Anda di halaman 1dari 122

DESIGN PRODUCT BRIEF

A. Sekilas Tentang Perusahaan

PT. Esfarma Laboratories adalah perusahaan farmasi yang sudah berdiri sejak tahun
1997. Pada tahun 2013, PT. Esfarma Laboratories menjadi perusahaan Farmasi Lokal
Indonesia kedua yang memperoleh persetujuan GMP (Good Manufacturing Practice) dari
otoritas Uni Eropa (Jerman - Lageso) untuk pabrik injeksinya.

PT. Esfarma Laboratories memiliki rencana untuk terus melakukan pengembangan


ekspansi bisnisnya di Indonesia, salah satunya dengan strategi pengembangan produk baru
seperti membuat pengembangan sebuah mee too product dari suatu obat paten atau
branded. Tim pengembangan produk PT. Esfarma Laboratories selalu berusaha
meningkatkan kualitas hidup masyarakat Indonesia serta menemukan metode yang tepat
untuk menghasilkan produk yang lebih ekonomis namun berkualitas unggul. Dalam
mengimplementasikan pengembangan produk, PT. Esfarma Laboratories melakukan
berbagai pertimbangan sebagai berikut :
1. Bernilai Secara Medis
Produk yang dikembangankan harus berhasiat secara klinis, memiliki efek-efek, serta
memiliki parameter klinis lain sesuai dengan spesifikasi obat
2. Bernilai Secara Komersial
Produk yang dikebangkan adalah produk yang dapat bersaing dan diterima oleh pasar
serta memiliki potensi untuk menghasilkan profit.

i. Visi
Menjadi perusahaan farmasi terdepan dan terpercaya dalam mengembangkan produk
obat yang inovatif dan bermutu tinggi

ii. Misi
Meningkatkan kualitas hidup melalui produk obat inovatif dengan efek terapetik yang
telah teruji klinis.
PT Esfarma Laboratories merupakan perusahaan yang bergerak di bidang farmasi
karya anak bangsa dan merupakan perusahaan dengan pertumbuhan paling pesat dalam
pengembangan produk obat baru. Strategi yang dilakukan perusahaan untuk melakukan
ekspansi di industri farmasi lebih difokuskan untuk membuat produk me too dari produk
paten yang telah beredar di pasaran. Dalam mengimplementasikan strategi tersebut,
perusahaan mempertimbangkan aspek-aspek krusial dalam pengembangan obat me too
seperti mempertimbangkan efek terapeutik senyawa obat yang akan dikembangkan guna
mendapatkan kandidat senyawa obat yang mempunyai nilai terapeutik yang lebih
menguntungkan dibandingkan dengan kompetitor. Pertimbangan lain yang tentu saja
menjadi perhatian yaitu memiliki daya saing, daya jual yang tinggi serta penerimaan yang
baik dari masyarakat.
Dari segi commercial value, dewan direksi dan tim marketing memutuskan untuk
mengembangkan produk obat yang potensial dengan beberapa kriteria yaitu :
1. Produk akhir memiliki target pasar yang luas
2. Kandidat obat yang dikembangkan memiliki high value
3. Kompetitor sedikit

Kemudian dari sisi medical value, midazolam dibandingkan dengan sedatif golongan
benzodiazepin diazepam berdasarkan studi meta analisis memiliki kelebihan yaitu dalam
menghentikan kejang, penggunaan midazolam dengan rute apapun lebih baik dibandingkan
dengan penggunaan diazepam menggunakan rute apapun, midazolam dapat diberikan lebih
cepat dari pada diazepam yaitu dengan rata-rata perbedaan waktu 2,46 menit (Jasson Mc
Mullan et. al., 2010).

B. Struktur Organisasi
Struktur organisasi dibuat untuk memfasilitasi tercapainya tujuan organisasi dan
digambarkan dengan kerangka yang menunjukkan fungsi, wewenang, sekaligus tanggung
jawab. PT Esfarma Laboratories dipimpin oleh seorang direktur yang merupakan pemilik
saham terbesar serta merupakan penanggung jawab perusahaan yaitu Faqih Difran Hanif
yang membawahi langsung HRD manager (Syifa Mufidah), plant manager (Rizki Romadhon),
marketing manager (Laila Tsani), quality assurance manager (Aditia Rahman), serta finance
manager (Mariyatul Qibtiyah). Plant Manager membawahi technical manager, production
planning and inventory control manager, research and development manager, production
manager, dan quality control manager. Kemudian manager-manager trsebut membawahi
supervisor dan para staf. Setiap pekerja di PT. Esfarma Laboratories memiliki tugas dan
wewenang yang telah ditentukan.

C. Personalia
Sumber daya manusia (SDM) harus sehat (fisik dan mental), terkualifikasi, dan
memiliki pengalaman. Jumlah SDM juga terpenuhi untuk menjamin kualitas mutu produk.
Adapun pembagian SDM sebagai berikut:
Posisi Jumlah personil (orang)
Plant manager 1
Technical (engineering) 3
PPIC 3
RnD 3
Production and Packaging 13
Quality Control 2
Quality Assurance 1
Warehouse 4
Total 30

D. Bangunan & Tata Ruang


Bangunan dan tata letak ruangan menjadi hal yang sangat perlu diperhatikan karena
kedua hal ini secara langsung dapat mendukung terciptanya lingkungan kerja yang efisien
serta mendukung terciptanya mutu obat yang baik. Bangunan dan tata ruang yang dibuat
PT. Esfarma Laboratories mengacu pada CPOB 2018.

E. Aspek Hukum
PT. Esfarma Laboratories memiliki badan hukum perseroan terbatas (PT). Kewajiban
setiap orang dalam PT berbeda-beda sesuai dengan anggaran dasar yang telah ditetapkan.
Rapat Umum Pemegang Saham (RUPS) menjadi pemegang keputusan tertinggi. Untuk
mendirikan dan melakukan proses usaha terdapat beberapa dokumen yang harus dipenuhi
oleh perusahaan, yaitu :
1. Akta Pendirian Perusahaan
Akta pendirian perusahaan PT. Esfarma laboratories dibuat dalam bentuk akta notaris,
tertanggal 4 Agustus 2015 Nomor 73.
2. Surat Keterangan Domisili
Surat keterangan domisili 0058/5.828.3/07 diterbitkan oleh Kecamatan Kelapa Dua
dimana lokasi pabrik didirikan.
3. Tanda Daftar Perusahaan (TDP)
Tanda Daftar Perusahaan PT. Esfarma Laboratories diterbitkan oleh Dinas Koperasi
Usaha Mikro kecil dan menengah Perindustrian dan Perdagangan. TDP merupakan
bukti bahwa PT. Esfarma Laboratories merupakan salah satu bentuk perusahaan yang
keberadaanya diakui di Indonesia dengan nomor TDP PT. Esfarma Laboratories
18.05.1.50.01522
4. Surat Izin Usaha Perdagangan (SIUP)
SIUP merupakan izin Dinas Perindustrian dan Perdagangan kepada perusahaan untuk
melakukan kegiatan perdagangan dari produk yang dihasilkan. SIUP PT. Esfarma
Laboratories diterbitkan oleh dinas perindustrian dan perdagangan kota Tangerang
Selatan nomor 589/0420/PB/IX/DAGRI

5. Izin Usaha Industri (IUI)


IUI diterbitkan oleh Dinas Perindustrian dan Perdagangan Kota Tangerang Selatan.
Dengan dimilikinya Izin Usaha Industri menunjukkan bahwa PT. Esfarma Laboratories
adalah sebuah perusahaan yang memiliki izin untuk melakukan proses pengolahan.
Nomor IUI PT. Esfarma Laboratories adalah 7520/610/044/IUI/Perindustrian.
6. Izin HO
Izin HO 520/KEP.010-BPLH/2015 merupakan izin yang diterbitkan oleh Pemerintah
Daerah Kota Tangerang Selatan. Berisi tentang kententuan pemanfaatan lokasi dan
rencana pengelolaan lingkungan yang akan dilakukan oleh perusahaan.
7. Nomor Pokok Wajib Pajak (NPWP)
NPWP diterbitkan oleh Kantor Dinas Pajak Daerah untuk PT. Esfarma laboratories
dengan nomor 25.164.892.9-412.000
8. Izin Dinas Kesehatan
Izin dinas kesehatan menunjukkan bahwa produk yang akan diproduksi memenuhi
syarat keamanan dan kesehatan untuk dikonsumsi masyarakat. Surat izin ini akan
didapatkan setelah melalui proses pendaftaran dan pemeriksaan sarana proses
produksi oleh Dinas Kesehatan Kota Tangerang Selatan.
9. Registrasi BPOM
PT. Esfarma Laboratories wajib mendaftarkan produknya kepada BPOM.

F. Marketplace
i. Produk yang akan dibuat dan tujuannya
Produk yang akan dikembangkan merupakan produk obat yang memiliki indikasi untuk
membius seseorang yang sedang menjalani operasi kecil, perawatan gigi, atau prosedur
medis lainnya. Injeksi Midazolam juga digunakan untuk menenangkan pasien yang dalam
perawatan kritis dan membutuhkan ventilator mekanik (mesin pernapasan). Midazolam
adalah obat penenang (sedativ) golongan benzodiazepine.
Pembuatan sediaan ini dilakukan dengan tujuan pembutan produk copy dari sediaan
yang telah lebih dahulu beredar dengan brand Versed® dan diformulasi kembali dengan
kandungan zat aktif dan fungsi farmakologi yang sama namun dengan beberapa keunggulan
yang berbeda.
ii. Siapa yang Akan Menggunakan
Obat yang akan dikembangkan ini dapat digunakan oleh pasien anak-anak, dewasa, dan
lanjut usia sebagai anastesi umum untuk operasi kecil, perawatan gigi, atau prosedur medis
lainnya. Indikasi primer sebagai pramedikasi tersebut karena adanya efek sedasi, ansiolitik,
dan amnesiknya, serta kemampuannya untuk mengendalikan agitasi akut (Katzung, 2010).
Indikasi lain dari midazolam juga digunakan untuk menenangkan pasien yang dalam
perawatan kritis di dalam ruang ICU dan membutuhkan ventilator mekanik (mesin
pernapasan). Midazolam adalah obat penenang (sedativ) golongan benzodiazepine.

iii. Bagaimana Obat yang Akan Digunakan


Sediaan yang akan dibuat berbentuk larutan injeksi yang steril yang dapat digunakan
secara parenteral melalui intravena dan intramuscular.

iv. Dimana Obat Akan Dijual


Midazolam termasuk kedalam golongan obat keras sehingga hanya bisa diperoleh
dengan menggunakan resep dokter. Pemerintah mewajibkan agar fasilitas pelayanan
kesehatan dasar dan rujukan menyediakan ketersediaan midazolam.

