaIS
Sarcoplasmic Ca 2+
Ca2+
akan dapat meningkatkan absorpsi digoxin.
Ca2+ reticulum
CaIS
Distribusi : K+-Na+ ATPase, mengakibatkan hipokalemia, di
CaIS
CaIS
RyR ATP mana distribusi meningkat dan volume distribusi meningkat.
Otot skelet akan mengikat 50% dari total digoxin.
Ca2+ Ca2+sensitizers
Ca2+
+ Metabolisme. Hanya 16% digoxin yang telah diabsorpsi akan
dimetabolisme, yang mana akan dikeluarkan dalam bentuk tak
berubah melewati urin. Metabolisme digoxin terjadi di hepar
dimana reaksi reduksi dan oksidasi (lebih kecil dibandingkan
Actin - tropomyosin- Myosin
Z troponin di dalam lambung). Di dalam lambung terjadi reaksi hidrolisis
Sarcomere menghasilkan digoxigenin dan menjadi D-monodigitoxic dan
Source : Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ: Basic & Clinical Pharmacology,
11 th Edition: hhtp://www.accessmedicine.com selanjutnya menjadi digoxigenin yang merupakan metabolit
Copyright @ The McGraw-Hill Companies, Inc. All righ reserved.
yang tidak aktif. Dalam usus terjadi reaksi reduksi menjadi
Gambar 84. Mekanisme kerja digoxin pada otot jantung.
dihidrodigoxin yang akan menjadi metabolit yang tidak aktif.
Berikut adalah beberapa keuntungan pemberian digoxin pada Ekskresi. Ekskresi digoxin melewati dua jalur yaitu ekskresi
penderita gagal jantung yang kemungkinan berhubungan bilier dan ekskresi renal. Tetapi Klirens total = 180 ml/me-
dengan efek modulasi terhadap abnormalitas neurohormonal. nit/1,73 m2. Klirens renal = 140 ml/menit/1,73 m2. Jadi kli-
Pertama, efek simpatoinhibitor : di mana digoxin memiliki rens hepatik tidak begitu berpengaruh.
efek simpatoinhibitor langsung yang tidak terlihat yang ada
Digoxin biasa digunakan 1 kali sehari. Dan karena digoxin
hubungannya pada peningkatan cardiac output yang dihasilkan
diperuntukkan pada pasien gagal jantung yang memerlukan
oleh obat. Kedua, digoxin memiliki efek vagomimetik, yaitu
pengobatan segera maka diperlukan Loading Dose/dosis
meningkatkan vagaltone yaitu menurunkan sinoatrial dan
muatan, sehingga konsentrasi digoxin langsung mencapai
konduksi antriventricular.

186 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 187
range terapi. Tetapi menurut beberapa pustaka Loading dose Dewasa : pada penderita dewasa jika klirens creatinin >20 ml/
kurang rasional karena efek digoxin baru muncul setelah 8- menit = 0,5 mg 2x sehari jarak 6 jam. Jika diberikan secara
12 jam (karena harus menembus myocard untuk memberi- i.v maka = 0,375 mg 2 x sehari jarak 6 jam.
kan efek). Gagal ginjal: pada penderita gagal ginjal dimana kliren
T1/2 digoxin 36-48 jam pada pasien dengan fungsi ginjal creatinin < 20 ml/menit = 0,25 mg 2 x sehari jarak 6 jam.
normal dan 3,5-5 hari pada pasien anuria. Pada pasien Dan jika diberikan secara i.v maka dosisnya 0,1875 mg 2 x
dengan fungsi ginjal normal, pemberian secara oral setiap hari sehari jarak 6 jam. Anak-anak : usia > 2 tahun : 30-40 µg/kg,
dengan dosis pemeliharaan tanpa pemberian loading dose Bayi : prematur = 20 µg/kg, bayi =< 2 bulan = 30 µg/kg dan <
akan menyebabkan konsentrasi saat steady state tercapai 2 thu = 40-50 µg/kg. Berat badan rendah : berat badan < 40
dalam 7 hari. kg = 0,1875 mg 2 x sehari jarak 6 jam.
DL (bisa diterima oleh Pasien) à D maintenace/pemeliharaan
C. Pengaturan Dosis Untuk Digoxin
= 0,25 mg/hari (Clcr > 20 ml/min) à Clcr< 2 ml/menit & BB
Digoxin pada dosis rendah, mengakibatkan konsentrasi di- < 40 kg à 0,12 mg/kg.
goxin pada plasma kurang dari 1 ng/mL, memiliki efek he- Terdapat metoda lain untuk menghitung dosis muatan dan
modinamik, neurohormonal dan klinik yang menguntungkan. dosis pemeliharaan di tiap cara pemberian obat, seperti
Penelitian retrospektif terhadap analisis digoxin dalam plasma terangkum dalam tabel 34 berikut (Fong, 2011).
menduga bahwa digoxin memiliki efek, dengan kemungkinan Tabel 34. Perhitungan dosis muatan dan dosis pemeliharaan
dapat menurunkan angka kematian jika konsentrasi pada digoxin dalam berbagai cara pemberian (Fong, 2011)
plasma berkisar antara 0,5-0,9 ng/ml dan dapat meningkat-
kan kematian ketika kadar plasma di atas 1 ng/ml. Cara Pemberian

Terdapat data dari penelitian terhadap kadar plasma digoxin Intra vena Dosis muatan dewasa : 750-1000 µg tergantung pada
usia, lean body weight dan fungsi ginjal.
yang menduga bahwa pada pasien dengan fungsi ginjal nor- Jika harus diberikan dalam dosis terbagi dengan sekitar
mal yang tidak mendapat pengobatan bahwa kemungkinan separuh dosis (50%) diberikan saat dosis pertama, dan
selanjutnya sekitar masing-masing 25% dosis diberikan
untuk kenaikan kadar plasma digoxin, dengan dosis 0,125 setiap interval 4-8 jam, diperhatikan respon kliniknya se-
mg setiap hari akan diperoleh kadar plasma sekitar 0,8 ng/ml. belum pemberian dosis satuannya. Masing-masing dosis
seharusnya diberikan melalui infus intravena minimal
Penetapan kadar plasma digoxin secara rutin tidak diperlu- lebih dari 10-20 menit (biasanya lebih dari 1-2 jam).
kan karena kadar plasmanya dapat diprediksi dari penggu- Dosis pemeliharaan :
naan dosisnya. Hanya pada setelah fase distribusi (12-24 jam Dosis pemeliharaan seharusnya didasarkan atas elimi-
nasi obatnya. Dalam praktiknya hal ini berarti bahwa
setelah pemberian) akan berguna untuk mengevaluasi apakah sebagian besar pasien akan diberikan 125-250 µg digoxin
dosis digoxin dapat memberikan kadar plasma yang sesuai. setiap hari, walaupun terhadap pasien yang menunjukkan
peningkatan sensitivitas atau efek samping, dosis 62,5
µg sehari atau kurang kemungkinan tidak terlalu berguna,
karena pasien memerlukan dosis yang lebih tinggi.

188 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 189
Oral Jadwal selanjutnya didasarkan dari aturan pertama. Adapun penggunaan digitalis pada pediatri dan dosis peme-
Faktor usia, lean body weight dan fungsi ginjal harus liharaannya dengan fungsi ginjal normal dalam Lean body
diperhatikan.
Weight, dapat dilihat pada tabel 35.
Anak usia lebih dari 10 tahun dan dewasa :
Dosis muatan untuk pemberian oral cepat : 750 -1500 µg Tabel 35. Penggunaan Digitalis pada pediatri dan dosis
dalam dosis tunggal. Jika resiko lebih besar atau tidak
begitu diperlukan seperti pemberian pada geriatri, dosis pemeliharaannya dengan fungsi ginjal normal dalam Lean
muatan oral seharusnya diberikan dalam dosis terbagi body Weight
setiap 6 jam, dilakukan evaluasi terhadap respon klinik,
sebelum pemberian dosis berikutnya. Dosis Digitalis (µg/kg) Dosis Pemeliharaan
Dosis muatan untuk pemberian oral lepas lambat: 250- harian % Dosis
Usia
750 µg seharusnya diberikan setiap hari selam 1 minggu, PO IV Muatan (µg/kg 2 to 3
diikuti dengan dosis pemeliharaan. Respon klinik seha- dosis terbagi)
rusnya sudah terlihat dalam 1 minggu. Prematur 20 to 30 15 to 25 20% to 30%
Dosis pemeliharaan : Lahir normal 25 to 35 20 to 30 25% to 35%
Dalam praktiknya, sebagian besar pasien diberikan dosis
pemeliharaan 125-750 µg digoxin sehari. Pada pasien 1 -24 bulan 35 to 60 30 to 50 25% to 35%
yang memperlihatkan kepekaan terhadap digoxin atau 2- 5 tahun 30 to 40 25 to 35 25% to 35%
efek samping, diberikan dosis 62,5 µg sehari atau mung-
5-10 tahun 20 to 35 15 to 30 25% to 35%
kin bisa kurang dari itu.
> 10 tahun 10 to 15 8 to 12 25% to 35%
Pemberian intra- Melarutkan injeksi digoxin dengan NaCl 0,9% atau glu-
vena infus kosa 5% (melarutkan 1 bagian digoxin dengan sedikitnya
4 bagian pelarut) volume infus 50-100 ml, maksimal 500
ml, digunakan secepatnya setelah pembuatan.
Monitoring Pada pemberian intravena dan oral, sampling seharusnya
D. Interaksi Obat
diambil sedikitnya 6 jam setelah dosis terakhir. Range
terapi : 0,5-1 µg/L (0,64-1,28 nanomol/L). Hal lain yang Obat-obat yang diberikan bersamaan dengan digoxin dapat
perlu dimonitor : kecepatan jantung, tekanan darah dan
ECG. mempengaruhi absorpsinya, klirens, volume distribusi atau
efeknya.
Dosis pemeliharaan seharusnya didasarkan pada persentase Pertama, interaksi obat yang dapat meningkatkan kadar
eliminasi. Gambar 85 adalah rumus perhitungan dosis peme- digoxin dalam plasma. Quinidine, verapamil, amiodarone,
liharaan digoxin yang biasa digunakan dalam penggunaan di antikolinergik, bepridol, benzodiazepines, ACE inhibitors,
klinik. clarithromycin, cyclosporine, diltiazem, erythromycin, indo-
methacin, itraconazole, propafenone, quinine, tetracycline,
% hilangnya setiap hari dapat meningkatkan kadar plasma digoxin secara signifikan,
Dosis pemeliharaan = Dosisi muatan X
100 dan dosis digoxin seharusnya diturunkan. Mekanisme inter-
aksi digoxin dengan berbagai obat yang mengakibatkan pe-
Gambar 85. Rumus dosis pemeliharaan
ningkatan kadar digoxin dalam plasma dapat dilihat pada ta-
Dimana % hilangnya obat setiap hari = 14 + klirens kreatinin / 5 bel 36 (Stockley, 2012).

190 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 191
Tabel 36. Berbagai mekanisme interaksi digoxin dengan Erythromycin Belum terdapat data
berbagai obat yang mengakibatkan peningkatan kadar Indomethacin Belum terdapat data
digoxin dalam plasma (Stockley, 2012) Itraconazole Tidak dipahami. Diduga melalui penurunan ekskresi re-
nal, dugaan lain bahwa itrakonazol menghambat aksi dari
Interaksi digoxin Mekanisme P-glikoprotein yang mengangkut digoxin keluar dari sel
tubulus ginjal ke dalam urin.
Quinidine Quinidine mengurangi ekskresi digoxin melalui ginjal 40
Propafenone Tidak dipahami. Propafenone meningkatkan bioavail-
sampai 50%, dan juga ekskresi non renal sebesar kurang
abilitas digoxin dengan mengubah volume distribusi dan
lebih 50% melalui ekskresi empedu. Terjadi perubahan
ekskresi non-renal digoxin. Propafenone menurunkan kli-
volume distribusi secara signifikan, menjadi lebih ke-
rens ginjal digoxin. Beberapa bukti bahwa propafenone
cil. Mekanisme melalui peningkatan absorpsi digoxin
dan metabolitnya menghambat transporter P-glikopro-
melewati usus, dan melibatkan P-glikoprotein. Digoxin
tein, yang berkaitan dengan sekresi digoxin oleh sel-sel
juga tampaknya menyebabkan ekskresi renal quinidine
tubulus ginjal
berkurang. Diduga quinidine meningkatkan kadar serum
digitoxin dengan mengurangi clearance non-ginjal. Quinine Tidak sepenuhnya dipahami. Berbeda dengan quinidine,
penurunan ekskresi non-renal tampaknya sebagian be-
Verapamil Kenaikan kadar digoxin serum adalah karena penurunan
sar bertanggung jawab untuk peningkatan kadar serum
klirens renal dan bilier sehingga terjadi penurunan volume
digoxin dengan kina. Disebabkan perubahan dalam me-
distribusi. P-glikoprotein juga mungkin terlibat.
tabolisme digoxin atau ekskresi bilier
Amiodarone Kurang begitu dipahami, diduga amiodarone mereduksi
Tetracycline Hingga 10% pasien pada pemberian digoxin oral, seba-
ekskresi renal maupun non renal digoxin, dan amiodarone
gian besar dieksresikan di feses dan urin sebagai me-
mengakibatkan perubahan fungsi tiroid yang juga turut
tabolit aktif (produk pengurangan digoxin atau DRPs).
berperan pada interaksi ini. Diduga digoxin didesak dari
Metabolisme ini tampaknya menjadi tanggung jawab dari
ikatan proteinnya, dan peningkatan absorpsi digoxin pada
flora usus, khususnya Eubacterium lentum, yang anaerob
saluran cerna juga bertanggung jawab terhadap hal ini.
dan gram positif. Dengan adanya beberapa antibakteri
Dugaan bahwa amiodarone juga menghambat metabo-
seperti tetrasiklin yang dapat menghambat organisme ini,
lisme digitoxin di hepar yang mungkin dapat menjelaskan
absorpsi digoxin maksimal, yang mengakibatkan kenai-
mengapa terjadi kenaikan kadar digoxin plasma
kan kadar serum.
Benzodiazepin Jelas terjadi. Diduga diazepam menggeser ikatan protein
digoxin dalam plasma, dan juga berpengaruh terhadap
ekskresi tubular ginjal. Alasan untuk interaksi digoxin/ Kedua, interaksi obat dengan digoxin yang dapat menu-
alprazolam tidak dipahami. runkan konsentrasi digoxin dalam plasma. Antasida, anti-
ACE inhibitor Mekanisme interaksi antara digoxin dengan ACE inhibitor neoplastik, cholestyramine, colestipol, kaolin/pectin, dan
tidak begitu jelas dipahami. Diduga interaksi ini hanya ter-
jadi pada pasien yang mengalami gagal ginjal. Kecepatan
metoclopramide dapat menurunkan absorpsi digoxin dan
filtrasi glomerulus pada pasien ini dikendalikan oleh aksi menurunkan efeknya. Penicillamine dapat menurunkan efek
vasokonstriktor angiotensin II pada pembuluh darah post
digoxin. Mekanisme interaksi digoxin dengan obat lain yang
glomerular, yang mana bisa diperbaiki oleh ACE inhibi-
tor, sehingga konsentrasi digoxin yang melewati tubulus dapat mengakibatkan penurunan kadar digoxin dalam plas-
berkurang. ma dapat dilihat pada tabel 37.
Clarithromycin Belum terdapat data
Cyclosporine Belum terdapat data
Diltiazem Tidak dipahami. Pada orang-orang yang menunjukkan
interaksi ini, terlihat bahwa klirens total digoxin menurun
sekitar 25%

192 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 193
Tabel 37. Mekanisme interaksi digoxin dengan obat lain ningkatkan toksisitas glikosida digitalis. Hal ini dapat diatasi
yang dapat mengakibatkan penurunan kadar digoxin dalam dengan pemberian suplemen kalium atau penggunaan diure-
plasma tika hemat kalium.

