Pembalikan disregulasi gen pada sitotrofoblas kencing mengungkapkan kemungkinan penyebab

preeklamsia

Selama kehamilan manusia, subset dari sitotrofoblas placenta (CTBs) berdiferensiasi menjadi sel yang
secara agresif menyerang rahim dan pembuluh darahnya, menancapkan keturunan dan mengalihkan
kembali darah ibu ke plasenta. Pada preeklampsia (PE), invasi CTB terbatas, mengurangi perfusi plasenta
dan / atau menciptakan aliran intermiten. Sindrom ini, yang mempengaruhi 4% -8% kehamilan,
memerlukan perubahan pembuluh darah ibu (misalnya, tekanan darah tinggi, proteinuria, dan edema)
dan, pada beberapa pasien, pembatasan pertumbuhan janin. Satu-satunya obat adalah menghilangkan
plasenta yang salah, yaitu pengiriman. Sebelumnya, kami menunjukkan bahwa diferensiasi CTB yang
cacat berkontribusi pada komponen plasenta PE, namun penyebabnya tidak diketahui. Di sini, kami
membiakkan CTB yang diisolasi dari PE dan mengendalikan plasenta selama 48 jam, memungkinkan
diferensiasi dan invasi. Dalam berbagai bentuk PE yang parah, transkriptomik mengungkapkan
penyimpangan umum pada ekspresi gen CTB segera setelah diisolasi, termasuk pengaturan ulang
SEMA3B, yang terselesaikan dalam budaya. Penambahan SEMA3B ke CTBs normal menghambat invasi
dan aspek kembali fenotipe PE. Selain itu, SEMA3B menurunkan sinyal VEGF melalui jalur PI3K / AKT dan
GSK3, efek yang diamati pada PE CTBs. Kami mengusulkan bahwa, pada PE yang parah, lingkungan in
vivo menyanggah ekspresi gen CTB; Tindakan autokrin dari molekul yang teregulasi (termasuk SEMA3B)
mengganggu diferensiasi, invasi dan sinyal CTB; dan faktor spesifik pasien menentukan tanda-tanda.

pengantar
Pada manusia, sitotrofoblas villous (vCTB) membedakan plasenta, membentuk antarmuka
maternal-janin (gambar 1 dan gambar tambahan 1A; materi tambahan tersedia secara online
dengan artikel ini; doi: 10.1172 / JCI66966DS1). Pada vili mengambang, vCTBs menyatu
menjadi syncytiotrophoblasts (STBs) dengan fungsi yang mencakup produksi transportasi dan
hormon. Pada anchoring villi, vCTBs memperoleh sifat seperti tumor yang memungkinkan
invasi pada desidua dan sepertiga dari myometrium (invasi interstisial).
Mereka juga melanggar arteriol spiral uterus, sementara mengganti sebagian besar lapisan
endotel ibu dan menyisipkan di dinding otot (invasi endovaskular) (2). Akibatnya, arteriol spiral
resistansi tinggi diubah menjadi pembuluh resistansi rendah dan berkapasitas tinggi yang
mengalihkan aliran darah uterus ke villi mengambang. Sebaliknya, CTBs melanggar dan hanya
mengatur termini pembuluh darah. Pada tingkat molekuler, invasi CTB disertai oleh perubahan
fenotipik yang dramatis di mana turunan ektodermal ini meniru banyak aspek permukaan sel
vaskular, misalnya repertoar molekul adhesi yang mencakup VE-cadherin (3), Ef / fins yang
memberi identitas arteri. (4), dan anggota keluarga Notch yang memainkan peran penting dalam
fungsi kapal (5).
Secara paralel, sel memodulasi ekspresi berbagai molekul angiogenik / vaskulogenik, termasuk anggota
keluarga VEGF (6).

Mengingat kompleksitas organ ini, sifat eksplosif yang digunakannya untuk berkembang, dan banyak
fungsi kritisnya, tidak mengherankan bahwa beberapa komplikasi kehamilan yang paling signifikan
secara klinis dikaitkan dengan anomali plasenta. Preeklampsia (PE), sebuah sindrom yang berdampak
buruk pada ibu (dengan mengubah fungsi vaskular) dan janin (dengan pembatasan pertumbuhan
intrauterine [IUGR]), adalah contoh utama.
Sebuah teori 2 tahap patogenesis PE telah diusulkan - plasentasi abnormal diikuti oleh respons ibu yang
akhirnya mengarah pada presentasi klinis (7). Untuk mendukung konsep ini, ultrasound Doppler warna
menunjukkan bahwa pada invasi defek endovaskular PE mendahului tanda-tanda (8).

Temuan ini, yang umumnya terkait dengan bentuk sindrom ini yang parah yang terjadi pada akhir
trimester kedua / awal periode trimester ketiga, konsisten dengan patologi plasenta utama, yang
meliputi invasi uterus dangkal (Gambar Tambahan 1B dan ref 9). Jurang anjungan, khususnya CTB
invasif, paling banyak terkena dampaknya. Invasi interstisial sering kali dangkal, dan invasi endovaskular
tidak lengkap dengan arteriol spiral yang lebih sedikit yang dimodifikasi dalam toto (9-11).
Pada tingkat molekuler, banyak aspek dari perpindahan fenotipik yang tidak biasa ke sel tipe vaskular
yang biasanya menyertai invasi CTB gagal pada PE (5, 6, 12), dengan peningkatan apoptosis (13)

Apa yang diketahui tentang dasar molekuler dari 2 tahap PE? Banyak perhatian telah difokuskan pada
tahap kedua - faktor-faktor yang berperan dalam tanda-tanda ibu. Di antara molekul lain, sFlt (14),
endoglin (15), dan adrenomedullin (16) telah terlibat. Sebaliknya, mekanisme yang mengendapkan
diferensiasi / invasi CTB tahap pertama yang cacat - sebagian besar tidak diketahui.