G. Analisis Pengembangan Produk


Pengembangan produk yang dilakukan oleh PT. Esfarma Laboratories berdasarkan
kriteria yang telah diputuskan bersama, antara lain obat-obat yang dikembangkan harus
sudah yang dikenal oleh pasar dan memiliki karakteristik High Value High Growth.
i. Analisa Pengembangan Obat Berdasarkan Jenis Peresepan

Sumber : IMS Health ITMA YTD 12 2016


Berdasarkan data dari IMS Health ITMA YTD 12 2016 pada penjualan produk farmasi
di Indonesia yang didapatkan bahwa penjualan terbesar produk farmasi masih diperoleh
dari penjualan obat-obatan resep (prescription drug) yang berkontribusi sebesar 62%
sedangkan obat-obatan tanpa resep hanya berkontribusi sebesar 38%. Pada penjualan obat-
obat resep tersebut, penjualan sebanyak 81% untuk obat-obat generik bermerek dan
produk lisensi dan penjualan sebanyak 19% untuk obat-obat generik tidak bermerek (Kalbe,
2019). Oleh karena itu berdasarkan data diatas perusahaan memutuskan untuk
mengembangkan obat yang termasuk kedalam golongan obat resep
ii. Analisa Pengembangan Obat Berdasarkan Efek Terapeutik

Hasil analisis global pada obat sedatif-hipnotik yang dilakukan oleh Data Bridge Market
Research menyatakan bahwa pasar global obat sedatif-hipnosik diperkirakan akan
memperoleh pertumbuhan pasar pada periode perkiraan 2020 hingga 2027. Data Bridge
Market Research menganalisa pasar yang tumbuh pada CAGR yang sehat pada periode
perkiraan penelitian yang disebutkan di atas. Pasar negara yang berkembang dan investasi
besar dalam penelitian dan pengembangan adalah faktor yang bertanggung jawab untuk
pertumbuhan pasar ini.
Pertumbuhan pasar obat sedatif-hipnotik dapat meningkat dengan meningkatnya
kasus penyakit mental dan meningkatnya kegiatan penelitian dan pengembangan yang
dilakukan oleh banyak perusahaan farmasi. Selain itu, kemajuan dalam tingkat pengobatan
dan gaya hidup adalah beberapa faktor yang mempengaruhi untuk permintaan obat sedatif-
hipnotik obat. Negara-negara yang tercakup dalam laporan pasar obat sedatif-hipnotik
adalah AS, Kanada, Meksiko, Brasil, Argentina, Peru, Sisa Amerika Selatan, Jerman, Prancis,
Inggris, Belanda, Swiss, Belgia, Rusia, Italia, Spanyol, Spanyol, Turki, Hongaria, Lithuania,
Austria, Irlandia, Norwegia, Polandia, Sisa Eropa, Cina, Jepang, India, Korea Selatan,
Singapura, Malaysia, Australia, Thailand, Indonesia, Filipina, Vietnam, Sisa Asia-Pasifik, Arab
Saudi, UEA, Mesir, Israel, Kuwait, Afrika Selatan, Sisa Timur Tengah dan Afrika.
Berdasarkan hasil analisis global pada obat sedatif-hipnotik yang dilakukan oleh Data
Bridge Market Research tersebut, maka dewan direksi dan tim marketing PT. Esfarma
Laboratories memustuskan untuk mengembangkan obat pada efek terapi sedatif-hipnotik

iii. Penentuan Obat Pilihan


Beberapa obat golongan Benzodiazepin termasuk dalam obat esensial, antara lain
diazepam, lorazepam dan midazolam (WHO, 2015; INCB, 2015). Menurut Formularium
Nasional, diazepam dan midazolam harus tersedia difasilitas pelayanan kesehatan tingkat
primer dan rujukan, sedangkan ketersediaan lorazepam hanya untuk fasilitas kesehatan
rujukan (Kemenkes RI, 2015). Ketersediaan midazolam dan diazepam harus terpenuhi di
fasilitas pelayanan kesehatan dasar dan rujukan. Akses mendapatkan kesehatan termasuk
mendapatkan obat esensial merupakan hak asasi manusia, sehingga menjadi kewajiban
pemerintah untuk menjamin ketersediaannya di fasiltas pelayanan kesehatan. Dengan
demikian ketersediaan midazolam dan diazepam harus lebih banyak lagi karena digunakan
diseluruh tingkat fasilitas kesehatan.
Midazolam lebih unggul daripada diazepam karena memiliki waktu paruh eliminasi
yang singkat sehingga waktu onset kerjanya pun lebih singkat. Adapun waktu paruh
eliminasi midazolam yaitu 1 – 4 jam sedangkan diazepam 20 – 50 jam, dan untuk waktu
onset kerja melalui intravena yaitu 1 – 5 menit dan melalui intramuskular sekitar 15 menit
untuk midazolam. Midazolam merupakan golongan benzodiazepin yang bersifat larut air
dengan struktur cincin imidazole yang stabil dalam larutan dan metabolisme yang cepat
(Syarif, 2009). Obat ini memiliki potensi 2-3 kali lebih kuat terhadap reseptor GABA dan
memberikan efek sedasi yang kuat dibandingkan diazepam (Garcia et al., 2010). Oleh karena
itu berdasarkan data diatas perusahaan memutuskan untuk mengembangkan obat
midazolam.

iv. Analisa Pengembangan Obat Berdasarkan Bentuk Sediaan


Dalam penentuan bentuk sediaan yang akan dipilih, maka tim marketing menganalisis
produk Midazolam yang telah beredar dipasaran untuk kemudian menentukan bentuk
sediaan yang akan dikembangkan. Adapun produk Midazolam yang telah beredar di
Indonesia yaitu

Nama Merek Bentuk Kekuatan


Asal Perusahaan
Obat Sediaan Sediaan
Anesfar PT.Pratapa Nirmala Injeksi 1 mg/ml
5 mg/ml
Dormicum PT. Boehringer Ingelheim Injeksi 1 mg/ml
5 mg/ml
- Indonesia
Fortanest PT. Kalbe Farma Injeksi 1 mg/ml
5 mg/ml
Hipnoz PT. Pharos Indonesia Injeksi 1 mg/ml
5 mg/ml
Midacum PT. Ferron Par Pharma Injeksi 1 mg/ml
5 mg/ml
Midazola- PT. Combiphar Injeksi 1 mg/ml
5 mg/ml
HameIn
Miloz PT. Novell Pharmaceutical Injeksi 1 mg/ml
5 mg/ml
Laboratories
Sedacum PT. Dexa Medika Injeksi 1 mg/ml
5 mg/ml
Sezolam PT. Claris Life Science ltd : Injeksi 1 mg/ml
5 mg/ml
India

Berdasarkan tabel diatas, bahwa di Indonesia masih memproduksi dalam bentuk


sediaan injeksi dengan berbagai varian harga, oleh karena itu dewan direksi dan tim
marketing PT. Esfarma Laboratories memutuskan untuk memilih bentuk sediaan injeksi.
H. Profil Inovator

 Nama merek : Versed


 Asal pabrik : Hospira Inc
 Nama zat aktif : Midazolam hidroklorida
 Indikasi : Untuk premedikasi, induksi anestesi umum, sedasi
(golongan benzodiazepine)
 Bentuk sediaan : Single dose glass flip-top vial
 Kemasan primer : Vial
 Kemasan sekunder : Box
 Konsentrasi zat aktif : 5mg/5 ml
 Rute pemberian : Intramuscular/intravena
 Formula pada kemasan : Midazolam 2mg/2ml (1mg/ml)
 Harga : 320.000 ($21,89)
 Kelebihan : Memiliki lisensi sebagai obat originator
 Kelemahan : Harga produk yang sangat tinggi
i. Profil Produk

 Nama merek : Eszolam


 Nama zat aktif : Midazolam hidroklorida
 Indikasi : Anestesi premedikasi, induksi dan pemeliharaan
anestesi; sedasi diagnostik dan anestesi lokal.
 Tipe pasien : Semua umur
 Rute pemberian : Injeksi intramuscular/intravena
 Farmakoekonomi : Mengurangi biaya pengobatan karena harga produk
lebih rendah
 Bentuk sediaan : Single dose
 Kemasan primer : Ampul kaca
 Kemasan sekunder : Box
 Konsentrasi zat aktif : 5 mg/5ml (1mg/ml)
 Proses produksi : Mengikuti kaidah CPOB untuk sediaan steril
 Target pasar (teritorial) : Seluruh wilayah Indonesia
 Harga pokok produksi : Rp. 11.575,00
 Harga jual di pasaran (HET) : Rp. 15.000,00
 Target pengembangan : Membuat produk yang lebih terjangkau dari produk
rujukan tanpa mengurangi kualitas produk
 Kelebihan : Harga lebih murah dari originator dan beberapa
pesaing
 Kelemahan : Citra merek belum dikenal pasar

I. Biaya dan Harga Pokok Produksi


Komponen Biaya/ampul
Midazolam Hydrochloride 11.764.000/kg Rp 58,82
Sodium Chloride 109.000/kg Rp 4,36
Edetate Sodium 1.574.000/kg Rp 0,79
Hydrochloric Acid 356.000/kg Rp 8,9
Sodium Hydroxide 84.000/kg Rp 2,1
1 ampul= bahan + ampul 74,97 ~ 75 + 2500 Rp 2.575
Tenaga kerja 1 milyar per tahun/200.000 Rp 5.000
ampul
Overhead 2 milyar/tahun Rp 4.000
HPP 2.575 + 5.000 + 4.000 Rp. 11.575
Pemasaran, admin, 80 juta/tahun Rp 160
manajemen, pajak,
keuangan, lisensi
HJP 11.575 + 160 Rp 11.735
Distribusi 5 juta/tahun Rp 10
HNA 11.735 + 10 Rp 11.745
HET 11.745 + (28% dari HNA)
11.745 + 3.289 Rp 15.034 ~ Rp 15.000

II. STUDI PREFORMULASI & FORMULASI

A. Formula Rujukan
Formula rujukan yang digunakan untuk pembuatan midazolam injeksi adalah formula
dari produk Versed, yang yang tercantum pada buku Handbook of pharmaceutical
manufacturing sterile. Berikut ini adalah formula yang menjadi rujukan:

Injeksi Midazolam Hidroklorida

Bill of Materials (Batch Size1 L)


Skala/mL item Material Quantity UOM
1.00 mg 1 Midazolam 1.00 g
8.00 mg 2 Sodium Chloride 8.00 g
0.10 mg 3 Edetate Sodium 0.10 g
QS mL 5 Hydrochloric Acid for pH adjustment
QS mL 6 Sodium Hydroxide for pH adjustment
QS mL 7 Water for Injection, USP, QS to 1.0 L
Note: Adjust pH to 2.9 to 3.3 with item 5 and 6. The same formula is used for 5.0-mg strength.

B. Profil Midazolam Hydrochloride (Zat Aktif)


i. Profil Klinis Midazolam Hydrochloride
1. Deskripsi
Midazolam hidroklorida merupakan penghambat susunan saraf pusat golongan
benzodiazepine yang memiliki efek sedasi, induksi tidur yang cepat, anti konvulsan,
dan relaksasi otot, serta tidak memperlambat waktu pulih sadar dari anestesia umum
pada pasien dewasa. Midazolam dipergunakan sebagai premedikasi, induksi anestesi
dan penunjang anestesi umum, sedasi untuk tindakan diagnostik & anestesi lokal.
Selain itu Midazolam hidroklorida adalah benzodiazepin yang larut dalam air yang
tersedia sebagai bentuk sediaan parenteral nonpyrogenik yang steril untuk injeksi
intravena atau intramuskuler. Midazolam memiliki bentuk senyawa kristal putih
sampai kuning, tidak larut dalam air. Garam hidroklorida midazolam larut dalam
larutan berair. Secara kimia, midazolam HCl adalah 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -1-
methyl-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine hidroklorida.
2. Farmakokinetik
a) Bioavailabilitas IM >90%.
b) Onset sedasi 15 menit dan puncak sedasi 30-60 menit setelah injeksi IM. Onset
sedasi 3-5 menit setelah injeksi IV. Ikatan protein plasma lebih kurang 94%.
c) Dimetabolisme sempurna dan dieliminasi melalui ginjal.
d) Volume distribusi (Vd), 1 hingga 3,1 L / kg
e) Waktu paruh eliminasi, 1,8 hingga 6,4 jam (rata-rata sekitar 3 jam)
f) Total clearance (Cl), 0,25 hingga 0,54 L / jam / kg.
3. Indikasi
Premedikasi, induksi anestesi dan penunjang anestesi umum; sedasi untuk
tindakan diagnostik & anestesi lokal.
4. Kontraindikasi
Hipersensitif terhadap benzodiazepine, glaukoma akut sudut sempit, bayi prematur.
5. Efek Samping
Midazolam hidroklorida dapat menyebabkan efek samping sebagai berikut
a) Mual
b) Muntah
c) Sakit kepala
d) Cegukan
e) Laringospasme
f) Sesak napas
g) Halusinasi
h) Ataksia
i) Ruam kulit
j) Reaksi paradoksikal
k) Amnesia.