Interaksi digoxin Mekanisme


Tabel 38. Diuretika yang mengakibatkan hipokalemia
sehingga meningkatkan risiko toksisitas digoxin
Antacida Tidak diketahui, tetapi diduga karena digoxin diserap
oleh antasida sehingga tidak bisa terbentuk chelat yang
memungkinkan digoxin tidak bisa diabsorpsi sehingga Golongan Diuretika
bioavailabilitasnya turun. Kejadian interaksi juga tidak
begitu sering, akan tetapi untuk menghindari hal-hal Acetazolamide, diclofenamide (dichlorphenamide),
Carbonic anhydrase
yang tidak diinginkan maka sebaiknya dihindari peng- disulfamide (disulphamide), ethoxzolamide, methazol-
inhibitors
gunaan digoxin bersamaan dengan antasida. amide.

antineoplastik Absorpsi digoxin menurun diduga karena kerusakan Azosemide, bumetanide, etacrynic acid (ethacrynic
Diuretika lengkun-
pada epitel usus yang disebabkan oleh obat antineo- acid), etozolin, furosemide (frusemide), muzolimine,
gan
plastik. piretanide, torasemide.

cholestyramine Cholestyramine memiliki kemampuan untuk mengi- Organomercurials Chlormerodrin, meraluride, mercaptomerin
kat digitoxin dalam saluran cerna, sehingga tidak bisa Althiazide, ambuside, bemetizide, bendroflumethiazide
terabsorpsi dan dapat menurunkan bioavailabilitasnya. (bendrofluazide), benzthiazide, benzylhydrochlorothia-
Dan juga mempengaruhi siklus enterohepatik sehingga zide, buthiazide, chlorothiazide, chlortalidone (chlortha-
t1/2 digitoxin menjadi lebih pendek. lidone), clopamide, clorexolone, cyclopenthiazide,
Thiazid dan diuretik
colestipol Colestipol adalah resin pertukaran ion yang dapat cyclothiazide, epithiazide, ethiazide, fenquizone, hy-
terkait
mengikat glikosida digitalis. Ini rupanya dapat meng- drobentizide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide,
ganggu sirkulasi entero-hepatic dan meningkatkan indapamide, mebutizide, mefruside, methylclothiazide,
kerugian selama intoksikasi. meticrane, metolazone, polythiazide, quinethazone,
teclothiazide, trichlormethiazide, xipamide.
kaolin/pectin Tidak dipahami. Digoxin yang mungkin dapat menjadi
terserap ke kaolin sehingga absorpsi digoxin menurun.
Kemungkinan lain adalah bahwa kaolin mengurangi
motilitas usus sehingga absorpsinya menjadi lambat. E. Rangkuman
metoclopramide Mekanisme interaksi digoxin dengan metoklorpropamid
sedikit berbeda dengan yang lainnya. Diduga bahwa
metoklorpropamide meningkatkan motilitas usus, se-
1. Digoxin suatu glikosida jantung dan alkalioda digitalis
hingga digoxin tidak diabsorpsi dengan baik, dan ba- yang digunakan dalam pengobatan gagal jantung dan arit-
nyak terbuang via feses. mia supraventikular. Alkaloid diperoleh dari daun tanaman
Penicillamine Belum terdapat data.
digitalis, termasuk Digitalis purpurea (purple foxglove)
dan Digitalis lanata (woolly foxglove). Terdapat tiga jenis
Ketiga, interaksi obat digoxin yang dapat mengakibatkan alkaloida yang sangat penting yaitu digitoxin, digoxin and
toksisitas digoxin. Diuretik dapat memberikan efek toksisitas gitoxin.
karena menyebabkan hipokalemia. Umumnya hal ini terjadi
2. Digoxin merupakan obat yang berhubungan dengan Na-K
tetapi tidak begitu ditegaskan, bahwa kehilangan kalium dise-
ATP-Ase akibatnya akan meningkatkan influx ion Ca ke
babkan oleh diuretika seperti yang terlihat pada tabel 38, me-
dalam sel, yang mengakibatkan dikeluarkannya zat-zat

194 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 195
yang dapat mengakibatkan munculnya protein kontraktil 11. Ekskresi digoxin melewati dua jalur yaitu ekskresi bilier
sehingga akan meningkatkan kekuatan kontraksi myocar- dan ekskresi renal. Tetapi Klirens total = 180 ml/me-
dial. nit/1,73 m2. Klirens renal = 140 ml/menit/1,73 m2. Jadi
3. Digoxin memberikan efek inotropik positif, yaitu mengaki- klirens hepatik tidak begitu berpengaruh.
batkan kontraktil otot meningkat, sehingga digunakan 12. T1/2 digoxin 36-48 jam pada pasien dengan fungsi ginjal
untuk congestif heart failure yaitu untuk udema jantung/ normal dan 3,5-5 hari pada pasien anuria.
paru. 13. Digoxin pada dosis rendah, mengakibatkan konsentrasi
4. Dan juga efek kronotropik negatif, yaitu frekuensi jantung digoxin pada plasma kurang dari 1 ng/mL, memiliki efek
menurun, sehingga memberi kesempatan otot jantung hemodinamik, neurohormonal dan klinik yang mengun-
untuk melakukan recovery, sehingga pukulan menjadi tungkan.
lebih kuat. 14. Penetapan kadar plasma digoxin secara rutin tidak
5. Pemberian digitalis tidak dapat mengubah cardiac output diperlukan karena kadar plasmanya dapat diprediksi dari
pada orang normal, walaupun pemberian digitalis dapat penggunaan dosisnya. Hanya pada setelah fase distribusi
menyebabkan peningkatan kontraktilitas yang sangat (12-24 jam setelah pemberian) akan berguna untuk
signifikan. mengevaluasi apakah dosis digoxin dapat memberikan
6. Digoxin juga memberikan efek simpatoinhibitor : di mana kadar plasma yang sesuai.
digoxin memiliki efek simpatoinhibitor langsung yang tidak 15. Quinidine, verapamil, amiodarone, antikolinergik, be-
terlihat yang ada hubungannya pada peningkatan cardiac pridol, benzodiazepines, ACE inhibitors, clarithromycin,
output yang dihasilkan oleh obat. cyclosporine, diltiazem, erythromycin, indomethacin,
7. Digoxin memiliki efek vagomimetik: yaitu meningkatkan itraconazole, propafenone, quinine, tetracycline, dapat
vagaltone yaitu menurunkan sinoatrial dan konduksi antri- meningkatkan kadar plasma digoxin secara signifikan,
ventricular. dan dosis digoxin seharusnya diturunkan.

8. Absorpsi digoxin melalui difusi pasif, digoxin tablet diab- 16. Antasida, antineoplastik, cholestyramine, colestipol,
sorpsi 60-80%, sedangkan dalam bentuk kapsul digoxin kaolin/pectin, dan metoclopramide dapat menurunkan
diabsorpsi lebih dari 90% jika diberikan dalam 1-3 jam. absorpsi digoxin dan menurunkan efeknya. Penicillamine
dapat menurunkan efek digoxin.
9. Pada beberapa pasien, pemberian digoxin peroral seba-
gian akan diinaktifasi oleh bakteri, sehingga antibiotik 17. Interaksi obat digoxin yang dapat mengakibatkan tok-
akan dapat meningkatkan absorpsi digoxin. sisitas digoxin. Diuretik dapat memberikan efek toksisitas
karena menyebabkan hipokalemia.
10. Hanya 16% digoxin yang telah diabsopsi akan dimeta-
bolisme, yang mana akan dikeluarkan dalam bentuk tak
berubah melewati urin.

196 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 197
5. Berkut pernyataan yang benar mengenai metabolisme
F. Evaluasi Soal
a. Hanya 16% digoxin yang telah diabsopsi akan dime-
1. Berikut adalah mekanisme aksi digoxin, kecuali : tabolisme

a. Menghambat pompa sodium b. akan dikeluarkan dalam bentuk tak berubah melewati
urin
b. Peningkatan ion Ca ekstrasel
c. Metabolisme digoxin terjadi di hepar di mana terjadi
c. Mengakibatkan munculnya kontraktil
reaksi asetilasi
d. Jawaban A dan C benar
d. Jawaban A dan B benar
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali
2. Digoxin bisa memberikan efek inotropik postif, yaitu :
6. Berikut pernyataan yang benar mengenai hidrolisis digoxin
a. Mengakibatkan kontraktil otot meningkat
a. Terjadi di lambung
b. Mengakibatkan frekuensi jantung menurun
b. Menjadi digoxigenin dan D monodigitoxic
c. Mengaibatkan kontraktil menurun
c. Menjadi Digoxigenin yang merupakan metabolit tidak
d. Mengakibatkan frekuensi meningkat aktif
e. Buka salah satu jawaban di atas. d. Jawaban A dan C benar
3. Digoxin juga memberikan efek kronotropik negatif yaitu : e. Semua jawaban benar tanpa kecuali
a. Mengakibatkan kontraktil otot meningkat 7. Berikut pernyataan yang benar mengenai ekskresi digoxin
b. Mengakibatkan frekuensi jantung menurun a. Melewati dua jalur yaitu eksresi bilier dan eksresi renal
c. Mengaibatkan kontraktil menurun b. Hanya melewati eksresi bilier saja
d. Mengakibatkan frekuensi meningkat c. Hanya eksresi renal saja
e. Bukan salah satu jawaban di atas. d. Kliren hepatik sangat berpengaruh
4. Berikut adalah pernyataan yang benar mengenai absorpsi e. Bukan salah satu jawaban di atas.
digoxin
8. Berikut pernyataan yang benar mengenai loading dose
a. Absorpsi melalui difusi pasif pada digoxin
b. Tablet akan lebih banyak diabosrbsi dibanding bentuk a. Dengan loading dose konsentrasi digoxin dalam plasma
kapsul langsung berada di dalam range terapi
c. Digoxin per oral akan diinaktifasi oleh bakteri b. Pemberian loading dose pada digoxin sangat rasional
d. Jawaban A dan B benar c. Efek digoxin bisa muncul dengan cepat
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali

198 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 199
d. Jawaban A dan C benar

10
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali
9. Berikut pernyataan yang benar mengenai pengaturan
dosis untuk digoxin 
a. Digoxin pada dosis rendah, mengakibatkan konsentrasi
digoxin pada plasma lebih dari 1 ng/mL
b. memiliki efek hemodinamik, neurohormonal dan klinik REGIMEN DOSIS
yang menguntungkan
c. Digoxin dapat meningkatkan angka kematian ketika AMINOGLIKOSIDA
kadar plasma dibawah 1 ng/ml
d. Jawaban A dan B benar
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali Standar Kompetensi :
Setelah mendapatkan materi ini diharapkan mahasiswa
10. Berikut pernyataan yang benar mengenai interaksi obat
dapat menjelaskan pengaturan dosis Aminoglikosida.
terhadap digoxin, kecuali :
a. Quinidine dapat meningkatkan kadar plasma digoxin Kompetensi Dasar :
secara signifikan Untuk dapat menjelaskan pengaturan dosis pada
aminoglikosida, mahasiswa harus memahami profil
b. Amiodarone dosisnya harus dinaikkan jika diberikan
farmakokinetik aminoglikosida.
bersama dengan digoxin
c. Dosis digoxin harus diturunkan jika diberikan bersa-
maan dengan verapamil
d. Jawaban A dan B benar
e. Bukan salah satu jawaban di atas A. Aminoglikosida

Aminoglikosid adalah suatu golongan antibiotik bakterisid


yang asalnya didapat dari berbagai species Streptomyces dan
memiliki sifat-sifat kimiawi antimikroba, farmakologis, dan
toksik yang karakteristik. Golongan ini meliputi streptomisin,
neomisin, kanamisin, amikasin, gentamisin, tobramicin, si-
somicin, netilmicin dan sebagainya. Aminoglikosida mem-
punyai cincin hexose yaitu streptidine (pada streptomicin),

200 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 201
atau 2-deoxystreptamine (pada aminoglikosid lain), di mana Aminoglikosida sangat aktif melawan strains Staphylococcus
berbagai gula amino dikaitkan oleh ikatan glikosida. Agen- aureus dan S. epidermidis. Sebagian besar strain enterococcus
agen ini larut air, stabil dalam larutan dan lebih aktif pada resisten jika diberikan aminoglikosida saja. Kombinasikan
pH alkali dibandingkan pH asam. Adapun rumus kimia ber- dengan penicillin, akan sangat efektif pada Enterococcal
bagai kelompok aminoglikosida dapat dilihat pada gambar endocarditis karena memiliki efek sinergisme. Bakteri anaerob
86 (Katzung, 2012). biasanya resisten terhadap aminoglikosida karena transport
Aminoglikosida memiliki aktivitas bakterisida yang mampu aminoglikosida ke dalam sel sangat tergantung oksigen
membunuh sebagian besar bakteri gram negatif termasuk (Katzung, 2012).
Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter, E. coli, Klebsiella, Aminoglikosida merupakan penghambat sintesis protein ire-
Proteus, Providencia, Pseudomanas, Salmonella, Serratia versibel, namun mekanisme pasti bakteriosidanya tidak jelas.
dan Shigella. Minimal efek konsentrasi biasanya berkisar 2 Begitu memasuki sel, ia akan mengikat protein subunit-30S
mcg/ml untuk gentamisin dan 8 mcg/ml untuk tobramisin yang spesifik (untuk streptomycin S12) (Goodman & Gilman,
(Katzung, 2012). 2011). Adapun mekanisme aksi aminoglikosida selengkap-
4,5-linked
nya dapat dilihat pada gambar 87 (Nature Review).
4,6-linked
R1
A NH2 OH B HN C R OH
R1 OH
R2
Protein Outer membrane
O O O DegP
NH2 R2 NH2 NH2 NH2 NH2 degradation
O O O