6. Peringatan
a) Hati-hati pada pasien dengan miastenia gravis, insomnia pada psikosis, depresi
berat, kerusakan otak berat, insufisiensi pernapasan, usia lanjut,ibu hamil,
gangguan hati & ginjal.
b) Dapat menyebabkan ketergantungan.
c) Hindari penghentian tiba-tiba.
d) Dapat mengganggu kemampuan mengendarai dan menjalankan mesin.
e) Harap berhati-hati dalam menggunakan obat ini, jika memiliki kondisi-kondisi
sebagai berikut: menderita gangguan fungsi ginjal, gangguan sistem saraf,
penyakit liver, penyakit jantung, obesitas atau kelebihan berat badan, glaukoma,
gangguan pernapasan atau penyakit paru obstruktif kronis, myasthenia gravis,
hingga sleep apnea.
f) Jangan mengonsumsi minuman beralkohol sebelum pengaruh midazolam hilang
sepenuhnya. Kandungan alkoholnya dapat meningkatkan efek mengantuk dari
midazolam.
g) Midazolam berpotensi memicu rasa kantuk, lelah, atau lemas, setelah diberikan.
Oleh karena itu, hindari mengemudikan kendaraan atau mengoperasikan alat
berat, sampai diizinkan oleh dokter.
h) Beri tahu dokter jika sedang menggunakan obat-obat lainnya, termasuk herba
atau suplemen, karena dapat menyebabkan interaksi obat yang tidak diinginkan.
i) Jika terjadi reaksi alergi atau overdosis, segera temui dokter.

7. Keamanan
a) Kehamilan : Efek Teratogenik Kategori Kehamilan D
b) Midazolam diekskresikan dalam ASI. Perhatian harus dilakukan ketika midazolam
diberikan kepada wanita menyusui.
c) Pada pasien PEDIATRIC yang obesitas, dosis harus dihitung berdasarkan berat
badan ideal.
d) Karena pasien geriatrik mungkin telah mengubah distribusi obat dan fungsi hati
dan / atau ginjal yang berkurang, dosis midazolam yang direkomendasikan
dikurangi.
e) Administrasi midazolam IM dan IV untuk pasien usia lanjut dan / atau risiko tinggi
telah dikaitkan dengan laporan kematian yang jarang terjadi dalam keadaan yang
kompatibel dengan depresi kardiorespirasi. Dalam sebagian besar kasus ini,
pasien juga menerima depresan sistem saraf pusat yang mampu menekan
respirasi, terutama narkotika.
8. Interaksi Obat
Konsultasikan kepada dokter jika sedang menggunakan midazolam bersama
dengan obat-obat berikut ini, karena dapat menimbulkan interaksi tidak diinginkan.
a) Clarithromycin atau ketoconazole: meningkatkan kadar midazolam dalam darah.
b) Rifampicin: menurunkan kadar obat dalam darah.
c) Obat pereda nyeri, phenobarbital, obat penenang atau obat bius lain: dapat
memperkuat efek obat-obat tersebut.
9. Dosis dan Rute Pemberian
a) Premedikasi:
Dewasa: 70-100 mcg/kg IM. Dosis lazim: 5 mg.
Orang tua & pasien lemah: 25-50 mcg/kg IM.
Diberikan 30 menit sebelum operasi.
b) Induksi:
200-300 mcg/kg IV lambat. Anak > 7 th: 150 mcg/kg IV lambat.
c) Sedasi:
2 mg IV, dapat ditingkatkan 0,5-1 mg. Dosis rata-rata 2,5-7,5 mg.
d) Sedasi di ICU:
30-300 mcg/kg infus IV selama 5 menit, kemudian 30-200 mcg/kg/jam.

ii. Monografi Midazolam Hydrochloride (USP 38)


Nama Bahan Obat : Midazolam hydrochloride
Nama Kimia Obat (Sinonim) : 8-Chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4H-
imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepine
hydrochloride
Struktur Kimia :

Rumus Molekul : C18H13ClFN3 · HCl


Bobot Molekul : 362.23
Deskripsi Fisik
Bentuk : kristal
Warna : tanpa warna (Putih )
Bau : Tak berbau
Suhu Lebur : 158-160 °C
Kelarutan : Larut H2O setidaknya 1 mg / mL
pH : pH 3-3.6
pKa : pKa = 5.5 (calc)
Stabilitas Suhu : 2-8 OC
Stabilitas Cahaya : Lindungi dari paparan cahaya langsung.
Spektra Absorbansi : 310-281 nm
Harga : 7.045.000/ 200 mg (Sigma-Aldrich Co. LLC.)

C. Monografi Bahan Tambahan (Handbook of Pharmaceutical Excipient, 6th edition)


i. Monografi Sodium Chloride
Nama Senyawa : Sodium Chloride
Nama Kimia Senyawa : Sodium chloride
Struktur Kimia : Na+Cl-
Rumus Molekul : NaCl
Bobot Molekul : 58.44
Deskripsi Fisik
Bentuk : bubuk kristal
Warna : putih atau tidak berwarna;
Bau : rasa asin
Suhu Lebur : 8040C
Kelarutan : Etanol Sedikit larut
Etanol (95%) 1 dalam 250
Gliserin 1 dalam 10
Air 1 dalam 2,8
1 dalam 2.6 pada 1008C
pH : 6,7-7,3
Bobot Jenis : 2,17 g / cm3
Stabilitas Suhu : harus disimpanwadah tertutup, di tempat yang
sejuk dan kering.
Konsentrasi Sebagai : Isotonic solutions <0.9
Harga : 264.500 / kg (Chem-Impex International)

ii. Monografi Sodium Ededate


Nama Senyawa : Sodium edetate
Nama Kimia Senyawa : Sodium edetate
Rumus Molekul : C10H12N2Na4O8

Struktur Kimia :

Bobot Molekul : 380.20


Deskripsi Fisik
Bentuk : bubuk kristal
Warna : putih atau tidak berwarna;
Bau :
Suhu Lebur : >3000C
Kelarutan : larut air 1: 1
pH : 11.3
Stabilitas Suhu : harus disimpanwadah tertutup, di tempat yang
sejuk dan kering.
Konsentrasi Sebagai : formulasi farmasi dalam konsentrasi
antara 0,01-0,1% b / v
Harga : 1.574.000/ kg (ChemicalBook)

iii. Monografi Hydrochloric Acid


Nama Senyawa : Hydrochloric Acid
Nama Kimia Senyawa : Hydrochloric acid
Struktur Kimia : H+CL-
Rumus Molekul : HCL
Bobot Molekul : 36.46
Deskripsi Fisik
Bentuk : Larutan Jernih
Warna : Tidak Berwarna
Bau : Menyengat
Titik Didih : 1100C
Kelarutan : Kelarutan Larut dengan air; larut dalam dietil
eter, etanol
(95%), dan metanol.
pH : 0.1
Stabilitas Suhu : Asam klorida harus disimpan dalam gelas yang
tertutup rapat atau lainnya wadah lembam pada
suhu di bawah 300C.
Konsentrasi Sebagai : Digunakan sebagai buffer
Harga : 2.866.100 / 100 g SynQuest Laboratories, Inc.

iv. Monografi Sodium Hydroxide


Nama Senyawa : Sodium Hydroxide
Nama Kimia Senyawa : Sodium Hydroxide
Struktur Kimia : NaOH
Rumus Molekul : NaOH
Bobot Molekul : 40.00
Deskripsi Fisik
Bentuk : massa putih yang menyatu ini ( pelet kecil,
Warna : serpihan, tongkat, dan bentuk atau bentuk
Bau : lainnya)
Warna Putih
Titik Didih : 3180C
Kelarutan : Etanol 1 : 7.2
Eter Praktis tidak larut
Gliserin Larut
Metanol 1: 4.2
Air 1 : 0,9
1 : 0,3 pada 1000C
pH : pH 12 (0.05% w/w aqueous solution)
pH 13 (0.5% w/w aqueous solution);
pH 14 (5% w/w aqueous solution)
Stabilitas Suhu : Disimpan dalam kedap udara bukan logam
wadah di tempat yang sejuk dan kering.
Konsentrasi Sebagai : Digunakan sebagai buffer
Harga : 404.900 / 500 g Strem Chemicals, Inc.

D. Analisis Zat Aktif dan Validasi Metode Analisis


i. Analisis Zat Aktif
1. Identifikasi:
a: Penyerapan Inframerah 〈197K〉
b: Waktu retensi puncak utama dalam kromatogram persiapan pengujian kadar logam
sesuai dengan yang ada di kromatogram preparat standar, seperti yang diperoleh
dalam pengujian kadar logam.
Susut pengeringan 〈731〉 —Keringkan pada suhu 105 ° selama 2 jam: beratnya tidak
lebih dari 0,5% dari beratnya.
Sisa pemijaran 〈281〉: tidak lebih dari 0,1%.
2. Kemurnian kromatografi
Ammonium asetat buffer dan pelarutnya — Persiapkan sesuai petunjuk di pengujian
kadar logam.
Larutan standar — Persiapkan sesuai petunjuk untuk persiapan standar di pengujian
kadar logam.
Pemeriksaan sensitivitas larutan — Encerkan larutan Standar, secara kuantitatif dan
bertahap jika perlu, dengan pelarutnya untuk mendapatkan sebuah larutan yang
memiliki konsentrasi yang diketahui sekitar 0,2 μg per mL.
Larutan uji — Larutkan Midazolam dalam jumlah yang ditimbang secara akurat dalam
pelarutnya, dan encerkan secara kuantitatif, dan bertahap jika perlu, dengan
pelarutnya untuk mendapatkan larutan yang memiliki konsentrasi sekitar 0,2 mg per
mL.
Sistem kromatografi (lihat Kromatografi 〈621〉) —Lanjutkan sebagaimana diarahkan
dalam Pengujian, kecuali untuk menyuntikkan larutan Standar alih-alih persiapan Standar.
Selain itu, kromatografi larutan cek sensitivitas dan larutan Standar, dan catat respons
puncak seperti yang diarahkan untuk Prosedur: rasio luas puncak midazolam dari larutan
Standar dengan luas puncak midazolam dari larutan cek sensitivitas harus dalam 160 hingga
240.
Prosedur — Suntikkan volume (sekitar 25 μL) dari larutan uji ke dalam kromatografi,
catat kromatogram, dan ukur respons puncak. Hitung persentase setiap pengotor di bagian
Midazolam yang diambil dengan rumus:
100(ri / F) / [(Σ (ri / F) + rT]
Di mana F adalah faktor respons relatif untuk setiap pengotor, seperti yang ditunjukkan
pada Tabel 1; ri adalah respons puncak untuk setiap pengotor individu dalam larutan uji; dan
rT adalah respons puncak untuk midazolam dalam larutan uji: • pengotor memenuhi
persyaratan yang ditentukan dalam Tabel 1.

3. Pengujian kadar logam


Amonium asetat — Larutkan 7,7 g amonium asetat dalam air, encerkan dengan
air sampai 1000 mL, dan campur. Sesuaikan dengan asam asetat glasial sampai pH 5,5
± 0,1.
Pelarutnya — Siapkan campuran Ammonium asetat dan asetonitril yang difiltrasi dan
degass (2: 1). Buat penyesuaian jika perlu (lihat Kesesuaian Sistem pada Kromatografi
〈621〉).
Persiapan standar — Larutkan kuantitas USP Midazolam RS yang ditimbang secara
akurat dalam pelarutnya, dan encerkan secara kuantitatif, dan bertahap jika perlu,
dengan pelarutnya untuk mendapatkan larutan yang memiliki konsentrasi yang
diketahui sekitar 0,04 mg per mL.
Persiapan pengujian — Ambil sekitar 20 mg Midazolam, ditimbang dengan akurat,
ke labu ukur 100 mL. Larutkan dan encerkan dengan pelarutnya hingga titik
volumenya. Encerkan secara kuantitatif dengan pelarutnya untuk mendapatkan
larutan yang memiliki konsentrasi sekitar 0,04 mg per mL.
Sistem kromatografi (lihat Kromatografi <621>) —Kromatografi cair dilengkapi
dengan detektor 254-nm dan kolom 4,6-mm x 25-cm yang berisi 5-μm kemasan L60.
Laju aliran sekitar 1,5 mL per menit. Kromatografi persiapan Standar, dan catat
respons puncak sebagaimana diarahkan untuk Prosedur: efisiensi kolom tidak kurang
dari 10.000 pelat teoritis; faktor tailing untuk midazolam tidak lebih dari 2.0; dan
standar deviasi relatif untuk injeksi ulangan tidak lebih dari 2,0%.
Prosedur — Suntikkan secara terpisah volume yang sama (sekitar 25 μL) dari
sediaan Standar dan sediaan pengujian kadar logam ke dalam kromatografi, catat
kromatogram, dan ukur respons untuk puncak midazolam. Hitung persentase
C18H13ClFN3 dalam porsi Midazolam diambil dengan rumus:
100(CS / CU)(rU / rS)
di mana CS dan CU adalah konsentrasi, dalam mg per mL, midazolam dalam persiapan
standar dan persiapan pengujian kadar logam, masing-masing; dan r U dan rS adalah
respons puncak yang diperoleh dari masing-masing persiapan pengujian kadar logam
dan persiapan Standar.
4. Informasi Spektral
13C NMR Spektra
Spektrometri Massa

GC-MS
MS-MS

LC-MS
ii. Validasi Metode Analisis
 Penerapan validasi yang dilakukan di PT Esfarma Laboratories terdiri dari validasi
prospective, concurrent dan retrospective.
 Validasi dapat dilakukan pada proses produksi, proses pembersihan, metode analisis
dan software ( khususnya yang kritikal terhadap kualitas produk ).
 Kegiatan rencana validasi harus didokumentasikan pada protocol sesuai dengan form
“Validation Protocol” yang harus disetujui oleh QA Manager dan Plant Manager.
 Hasil evaluasi dan kesimpulan dari pelaksanaan validasi harus didokumentasikan pada
sebuah laporan kegiatan validasi sesuai dengan form “Validation Report” yang harus
disetujui oleh QA Manager dan Plant Manager.
 Ketika system telah dinyatakan tervalidasi (termasuk laporan validasi telah disetujui),
tambahkan daftar system tersebut pada form “List of Qualified & Validated System &
Equipment”.

1. Validasi Proses / Process Validation


Pada umumnya validasi proses dilakukan sebelum produk dipasarkan (validasi
prospective). Dalam keadaan tertentu, jika hal di atas tidak memungkinkan, validasi
dapat juga dilakukan selama proses produksi rutin dilakukan (validasi concurrent).
Sebelum dilakukan validasi proses, fasilitas, sistem dan peralatan yang digunakan
harus telah terkualifikasi dan metode analisis telah divalidasi.

2. Validasi Prospective / Prospective Validation


a) Validasi prospective dapat mencakup, tapi tidak terbatas pada hal berikut:
 Uraian singkat suatu proses;
 Ringkasan tahap kritis proses pembuatan yang harus di investigasi;
 Daftar peralatan / fasilitas yang digunakan termasuk alat ukur, pemantau
dan pencatat serta status kalibrasinya;
 Spesifikasi produk jadi untuk dirilis;
 Daftar metode analisis yang seharusnya;
 Usul pengawasan selama proses dan kriteria penerimaan;
 Pengujian tambahan yang akan dilakukan termasuk kriteria penerimaan
dan validasi metode analisisnya (bila diperlukan);
 Pola pengambilan sampel (lokasi dan frekuensi);
 Metode pencatatan dan evaluasi hasil;
 Fungsi dan tanggung jawab;
 Jadwal yang diusulkan.
b) Dengan menggunakan prosedur (termasuk komponen spesifik) yang telah
ditetapkan, batch berurutan dapat diproduksi dalam kondisi rutin.
c) Secara teoritis, jumlah proses produksi dan pengamatan yang dilakukan sudah
cukup menggambarkan variasi dan menetapkan tren sehingga dapat memberikan
data yang cukup untuk keperluan evaluasi.
d) Secara umum, 3 (tiga) batch berurutan yang memenuhi parameter yang disetujui
dapat diterima setelah memenuhi persyaratan validasi proses.
e) Ukuran batch yang digunakan dalam proses validasi diusahakan sama dengan
ukuranbatch produksi yang direncanakan.
f) Jika batch validasi akan dipasarkan, kondisi pembuatannya hendaklah memenuhi
ketentuan yang dipersyaratkan, hasil validasi tersebut harus memenuhi spesifikasi
dan sesuai Izin Edar.

3. Validasi Concurrent / Concurrent Validation


a) Dalam kondisi khusus, apabila tidak memungkinkan untuk menyelesaikan
program validasi sebelum produksi rutin dilaksanakan.
b) Keputusan untuk melakukan validasi concurrent harus dijustifikasi,
didokumentasikan dan disetujui oleh Manajer QA.
c) Persyaratan dokumentasi untuk validasi concurrent sama seperti validasi
prospective.

4. Validasi Retrospective / Retrospective Validation


a) Validasi retrospective hanya dapat dilakukan untuk proses yang sudah mapan,
namun tidak berlaku jika terjadi perubahan formula produk, prosedur pembuatan
atau peralatan.
b) Validasi proses harus didasarkan pada riwayat produk. Tahap validasi
memerlukan pembuatan protocol khusus dan laporan hasil kajian data untuk
mengambil kesimpulan dan memberikan rekomendasi.
c) Sumber data harus mencakup, tetapi tidak terbatas pada batch record, catatan
pengawasan proses, log book perawatan alat, catatan penggantian personel, studi
kapabilitas proses, data produk jadi termasuk catatan data tren dan hasil uji
stabilitas.
d) Batch yang dipilih untuk validasi retrospective harus mewakili seluruh batch yang
dibuat selama periode pengamatan, termasuk yang tidak memenuhi spesifikasi,
dan dalam jumlah yang cukup untuk menunjukkan konsistensi proses.
e) Pengujian tambahan sampel pertinggal mungkin perlu untuk mendapatkan
jumlah atau jenis data yang dibutuhkan untuk melakukan proses validasi
retrospective.
f) Pada umumnya, validasi retrospective memerlukan data dari 10 (sepuluh) sampai
30 (tigapuluh) batch berurutan untuk menilai konsistensi proses, tapi jumlah
batch yang lebih sedikit dimungkinkan bila dapat dijustifikasi.

5. Validasi Pembersihan / Cleaning Validation


a) Validasi pembersihan dilakukan untuk mengonfirmasi efektivitas prosedur
pembersihan.
b) Penentuan batas kandungan residu suatu bahan, bahan pembersih dan
pencemaran mikroba, secara rasional harus didasarkan pada bahan yang
terkait dengan proses pembersihan.
c) Pada umumnya validasi prosedur pembersihan dilakukan hanya untuk
permukaan alat yang bersentuhan langsung dengan produk namun dapat
juga dipertimbangkan untuk bagian alat yang tidak bersentuhan langsung
dengan produk.
d) Metode analisis yang digunakan haruslah merupakan metode yang
tervalidasi yang memiliki kepekaan untuk mendeteksi residu atau cemaran.
Batas deteksi masing-masing metode analisis harus cukup peka untuk
mendeteksi tingkat residu atau cemaran yang dapat diterima.
e) Apabila diperlukan, pada validasi pembersihan dapat juga dilakukan study:
 Clean holding time : waktu maksimal alat/mesin dalam keadaan bersih
sebelum digunakan untuk suatu proses produksi.
 Dirty holding time: waktu maksimal alat/mesin dibiarkan dalam keadaan
kotor setelahdigunakan proses produksisampaidilakukan proses
pembersihan.
f) Evaluasi terhadap proses validasi pembersihan dilakukan dengan
menggunakan
verifikasi visual dan / atau dengan pengujian (secara kimia yaitu residu dan / atau
secara mikrobiologi).
g) Validasi prosedur pembersihan, jika perlu dilakukan tiga kali berurutan atau
lebih dengan hasil yang memenuhi syarat untuk membuktikan bahwa
prosedur pembersihan tersebut telah tervalidasi.
h) Untuk produk yang beracun atau berbahaya dalam keadaan tertentu dapat
disimulasikan dengan produk lain yang mempunyai sifat fisika dan kimia yang
sama.

6. Validasi / Verifikasi Metode Analisis / Analysis Method Validation / Verification


a) Validasi metode analisis dilakukan untuk membuktikan bahwa metode analisis
sesuai tujuan penggunaannya.
b) Validasi metode analisa dilakukan apabila metode analisa yang digunakan
merupakan hasil pengembangan metode analisa secara internal oleh
laboratorium atau terdapat modifikasi pada metode analisa yang berasal dari
metode standar (metode analisa dari referensi tertentu misalnya kompendial atau
ISO)
c) Verifikasi metode analisa dilakukan apabila metode analisa yang digunakan
merupakan metode standar yang berasal dari referensi tertentu, misalnya
kompendial atau ISO.
d) Prosedur verifikasi harus didokumentasikan dalam analisa sesuai dengan
form “Verification Protocol” yang harus disetujui oleh QA Manager dan / atau
Plant Manager.
e) Hasil evaluasi dan kesimpulan dari pelaksanaan verifikasi harus didokumentasikan
pada sebuah laporan kegiatan verifikasi sesuai dengan form “Verification Report”
yang harus disetujui oleh QA Manager dan / atau Plant Manager.
f) Validasi / Verifikasi metode analisa harus dilakukan oleh personel yang telah
terkualifikasi.
g) Validasi / Verifikasi metode analisa harus dilakukan menggunakan alat yang sudah
terkualifikasi dan terkalibrasi dengan baik serta menggunakan reagen atau bahan
kimia yang digunakan tidak kadaluarsa.
h) Validasi metode analisis umumnya dilakukan terhadap 4 jenis:
 Uji identifikasi
 Uji kuantitatif kandungan impuritas (impurity)
 Uji batasimpuritas
 Uji kuantitatif zat atau komponen tertentu dalam sampel
i) Uji identifikasi bertujuan untuk memastikan identitas analit dalam sampel. Uji ini
biasanya dilakukan dengan membandingkan karakteristik sampel (misal:
spektrum, profilkromatogram, reaksikimia, dan lain-lain) terhadap baku
pembanding.
 Pengujian impuritas dapat dilakukan melalui uji kuantitatif atau uji batas
impuritas dalam sampel. Masing-masing pengujian tersebut bertujuan
merefleksikan secara tepat karakteristik kemurnian sampel.
 Prosedur penetapan kadar bertujuan untuk menentukan kadar analit
dalam sampel. Dalam hal ini penetapan kadar menunjukkan pengukuran
komponen utama atau komponen tertentu yang terkandung dalam
sampel.
Parameter yang akan divalidasi harus dievaluasi sesuai dengan jenis metode analisis, dengan
parameter sebagai berikut:
Parameter Uji Kuantitatif Uji Cemaran / Uji Verifikasi Uji Identifikasi
Kadar / Content Impurity Test / Verification / Identification
Quantitative Test Test
Test
Akurasi / √ * * * X
Accuracy

Presisi / √ * x √ x
Precision

Specificity / √ √ √ x √
Selectivity

Batas Deteksi / x * √ x x
Detection Limit

Batas Kuantitas / x * x x x
Quantity Limit

Ketangguhan / √ * x x x
Toughness

Linearity / Range √ * * x x

Keterangan:
√ :Parameter dibutuhkan
X :Parameter tidak dibutuhkan
* :Mungkin dibutuhkan tergantung jenis Analisa
7. Validasi Software / Software Validation
a) Apabila diperlukan, validasi software dilakukan sesuai dengan risiko dari
software alat/mesin tersebut.
b) Validasi software dapat dilakukan bersama dengan IQ maupun OQ.