Inner
R3 OH H 2N OH H 2N O O2 NO3- membrane
O O O O OH OH
OH O NH2 v
Uq I II Uq IV
O
HO OH HO HO OH P PP P
OH O

CpxA

CpxA

ArcA
ArcB
NH2 HN ADP + Pi
H 2N OH SecA SecA
ATP

CpxR ArcA
Aminoglycoside
TCA cycle
ArcA P
CpxR P

Superoxide
formation
Envelope stress response and cell death
Mistranslation

Nature Reviews I Microbiology

Gambar 87. Mekanisme aksi aminoglikosida (Nature Review)

Berdasar gambar 87 dapat dijelaskan bahwa aminoglikosida


menghambat sintesis protein dengan 3 cara: Pertama, amino-
glikosida mengganggu kompleks awal pembentukan peptide.
Gambar 86. Rumus bangun aminoglikosida (Katzung, 2012) Kedua, aminoglikosida menginduksi salah baca mRNA, yang

202 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 203
mengakibatkan penggabungan asam amino yang salah ke Nefrotoksisitas yang disebabkan oleh aminoglikosida memiliki
dalam peptide, sehingga menyebabkan suatu keadaan non- manifestasi klinik kegagalan ginjal non oligourin, dengan
fungsi atau toksik protein. Ketiga, aminoglikosida menyebab- kenaikan serum kreatinin yang lambat dan berkurangnya
kan terjadinya pemecahan polisom menjadi monosom non- volume urin setelah beberapa hari terapi. Kejadian nefrotoksik
fungsional (Goodman & Gilman, 2011). yang dilaporkan berkisar antara 6-10%. Berikut adalah fakor-
Beberapa bakteri juga mengalami resistensi terhadap amino- faktor yang berhubungan dengan nefrotoksisitas seperti
glikosida. Adapun 3 mekanisme prinsip terjadinya resistensi lamanya pengobatan, meningkatnya usia pasien, konsentrasi
aminoglikosida yaitu pertama, mikroorganisme memproduksi obat dalam plasma maksimal (Cp max), waktu untuk
suatu enzim transferase atau enzim-enzim yang menyebabkan mencapai konsentrasi plasma maksimal (T max), fungsi
inaktivitas aminoglikosida, melalui adenilasi, asetilasi, atau ginjal pasien, pemberian obat-obat lain yang juga memicu
fosforilasi. Kedua, menghalangi masuknya aminoglikosida ke munculnya nefrotoksik seperti vancomycin dan pemberian
dalam sel. Ketiga, protein reseptor sub unit ribosom 30S ke- aminoglikosida sebelumnya. Apabila terjadi toksisitas
mungkinan hilang atau berubah sebagai akibat dari mutasi, aminoglikosida maka bisa diberikan heparin, carbenisilin dan
sehingga rendahnya afinitias obat terhadap ribosom bakteri. ticarcilin sebagai antidotumnya (Katzung, 2012).
Adapun mekanisme resistensi aminoglikosida selengkapnya
dapat dilihat pada gambar 88 (Goodman dan Gilman, 2011).

Efflux pump
Juxtamedullary Cortical
nephron nephron

Plasmid

Cortex
Antibiotic
degrading
Antibiotic enzyme
Outer
Antibiotic stripe
Antibiotic
resisteance Inner
genes stripe

Medulla
Antibiotic

Antibiotic Inner medulla


atering
enzyme S1
S2
S3

Gambar 89. Mengenai nefrotoksisitas aminoglikosida (Katzung, 2012)


Gambar 88. Mekanisme resistensi aminoglikosida
(Goodman dan Gilman, 2011).
Gambar 89 menjelaskan tentang nefrotoksisitas aminogliko-
sida. Aminoglikosida dapat menyebabkan gangguan pende-
ngaran ototoksisitas atau kerusakan vestibular yang permanen.

204 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 205
Ototoksisitas terjadi pada 0-50% pasien yang diberi aminogliko- Aminoglikosida mengeliminasi bakteri dengan sangat cepat
sida. Berikut adalah faktor-faktor yang berhubungan dengan ketika konsentrasinya sedikit saja berada di atas MIC suatu
otoksisitas di antaranya meningkatnya usia pasien, lamanya te- organisme, hal ini menyimpulkan bahwa aktivitas anti-
rapi, Cpmax dan Tmax, pemberian diuretik atau vancomicin, kondisi biotikanya sangat tergantung terhadap kadar plasmanya.
penyakit dan paparan aminoglikosida sebelumnya serta peng- Aminoglikosida juga menunjukkan efek post-antibiotika yang
gunaan obat lain secara bersamaan. sangat bermakna. Singkatnya dapat dijelaskan bahwa aktivi-
Vestibulotoksisitas sulit didiagnosis dan sulit dimonitor pro- tas antibakteri tetap ada walaupun kadar obat di dalam plas-
sesnya. Penelitian terakhir mengindikasikan terjadinya pe- ma menurun di bawah MIC nya untuk beberapa waktu.
rubahan genetik dari ototoksisitas karena aminoglikosida pengaturan dosis yang ideal aminoglikosida pada konsen-
serta adanya mutasi dari mitokondria DNA. Akan tetapi kom- trasi yang maksimal, karena pada konsentrasi yang semakin
ponen genetik ini tidak mengakibatkan terjadinya vestibular tinggi, maka semakin lebih cepat dan efektif kemampuan bak-
ototoksisitas yang disebabkan oleh aminoglikosida. Toksisitas terisidnya. Karenanya, rasio Cpmax dengan MIC merupakan
gentamisin adalah yang paling banyak diketahui menyebab- suatu hal yang sangat penting untuk memprediksi efikasinya.
kan vestibulopati, sekitar 15-50% kejadian. Hal ini dapat ditunjukkan bahwa kemampuan terbaik dalam
menghilangkan bakteri ketika rasio Cpmax dengan MIC antara
B. Hubungan Efek Dengan Konsentrasi Plasma 8-10. Karenanya adalah sangat penting untuk memberikan
dosis yang cukup besar untuk menghasilkan Cpmax 8 hingga
Berikut disampaikan hubungan konsentrasi plasma dengan 10 kali lebih besar dari MICnya.
terjadinya toksisitas. Gentamicin, tobramycin dan netilmicin,
risiko terjadinya otoksisitas dan nefrotoksisitas meningkat jika C. Profil Farmakokinetika Aminoglikosida
Cpmaks di atas 12 sampai 14 µg/ml. Untuk amikacin, risiko ini
dapat meningkat jika Cpmaks 32 sampai 34 µg/ml. Hubungan Absorpsi. Aminoglikosida bersifat sangat polar, dan
konsentrasi plasma dengan munculnya efek dapat dijelaskan karenanya absorpsi aminoglikosida melewati saluran cerna
sebagai berikut, di mana kemampuan membunuh aminog- sangat tidak bagus. Beberapa formula obat baru telah mampu
likosida sangat tergantung dengan konsentrasi obat dalam meningkatkan transpor intestinal aminoglikosida, sehingga
plasma, dan memberikan efek post-antibiotik yang sangat membuatnya dapat diberikan secara oral.
berarti. Kemampuan membunuh didasarkan atas konsentrasi Distribusi. Obat-obat yang bersifat polar seperti aminogliko-
atau Dose dependent killing, dan aktivitas optimum bakteri- sida ini tidak mampu menembus membran sel, sistem syaraf
sid akan tercapai ketika konsentrasi puncak hampir 10 kali pusat dan mata. Kecuali pada streptomisin, dapat membentuk
MIC (Begg et al., 1992; Davis, 1987; Ebert dan Craig, 1990; ikatan dengan plasma protein. Volume distribusi pada amino-
Keating et al., 1979: Moore et al., 1987). glikosida mendekati cairan ekstraseluler. Konsentrasi aminog-
likosida pada jaringan sangat rendah. Konsentrasi tinggi dite-

206 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 207
mukan hanya pada kulit ginjal dan di dalam telinga, dan inilah berdasar berat badan. Anemia, demam, hipoxemia dan luka
yang mengakibatkan terjadinya nefrotoksisitas dan ototoksis- bakar serta keadaan patologis lain mengakibatkan peruba-
itas. Konsentrasi aminoglikosida pada pasien CSF pada pem- han profil farmakokinetik aminoglikosida secara signifikan.
berian parenteral kurang dari 10% dibandingkan pada plasma Eliminasi. Aminoglikosida diekskresikan melewati filtrasi
(pada meningitis hampir 25%). Karenanya kadar aminogliko- glomerulus. T1/2 plasma amnioglikosida antara 2-3 jam pada
sida pada pasien CSF seringkali berada di bawah range terapi pasien dengan ginjal normal. Sejak eliminasi aminoglikosida
walaupun diberikan secara intratekal. Pemberian aminogliko- melewati ginjal maka terdapat hubungan yang linier antara
sida pada wanita hamil dapat menyebabkan akumulasi obat t1/2 dengan kadar serum kreatinin, pada pasien yang memiliki
dalam plasma janin dan cairan ketuban. Streptomisin dan to- gangguan fungsi ginjal.
bramisin dapat menyebabkan hilangnya pendengaran pada
Kejadian nefrotoksisitas dan ototoksisitas berhubungan de-
bayi yang baru lahir ketika ibu mengonsumsi aminoglikosoda
ngan konsentrasi dimana terjadi akumulasi aminoglikosida,
selama kehamilan. Gentamisin juga menyebabkan kerusakan
adalah sangat penting untuk mengurangi dosis pemeliharaan
ginjal. Karenanya aminoglikosida harus sangat hati-hati di-
pada pasien yang mengalami gangguan fungsi ginjal. Ukuran
berikan saat kehamilan dan hanya jika sudah tidak ada alter-
dosis individual dan juga interval pemberian maupun kedua-
natif lain.
nya mungkin dapat berubah.
Volume distribusi. Rata-rata volume distribusi aminoglikosida
Perhitungan konsentrasi plasma adalah penting untuk pem-
pada dewasa sehat adalah 0.26 L/kg. Walaupun aminogliko-
berian aminoglikosida. Aminoglikosida dapat dihilangkan
sida tidak terdistribusi ke dalam jaringan adipose, aminog-
dari tubuh melalui cuci darah atau peritoneal dialisis. Sekitar
likosida dapat masuk ke dalam cairan ekstraseluler. Pasien
50% dosis obat yang diberikan dapat hilang melalui cuci da-
obesitas memerlukan koreksi terhadap berat badan dalam
rah. Jumlah aminoglikosida yang hilang dapat diganti dengan
perhitungan volume distribusi yaitu LBW + 40% berat badan
pemberian kurang lebih 15-30% dari pemberian maksimal
berdasar LBW. Pasien dengan cystic fibrosis volume distribu-
setiap harinya. Dan tetap dilakukan monitoring kadar obat
sinya meningkat menjadi 0.35 L/kg berkaitan dengan kenai-
dalam plasma. Peritoneal dialisis tidak begitu efektif diban-
kan cairan ekstraseluler karena proses penyakitnya. Pasien
ding hemodialisis dalam menghilangkan aminoglikosida.
dengan ascites memiliki kelebihan cairan ekstraseluler karena
Kecepatan klirens sekitar 5-10 mL/ menit.
akumulasi cairan ascitic, yang dapat meningkatkan volume
distribusi samapai 0.32 L/kg. Pada pasien di ICU kemungki- Kecepatan eliminasi. Eliminasi aminoglikosida sangat erat
nan volume distribusinya meningkat 25-50% dari normal. kaitannya dengan klirens kreatinin, Pada pasien Cystic fibro-
sis rata-rata kecepatan eliminasinya meningkat 50%. Pasien
Volume distribusi tiap kilogram berat badan relatif lebih kecil
luka bakar kecepatan metabolik basalnya meningkat, yang
pada pasien yang mengalami obesitas dan pasien yang me-
mengakibatkan peningkatan eliminasi aminoglikosida. Pasien
ngalami dehidrasi dibandingkan dengan pasien yang normal
di ICU biasanya metabolismenya berlebihan dan karenanya
dan dapat memicu terjadinya over dosis ketika dosis dihitung
eliminasi aminoglikosida lebih cepat.

208 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 209
Kadar toksik juga kemungkinan terjadi dari ketika diberikan Penelitian mengenai parameter farmakokinetik terhadap ami-
melalui infusa lebih dari 30 menit, amninoglikosida akan noglikosida telah dilakukan, terutama terhadap kanamycin,
mengikuti model 3 kompartemen yaitu alpha (distribusi), gentamicin, tobramycin, amikacin, sisomicin and netilmicin.
ßeta (eliminasi), dan gamma (pelepasan ke dalam jaringan). Penelitian ini dilakukan terhadap sukarelawan sehat dan ter-
Ketika infusa lebih dari 1 jam, fase distribusi biasanya tidak hadap pasien yang mengalami gangguan yang diketahui dapat
teramati. Fase gamma dimulai sekitar 17 jam setelah pem- mengubah profil farmakokinetik obat-obat tersebut. Rute uta-
berian infus, obat yang telah terikat oleh jaringan dan akan ma dalam eliminasi adalah melalui filtrasi gomerulus, dan ami-
dilepaskan. Jumlah yang dilepaskan sangat sedikit akan noglikosida juga mengalami reabsorbsi tubuler.
tetapi dapat terakumulasi sepanjang masa dan memicu ter- Pada neonatus, kecepatan absorpsi setelah injeksi intra-
jadinya toksisitas aminoglikosida. muskular terlihat lebih cepat dibandingkan pada dewasa dan
Meskipun model ini secara tepat mempresentasikan kadar volume distribusiya lebih besar secara signifikan. Perbedaan
obat tiap waktu tertentu, akan tetapi tidak dapat digunakan profil farmakokinetik antara neonatus, infant dan dewasa
secara klinik karena kompleksitasnya. Karenanya model adalah eliminasinya yang lebih lambat, singkatnya rata-rata
yang paling sederhana yaitu model 1 kompartemen digu- t1/2 aminoglikosida berkisar antara 2 jam pada dewasa de-
nakan secara luas dan kenyataannya mencerminkan kadar ngan fungsi ginjal normal dapat seringkali menjadi 5-6 jam
aminoglikosida dalam plasma. pada infant.