8. Validasi Ulang dan Kualifikasi Ulang / Re-Validation and Re-Qualification


a) Apabila pada proses produksi, proses pembersihan dan metode analisis terjadi
perubahan yang signifikan dan diperkirakan akan mempengaruhi kualitas produk,
maka proses validasi dan kualifikasi harus dilakukan re-validasi dan/atau re-
kualifikasi.
b) Sebaliknya, apabila pada proses produksi, proses pembersihan dan metode
analisis tidak terjadi perubahan yang signifikan dan diperkirakan akan
mempengaruhi kualitas produk, maka secara berkala (sesuai risiko) perlu
dilakukan evaluasi untuk mengkonfirmasi proses yang telah berjalan.

9. Study / Trial
a) Apabila diperlukan untuk mendukung proses validasi dan /kualifikasi dapat
dilakukanstudy/trial secara terpisah.
b) Rencana / desainstudy / trial harus didokumentasikan dalam protokol sesuai
dengan form “Study Protocol” yang harus disetujui oleh QA Manager dan /atau
Plant Manager.
c) Hasil evaluasi dan kesimpulan dari pelaksanaan validasistudy /trial
didokumentasikan pada sebuah laporan kegiatan validasi sesuai dengan form
“Study Report” yang diharus disetujui oleh QA Manager dan /atau Plant Manager.

E. Komponen Biaya Produk


Komponen Biaya/ampul
Midazolam Hydrochloride 11.764.000/kg Rp 58,82
Sodium Chloride 109.000/kg Rp 4,36
Edetate Sodium 1.574.000/kg Rp 0,79
Hydrochloric Acid 356.000/kg Rp 8,9
Sodium Hydroxide 84.000/kg Rp 2,1
1 ampul= bahan + ampul 74,97 ~ 75 + 2500 Rp 2.575
Tenaga kerja 1 milyar per tahun/200.000 Rp 5.000
ampul
Overhead 2 milyar/tahun Rp 4.000
HPP 2.575 + 5.000 + 4.000 Rp. 11.575
Pemasaran, admin, 80 juta/tahun Rp 160
manajemen, pajak,
keuangan, lisensi
HJP 11.575 + 160 Rp 11.735
Distribusi 5 juta/tahun Rp 10
HNA 11.735 + 10 Rp 11.745
HET 11.745 + (28% dari HNA)
11.745 + 3.289 Rp 15.034 ~ Rp 15.000

F. Hasil Produk
 Nama Merek: Eszolam®
 Asal Pabrik: PT Esfarma Laboratories
 Nama Zat Aktif: Midazolam hidroklorida
 Indikasi: Premedikasi, induksi anestesi dan penunjang anestesi umum; sedasi
untuk tindakan diagnostik & anestesi local
 Tipe Pasien: Semua umur
 Rute Pemberian: Injeksi intramuscular/intravena
 Farmakoekonomi: Mengurangi biaya pengobatan karena harga produk lebih
rendah dengan kualitas obat yang sama
 Bentuk Sediaan: Single dose
 Kemasan Primer: Ampul kaca
 Kemasan Sekunder: Box
 Konsentrasi Zat Aktif: 5mg/5mL (1mg/mL)
 Proses Produksi: Mengikuti kaidah CPOB untuk sediaan steril
 Target Pasar(Teritorial): Seluruh Wilayah Indonesia
 Harga Pokok Produksi: Rp 11.575
 Harga Jual di Pasaran: Rp 15.000
 Target Pengembangan: Membuat produk yang lebih terjangkau dari produk
rujukan tanpa mengurangi kualitas produk
 Kelebihan: Harga lebih murah dari originator dan beberapa pesaing
 Kelemahan: Citra merek belum dikenal pasar
III. UJI COBA SKALA LAB DAN RANCANGAN SKALA PILOT & INDUSTRI
A. Dokumen Lab Scale
i. Tujuan Pengujian Lab scale
Pengujian skala laboratorium dilakukan ketika obat masih dalam tahap percobaan dan
pengembangan formula untuk kemudian dilakukan scale-up ke skala pilot. Uji skala
laboratorium melibatkan bahan obat dan bahan pembantu lainnya dalam jumlah kecil. Pada
tahap ini akan dilakukan pengujian formula obat yang telah dibuat sebelumnya untuk
kemudian dipilih formula yang menghasilkan produk terbaik dan dilanjutkan ke pengujian
skala pilot.

ii. Bahan Baku


Bahan baku yang digunakan pada skala lab beserta cara sterilisasinya tertera pada
label berikut :
___________________________________________________________________________
Penimbangan Bahan Baku Skala Lab
Tanggal :
No Bets :
Nama Obat : Eszolam®
Ukuran Bets : 1 L
Perkiraan jumlah sediaan jadi : 180-190 ampul/Formula
Formula A
Dibuat oleh Di validasi oleh :
Scale/5ml Item Bahan Jumlah Satuan Sterilisasi
Midazolam Filtrasi dengan filter 0,22 µm
5.00 mg 1 5.00 Gram
hydrochloride Setelah produk jadi
Sodium Oven 160 oC
20.00 mg 2 Chloride 20.00 Gram Selama 1,5 jam

Oven 160 oC
0.50 mg 3 Sodium edetate 0.50 Gram Selama 1,5 jam

Hydrochloric Oven 160 oC


QS mL 4
Acid Selama 1,5 jam
Sodium Oven 160 oC
QS mL 5
Hydroxide Selama 1,5 jam

__________________________________________________________________
Penimbangan Bahan Baku Skala Lab
Tanggal :
No Bets :
Nama Obat : Eszolam®
Ukuran Bets : 1 L
Perkiraan jumlah sediaan jadi : 170-180 ampul/Formula

Formula B
Dibuat oleh Di validasi oleh :
Scale/5ml Item Bahan Jumlah Satuan Sterilisasi
Midazolam Filtrasi dengan filter 0,22 µm
5.00 mg 1 5.00 Gram
hydrochloride Setelah produk jadi
Sodium Oven 160 oC
40.00 mg 2 Chloride 40.00 Gram Selama 1,5 jam

Oven 160 oC
0.50 mg 3 Sodium edetate 0.50 Gram Selama 1,5 jam

Hydrochloric Oven 160 oC


QS mL 4
Acid Selama 1,5 jam
QS mL 5 Sodium Oven 160 oC
Hydroxide Selama 1,5 jam

___________________________________________________________________________
Penimbangan Bahan Baku Skala Lab
Tanggal :
No Bets :
Nama Obat : Eszolam®
Ukuran Bets : 1 L
Perkiraan jumlah sediaan jadi : 170-180 ampul/Formula

Formula C
Dibuat oleh Di validasi oleh :
Scale/5ml Item Bahan Jumlah Satuan Sterilisasi
Midazolam Filtrasi dengan filter 0,22 µm
5.00 mg 1 5.00 Gram
hydrochloride Setelah produk jadi
Sodium Oven 160 oC
60.00 mg 2 Chloride 60.00 Gram Selama 1,5 jam

Oven 160 oC
0.50 mg 3 Sodium edetate 0.50 Gram Selama 1,5 jam

Hydrochloric Oven 160 oC


QS mL 4
Acid Selama 1,5 jam
QS mL 5 Sodium Oven 160 oC
Hydroxide Selama 1,5 jam

iii. Alat
Jenis alat yang digunakan pada skala lab adalah peralatan laboratorium yang
selanjutnya akan disterilisasi dengan oven dan autoklaf yang sudah divalidasi. Daftar dari
alat yang digunakan adalah sebagai berikut

___________________________________________________________________________
Daftar Peralatan Penunjang Produksi yang Digunakan Tanggal :
No Bets :
Nama Obat : Eszolam®
Ukuran Bets : 1 L
Perkiraan jumlah sediaan jadi : 170-180 ampul
Dibuat oleh :
Divalidasi oleh :
Alat yang digunakan Spesifikasi alat Kalibrasi
Oven Temperatur maksimum Termostat dan termometer
300oC Cemaran mikroba
Dimensi : 1,5 m x 2m x 1 m

Autoklaf Temperatur maksimum Termostat dan termometer


130oC
Cemaran mikroba
Tekanan 100 Psi

Dimensi : 1,5 m x 1 m x 1 m

pH Meter Range pH : 1-14 Sensitivitas dan akurasi


pengukuran pH

Neraca Analitik Skala 2 kg Sensitivitas dan akurasi


penimbangan
sensitivitas 10 mg
___________________________________________________________________________
Daftar Peralatan Produksi pada skala lab beserta cara sterilisasinya :
No Bets :
Nama Obat : Eszolam®
Ukuran Bets : 1 L
Perkiraan jumlah sediaan jadi : 180-190 ampul
Dibuat oleh :
Divalidasi oleh :
Alat yang digunakan Spesifikasi alat Sterilisasi

Gelas Ukur 25,50,100 mL Autoklaf 121oC 15 menit

Corong Gelas 70 mL Autoklaf 121oC 15 menit

Kertas saring Whatman Autoklaf 121oC 15 menit

Kaca arloji Kaca Autoklaf 121oC 15 menit

Pipet Ukur 10 mL Autoklaf 121oC 15 menit

Karet Pipet Standar balb Autoklaf 121oC 15 menit

Magnetic Stirer Ukuran beker glass 250 mL Autoklaf 121oC 15 menit

Buret 100 mL Autoklaf 121oC 15 menit

Cawan porselin Ukuran 200 mL Oven 170 oC 60 menit

Pinset Logam Stainless Oven 170 oC 60 menit

Pengaduk kaca Standar pengaduk kaca Oven 170 oC 60 menit

Ampul 5 mL Oven 170 oC 60 menit

Beaker glass 250 mL Oven 170 oC 60 menit

iv. Ruangan Produksi Skala Lab


Spesifikasi ruang pembuatan skala lab disesuaikan dengan spesifikasi ruang produksi
pada sediaan steril.
Kelas Kegiatan Kelembaban Pertukaran udara per jam
C Sterilisasi 45-55% Minimal 20 kali
B Pencampuran bahan 45-55% Aliran udara turbulen
dengan pertukaran udara
minimal 20 kali
A Filing ke dalam wadah 45-55% Aliran udara satu arah
(ampul) dengan kecepatan aliran
udara 0,36 - 0,54 m/dt
D Pengemasan sekunder TD TD
dan ruang cuci
*TD: Tidak Diklasifikasikan

v. Personalia
Dalam penerapan dan pemastian mutu dibutuhkan sumber daya manusia yang
memenuhi kualifikasi dan berkompeten dalam melaksanakan tugas (penimbangan,
sterilisasi, pencampuran, penyaringan,dan pengemasan). Pada tahap skala lab, SDM harus
tersertifikasi CPOB. Adapun yang harus diperhatikan oleh tiap SDM, yaitu:
1. Kesehatan SDM
SDM bekerja dalam kondisi tidak sehat seperti mengidap penyakit infeksi pada saluran
pernafasan bagian atas, influenza (batuk pilek), alergi atau keadaan mempunyai luka
terbuka, bercak-bercak, gatal, bisul dan penyakit kulit lain. Bila baru sembuh dari
suatu penyakit menular atau baru kembali dari daerah wabah penyakit menular
hendaklah dinyatakan layak bekerja oleh dokter sebelum bekerja di area pembuatan
atau area lain yang dapat berdampak merugikan terhadap mutu produk.
2. Hygiene (kebersihan)
Tidak melakukan praktik kebiasaan nonhigienis / buruk seperti :
a) Membersihkan hidung atau telinga dengan jari tangan;
b) Menggaruk kepala;
c) Tidak mematuhi prosedur mencuci tangan sebelum memasuki area pembuatan;
d) Tidak mematuhi prosedur mencuci tangan sesudah dari toilet;
e) Tidak mematuhi prosedur pemakaian tutup kepala dan baju sebelum memasuki
ruangan produksi;
f) Bersin tanpa ditutup dengan masker atau tidak keluar dari ruangan pengolahan;
dan
g) Mengunyah, makan, minum atau merokok
h) Memakai kosmetik (perona wajah, perona bibir [lipstik], bedak muka, pewarna
kelopak mata dan pensil alis mata, maskara, penggaris mata [eye liner], bulu mata
palsu, cat kuku, semprot rambut dan deodoran aerosol berlebihan)
i) Menggunakan perhiasan dan lensa kontak dalam ruangan bersih
j) Melakukan gerakan tubuh yang tidak perlu, berteriak, tertawa, bersiul, bernyanyi,
bercanda, dan berbicara
3. CPOB
a) Mengenakan pakaian kerja steril termasuk sarung tangan untuk kelas B dan C juga
selalu diganti tiap kali karyawan memasuki/ memasuki kembali ruang berkelas
tersebut.
b) Pakaian kerja ruang steril saat dicuci harus dipisahkan dari pakaian kerja area lain
untuk menghindari kontaminasi.
vi. Prosedur Produksi Skala Lab

Dilarutkan seluruh
Ditimbang seluruh bahan dalam aqua
IPC
bahan pro injeksi (kecuali
itwm 5 dan 6)

IPC Filling Filtrasi

Cek organoleptis
Evaluasi sediaan Uji Stabilitas pH dan
Homogenitas

Wadah (ampul)

Cuci dan sterilisasi


vii. In Process Control (IPC)
(Dibahas di bagian In Process Control,Evaluasi Sediaan& Stabilitas).

viii. Evaluasi Sediaan


Evaluasi sediaan yang dilakukan pada tahap skala lab adalah sebagai berikut :
a. Evaluasi Fisika
a) Uji Kebocoran
b) Uji Kejernihan dan Warna
c) Uji Penetapan Volume dalam Wadah
b. Evaluasi Kimia
a) Uji pH
b) Uji Kandungan Kadar Midazolam
c. Evaluasi Mikrobiologi
a) Uji Sterilitas
b) Uji Endotoksin
(Penjelasan mengenai langkah-langkah evaluasi sediaan akan dibahas pada
tahap pada bagian In Process Control, Evaluasi sediaan & Stabilitas)
B. Rancangan Skala Pilot
i. Tujuan Pengujian Skala Pilot
Produksi skala pilot merupakan lanjutan dari tahap skala lab dan tahap terakhir
sebelum masuk ke dalam tahap produksi. Tahap ini bertujuan untuk mengetahui hasil
sediaan yang dibuat dengan skala yang lebih besar daripada skala lab. Pertimbangan
dilakukannya skala pilot adalah pertimbangan ekonomis, karena apabila terjadi kegagalan
yang terpetakan pada skala lab terjadi pada skala produksi besar maka biaya yang terbuang
juga akan besar. Dengan adanya skala lab maka industri dapat langsung mengevaluasi dan
melakukan tindakan.

iii. Bahan Baku


Bahan baku yang digunakan pada skala pilot beserta cara sterilisasinya tertera pada
label berikut :

Formula B

Dibuat oleh Di validasi oleh :

Scale/5ml Item Bahan Jumlah Satuan Sterilisasi


Midazolam Filtrasi dengan filter 0,22 µm
5.00 mg 1 5.00 Gram
hydrochloride Setelah produk jadi
Sodium Oven 160 oC
40.00 mg 2 Chloride 40.00 Gram Selama 1,5 jam

Oven 160 oC
0.50 mg 3 Sodium edetate 0.50 Gram Selama 1,5 jam

Hydrochloric Oven 160 oC


QS mL 4
Acid Selama 1,5 jam
Sodium Oven 160 oC
QS mL 5
Hydroxide Selama 1,5 jam
iv. Alat
Alat penunjang produksi yang digunakan pada skala pilot masih sama seperti alat
penunjang yang digunakan pada skala lab. Namun alat produksi yang digunakan pada skala
pilot sudah menggunakan mesin produksi yang juga digunakan pada skala industri.
________________________________________________________
Daftar Peralatan Penunjang Produksi yang Digunakan
Tanggal :
No Bets :
Nama Obat : Eszolam®
Ukuran Bets : 5 L
Perkiraan jumlah sediaan jadi : 900-950 ampul
Dibuat oleh :
Divalidasi oleh :
Alat yang digunakan Spesifikasi alat Kalibrasi
Oven Temperatur maksimum Termostat dan termometer
300oC Cemaran mikroba
Dimensi : 1,5 m x 2m x 1 m

Autoklaf Temperatur maksimum Termostat dan termometer


130oC
Cemaran mikroba
Tekanan 100 Psi

Dimensi : 1,5 m x 1 m x 1 m

pH Meter Range pH : 1-14 Sensitivitas dan akurasi


pengukuran pH

Neraca Analitik Skala 2 kg Sensitivitas dan akurasi


penimbangan
sensitivitas 10 mg

Daftar Peralatan Produksi pada skala pilot beserta cara sterilisasinya :


No Bets :
Nama Obat : Eszolam®
Ukuran Bets : 5 L
Perkiraan jumlah sediaan jadi : 900-950 ampul
Dibuat oleh :
Divalidasi oleh :

Alat yang digunakan Spesifikasi alat Sterilisasi

Gelas Ukur 25,50,100 mL Autoklaf 121oC 15 menit

Corong Gelas 70 mL Autoklaf 121oC 15 menit

Kertas saring Whatman Autoklaf 121oC 15 menit

Kaca arloji Kaca Autoklaf 121oC 15 menit

Pipet Ukur 10 mL Autoklaf 121oC 15 menit

Karet Pipet Standar balb Autoklaf 121oC 15 menit

Magnetic Stirer Ukuran beker glass 250 mL Autoklaf 121oC 15 menit

Buret 100 mL Autoklaf 121oC 15 menit

Cawan porselin Ukuran 200 mL Oven 170 oC 60 menit

Pinset Logam Stainless Oven 170 oC 60 menit

Pengaduk kaca Standar pengaduk kaca Oven 170 oC 60 menit

Ampul 5 mL Oven 170 oC 60 menit

Beaker glass 250 mL Oven 170 oC 60 menit

Daftar Peralatan Penunjang Produksi yang Digunakan


Tanggal :
No Bets :
Nama Obat : Eszolam®
Ukuran Bets : 5 L
Perkiraan jumlah sediaan jadi : 900-950 ampul
Dibuat oleh :
Divalidasi oleh :

Alat yang digunakan Spesifikasi alat Kalibrasi


Mesin Mixer Kapasitas
adjustable: 10-50 L Cemaran mikroba
Kecepatan putar
Kecepatan putar: 10-2000
rpm

Mesin Filler
Kapasitas
pengisian 1-10 mL
ampul:
Kecepatan Cemaran mikroba
pengisian 100 Volume pengisian
ampul 1mL: ampul/min Kecepatan pengisian
Mesin Sealler Kapasitas
penyegelan Cemaran mikroba
Kecepatan
penyegelan
ampul: 1-10 mL Kerapatan
Kecepatan 100 penyegelan
penyegelan ampul/min
ampul 1 mL:

v. Ruangan Produksi Skala Pilot


Spesifikasi ruang pembuatan skala pilot sudah dilakukan pada ruang produksi skala
industri ,dengan spesifikasi seperti yang tercantum dalam CPOB. Dimana ruangan yang
dipakai beserta kegiatannya adalah sebagai berikut:
Kelas Kegiatan Kelembaban Pertukaran udara per jam
C Sterilisasi 45-55% Minimal 20 kali
B Pencampuran bahan 45-55% Aliran udara turbulen
dengan pertukaran udara
minimal 20 kali
A Filing ke dalam wadah 45-55% Aliran udara satu arah
(ampul) dengan kecepatan aliran
udara 0,36 - 0,54 m/dt
D Pengemasan sekunder TD TD
dan ruang cuci
*TD: Tidak Diklasifikasikan

vi. Personalia
Dalam penerapan dan pemastian mutu dibutuhkan sumber daya manusia yang
memenuhi kualifikasi dan berkompeten dalam melaksanakan tugas (penimbangan,
sterilisasi, pencampuran, penyaringan, dan pengemasan). Pada tahap skala pilot, SDM harus
tersertifikasi CPOB. Adapun yang harus diperhatikan oleh tiap SDM, yaitu:
4. Kesehatan SDM
SDM bekerja dalam kondisi tidak sehat seperti mengidap penyakit infeksi pada saluran
pernafasan bagian atas, influenza (batuk pilek), alergi atau keadaan mempunyai luka
terbuka, bercak-bercak, gatal, bisul dan penyakit kulit lain. Bila baru sembuh dari
suatu penyakit menular atau baru kembali dari daerah wabah penyakit menular
hendaklah dinyatakan layak bekerja oleh dokter sebelum bekerja di area pembuatan
atau area lain yang dapat berdampak merugikan terhadap mutu produk.
5. Hygiene (kebersihan)
Tidak melakukan praktik kebiasaan nonhigienis / buruk seperti :
k) Membersihkan hidung atau telinga dengan jari tangan;
l) Menggaruk kepala;
m) Tidak mematuhi prosedur mencuci tangan sebelum memasuki area pembuatan;
n) Tidak mematuhi prosedur mencuci tangan sesudah dari toilet;
o) Tidak mematuhi prosedur pemakaian tutup kepala dan baju sebelum memasuki
ruangan produksi;
p) Bersin tanpa ditutup dengan masker atau tidak keluar dari ruangan pengolahan;
dan
q) Mengunyah, makan, minum atau merokok
r) Memakai kosmetik (perona wajah, perona bibir [lipstik], bedak muka, pewarna
kelopak mata dan pensil alis mata, maskara, penggaris mata [eye liner], bulu mata
palsu, cat kuku, semprot rambut dan deodoran aerosol berlebihan)
s) Menggunakan perhiasan dan lensa kontak dalam ruangan bersih
t) Melakukan gerakan tubuh yang tidak perlu, berteriak, tertawa, bersiul, bernyanyi,
bercanda, dan berbicara
6. CPOB
c) Mengenakan pakaian kerja steril termasuk sarung tangan untuk kelas B dan C juga
selalu diganti tiap kali karyawan memasuki/ memasuki kembali ruang berkelas
tersebut.
d) Pakaian kerja ruang steril saat dicuci harus dipisahkan dari pakaian kerja area lain
untuk menghindari kontaminasi.
vii. Prosedur Produksi Skala Pilot