D. Pengaturan Dosis
Pemberian Diberikan bersamaan dengan penghambat
pembentukan dinding sel
im or iv,
topical Tercapainya kadar plasma dalam range terapeutik pada tahap
- Pneumonia
Farmakokinetika: - ISPA awal pengobatan aminoglikosida merupakan tahapan yang
- Endocarditis
- Vd: Ekstraseluller
(25% berat badan) - Sepsis bakterimia paling berperan. Karenanya diperlukan loading dose yang
(hanya aerob)
- Dosis pemeliharaan cukup. Berikut tabel 39 menampilkan dosis aminoglikosida
didasarkan pada creatinin
- Diperlukan monitoring
Infeksi kulit
berdasarkan klirens kreatinin (Ristchel & Kearns, 2009).
plasma

Infeksi saluran cerna


Tabel 39. Perhitungan Dosis Aminoglikosida disesuaikan
dan saluran urin
Mekanisme aksi:
Penghambatan
dengan nilai klirens kreatinin (Ristchel & Kearns, 2009)
Irreversibel terhadap
sistesa protein Efek Samping:
Dosis Ccrl>60 Ccrl 40-59 Ccrl 20-39
Ototoksistas (vestibuler Aminoglikosida
reversibel (mg/kg) (ml/min) (ml/min) (ml/min)
Irreversibel auditory
Nefrotoksisitas (Reversible) Amikasin 15 Setiap 24 jam 36 jam 48 jam
Gentamisin 5-7 Setiap 24 jam 36 jam 48 jam
Gambar 90. Penggunaan Aminoglikosida Netilmisin 5-7 Setiap 24 jam 36 jam 48 jam
Tobramisin 5-7 Setiap 24 jam 36 jam 48 jam

210 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 211
Tabel 40. Pertitungan dosis muatan, dosis pemeliharaan Berikut adalah parameter yang seharusnya dimonitor selama
dan interval pemberian (Ristchel & Kearns, 2009) terapi aminoglikosida : pertama, kadar puncak (Cpmax) ami-
noglikosida dan waktu untuk mencapai konsentrasi maksi-
Interval waktu
Dosis Dosis
pemberian Ccrl 20-39 mal (tmax)-nya. Penentuan kadar plasma 24 jam setelah terapi
Aminoglikosida Muatan Pemeliharaan
(mg/kg) (mg/kg)
(Crcl<20 ml/ (ml/min) awal, saat steady state (kira-kira 5x t1/2) dan setiap 2-3 hari.
menit)
Kedua, BUN dan kreatinin serum ditentukan kadarnya setiap
Amikasin 7,5 7,5 Setiap 48 jam 48 jam
dua hari, atau setiap hari jika fungsi ginjal pasien tidak stabil.
Gentamisin 2-3 1,7 Setiap 48 jam 48 jam
Ketiga, berat badan pasien yang dimonitor setiap dua sampai
Netilmisin 2-3 1,7 Setiap 48 jam 48 jam
tujuh hari. Keempat, volume urin yang ditetapkan setiap hari.
Tobramisin 2-3 1,7 Setiap 48 jam 48 jam
Ditentukan audiograms setiap minggu dan dicek tinnitus atau
vertigo setiap harinya (Burton et al,. 1986).
Metode Sarrubi dan Hull, menggunakan data serum creatinin,
berat badan (LBW) Lean Body Weight, usia, dan jenis E. Formula Farmakokinetika Aminoglikosida
kelamin untuk memperkirakan klirens kreatinin. Metode ini
sangat tergantung pada banyak variabel pasien yang mana 1. Dosis Awalan/Initial Dose
dapat meningkatkan perkiraan eliminasi aminoglikosida. Suatu initial dose, didahului oleh penetapan kadar obat
Tsubaki dan Chandler mengevaluasi 5 metode untuk dalam plasma, selanjutnya ditentukan model farmakoki-
menghitung dosis awal gentamicin. Mereka menyimpulkan netikanya (Chrystyn H, 1988).
bahwa metode Sarubbi dan Hull adalah yang paling akurat.
Pertama, menetapkan dosis tiap berat badan/dosing
Walaupun penentuan dosis dengan menggunakan nomogram
weight (DW) digunakan rumus seperti yang terlihat pada
merupakan langkah awal saja. Mereka dapat menghasilkan
gambar 91.
data kadar plasma yang berarti dan pastinya berpengaruh
terhadap penentuan hubungan kadar plasma dan respon DW = LBW + ((ABW - LBW) x CF)
kliniknya (Burton et al,. 1986).
Gambar 91. Rumus menetapkan Dosing Weight (DW).
Penentuan dosis diperlukan untuk mencapai range terapetik
aminoglikosida yang dapat dihitung menggunakan prinsip Keterangan :
farmakokinetik yang sederhana. Parameter farmakokinetik ABW = Actual body weight (berat badan yang sebenarnya).
secara individual dapat ditetapkan dari data kadar obat CF = Correction factor atau faktor koreksi
plasma di tiap samplingnya. Sawchuk dan Zaske telah Untuk pasien obesitas CF biasanya 40%, tetapi beberapa
mendiskripsikan suatu metode untuk pengaturan dosis infus literatur menyebutkan jika Amikacin = 38%, Gentamicin =
didasarkan pada perhitungan parameter farmakokinetik 43%, Kanamycin = tidak ada faktor koreksi, Netilmicin =
secara individual (Burton et al,. 1986). 50% dan Tobramycin = 58%.

212 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 213
Kedua, menetapkan dosis muatan/Loading Dose. Di mana Keterangan :
pada gentamisin, tobramisin, netilmisin loading dosenya = tinf = Lama pemberian infusa
2 mg/kg DW sedangkan amikasin dan kanamisin Loading Tau = Interval dosis ideal
dose nya = 7,5 mg/kg DW. 2. Menetapkan dosis pemeliharaan dengan metode Sawchuk
Ketiga, menetapkan dosis pemeliharaan/Maintenance dan Zaske
dose. Memperkirakan Kecepatan eiminasi (Kel), dengan Pertama, menetapkan kecepatan eliminasi (Kel), dengan
rumus seperti dalam gambar 92. rumus, seperti terlihat pada gambar 96.

Kel = 0.01 + (CrCl x 0.0024) Kel = (ln Cpmak/Cpmin’) / t2-t1

Gambar 92. Rumus mendapatkan kecepatan eliminasi untuk menghitung Gambar 96. Rumus menentukan kecepatan eliminasi untuk mendapatkan
dosis pemeliharaan Aminoglikosida dosis pemeliharaan dengan metode Sawchuk dan Zaske

Memperkirakan Volume distribusi (Vd), dengan rumus Keterangan :


seperti terlihat pada gambar 93: Cpmax = Puncak/kadar plasma maximal
Cpmin =Kadar plasma minimal
Vd = 0.27 L/kg
Kedua, menghitung Volume distribusi (Vd), seperti terlihat
Gambar 93. Rumus mendapatkan volume distribusi untuk menghitung pada gambar 97.
dosis pemeliharaan Aminoglikosida

Menghitung dosis pemeliharaan yang ideal (ideal mainte- VD = [(Dosis/tinf) / kel] x (1- e-Kel x tinf) / Cpmax - (Cpmin x e-Kel x t’ )
nance dose) (IMD), dengan rumus, seperti terlihat pada
Gambar 97. Rumus menentukan volume distribusi untuk mendapatkan
gambar 94 : dosis pemeliharaan dengan metode Sawchuk dan Zaske

Keterangan :
IMD = Kel x Vd x Cptmax x (1 - e-Kel x tau / 1 - e-Kel x tinf)
t’ = Waktu antara Cpmin dan akhir infusa
Gambar 94. Rumus Ideal Maintenance Dose untuk aminoglikosida
Ketiga, menetapkan interval dosis ideal/ideal dosing interval
Keempat, menetapkan dosis penggunaan dan interval (tau), dengan rumus seperti terlihat pada gambar 98.
penggunaannya. Menghitung Cpmax (konsentrasi obat plas-
ma maksimal) dan Cpmin (konsentrasi obat dalam plasma tau = tinf + (-1 /Kel) x ln (Cpmax/Cpmin)
minimal), dengan rumus seperti terlihat pada gambar 95.
Gambar 98. Rumus menentukan interval dosis ideal untuk mendapatkan
dosis pemeliharaan dengan metode Sawchuk dan Zaske
Cpmax = (MD / tinf x Vd x Kel ) x (1 - e-Kel x tinf /1 - e-Kel x tau)

Cpmin = Cpmax * e-Kel x (tau - tinf)

Gambar 95. Rumus memperoleh Cpmax dan Cpmin

214 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 215
Keempat, menetapkan dosis pemeliharaan ideal/ideal Dimenhidrinat Dimenhydrinate dapat memblokir pusing, mual dan
maintenance dose (IMD), seperti terlihat pada gambar 99. muntah yang dapat terjadi selama pengobatan de-
ngan streptomisin. Produsen telah memperingkatkan
agar hati-hati ketika Dramamine (dimenhydrinate)
IMD = Kel x Vd x Cpmax x (1 - e-Kel x tau / 1 - e-Kel x tinf)
diberikan dengan antibakteri tertentu yang dapat me-
nyebabkan ototoksisitas, karena Dramamine mampu
Gambar 99. Rumus menentukan dosis pemeliharaan ideal untuk menutupi gejala ototoksik. Ada bukti klinis langsung
mendapatkan dosis pemeliharaan dengan metode Sawchuk dan Zaske untuk mengkonfirmasi ini, tetapi tampaknya menjadi
bahaya yang jelas dengan tidak memperhatikan cu-
Kelima, menghitung dosis dan intervalnya dan menghi- kup tanda-tanda peringatan mengembangkan ototok-
sisitas dengan streptomisin atau aminoglikosida lain-
tung Cpmax dan Cpmin, seperti terlihat pada gambar 100. nya. Hal ini tidak jelas apakah peringatan yang sama
harus dilakukan dengan antihistamin lain yang juga
CPssmax = (MD / tinf x Vd x Kel ) X (1 - e-Kel x tinf /1 - e-Kel x tau ) dapat digunakan untuk mual dan muntah (misalnya
buclizine, chlorcyclizine, cyclizine, cinnarizine, pheni-
CPssmin = Cpmax * e-Kel x (tau - tinf) ramine, meclozine).

Gambar 100. Rumus menentukan Cpmax dan Cpmin untuk mendapatkan Etacrinic acid aminoglikosida dan asam etacrynic jika diberikan
dosis pemeliharaan dengan metode Sawchuk dan Zaske secara tunggal dapat merusak telinga dan menye-
babkan ketulian. Tempat aksinya aminoglikosida ter-
hadap sel rambut dan asam etacrynic pada vascu-
F. Interaksi Obat Dengan Aminoglikosida laris stria. Penelitian pada hewan telah menunjukkan
bahwa neomycin dapat menyebabkan lima kali lipat
peningkatan konsentrasi etacrynate dalam jaringan
Tabel 41. Interaksi obat dengan aminoglikosida dan koklea, dan adalah mungkin bahwa aminoglikosida
memiliki beberapa efek pada jaringan yang me-
mekanismenya mungkinkan asam etacrynic untuk menembus lebih
mudah.
Interaksi
Mekanisme Aksi Furosemida and Pemberian aminoglycosides dan furosemide dapat
Aminoglikosida
bumetamida menyebabkan ototoksisitas. Furosemide menu-
Amfoterisin B Terjadi gangguan fungsi ginjal ketika diberikan runkan klirens ginjal dari gentamisin, dan dapat me-
amfoterisin B, walaupun diberikan pada dosis yang ngakibatkan kenaikan kadar serum gentamisin dan
tidak terlalu tinggi. Kedua obat dalam dosis yang tobramisin.
cukup tinggi diketahui mengakibatkan nefrotoksik.
Indometacin Indometacin menurunkan kecepatan filtrasi tubulus
Sehingga perlu dilakukan pemantauan fungsi ginjal,
ginjal. Dan karena eliminasi aminoglycosida melalui
saat diberikan kedua obat ini.
filtrasi ginjal, maka efek indometasin kemungkinan
Blok kanal Calsium Informasi tidak tersedia dengan baik, tetapi diduga dapat mengakibatkan retensi antibakteri di tempat
(verapamil) kombinasi keduanya malah dianjurkan karena vera- kerjanya.
pamil justru dapat melindungi kerusakan ginjal yang
Garam magnesium Ion magnesium dan aminoglikosida memblok akti-
disebabkan oleh aminoglikosida.
vitas neuromuskular. Dan dalam hal ini cukup bisa
Sefalosforin Mengakibatkan kenaikan kerusakan ginjal, dengan memblok aktivitas otot pernafasan.
mekanisme yang masih belum diketahui.
Mikonazol Menurunkan kadar tobramycin, dengan mekanisme
Klindamisin/linkomisin Linkomisin tidak mengakibatkan perubahan farma- aksi yang belum diketahui, karenanya diperlukan
kokinetik gentamisin. Terjadi kerusakan ginjal akut. penelitian lebih lanjut.

216 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 217
Penicillin Secara In vitro, penicillin berinteraksi secara kimia 6. Aminoglikosida menghambat sintesis protein dengan 3
dengan aminoglycoside membentuk senyawa biolo- cara: Pertama, aminoglikosida mengganggu kompleks awal
gis yang tidak aktif, melalui suatu rekasi dari gugus
amino pada aminoglikosida dan cincin beta laktam pembentukan peptide. Kedua, aminoglikosida menginduk-
pada penisilin. Sehingga kedua antibiotik ini menjadi si salah baca mRNA, yang mengakibatkan penggabungan
tidak aktif. Diduga hal ini dapat terjadi di plasma,
mengakibatkan turunnya kadar antibiotikanya. asam amino yang salah ke dalam peptide, sehingga me-
Vancomycin Berdasar beberapa data ditemukan bahwa nefro- nyebabkan suatu keadaan nonfungsi atau toksik protein.
toksisitas dari aminoglikosida akan ditingkatkan oleh Ketiga, aminoglikosida menyebabkan terjadinya pemeca-
vancomycin.
han polisom menjadi monosom non-fungsional.
7. Adapun 3 mekanisme prinsip terjadinya resistensi amino-
G. Rangkuman glikosida yaitu pertama, mikroorganisme memproduksi
suatu enzim transferase atau enzim-enzim yang menye-
1. Aminoglikosid adalah suatu golongan antibiotik bakterisid babkan inaktivitas aminoglikosida, melalui adenilasi,
yang asalnya didapat dari berbagai species Streptomyces asetilasi, atau fosforilasi. Kedua, menghalangi masuknya
dan memiliki sifat-sifat kimiawi antimikroba, farmakologis, aminoglikosida ke dalam sel. Ketiga, protein reseptor sub
dan toksik yang karakteristik. unit ribosom 30S kemungkinan hilang atau berubah se-
2. Golongan ini meliputi streptomisin, neomisin, kanamisin, bagai akibat dari mutasi, sehingga rendahnya afinitias obat
amikasin, gentamisin, tobramicin, sisomicin, netilmicin, terhadap ribosom bakteri.
dan sebagainya. 8. Efek samping yang tidak diinginkan dari penggunaan
3. Aminoglikosida memiliki aktivitas bakterisida yang mampu aminoglikosida adalah nefrotoksisitas dan ototoksisitas.
membunuh sebagian besar bakteri gram negatif termasuk Berikut adalah faktor-faktor yang berhubungan dengan
Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter, E. coli, Klebsiella, nefrotoksisitas seperti lamanya pengobatan, meningkatnya
Proteus, Providencia, Pseudomonas, Salmonella, Serratia usia pasien, konsentrasi obat dalam plasma maksimal
dan Shigella. (Cpmax), waktu untuk mencapai konsentrasi plasma
4. Bakteri anaerob biasanya resisten terhadap aminogliko- maksimal (tmax), fungsi ginjal pasien, pemberian obat-obat
sida karena transport aminoglikosida ke dalam sel sangat lain yang juga memicu munculnya nefrotoksik seperti
tergantung oksigen. vancomycin dan pemberian aminoglikosida sebelumnya.

5. Aminoglikosida merupakan penghambat sintesis protein 9. Berikut adalah faktor-faktor yang berhubungan dengan
ireversibel, namun mekanisme pasti bakteriosidanya tidak ototoksisitas diantaranya meningkatnya usia pasien,
jelas. Begitu memasuki sel, ia akan mengikat protein sub- lamanya terapi, Cpmax dan tmax, pemberian diuretik atau
unit-30S yang spesifik (untuk streptomycin S12). vancomicin, kondisi penyakit dan paparan aminoglikosida
sebelumnya serta penggunaan obat lain secara bersamaan.
Penelitian terakhir mengindikasikan terjadinya perubahan

218 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 219
genetik dari ototoksisitas karena aminoglikosida serta 17. Tercapainya kadar plasma dalam range terapeutik pada
adanya mutasi dari mitokondria DNA. tahap awal pengobatan aminoglikosida merupakan taha-
10. Gentamicin, tobramycin dan netilmicin, risiko terjadinya pan yang paling berperan. Karenanya diperlukan loading
otoksisitas dan nefrotoksisitas meningkat jika Cpmax di dose yang cukup.
atas 12 sampai 14 µg/ml. Untuk amikacin, risiko ini dapat 18. Parameter yang seharusnya dimonitor selama terapi
meningkat jika Cpmax 32 sampai 34 µg/ml. aminoglikosida : kadar puncak aminoglikosida dan tmax-
11. Kemampuan membunuh aminoglikosida sangat tergan- nya, BUN dan kreatinin serum, berat badan pasien,
tung dengan konsentrasi obat dalam plasma, dan mem- volume urin, serta tinitus dan vertigo.
berikan efek post-antibiotik yang sangat berarti. 19. Aminoglikosida berinteraksi dengan Amfoterisin B, Blok
12. Aminoglikosida bersifat sangat polar, dan karenanya kanal Calsium (verapamil), Sefalosforin, Klindamisin/link-
maka absorpsi aminoglikosida melewati saluran cerna omisin, Dimenhidrinat, Etacrinic acid, Furosemida and bu-
sangat tidak bagus. Beberapa formula obat baru telah metamida, Indometacin, Garam magnesium, Mikonazol,
mampu meningkatkan transport intestinal aminoglikosida, Penicillin, Vancomicin.
sehingga membuatnya dapat diberikan secara oral.
H. Evaluasi Kajian
13. Obat-obat yang bersifat polar seperti aminoglikosida ini
tidak mampu menembus membran sel, sistem saraf pu- 1. Aminoglikosida digunakan dalam infeksi sistemik serius
sat dan mata. Kecuali pada streptomisin, dapat mem- untuk :
bentuk ikatan dengan plasma protein. Volume distribusi
a. Bakteri gram positif
pada aminoglikosida mendekati cairan ekstraseluler.
Konsentrasi aminoglikosida pada jaringan sangat rendah. b. Bakteri gram negatif
Konsentrasi tinggi ditemukan hanya pada kulit ginjal dan c. Bakteri gram postif dan negatif
di dalam telinga, dan inilah yang mengakibatkan terjadi- d. Bakteri anaeorob
nya nefrotoksisitas dan ototoksisitas. e. Bukan salah satu jawaban di atas
14. Rasio Cpmax dengan MIC merupakan suatu hal yang sa- 2. Aminoglikosida jika dikombinasikan dengan penisilin akan
ngat penting untuk memprediksi efikasinya. Kemampuan terjadi hal-hal sebagai berikut :
terbaik dalam menghilangkan bakteri ketika rasio Cpmax
a. Sangat efektif untuk enterococcal endocardistis
dengan MIC antara 8-10.
b. Memiliki efek antagonisme
15. Rata-rata volume distribusi aminoglikosida pada dewasa
c. Memiliki efek sinergisme
sehat adalah 0.26 L/kg.
d. Jawaban A dan B benar
16. Eliminasi aminoglikosida sangat erat kaitannya dengan
klirens kreatinin. e. Jawaban A dan C benar

220 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 221
3. Nefrotoksisitas yang disebabkan aminoglikosida memiliki b. aktivitas antibakteri tetap ada walaupun kadar obat di
manifestasi klinik sebagai berikut, kecuali : dalam plasma menurun di bawah MIC nya untuk be-
a. Gagal ginjal non oligourine berapa waktu
b. Penurunan serum kreatinin c. aktivitas antibakteri hilang walaupun kadar obat di
dalam plasma di atas MIC nya untuk beberapa waktu
c. Berkurangnya volume urin
d. Tidak ada hubungan antara kadar obat plasma dengan
d. Jawaban A dan B benar
aktivitas antibiotikanya
e. Bukan salah satu jawaban di atas
e. Bukan salah satu jawaban di atas
4. Berikut adalah faktor-faktor yang berhubungan dengan
7. Berikut adalah pernyataan yang benar mengenai profil far-
nefrotoksisitas, kecuali :
makokinetik aminoglikosida
a. Lamanya pengobatan
a. Jika diberikan melalui infusa lebih dari 30 menit, ami-
b. Usia pasien
noglikosida akan mengikuti model 3 kompartemen
c. Cpmax
b. Diberikan melalui infusa lebih dari 30 menit, aminog-
d. Tmax likosida akan mengikuti model 2 kompartemen
e. Bukan salah satu jawaban di atas c. Diberikan melalui infusa lebih dari 30 menit, aminog-
5. Berikut adalah pernyataan yang benar mengenai hubu- likosida akan mengikuti model 1 kompartemen
ngan efek dengan konsentrasi obat dalam plasma pada d. Diberikan melalui infusa kurang dari 30 menit, aminog-
aminoglikosida : likosida akan mengikuti model 3 kompartemen
a. Kemampuan membunuh aminoglikosida sangat ter- e. Diberikan melalui infusa kurang dari 30 menit, aminog-
gantung dengan konsentrasi obat dalam plasma likosida akan mengikuti model 2 kompartemen
b. Memberikan efek post-antibiotik yang sangat berarti 8. Berikut adalah pernyataan yang benar mengenai volume
c. Kemampuan membunuh tidak tergantung dengan distribusi aminoglikosida:
konsentrasi obat dalam plasma a. Rata-rata volume distribusi aminoglikosida pada dewa-
d. Jawaban A dan B benar sa sehat adalah 0.26 L/kg
e. Bukan salah satu jawaban di atas b. Rata-rata volume distribusi aminoglikosida pada dewa-
6. Yang dimaksud dengan post antibiotika aminoglikosida sa sehat adalah 0.35 L/kg
adalah c. Rata-rata volume distribusi aminoglikosida pada pasien
a. Aktivitas antibakteri hilang jika kadar obat di dalam cystic fibrosis adalah 0.26 L/kg
plasma menurun di bawah MIC nya untuk beberapa
waktu

222 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 223
d. Rata-rata volume distribusi aminoglikosida pada obesi-

11
tas adalah 0.35 L/kg
e. Rata-rata volume distribusi aminoglikosida pada acites
adalah 0.26 L/kg

9. Berikut adalah pernyataan yang benar mengenai kecepatan
eliminasi aminoglokosida, kecuali :
a. Eliminasi aminoglikosida sangat erat kaitannya dengan
klirens kreatinin REGIMEN DOSIS FENITOIN
b. Pada pasien Cystic fibrosis rata kecepatan eliminasinya
meningkat 50%
c. Pasien luka bakar kecepatan metabolik basalnya
menurun, yang mengakibatkan peningkatan eliminasi Standar Kompetensi :
aminoglikosida Setelah mendapatkan materi ini diharapkan mahasiswa
d. Pasien di ICU biasanya metabolismenya berlebihan dan dapat menjelaskan pengaturan dosis fenitoin.
karenanya eliminasi aminoglosida lebih cepat
Kompetensi Dasar :
e. Bukan salah satu jawaban di atas Untuk dapat menjelaskan pengaturan dosis pada feni-
10. Berikut adalah pernyataan yang benar mengenai penen- toin, mahasiswa harus memahami profil farmakokinetik
tuan dosis aminoglikosida fenitoin.
a. Tercapainya kadar plasma dalam range terapeutik pada
tahap awal pengobatan aminoglikosida merupakan
tahapan yang paling berperan
b. Sangat diperlukan loading dose yang cukup A. Fenitoin
c. Diperlukan perhitungan dosis dengan menghitung BB
berdasar BB actual Kejang merupakan salah satu gejala yang sering dialami oleh
penderita epilepsi. Epilepsi merupakan abnormalitas kondisi
d. Jawaban A dan B benar
otak yang dicirikan dengan kerentanan untuk kejang berulang
e. Bukan salah satu jawaban di atas
(peristiwa serangan berat, dihubungkan dengan ketidaknor-
malan pengeluaran elektrik dari neuron pada otak). Kejang
merupakan manifestasi abnormalitas kelistrikan pada otak
yang menyebabkan perubahan sensorik, motorik, tingkah
laku (Ikawati, 2008).

224 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 225
Terapi untuk epilepsi yaitu menggunakan terapi non farma- Fenitoin merupakan obat antikonvulsan yang termasuk dalam
kologis dan terapi farmakologis. Terapi non farmakologi bisa golongan hidantoin. Fungsi dari fenitoin ini adalah memblokir
dengan istrirahat yang cukup karena kelelahan yang berlebi- saluran-saluran Na yang berperan penting dalam perba-
han dapat mencetuskan serangan epilepsi, belajar mengenda- nyakan muatan listrik (Ikawati, 2008).
likan stress dengan menggunakan latihan tarik nafas panjang Percobaan klem tegangan menunjukkan bahwa fenitoin me-
dan teknik relaksasi lainnya. Sedangkan terapi farmakologis ningkatkan proporsi kanal Na+ inaktif untuk semua potensial
yaitu dengan menggunakan Obat Anti Epilepsi (OAE). membran yang diberikan. Fenitoin cenderung terikat pada
Salah satu obat yang digunakan oleh para penderita epilepsi kanal Na+ yang inaktif atau tertutup, menstabilkan kanal
adalah fenitoin yang merupakan obat antikonvulsan yang dalam keadaan inaktif dan mencegahnya kembali ke keadaan
sering digunakan sebagai obat golongan antiepilepsi golo- istirahat yang harus dilalui sebelum kanal membuka kembali.
ngan hidantoin. Fenitoin memiliki waktu paruh yang cukup Depolarisasi repetitif berfrekuensi tinggi meningkatkan pro-
lama sehingga frekuensi pemberian pada penderita epilepsi porsi kanal Na+ inaktif dan karena kanal Na+ rentan terhadap
dapat diperkecil. Meskipun demikian, fenitoin memiliki efek blokade oleh fenitoin, aliran Na+ berkurang secara progresif
samping dan sifat farmakokinetiknya sukar untuk diprediksi. sampai akhirnya tidak cukup untuk membangkitkan potensi-
Selain itu, dalam pemberian fenitoin perlu adanya Terapeutic al aksi. Transmisi neuronal pada frekuensi normal relatif tidak
Drugs Monitoring sehingga dapat mengurangi terjadinya efek dipengaruhi oleh fenitoin karena proporsi Na+ yang jauh lebih
yang tidak diinginkan (Rang, 2006). kecil berada dalam keadaan inaktif. Pada dosis yang tinggi
Sifat fisikokimia : serbuk, putih, tidak berbau, melebur pada terjadi toksisitas, dan mengakibatkan gangguan pada neuron
suhu lebih kurang 295°C. Kelarutan praktis tidak larut dalam sehat. Adapun mekanisme aksi fenitoin dan beberapa obat
air, larut dalam etanol panas, sukar larut dalam etanol dingin, yang digunakan sebagai antikonvulsan dapat di lihat pada
dalam kloroform dan dalam eter (Anonim, 2008). Secara gambar 102.
struktur kimia, fenitoin sangat berhubungan dengan barbiturat.
Carbamazepine
phenyloin
stimulus valproate

Gambar 101 menunjukkan rumus bangun untuk fenitoin. lamotrigine


gabapentin?
felbamate?
excitatory
nerve terminal vollage-dependent
Na+ Na’ channel
depolarization

glutamate
felbamate?
CPPene glycine
Na+
Ca2+
polyamines
postsynaptic
Zn2+ neurone
dizocilpine
Mg2+
felbamate?
NMDA
receptor K+

Gambar 101. Rumus Bangun Fenitoin (Anonim, 2013). Gambar 102. Mekanisme Aksi Fenitoin (Anonim, 2013)