Dilarutkan seluruh
Ditimbang seluruh bahan dalam aqua
IPC
bahan pro injeksi (kecuali
item 5 dan 6)

IPC Filling Filtrasi

Cek organoleptis
Evaluasi sediaan Uji Stabilitas pH dan
Homogenitas

Wadah (ampul)

Cuci dan sterilisasi


viii. In Process Control (IPC)

(Dibahas di bagian In Process Control, Evaluasi Sediaan & Stabilitas)

ix. Evaluasi Sediaan


(Dibahas di bagian In Process Control, Evaluasi Sediaan & Stabilitas)

x. Uji Stabilitas Sediaan


(Dibahas di bagian In Process Control, Evaluasi Sediaan & Stabilitas)
C. Rancangan Skala Produksi
i. Tujuan Skala Produksi
Produksi skala produksi merupakan lanjutan dari tahap skala pilot. Tahap ini
merupakan tahap dimana sediaan yang dibuat akan diluncurkan ke pasar. Proses, alat yang
digunakan, spesifikasi ruangan dan personalia pada tahap skala produksi adalah sama
seperti kualifikasi dan spesifikasi pada skala pilot. Hal yang membedakan hanya pada
kapasitas produksi dan jumlah bahan yang digunakan.

ii. Bahan Baku


Bahan baku yang digunakan pada skala produksi beserta cara sterilisasinya tertera
pada label berikut :

Formula B

Dibuat oleh Di validasi oleh :

Scale/5ml Item Bahan Jumlah Satuan Sterilisasi


Midazolam Filtrasi dengan filter 0,22 µm
5.00 mg 1 5.00 Gram
hydrochloride Setelah produk jadi
Sodium Oven 160 oC
40.00 mg 2 Chloride 40.00 Gram Selama 1,5 jam

Oven 160 oC
0.50 mg 3 Sodium edetate 0.50 Gram Selama 1,5 jam

Hydrochloric Oven 160 oC


QS mL 4
Acid Selama 1,5 jam
Sodium Oven 160 oC
QS mL 5
Hydroxide Selama 1,5 jam

iii. Alat
Alat penunjang produksi yang digunakan pada skala produksi masih sama seperti alat
penunjang yang digunakan pada skala pilot. Baik itu alat penunjang produksi ataupun alat
produksi nya.
________________________________________________________
Daftar Peralatan Penunjang Produksi yang Digunakan
Tanggal :
No Bets :
Nama Obat : Eszolam®
Ukuran Bets : 50 L
Perkiraan jumlah sediaan jadi : 9000-9500 ampul
Dibuat oleh :
Divalidasi oleh :
Alat yang digunakan Spesifikasi alat Kalibrasi
Oven Temperatur maksimum Termostat dan termometer
300oC Cemaran mikroba
Dimensi : 1,5 m x 2m x 1 m

Autoklaf Temperatur maksimum Termostat dan termometer


130oC
Cemaran mikroba
Tekanan 100 Psi

Dimensi : 1,5 m x 1 m x 1 m

pH Meter Range pH : 1-14 Sensitivitas dan akurasi


pengukuran pH

Neraca Analitik Skala 2 kg Sensitivitas dan akurasi


penimbangan
sensitivitas 10 mg

Daftar Peralatan Produksi pada skala pilot beserta cara sterilisasinya :


No Bets :
Nama Obat : Eszolam®
Ukuran Bets : 50 L
Perkiraan jumlah sediaan jadi : 9000-9500 ampul
Dibuat oleh :
Divalidasi oleh :

Alat yang digunakan Spesifikasi alat Sterilisasi

Gelas Ukur 25,50,100 mL Autoklaf 121oC 15 menit

Corong Gelas 70 mL Autoklaf 121oC 15 menit

Kertas saring Whatman Autoklaf 121oC 15 menit

Kaca arloji Kaca Autoklaf 121oC 15 menit

Pipet Ukur 10 mL Autoklaf 121oC 15 menit

Karet Pipet Standar balb Autoklaf 121oC 15 menit

Magnetic Stirer Ukuran beker glass 250 mL Autoklaf 121oC 15 menit

Buret 100 mL Autoklaf 121oC 15 menit

Cawan porselin Ukuran 200 mL Oven 170 oC 60 menit

Pinset Logam Stainless Oven 170 oC 60 menit

Pengaduk kaca Standar pengaduk kaca Oven 170 oC 60 menit

Ampul 5 mL Oven 170 oC 60 menit

Beaker glass 250 mL Oven 170 oC 60 menit

Daftar Peralatan Penunjang Produksi yang Digunakan


Tanggal :
No Bets :
Nama Obat : Eszolam®
Ukuran Bets : 50 L
Perkiraan jumlah sediaan jadi : 9000-9500 ampul
Dibuat oleh :
Divalidasi oleh :

Alat yang digunakan Spesifikasi alat Kalibrasi


Mesin Mixer Kapasitas
adjustable: 10-50 L Cemaran mikroba
Kecepatan putar
Kecepatan putar: 10-2000
rpm

Mesin Filler
Kapasitas
pengisian 1-10 mL
ampul:
Kecepatan Cemaran mikroba
pengisian 100 Volume pengisian
ampul 1mL: ampul/min Kecepatan pengisian
Mesin Sealler
Kapasitas Cemaran mikroba
penyegelan Kecepatan
ampul: 1-10 mL penyegelan
Kecepatan 100 Kerapatan
penyegelan ampul/min penyegelan
ampul 1 mL:

iv. Ruangan Produksi Skala Produksi


Spesifikasi ruang pembuatan skala produksi sudah dilakukan pada ruang produksi
skala industri ,dengan spesifikasi seperti yang tercantum dalam CPOB. Dimana ruangan yang
dipakai beserta kegiatannya adalah sebagai berikut:
Kelas Kegiatan Kelembaban Pertukaran udara per jam
C Sterilisasi 45-55% Minimal 20 kali
B Pencampuran bahan 45-55% Aliran udara turbulen
dengan pertukaran udara
minimal 20 kali
A Filing ke dalam wadah 45-55% Aliran udara satu arah
(ampul) dengan kecepatan aliran
udara 0,36 - 0,54 m/dt
D Pengemasan sekunder TD TD
dan ruang cuci
*TD: Tidak Diklasifikasikan

v. Personalia
Dalam penerapan dan pemastian mutu dibutuhkan sumber daya manusia yang
memenuhi kualifikasi dan berkompeten dalam melaksanakan tugas (penimbangan,
sterilisasi, pencampuran, penyaringan, dan pengemasan). Pada tahap skala produksi, SDM
harus tersertifikasi CPOB. Adapun yang harus diperhatikan oleh tiap SDM, yaitu:
1. Kesehatan SDM
SDM bekerja dalam kondisi tidak sehat seperti mengidap penyakit infeksi pada saluran
pernafasan bagian atas, influenza (batuk pilek), alergi atau keadaan mempunyai luka
terbuka, bercak-bercak, gatal, bisul dan penyakit kulit lain. Bila baru sembuh dari
suatu penyakit menular atau baru kembali dari daerah wabah penyakit menular
hendaklah dinyatakan layak bekerja oleh dokter sebelum bekerja di area pembuatan
atau area lain yang dapat berdampak merugikan terhadap mutu produk.
2. Hygiene (kebersihan)
Tidak melakukan praktik kebiasaan nonhigienis / buruk seperti :
a) Membersihkan hidung atau telinga dengan jari tangan;
b) Menggaruk kepala;
c) Tidak mematuhi prosedur mencuci tangan sebelum memasuki area pembuatan;
d) Tidak mematuhi prosedur mencuci tangan sesudah dari toilet;
e) Tidak mematuhi prosedur pemakaian tutup kepala dan baju sebelum memasuki
ruangan produksi;
f) Bersin tanpa ditutup dengan masker atau tidak keluar dari ruangan pengolahan;
dan
g) Mengunyah, makan, minum atau merokok
h) Memakai kosmetik (perona wajah, perona bibir [lipstik], bedak muka, pewarna
kelopak mata dan pensil alis mata, maskara, penggaris mata [eye liner], bulu mata
palsu, cat kuku, semprot rambut dan deodoran aerosol berlebihan)
i) Menggunakan perhiasan dan lensa kontak dalam ruangan bersih
j) Melakukan gerakan tubuh yang tidak perlu, berteriak, tertawa, bersiul, bernyanyi,
bercanda, dan berbicara
3. CPOB
a) Mengenakan pakaian kerja steril termasuk sarung tangan untuk kelas B dan C juga
selalu diganti tiap kali karyawan memasuki/ memasuki kembali ruang berkelas
tersebut.
b) Pakaian kerja ruang steril saat dicuci harus dipisahkan dari pakaian kerja area lain
untuk menghindari kontaminasi.

vi. Prosedur Produksi Skala Produksi

Dilarutkan seluruh
Ditimbang seluruh bahan dalam aqua
IPC
bahan pro injeksi (kecuali
item 5 dan 6)

IPC Filling Filtrasi

Cek organoleptis
Evaluasi sediaan Uji Stabilitas pH dan
Homogenitas

Wadah (ampul)

Cuci dan sterilisasi


vii. In Process Control (IPC)

(Dibahas di bagian In Process Control, Evaluasi Sediaan & Stabilitas)

viii. Evaluasi Sediaan


(Dibahas di bagian In Process Control, Evaluasi Sediaan & Stabilitas)

ix. Uji Stabilitas Sediaan


(Dibahas di bagian In Process Control, Evaluasi Sediaan & Stabilitas)
In Process Control, Evaluasi Sediaan, dan Stabilitas
A. Teknik Sampling
Menurut farmakope V, dalam melakukan sampling untuk evaluasi suatu sediaan,
jumlah sampel yang diambil ditentukan dari kapasitas pembuatan sediaan dalam 1 bets.
Seperti yang tertera pada tabel berikut:
Sediaan parenteral Jumlah minimum wadah yang diuji
Tidak lebih dari 100 wadah 10% atau 4 wadah, diambil yang lebih
besar
100-500 wadah 10 wadah
Diatas 500 wadah 2% atau 20 wadah, diambil yang lebih
besar

Oleh karena itu dalam pengujian sediaan Eszolam® ditetapkan jumlah sampel yang
diambil adalah :
 Skala Lab : Minimal 10 ampul
 Skala Pilot : Minimal 20 ampul
 Skala Produksi: Minimal 200 ampul