226 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 227
Pemakaian fenitoin yang terlalu berlebih dan lebih dari dosis
B. Hubungan Efek Dengan Konsentrasi Plasma
akan menimbulkan beberapa efek samping, antara lain: susu-
nan saraf pusat: manifestasi paling sering yang berhubungan
Fenitoin tidak menunjukkan hubungan yang proposional
dengan terapi fenitoin dengan SSP biasanya tergantung dosis.
antara kadar obat plasma dengan dosis obat yang diberikan.
Efek samping ini berupa nistagmus, ataksia, banyak bicara,
Mengikuti kinetika obat orde nol, sehingga dosis obat
koordinasi menurun dan konfusi mental, pusing, susah tidur,
seharusnya tidak dinaikan lebih dari 50-100 mg.
gelisah, kejang motorik dan sakit kepala.
Saat terjadi over dosis, turunkan dosis sampai kadar plasma
Saluran cerna: mual, muntah dan konstipasi. Kulit: kelainan
mencapai range terapi. Biasanya range terapi tercapai setelah
dermatologik berupa ruam kulit skarlatimiform atau morbili-
satu hari dengan kadar 20 µmol/L sampai 80 µmol/L.
form kadang-kadang disertai dengan demam. Bentuk lebih
serius dapat berupa dermatitis eksfoliativa, lupus eritema- Metabolisme fenitoin pada dosis terapeutik adalah non linier
tosus, sindroma Stevens-Johnson dan nekrolisis epidermal dan metabolisme terjadi di hepar (Richens,1979). Variasi indi-
toksik. Stevens-Johnson syndrome (SJS) sangat jarang dite- vidual sangat berhubungan dengan dosis fenitoin dan konsen-
mui (satu atau dua kasus per 100.000 populasi di tiap tahun- trasi obat dalam plasma, dan hal ini sangat sering mengaki-
nya). Dan obat-obat yang umumnya mengakibatkan Stevens batkan toksisitas pada klinik (Richens, 1978).
Johnson Syndrome di antaranya adalah anti-epilepsi, anti-mi- Untuk fenitoin hubungan antara konsentrasi obat dalam plas-
croba dan non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS). ma dan dosis obat setiap hari dapat diekspresikan sesuai de-
Beberapa anti epilepsi yang sangat mungkin adalah carbam- ngan rumusan Michaelis-Menten kinetics (Martin et al.,1979),
azepine dan fenitoin (Ritu et al., 2013) dimana Vmax merupakan kecepatan metabolisme maximum
Sistem hemopoetik: efek samping yang dapat bersifat fatal (mg/hari), Km adalah konsentrasi plasma saat 1/2Vmax. Km
ini kadang-kadang dilaporkan terjadi. Hal ini dapat berupa dan Vmax untuk fenitoin dapat diperkirakan pada pasien de-
trombositopenia leukopenia, granulositopenia, agranulositosis, wasa, tetapi kita tidak bisa memperkirakan pada anak-anak
pansitopenia dengan atau tanpa supresi sumsum tulang. yang mendapatkan dosis konvensional (10-12 mg/kg BB)
Jaringan penunjang: muka menjadi kasar, bibir melebar, atau bahkan mendapatkan dosis yang lebih besar (Berman,
hiperplasia gusi, hipertrikosis dan penyakit peyroni. 1976) dibandingkan dosis dewasa (5-6 mg/kg BB). Dimana
secara umum rumusan perhitungan Michaelis-Menten adalah
Kardiovaskular: periarterisis nodosa. Imunologik: sindroma
sebagai berikut (Martin et al., 1977)
sensitifitas, lupus eritromatosus sistemik dan kelainan immu-
noglobulin. Teratogenik: kelainan jantung atau bibir sumbing.
Vmax . Css
D=
Km + Css

Gambar. Rumus Michaelis - Menten

228 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 229
Keterangan D : Dosis harian (mg/hari) Tabel. Profil Farmakokinetik Fenitoin pada Dewasa
Vmax : Kecepatan metabolisme maximum (mg/hari)
dibandingkan dengan anak
Css : Rata-rata konsentrasi saat steady state (mg/l)
Km : Konsentrasi plasma saat ½ Vmax (mg/l)
Parameter Anak-Anak Dewasa Signifikasi
Perhitungan Vmax dan Km diperoleh setelah mendapatkan data Km (mg/l) 7,5 ± 1,24 9,4 ±2,26 Tidak signifikan
D dan Css. Sehingga perhitungan Vmax dan Km setelah dima- Vmax (mg/hr) 238± 25,5 542,2 ± 37 Berbeda signifikan
sukkan dalam persamaan tersebut menjadi sebagai berikut : Vmax/kg BB (mg/hari) 20,4±2,07 8,7 ±0,71 Berbeda signifikan

Km . D Ketetapan Km fenitoin ada dewasa dan anak-anak adalah


Css = sama, akan tetapi Vmax lebih besar dan berbeda signifikan
Vmax - D
dibandingkan dengan dewasa. Walaupun, Vmax berhubungan
Maka menurut perhitungan Michaelis-Menten adalah sebagai dengan berat badan (mg kg-1 hari-1). Inilah yang menjadi alasan
berikut : rata-rata dosis harian (mg kg-1 hari-1) pada anak-anak hampir
dua kali dibandingkan dewasa. Hal ini seperti yang telah di-
Km . D sampaikan sebelumnya (Berman, 1976). Rata-rata usia anak
D = Vmax 16 bulan dan berat heparnya sekitar 5% berat badan anak
Css
(Davis, 1974), yang mana pada dewasa berat livernya adalah
2% dari berat badannya. Rata-rata berat liver pada anak-anak
Dari perhitungan Regresi Linier D vs D/Css, maka nilai Km di-
sekitar 575 ± 15 g dan pada dewasa 1304 + 74 g. Jika Vm
peroleh dari slope persamaan regresi dan Vmax dari intercept.
dihubungkan dengan perkiraan berat liver, dibandingkan de-
Dua perhitungan dari D dan Css diperoleh melalui perhitung-
ngan berat badan maka hal ini akan sama pada keduanya, di-
an Vmax dan Km. Untuk membandingkan nilai Km fenitoin
mana anak-anak (0.4 mg g-1 liver hari-1) dan dewasa (0.42 mg
pada anak-anak (yang diperoleh dari konsentrasi dalam air
g-1 liver hari-1). Kita menyimpulkan bahwa terdapat perbedaan
liur) dengan pasien dewasa (plasma fenitoin), maka kadar di
pengaturan dosis antara anak-anak dan dewasa yang disebab-
saliva dikalikan 8,39 seperti yang sudah diketahui bersama
kan perbedaan rasio berat liver terhadap berat badan dan tidak
bahwa rasio konsentrasi obat di saliva pada anak-anak adalah
berbeda secara kualitatif dan kuantitatif pada aktivitas enzim
8,39 ± 1,25 (Muclow et al., 1981).
terhadap metabolisme fenitoin (Blain et al., 1981). Gambar
Berikut adalah Profil farmakokinetik fenitoin pada dewasa dan 103 menjelaskan mengenai range terapi feniton.
anak-anak (Blain et al., 1981).

230 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 231
berkisar antara 5,8-12,6%. Fenitoin terikat kuat pada jaringan
saraf sehingga kerjanya bertahan lebih lama; tetapi mula
kerja lebih lambat daripada fenobarbital.
80
Range Terapi
Sebagian besar penelitian terhadap ikatan fenitoin terhadap
20
protein plasma manusia telah dilakukan secara in vitro. Di
mana fenitoin ditambahkan ke dalam plasma manusia di luar
tubuh dan jumlah ikatan fenitoin terhadap plasma ditentukan
dengan berbagi metoda (Monks et al., 1978). Akan tetapi
metode uji in vitro mungkin tidak menggambarkan keadaan
Gambar 103. Range Terapi Fenitoin yang sebenarnya dengan apa yang terjadi di saat fenitoin
diberikan kepada pasien langsung dan terdistribusi melalui
cairan ekstravaskuler sebaik distribusi di plasma (Paterson et
C. Parameter Farmakokinetika
al., 1982).
Absorpsi. Absorpsi fenitoin yang diberikan per oral berlang- Penelitian terhadap ikatan fenitoin dilakukan secara in vivo,
sung lambat, sesekali tidak lengkap; 10% dari dosis oral dieks- telah dilakukan (Bender et al., 1975). Dan disimpulkan bahwa
kresi bersama tinja dalam bentuk utuh. Kadar puncak dalam ikatan plasma fenitoin terhadap pada pasien usia lanjut de-
plasma dicapai dalam 3-12 jam. Bila dosis muatan (loading ngan pasien yang masih muda sangat berbeda signifikan, dan
dose) perlu diberikan, 600-800 mg, dalam dosis terbagi anta- perlu diperhatikan dalam penggunaan kliniknya. Perbedaan
ra 8-12 jam, kadar efektif plasma akan tercapai dalam waktu ikatan protein ini disebabkan karena menurunkan protein
24 jam. Pemberian fenitoin secara i.m menyebabkan fenitoin plasma albumin pada orang tua (Paterson et al., 1982).
mengendap di tempat suntikan kira-kira 5 hari, dan absorpsi Toksisitas fenitoin yang terjadi pada pasien yang mengalami
berlangsung lambat. Fenitoin didistribusi ke berbagai jari- kritis akan semakin parah karena sangat berhubungan de-
ngan tubuh dalam kadar yang berbeda-beda. Setelah sunti- ngan kondisi hipoalbuminia pada pasien. Dan hal ini sering-
kan i.v, kadar yang terdapat dalam otak, otot skelet dan ja- kali hanya dapat dideteksi dengan menetapkan kadar fenitoin
ringan lemak lebih rendah daripada kadar di dalam hati, ginjal bebas secara langsung (Jhon et al., 1994).
dan kelenjar ludah.
Metabolisme dan eksresi. Biotransformasi terutama berlang-
Distribusi. Pengikatan fenitoin oleh protein, terutama oleh sung dengan cara hidroksilasi oleh mikrosom hati. Metabolit
albumin plasma kira-kira 90%. Pada orang sehat, termasuk utamanya ialah derifat parahidroksifenil. Biotransformasi oleh
wanita hamil dan wanita pemakai obat kontrasepsi oral, fraksi enzim mikrosom hati sudah mengalami kejenuhan pada ka-
bebas kira-kira 10%; sedangkan pasien dengan penyakit dar terapi, sehingga peninggian dosis akan sangat mening-
ginjal, penyakit hati atau penyakit hepatorenal dan neonatus kat kadar fenitoin dalam serum secara tidak proporsional.
fraksi rata-rata di atas 15%. Pada pasien epilepsi, fraksi bebas Oksidasi pada satu gugus fenil sudah menghilangkan efek

232 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 233
antikonvulsinya. Sebagian besar metabolit fenitoin diekskresi
D. Pengaturan Dosis
bersama empedu, kemudian mengalami reabsorpsi dan bio-
transformasi lanjutan dan diekskresi melalui ginjal. Di ginjal,
Tabel 43, menjelaskan bagaimana pengaturan dosis fenitoin
metabolit utamanya mengalami sekresi oleh tubuli, sedang-
jika diberikan dalam berbagai cara. Seperti terlihat dalam tabel
kan bentuk utuhnya mengalami reabsorpsi.
43 bahwa jika fenitoin diberikan secara iv maka loading dose
Tabel 42 berikut menjelaskan parameter farmakokinetik feni- berkisar antara 15-18 mg/kg dengan kecepatan maximum
toin, dimana memiliki bioavailabilitas (F) =0,9-1,0. Dengan 50 mg/min. Sedangkan dosis pemeliharaannya adalah 5-7
salt factor (S) 0.92, untuk Fenitoin Na+ (kapsul, IV) serta 1.0, mg/kg/hari dalam 2-3 dosis terbagi. Atau sebanyak 5-20
untuk Fenitoin (tablet, suspensi). Memiliki ikatan protein yang mg/mL diberikan lebih dari 15-30 menit. Penggunaan secara
sangat tinggi yaitu 90% (87-93%). Volume distribusi pada de- intra muscular tidak direkomendasikan. Sedangkan pada
wasa 0,7 L/kg, sedangkan pada anak-anak 1,0 L/kg. T1/2-nya pemberian secara oral baik kapsul maupun suspensi, loading
rata-rata 22 jam (berkisar 8-60 jam). Kapasitas metabolisme dosenya 15-18 mg/kg PO diberikan 200-400 mg setiap 2-3
terbatas (orde nol) dimana 1-5% dirubah dalam bentuk tak jam. Sedangkan dosis pemeliharaannya untuk sediaan kapsul
berubah ke dalam urin. Cpss 40-80 µmol/L (>20 umol/L). adalah 5-7 mg/kg/hari dalam sekali sehari.
Dan waktu yang diperlukan untuk mencapai Cpss 1-4 minggu
Jika > 400 mg/hari – dalam dua dosis. Sedangkan untuk
(akan lebih lama jika dosis lebih besar).
suspensi 5-7 mg/kg/hari dalam 2-3 dosis Mungkin diperlukan
Tabel 42. Parameter Farmakokinetik Fenitoin 2-4 kali dosis IV/PO 2 jam sebelum makan dan sesudahnya
saat pemberian sekali sehari. Bilas tabung dengan 50 mL
Parameter Farmakokinetika Nilai
cairan steril.
Bioavailabilitas (F): 0.90 - 1.0
Salt Factor (S): 0.92 - fenitoin Na+ (capsul, IV) Tabel 43. Dosis Fenitoin dalam berbagai cara pemberian
1.0 - fenitoin Acid (tablet, suspensi)
Pemberian Loading Dose Maintenance Dose
Ikatan Protein : 90% (87-93)
IV Dosis total : 15-18 mg/kg 5-7 mg/kg/hari – dalam 2-3
Volume Distribusi (Vd): 0,7 L/Kg - Dewasa
– Kecepatan maximaum 50 kali dosis terbagi
1,0 L/Kg – Anak-anak
mg/min 
Eliminasi 1-5% dirubah menjadi tak berubah atau
Cpss 40-80 umol/L (>20umol/L) Sebanyak 5-20 mg/mL
diberikan lebih 15-30 menit
Waktu untuk mencapai Steady 1-4 minggu (semakin besar dosis
state semakin lama) IM Tidak direkomendasikan

Waktu paruh (t½): Rata-rata 22 jam (8-60 jam) ORAL: 5-7 mg/kg/hari dalam sekali
  sehari
CAPSULES 15-18 mg/kg PO/NG- diberi- Jika > 400 mg/hari – dalam
kan 200-400 mg setiap 2-3 dua dosis
  jam  
SUSPENSION 5-7 mg/kg/hari dalam 2-3
TUBE dosis

234 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 235
Mungkin diperlukan 2-4 kali Tabel 44. Penetapan kadar fenitoin dalm plasma
dosis IV/PO
2 jam sebelum makan dan Waktu Keterangan
sesudahnya saat pemberian
Loading Dose: 2-4 jam setelah pemberian IV atau 24 jam setelah
sekali sehari.
PO.
Bilas tabung dengan 50 mL
cairan steril. Maintenance Dose: Steady state tercapai setelah (7-21 hari) atau
Membandingkan dua kadar plasma dalam interval 2-
4 hari, sehingga dapat diketahui perkiraan akumulasi
Perhitungan loading dose jika sebelumnya diketahui kadar dan defisiensi fenitoin untuk dosis pemeliharaan.
Saat terjadi serangan Saat terjadinya serangan epilepsi, kadar fenitoin plas-
fenitoin dalam plasma pasien, dapat menggunakan rumus
ma dapat digunakan untuk membantu memperkirakan
seperti pada gambar 104 : aktivitas serangan.

Loading Dose = [Vd (Cp yang diharapkan - Cp teramati)]/FS 2. Serum Albumin


Gambar 104. Rumus mendapatkan Loading Dose. Sekitar 90% fenitoin terikat protein. Kadar plasma yang
dilaporkan merupakan fenitoin total (yang terikat protein
Dimana FS = Factor salting, dan satuan C harus dirubah
dan yang bebas) dan kadar ini sebaiknya ditetapkan saat
dalam bentuk mg/L.
kadar albumin menurun. Dan dihitung dengan rumus se-
perti terlihat pada gambar 105 :
E. Hal-Hal Yang Harus Dimonitor
Cp normal = Cp teramati / [(0.02 x albumin) + 0.1]
1. Penetapan kadar plasma fenitoin
Gambar 105. Rumus menghitung kadar fenitoin dalam plasma.
Tabel 44 berikut menjelaskan bagaimana sebaiknya kadar
fenitoin dalam plasma ditetapkan dan guna masing-masing 3. Gagal ginjal (<10 mL/min, cuci darah)
penetapan kadar plasma fenitoin tersebut. Dalam tabel 44 Pada pasien dengan gagal ginjal, akan terjadi peningkatan
tersebut terlihat bahwa penetapan kadar fenitoin dalam fraksi fenitoin tak terikat protein akibat uremia. Pasien
plasma saat loading dose dimana dilakukan setelah 2-4 gagal ginjal juga cenderung memiliki serum albumin yang
jam pemberian iv atau 24 jam setelah po. Kadar plasma rendah. Pada umumnya kadar terapi yang diinginkan
fenitoin saat maintenance dose atau dosis pemeliharaan berkisar antara 20-40 µmol/L.
dilakukan saat kondisi steady state tercapai (7-21 hari) atau
dengan membandingkan dua kadar plasma dalam interval
2-4 hari, sehingga dapat diketahui perkiraan akumulasi
fenitoin maupun jika terjadi defisiensi kadar fenitoin.
Dan yang terakhir penetapan kadar fenitoin plasma saat
terjadi serangan ditetapkan agar data ini digunakan untuk
memperkirakan kadar fenitoin saat terjadi serangan.

236 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 237
Barbiturat Penurunan/peningkatan kadar fenitoin dalam plasma bisa
F. Interaksi Fenitoin Dengan Beberapa Obat Yang terjadi. Kemungkinan terjadi peningkatan kadar dalam plas-
Lain ma dan terjadi toksisitas jika fenitoin diberikan bersamaan
dengan fenobarbital. Adapun mekanisme aksinya diduga
melalui sifat fenobarbital baik sebagai induktor enzim/inhibi-
Adapun mekanisme terjadinya interaksi dapat dilihat lebih
tor enzim.
jelas dalam tabel 45 (Stockley, 2012).
Benzodiazepin Dapat meningkatkan kadar fenitoin dalam plasma, mekanis-
Tabel 45. Mekanisme Interaksi Obat Dengan Fenitoin yang menya diduga menghambat enzim pemetabolisme, sehingga
kliren fenitoin menurun, dan dapat mengakibatkan perubah-
dapat meningkatkan kadar fenitoin an volume distribusi. Fenitoin memacu enzim pemetabolisme
benzodiazepin, sehingga kadar benzodiazepin menurun.
Interaksi Mekanisme Carbamazepin Terjadi peningkatan kadar fenitoin dalam plasma, dan penu-
Alkohol Peminum alkohol kronis dapat mengurangi konsentrasi se- runan kadar carbamazepin dalam plasma. Mekanismenya
rum fenitoin sehingga diperlukan penyesuaian dosis fenito- masih belum jelas tetapi diduga melalui penghambatan me-
in. Peminum alkohol yang parah juga dapat meningkatkan tabolisme fenitoin dan peningkatan metabolisme carbamaze-
frekuensi kejang pada penderita epilepsi, tapi peminum alko- pin.
hol yang tidak kronis tidak memiliki efek. Kloramfenikol Peningkatan kadar fenitoin dalam plasma dan penurunan ka-
Allopurinol Terjadi toksisitas fenitoin, mekanisme masih belum jelas dar kloramfenikol dalam plasma. Mekanismenya disebabkan
tetapi diduga karena inhibitor enzim. karena kloramfenikol adalah suatu inhibitor enzim sehingga
bisa menghambat metabolisme fenitoin dan menurunkan kli-
Amiodarone Terjadi peningkatan kadar fenitoin dalam plasma, sehingga ke- rensnya sehingga kadar fenitoin dalam plasma meningkat.
mungkinan terjadi toksisitas, jika dosis fenitoin tidak disesuai-
kan. Kadar amiodarone dalam plasma malah diturunkan oleh Klorfeniramin Terjadi toksisitas fenitoin, disebabkan karena klorfeniramin
fenitoin. Mekanismenya masih belum jelas, tetapi diduga me- menghambat enzim pemetabolime fenitoin.
lalui penghambatan terhadap enzim pemetabolisme di hepar, Klaritomisin Meningkatkan kadar fenitoin dalam plasma, karena klari-
sehingga kadar fenitoin dalam plasma meningkat. Fenitoin tomisin menghambat enzim pemetabolisme fenitoin.
juga merupakan induktor enzim sehingga menurunkan kadar
Kolestiramin / Mempengaruhi absorpsi fenitoin dalam saluran cerna, me-
amiodarone dalam plasma.
kolestipol kanismenya belum jelas diketahui.
Dicumarol Terjadi peningkatan kadar fenitoin dalam plasma. Fenitoin
Diklorfenazone Menurunkan kadar fenitoin dalam plasma, sehingga obat ti-
justru menurunkan efek dikumarol. Mekanismenya masih be-
dak berefek, mekanismenya diduga melalui peran diklorfena-
lum jelas, tetapi diduga melalui pengambatan terhadap en-
zone sebagai induktor enzim sehingga meningkatkan klirens
zim pemetabolisme di hepar, sehingga kadar fenitoin dalam
fenitoin.
plasma meningkat. Mekanismenya masih belum jelas, tetapi
diduga melalui pengambatan terhadap enzim pemetabolisme Flukonazol Meningkatkan kadar fenitoin dalam plasma. Mekanismenya
di hepar, sehingga kadar fenitoin dalam plasma meningkat. diduga melalui penghambatan enzim cytochrome P450 se-
Fenitoin juga merupakan induktor enzim sehingga menu- bagai pemetabolisme fenitoin, sehingga terjadi peningkatan
runkan kadar dikumarol dalam plasma. kadar fenitoin dalam plasma.
Rifampisin Kadar fenitoin dalam plasma menurun dengan penggunaan Simetidin Terjadi peningkatan kadar fenitoin dalam plasma, karena
bersamaan rifampisin. Jika kedua rifampisin dan isoniazid simetidin merupakan suatu inhibitor enzim pemetabolisme
diberikan, kadar fenitoin dalam plasma bisa menurun pada fenitoin sehingga terjadi akumulasi fenitoin dalam plasma.
pasien yang mengalami metabolisme khususnya asetila- Obat Penggunaan fenitoin dalam dosis yang besar dapat me-
tor dengan cepat, sebaliknya akan meningkat jika memiliki Hipoglikemi ngakibatkan hiperglikemi, diduga fenitoin memicu kegagalan
asetilator lambat. Fenitoin dalam plasma dapat ditingkatkan pelepasan insulin dari pankreas, jadi kemungkinan berinter-
dengan penggunaan bersamaan isoniazid saja. Akan tetapi aksi dengan jaringan pankreas. Diduga juga obat-obat hipog-
mereka yang memiliki asetilator lambat maka kadar fenitoin likemi menghambat rekasi metabolisme fenitoin melalui peng-
dalam plasma dapat meningkat dan terjadi toksisitas fenitoin. hambatan enzim cytochrome P450 isoenzyme CYP2C9.
Sehingga diperlukan penyesuaian dosis terhadap fenitoin.

238 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 239
Mikonazole Terjadi toksisitas fenitoin, melalui penghambatan metabo- 4. Mekanisme aksi fenitoin melalui penghambatan terhadap
lisme fenitoin di hepar, sehingga klirens fenitoin menurun dan kanal Na, sehingga aliran Na berkurang secara progresif
terjadi penumpukan kadar fenitoin dalam plasma.
sampai akhirnya tidak cukup untuk membangkitkan
Nitrofurantoin Terjadi penurunan kadar fenitoin dalam plasma sehingga
tidak memberikan efek. Mekanismenya melalui peningkatan potensial aksi.
metabolime fenitoin di hepar.
5. Fenitoin mempunyai efek samping terhadap Susunan
Sukralfat Absorpsi fenitoin bisa menurun sekitar 7-20%, tetapi hal
ini bisa diatasi dengan memberikan fenitoin 2 jam setelah Saraf pusat: nistagmus, ataksia, banyak bicara, koordinasi
sukralfat. Hal ini disebabkan karena terbentuk ikatan sukral- menurun dan konfusi mental, pusing, susah tidur, gelisah,
fat dengan feitoin sehingga absorbsinya terganggu.
kejang motorik dan sakit kepala.
Sufonamida Terjadi peningkatan fenitoin dalam plasma, dan dapat men-
gakibatkan toksisitas, hal ini disebabkan interkasi sufonamid 6. Efek samping terhadap Saluran cerna: mual, muntah dan
melalui inhibitor enzim, sehingga terjadi akumulasi fenitoin
dalam plasma.
konstipasi. Kulit: kelainan dermatologik berupa ruam kulit
Teofilin Kadar keduanya dalam plasma dapat menurun dan efeknya
skarlatimiform atau morbiliform kadang-kadang disrtai
juga menurun, sehingga diperlukan peningkatan dosis dan dengan demam. Bentuk lebih serius dapat berupa dermatitis
bisa diatasi dengan memberikan teofilin dan fenitoin dalam
eksfoliativ, lupus eritematosus, sindroma Stevens-Johnson
jeda waktu 1-2 jam. Mekanismenya masih belum jelas tetapi
diduga teofilin menghambat absorpsi fenitoin di saluran dan nekrolisis epidermal toksik.
cerna.
7. Efek samping sistem hemopoetik: efek samping yang
dapat bersifat fatal ini kadang-kadang dilaporkan terjadi.
Hal ini dapat berupa trombositopenia leukopenia, granu-
G. Rangkuman lositopenia, agranulositosis, pansitopenia dengan atau
tanpa supresi sumsum tulang. Jaringan penunjang: muka
1. Fenitoin merupakan obat antikonvulsan yang sering digu- menjadi kasar, bibir melebar, hiperplasia gusi, hipertrikosis
nakan sebagai obat golongan antiepilepsi termasuk dalam dan penyakit peyroni.
golongan hidantoin.
8. Kardiovaskular: periarterisis nodosa. Imunologik: sindro-
2. Fenitoin memiliki waktu paruh panjang, sehingga frekuensi ma sensitivitas, lupus eritromatosus sistemik dan kelainan
pemberian kecil. Fenitoin memiliki efek samping dan sifat immunoglobulin. Teratogenik : kelainan jantung atau bibir
farmakokinetikanya sukar untuk diprediksi, sehingga perlu sumbing.
adanya Terapeutic Drugs Monitoring untuk mengurangi
terjadinya efek yang tidak diinginkan. 9. Fenitoin digunakan untuk mengobati epilepsi 3-9 mg/kg
setiap 24 jam dua kali sehari jika diberikan secara oral,
3. Fenitoin memiliki sifat fisikokimia : serbuk, putih, tidak dan memiliki range terapi 20-80 µmol/ml, jadi tergolong
berbau, melebur pada suhu lebih kurang 295°C. Kelarutan memiliki indeks terapi sempit.
praktis tidak larut dalam air, larut dalam etanol panas,
sukar larut dalam etanol dingin, dalam kloroform dan
dalam eter.

240 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 241
10. Fenitoin tidak menunjukkan hubungan yang proposional 16. Pada pemberian secara oral baik kapsul maupun suspensi,
antara kadar obat plasma dengan dosis obat yang loading dose-nya 15-18 mg/kg PO diberikan 200-400 mg
diberikan. setiap 2-3 jam. Sedangkan dosis pemeliharaannya untuk
11. Fenitoin memiliki parameter farmakokinetik sebagai beri- sediaan kapsul adalah 5-7 mg/kg/hari dalam sekali sehari
kut : bioavailabilitas (F) = 0,9-1,0, memiliki ikatan protein jika > 400 mg/hari – dalam dua dosis.
yang sangat tinggi yaitu 90% (87-93%). Volume distribusi 17. Sedangkan untuk suspensi 5-7 mg/kg/hari dalam 2-3 dosis
pada dewasa 0,7 L/Kg, sedangkan pada anak-anak 1,0 Mungkin diperlukan 2-4 kali dosis IV/PO 2 jam sebelum
L/kg. T1/2-nya rata-rata 22 jam (berkisar 8-60 jam). makan dan sesudahnya saat pemberian sekali sehari.
12. Absorpsi fenitoin yang diberikan per oral berlangsung lam- 18. Penetapan kadar fenitoin dalam plasma saat loading
bat, sesekali tidak lengkap, Kadar puncak dalam plasma dose dilakukan setelah 2-4 jam pemberian iv atau 24 jam
dicapai dalam 3-12 jam. Pemberian fenitoin secara i.m, setelah po.
menyebabkan fenitoin mengendap di tempat suntikan 19. Kadar plasma fenitoin saat maintenance dose dilakukan
kira kira 5 hari, dan absorpsi berlangsung lambat. Fenitoin saat kondisi steady state tercapai (7-21 hari) atau dengan
didistribusi ke berbagai jaringan tubuh dalam kadar yang membandingkan dua kadar plasma dalam interval 2-
berbeda-beda. Setelah suntikan i.v, kadar yang terdapat 4 hari, sehingga dapat diketahui perkiraan akumulasi
dalam otak, otot skelet dan jaringan lemak lebih rendah fenitoin maupun jika terjadi defisiensi kadar fenitoin.
daripada kadar di dalam hati, ginjal dan kelenjar ludah.
20. Penetapan kadar fenitoin plasma saat terjadi serangan
13. Pengikatan fenitoin oleh protein, terutama oleh albumin ditetapkan agar data ini digunakan untuk memperkirakan
plasma kira-kira 90 %. Kadar plasma yang dilaporkan kadar fenitoin saat terjadi serangan.
merupakan fenitoin total (yang terikat protein dan yang
21. Pada pasien dengan gagal ginjal, akan terjadi peningkatan
bebas) dan kadar ini sebaiknya ditetapkan saat kadar
fraksi fenitoin tak terikat protein akibat uremia dan me-
albumin menurun.
miliki albumin rendah dan kadar terapi yang diinginkan
14. Biotransformasi terutama berlangsung dengan cara berkisar antara 20-40 umol/L
hidroksilasi oleh mikrosom hati. Metabolit utamanya ialah
22. Hal-hal yang harus dimonitor saat pemberian Fenitoin:
derivate parahidroksifenil.
pentapan kadar fenitoin dalam plasma, kadar serum
15. Jika fenitoin diberikan secara I.V maka loading dose albumin, pada pasien gagal ginjal.
berkisar antara 15-18 mg/kg dengan kecepatan maxi-
23. Interaksi obat dengan fenitoin yang dapat meningkatkan
mum 50 mg/min. Sedangkan dosis pemeliharaannya
kadar fenitoin dalam plasma dan meningkatkan toksisi-
adalah 5-7 mg/kg/hari dalam 2-3 dosis terbagi. Atau se-
tasnya yaitu : Acetaminophen: Amiodarone, chloram-
banyak 5-20 mg/mL diberikan lebih dari 15-30 menit.
phenicol, disulfiram, estrogens, felbamate, fluconazole,

242 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 243
isoniazid, cimetidine, trimethoprim, phenylbutazone, oxy-
H. Evaluasi Kajian
phenbutazone, phenacemide, sulfonamides.
24. Interaksi obat dengan fenitoin yang dapat menurunkan 1. Dosis penggunaan fenitoin adalah :
kadar fenitoin dalam plasma : Carbamazepine, sucralfate, a. 3-6 mg/kg setiap 24 jam dua kali sehari secara oral
antineoplastic agents, rifampin, rifabutin: Enteral nutri-
b. 3-6 mg/kg setiap 24 jam tiga kali sehari secara oral
tional therapy:
c. 3-9 mg/kg setiap 24 jam dua kali sehari secara oral
25. Interaksi fenitoin dengan Folic acid, kemungkinan dapat
d. 3-9 mg/kg setiap 24 jam tiga kali sehari secara oral
mengakibatkan defisiensi asam folat.
e. Bukan salah satu jawaban di atas
26. Obat-obat yang meningkatkan dan menurunkan kadar
fenitoin dalam plasma : Phenobarbital, sodium valproate, 2. Efek samping fenitoin adalah, kecuali :
valproic acid. a. Nystagmus
27. Interaksi dengan obat ini, mengakibatkan kadar obat b. Drowsiness
justru meningkat karena fenitoin : Primidone. c. Dysarthria
28. Munculnya efek samping yang tidak diinginkan: d. Fatigue
Sympathomimetics (misal dopamine). e. Bukan salah satu jawaban di atas
29. Interaksi antara fenitoin dan Theophyllines mengakibat- 3. Berikut adalah sifat farmakokinetik fenitoin, kecuali :
kan efek kedua obat menurun.
a. Memiliki F =0,9-1,0
30. Interaksi dengan fenitoin yang dapat mengakibatkan ke- b. Salt factor =0,6 untuk fenitoin kapsul
gagalan efek obat tersebut : Corticosteroids, coumarin
c. Ikatan protein yang sangat tinggi yaitu 90% (87-93%)
anticoagulants, doxycycline, estrogens, levodopa, felo-
dipine, methadone, loop diuretics, oral contraceptives, d. Volume distribusi pada dewasa 0,7 L/Kg
quinidine, rifampin, rifabutin, Cyclosporine, Disopyramide, e. Bukan salah satu jawaban di atas
Mexiletine. 4. Berikut pernyataan yang benar mengenai volume distri-
busi fenitoin
a. Volume distribusi berbanding terbalik dengan konsen-
trasi obat
b. Volume distribusi pada anak-anak meningkat menjadi
1.0 L/Kg
c. Volume distribusi berbanding lurus dengan konsentrasi
obat

244 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 245
d. Jawaban A dan B benar d. Saat setelah 21-27 hari
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali e. Bukan salah satu jawaban di atas.
5. Bahwa jika fenitoin diberikan secara I.V maka loading dose 9. Kadar serum albumin pasien juga harus selalu dimonitor
berkisar antara saat pemberian fenitoin. Berikut adalah pernyataan yang
a. 15-18 mg/kg dengan kecepatan maximum 50 mg/min benar mengenai hal ini :
b. 1-8 mg/kg dengan kecepatan maximum 50 mg/min a. Karena sekitar 90% fenitoin terikat protein
c. 5-8 mg/kg dengan kecepatan maximum 50 mg/min b. Kadar plasma yang dilaporkan merupakan fenitoin total
d. 50-80 mg/kg dengan kecepatan maximum 50 mg/min c. Kadar fenitoin ditetapkan saat albumin naik
e. Bukan salah satu jawaban di atas d. Jawaban A dan B benar

6. Sedangkan dosis pemeliharaannya adalah e. Bukan salah satu jawaban di atas

a. 15-17 mg/kg/hari dalam 2-3 dosis terbagi 10. Kondisi ginjal pasien juga harus selalu dimonitor, karena
b. 50-70 mg/kg/hari dalam 2-3 dosis terbagi a. Kondisi ini mengakibatkan terjadinya peningkatan
fraksi fenitoin tak terikat protein
c. 5-7 mg/kg/hari dalam 2-3 dosis terbagi
b. Pasien gagal ginjal cenderung memiliki serum albumin
d. 57-75 mg/kg/hari dalam 2-3 dosis terbagi
tinggi
e. Bukan salah satu jawaban di atas
c. Kondisi ini mengakibatkan terjadinya penurunan fraksi
7. Terdapat beberapa hal yang harus dimonitor apabila pasien fenitoin tak terikat protein
mendapatkan fenitoin, di antaranya adalah penetapan
d. Jawaban A dan B benar
kadar plasma fenitoin yang dapat dilakukan saat :
e. Bukan salah satu jawaban diatas
a. Saat Loading dose
b. Saat maintenance dose
c. Saat terjadi serangan
d. Jawaban A dan C benar
e. Semua jawaban benar tanpa kecuali
8. Kadar plasma saat steady state diambil saat :
a. Saat setelah 3-7 hari
b. Saat setelah 3-5 hari
c. Saat setelah 7-21 hari

246 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 247
DAFTAR PUSTAKA

Begg, E. J., B. A. Peddie, S. T. Chambers, And D. R. Boswell.


1992. Comparison Of Gentamicin Dosing Regimens Using
An In-Vitro Model. J. Antimicrob. Chemother. 29:427–
433.
Bender, A.D., Post, A., Meier, J.P., Higson, J.E. & Reichard, G.
Jr. (1975). Plasma Protein Binding Of Drugs As A Function
Of Age In Adult Human Subjects. J. Pharm. Sci., 64, 1711-
1713.
Berman Ph. Management Of Seizure Disorders With
Anticonvulsant Drugs: Current Concepts. Pediatr Clin
North Am. 1976 Aug;23(3):443–459. [Pubmed]
Bjorson Td, Fx Mcgowan, Patricia V Nash, 1983, Division Of
Clinical Chemical Neutralization Assays.
Brody Nathan, 1994, Comprehensive Handbook Of
Psychological Assesment Chest Unit, Pontefract General
Infirmary, West Yorks.
Burton Me, Chow Ms, Platt Dr, Day Rb, Brater Dc, Vasko Mr,
1986, Accuracy Of Bayesian And Sawchuk-Zaske Dosing
Methods For Gentamicin, Clin Pharm. Feb;5(2):143-9.

248 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 249
Chrystyn H, 1988, Validation Of The Use Of Bayesian John Lindow, R.Ph.; And Eelco F. M. Wijdlcks, M.D., 1994.,
Analysis In The Optimization Of Gentamicin Therapy From Phenytoin Toxicity Associated With Hypoalbuminemia In
The Commencement Of Dosing. Drug Intell Clin Pharm. Critically Ill Patient, Cheat; 105: 602-04)
Jan;22(1):49-53. Kapmann J, Sierback-Nielson Jm, 1974, Unaltered Metabolism
Coraline, 2012, Theophylline, Harriet Lane Book, Unbound Of Phenitoin,
Medicine, Clinics Ofnorth America, 23, 443-459. Karen Baxter, 2011, Stockley’s Drug Interactions 9 Th, London
Davis, B. D. 1987. Mechanism Of The Bactericidal Action Of Uk Pharmaceuticals Press.
The Aminoglycosides. Microbiol. Rev. 51:341–350. Keating, M. F., G. P. Bodey, M. Valdivieso, And V. Rodriguez.
Davis, J.A. (1974). Scientific Foundations Of Paediatrics. 1979. A Randomized Comparative Trial Of Three
London: William Heinemann Medical Books Ltd. Aminoglycosides—Comparison Of Continuous Infusions
Dipiro Joseph, Robert L Talbert, Gary Lee, 2014, Of Gentamicin, Amikacin, And Sisomicin Combined With
Pharmacotherapy A Pathophysiologic Approach, Eight Carbenicillin In The Treatment Of Infections In Neutropenic
Edition, Mcgraw Hill Profesionals. Patients With Malignancies. Medicine 58:159–170.

Djoko Wahyono, Arief Rahman Hakim & Agung Endro Laizure Sc, Golden Rn, De Vane Cl, 2000, The Role Of
Nugroho, 2007, Profil Farmakokinetika Sulfacetamid Pada Metabolite Clinical Outcome. Arch Gen Psychiatry.
Tikus Gagal Ginjal Karena Induksi Uranil Nitrat., Majalah Linsie Meijer, Peter L Zock, Johanna M. Geleijnse And Wlke
Farmasi Indonesia, Universitas Gadjah Mada. A Trautwein, 2013, The Effect Of Plat Sterol On Serum
Ebert, S. C., And W. A. Craig. 1990. Pharmacodynamic Triglyceride Concentration Is, www.ncbi.nlm.nih.gov.
Properties Of Antibiotic: Application To Drug Monitoring Martin E, Tozer Tn, Sheiner Lb, Riegelman S, 1977,. The
And Dosage Regimen Design. Infect. Control Hosp. Clinical Pharmacokinetics Of Phenytoin. J Pharmacokinet
Epidemiol. 11:319–326. Biopharm. Dec;5(6):579–596. [Pubmed]
Farlex Et Al, 2013, The Free Dictionary/Thresaurus. Monks, A., Boobis, S., Wadsworth, J. & Richens, A. (1978).
Fong ;Chin Su, Mei Yu Hsieh, Shyh Hau Wang, 2011, Assesment Plasma Protein Binding Interaction Between Phenytoin And
Of The Kinetics Trajectory Of The Median, mdpi.Com. Valproic Acid In Vitro. Br. J. Clin. Pharmac., 6, 487-492.

Goodman & Gilman, 2006, Goodman And Gilman’s Th Moore, R. D., P. S. Lietman, And C. R. Smith. 1987. Clinical
Pharmacological Basis Of Therapeutics, La Jolla California Response To Aminoglycoside Therapy: Importance Of
The Ratio Of Peak Concentration To Minimal Inhibitory
Hakim Lukman, 2011, Farmakokinetika, Bursa Ilmu,
Concentration. J. Infect. Dis. 155:93–99.
Yogyakarta.
Ikawati Zullies, 2008, Pengantar Farmakologi Molekuler,
Gadjah Mada Univ Press.

250 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 251
Mucklow J.C., Bacon Cj., Hierons A.M., Rawlins, Md & Shargel Leon, Andrew Yu Dan Susana Wu –Pong, 2012,
Webb Jkg, 1981, Routine Monitoring Of Phenytoin And Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, Sixth
Phenobarbitone Concentrations In Very Edition, Mcgraw Hill Profesionals.
P G Blain, J C Mucklow, C J Bacon, And M D Rawlins, 1981, Sutarno, 2000, Farmakokinetik, Uns Press
Pharmacokinetics Of Phenytoin In Children., Br J Clin Syaifuddin Bahri, 2006, Panduan Praktis Pelayanan Kontrasepsi,
Pharmacol. Nov; 12(5): 659–661. , Pmcid: Pmc1401952 Yayasan Bina Pustaka Sarwono Prawirorahardjo.
Patterson, R. Heazelwood, B. Smithurst & M.J. Eadie Br., Tan Hoan Tjay & Raharja Kirana, 2007, Obat-Obat Penting
1982, Plasma Protein Binding Of Phenytoin In The Aged: Khasiat, Penggunaan Dan Efek-Efek Sampingnya, Edisi
In Vivo Studies, J. Clin. Pharmac, 13, 423-425 Ke Enam, Elex Media Komputindo, Gramedia, Jakarta.
Raaflaub, 1980, The Bioavailability Of Orally Administered Tanodra Gavino Ivan N, 2012, Biopharmaceutics &
Drugs With Special Regard To The Liver As A Filter Pharmacokinetics Course, Apleton And Lange.
For Foreign Matter Schweiz Med Wochenschr. Mar
Wagner JG, 1993, Fundamentals Of Clinicals Pharmakokinetics,
8;110(10):354-62.
Drug Intelligence Publications, Inc Hamilton.
Rang, 2006, At Antisense RNA That Govers The
Wilson Edward O, 1992; The Diversity Of Life, ww norton &
Expresionkinetics Of A, www.ncbi.mlm.nih.gov.
company
Richens A., 1979, Clinical Pharmacokinetics Of Phenytoin.
www.elu.sgul.ac.uk
Clin Pharmacokinet. May-Jun;4(3):153–169. [Pubmed]
www.pharmgkb.org/pathway
Ritschel A Wolfgang & Kearns L Gregory, 2009, Handbook
Of Basic Pharmacokinetics-Including Clinical Applications, www.rxkinetics.com/theo.html
American Pharmacists Association.
Ritu J. Budania, Ganesh N. Dakhale, Smita D. Sontakke,
Pavitra S. Patnaik, 2013, Fatal Stevens-Johnson
Syndrome Induced By Phenytoin: A Case Report, Int J
Basic Clin Pharmacol. 843-845 Doi: 10.5455/2319-2003.
Ijbcp20131237
Rowland M & Tozer T, 2009, Clinical Pharmacokinetics :
Consepts And Application 2nd Ed, Philadelphia : Lea And
Febiger.

252 Buku Ajar Farmakokinetik Klinik Buku Ajar Farmakokinetik Klinik 253

Anda mungkin juga menyukai