B. In Process Control
In Process Control adalah uji untuk memastikan mutu sediaan yang dilakukan selama
proses produksi. In Process Control dilakukan pada sejumlah titik kritis yang terjadi pada
proses pembuatan. Pada proses pembuatan Eszolam ® terdapat 2 titik kritis yang diamati,
yaitu :
a. Proses pencampuran zat aktif dengan bahan lain
Proses pencampuran adalah titik kritis pertama dalam proses pembuatan
sediaan injeksi Eszolam®. Campuran yang tidak homogen maka akan
mengakibatkan ketidakseragaman dosis sediaan. Apabila bahan-bahan yang
dicampur tidak homogen atau menimbulkan reaksi lain, maka proses produksi
pada bets tersebut harus dihentikan terlebih dahulu untuk mencari
penyebabnya. Parameter yang diamati dan langkah-langkahnya adalah sebagai
berikut:
a) Uji organoleptis
Tujuan : Mengetahui pencampuran zat aktif dengan bahan tambahan lain
sudah homogen secara organoleptis.
Prosedur :
1. Mengambil sampling bagian kanan, kiri, tengah, pada bagian atas, tengah,
dan bawah campuran obat.
2. Mengamati setiap sampel secara visual organoleptis (warna dan bau).
Parameter: Semua sampel harus memenuhi karakteristik organoleptis
injeksi Midazolam Hidroklorida.
b) Uji pH
Tujuan : Mengetahui nilai pH sediaan sudah sesuai yang diinginkan.
Prosedur :
1. Ambil sampel ampul Eszolam®.
2. Lakukan pengecekan pH dengan menggunakan pH meter yang telah
dikalibrasi.
Parameter: Semua sampel harus memenuhi nilai pH yang diinginkan (3-
3,6) (McEvoy, 1992).
c) Uji homogenitas kandungan
Tujuan : Mengetahui homogenitas zat aktif pada campuran obat.
Prosedur :
1. Mengambil sampling bagian kanan, kiri, tengah, pada bagian atas, tengah,
dan bawah campuran obat.
2. Lakukan preparasi setiap sampel dengan melarutkan sampel dengan

v
larutan asetonitril, metanol dan air (40 : 20 : 40 ).
v
3. Uji secara kualitatif dengan menggunakan Spektrofotmeter UV dengan
panjang gelombang 254 nm.
Parameter: Semua sampel memiliki panjang gelombang maksimal yang
sama dengan standar yaitu 254 nm (Rao & Rani, 2009).
b. Proses pengisian ke dalam wadah
Pada proses pengisian wadah titik kritisnya adalah pada mesin pengisian.
Ketidakseragaman pengisian akan berkibat pada ketidakseragaman dosis
sediaan. Pengujian dilakukan ketika wadah belum di segel, dengan prosedur
sebagai berikut:
1. Ambil sampel tiap 15 menit pada jalur pembuatan.
2. Tuang sampel kedalam gelas ukur 5mL.
3. Cek volume yang dihasilkan.
Parameter: Tidak ada ampul yang memiliki volume diluar 5 mL - 5,15 mL.

C. Evaluasi Sediaan
a. Evaluasi fisik
a) Uji kebocoran
Tujuan : Memeriksa keutuhan kemasan untuk menjaga sterilitas dan
volume serta kestabilan sediaan
Prosedur :
1. Ambil seluruh ampul dalam bets, letakkan pada posisi terbalik dalam
autoklaf.
2. Pemeriksaan dilakukakan dalam autoklaf dengan menggunakan fase
vakum tanpa pemanansan.
3. Ampul yang tidak tertutup rapat (bocor) akan kosong dan akan
terdeteksi pada saat pemeriksaan visual ampul.
Parameter: Tidak ada ampul yang bocor.

b) Uji kejernihan dan warna


Tujuan : Memastikan bahwa setiap larutan obat suntik jernih dan bebas
pengotor
Prosedur :
1. Ambil ampul Eszolam®, putar secara vertical 180oC berulang – ulang
didepan suatu latar belakang diberi cahaya. Latar belakang hitam untuk
menyelidiki pengotor berwarna putih dan latar belakang putih untuk
menyelidiki pengotor yang berwarna.
2. Pencahayaan menggunakan lampu Atherman atau lampu proyeksi
dengan cahaya 1000 lux – 3500 lux dan jarak 25 cm.
Parameter: Tidak ditemukan serat atau pengotor.
c) Uji penetapan volume dalam wadah
Tujuan : Menetapkan volume larutan dalam wadah
Prosedur :
1. Ambil isi dari tiap sampel ampul Eszolam ® dengan alat suntik
hipodermik kering berukuran tidak lebih dari 3 kali volume yang akan
diukur dan dilengkapi dengan jarum suntik no 21, panjang tidak kurang
dari 2,5 cm.
2. Hilangkan gelembung udara dalam jarum dan alat suntik tanpa
mengurangi volume dalam alat suntik.
3. Pindahkan isi kedalam gelas ukur kering yang telah dibakukan.
Parameter: Volume tidak kurang dari volume yang tertera pada wadah.
b. Evaluasi kimia
a) Uji identifikasi midazolam hidroklorida secara kualitatif
Tujuan : Mengidentifikasi kandungan pada ampul.
Prosedur :
1. Mengambil sampling bagian kanan, kiri, tengah, pada bagian atas,
tengah, dan bawah campuran obat.
2. Lakukan preparasi setiap sampel dengan melarutkan sampel dengan

v
larutan asetonitril, metanol dan air (40 : 20 : 40 ).
v
3. Uji secara kualitatif dengan menggunakan Spektrofotmeter UV dengan
panjang gelombang 254 nm.
Parameter: Semua sampel memiliki panjang gelombang maksimal kurang
lebih 254 nm (Rao & Rani, 2009).
b) Uji penetapan kadar midazolam hidroklorida
Tujuan : Mengetahui kadar midazolam hidroklorida yang terkandung
dalam ampul
Prosedur : (Rao & Rani, 2009).
1. Ambil sampel ampul Eszolam®.
2. Ambil masing-masing sampel yang ekuivalen dengan 100 mg
midazolam, kemudian dipindahkan ke dalam labu volumetrik 100 ml.
3. Campurkan dengan 50 ml fase gerak
4. Diamkan selama 6 jam dalam sonikator untuk memastikan kelarutan
obat
5. Saring larutan melalui membran filter 0.45 µm.
6. Dari filtrat yang didapat, diambil aliquot ke labu volumetrik 10 ml
terpisah.
7. Larutan ini ditambahkan dengan sejumlah volume larutan standar
internal sehingga konsentrasi standar internal dalam setiap larutan
adalah 200 μg/ml.
8. Larutan di dalam labu kemudian dicukupkan sampai volume
menggunakan fase gerak dan dicampurkan dengan baik.
9. Sebanyak 20 µL dari tiap larutan kemudian diinjeksikan sebanyak lima
kali ke dalam kolom
10. Perbandingan rata-rata area puncak obat terhadap standar internal
kemudian dihitung dan kandungan obat dalam injeksi dikuantifikasi
menggunakan persamaan regresi yang diperoleh dari sampel standar.
Parameter: Tidak kurang dari 90,0% dan tidak lebih dari 110,0% dari jumlah
yang tertera pada etiket.
c) Uji penetapan pH
Tujuan : Mengetahui nilai pH sediaan sudah sesuai yang diinginkan.
Prosedur :
1. Ambil sampel ampul Eszolam®.
2. Lakukan pengecekan pH dengan menggunakan pH meter yang telah
dikalibrasi.
Parameter: Semua sampel harus memenuhi nilai pH yang diinginkan (3-3,6)
(McEvoy, 1992).
c. Evaluasi mikrobiologi
a) Uji sterilitas
Tujuan : Menjamin tidak ada kontaminasi mikroba pada sediaan.
Prosedur :
1. Ambil setengah isi dari tiap sampel ampul Eszolam ®.
2. Masing-masing sampel disaring dengan membran (tidak lebih dari 0,45
µm.
3. Pindahkan tiap membran utuh ke dalam media Tioglikonat cair dan
Soybean Casein Digest.
4. Inkubasi selama 14 hari.
5. Amati pertumbuhan mikroba.
Parameter: Tidak ada pertumbuhan atau kontaminasi mikroba pada sampel
setelah inkubasi 14 hari.
b) Uji endotoksin
Tujuan : Mendeteksi atau kuantisasi endotoksin bakteri yang mungkin
terdapat dalam suatu sediaan.
Prinsip :
Pengujian dilakukan menggunakan Limulus Amebocyte Lysate (LAL).
Teknik pengujian dengan menggunakan jendal gel dan fotometrik. Teknik
Jendal Gel pada titik akhir reaksi dibandingkan langsung enceran dari zat uji
dengan enceran endotoksin yang dinyatakan dalam unit endotoksin FI.
Teknik fotometrik (metode turbidimetri) yang didasarkan pada
pembentukan kekeruhan.
Prosedur :
1. Sebanyak 0,1 ml sampel ditambahkan 0,1 ml LAL
2. Inkubasi larutan pada suhu 37 0C ± 1 0C selama 60 ± 2 menit
3. Sampel dinyatakan positif bila terbentuk gel setelah tabung dibalik 180 0
secara perlahan.
Parameter: Mengandung tidak lebih dari 71,4 Unit Endotoksin FI per mg
midazolam.
D. Uji Stabilitas Sediaan
Uji stabilitas sediaan merupakan serangkaian uji yang didesain untuk
mendapatkan jaminan stabilitas suatu produk, yaitu pemeliharaan spesifikasi suatu
produk yang dikemas dalam bahan pengemas yang telah ditentukan dan disimpan
dalam kondisi penyimpanan yang telah ditetapkan pada rentang waktu tertentu.
Tujuan dari pengujian stabilitas sediaan adalah untuk mengetahui jangka waktu
penyimpanan pada kondisi tertentu dimana produk obat masih memenuhi
spesifikasi yang telah ditetapkan. Studi stabilitas terdiri dari serangkaian tes untuk
mendapatkan jaminan stabilitas dari produk obat. Jaminan terkait pemeliharaan
spesifikasi produk obat dikemas dalam bahan kemasan tertentu dan disimpan dalam
kondisi penyimpanan yang tetap dalam periode waktu yang ditentukan (shelf life).
Studi stabilitas dilakukan pada minimum tiga bets berurutan (2 bets pilot dan 1
bets produksi atau 1 bets pilot dan 2 bets produksi). Bila hasil yang diperoleh dari
ketiga bets berbeda secara signifikan, dilakukan pengujian pada bets berikutnya.
Beberapa produk mungkin menunjukkan ketidakstabilan secara tiba-tiba pada
mulanya, maka data pada pengujian dirancang dengan pengujian antar waktu (waktu
awal dan waktu akhir) sampai pada dan melewati masa edar produk yang
direncanakan. Pengujian yang dilakukan pada ketiga bets harus representative
mewakili proses manufaktur dan dibuat skala pilot atau skala produksi penuh.

Metode pengujian stabilitas:


a. Uji stabilitas dipercepat

Bets 1 Bets 2 Bets 3


Uji Stabilitas
% kadar % kadar % kadar
Suhu Rh 0 3 6 0 3 6 0 3 6
40 C ± 2oC
o
75% ± 5%

1. Produk disimpan pada kondisi ekstrim di suatu lemari uji yang disebut
climatic chamber, obat dalam kemasan aslinya dipaparkan pada suhu 40 oC ±
2oC dan kelembaban nisbi 75% ± 5.
2. Rentang waktu pengujian sampel untuk uji stabilitas dipercepat dilakukan
pada bulan 0, 3, dan 6.
3. Sampel diuji kadar, stabilitas fisika, kimia, dan mikrobiloginya.
4. Rentang kadar yang dipersayaratkan adalah tidak kurang dari 90% dan tidak
lebih dari 90% dan tidak lebih dari 110 % dari jumlah yang tertera pada
label.
5. Waktu 6 bulan uji dipercepat diperkirakan setara dengan 2 tahun waktu
normal.
6. Data hasil pengujian tersebut akan diolah secara statistika, sampai akhirnya
kita menemukan tanggal kadaluarsa (masa edar) secara kuantitatif, dan
tanggal tersebutlah yang akan dijadikan patokan kadaluarsa obat yang
nantinya harus dicantumkan dalam kemasan obat.

b. Uji stabilitas jangka panjang


Uji Stabilitas Bets 1 (% kadar)
Suhu Rh 0 3 6 9 12 18 24 36 48 60
30oC 75%
± ±
2 oC 5%
Uji Stabilitas Bets 2 (% kadar)
Suhu Rh 0 3 6 9 12 18 24 36 48 60
30oC 75%
± ±
2 oC 5%
Uji Stabilitas Bets 3 (% kadar)
Suhu Rh 0 3 6 9 12 18 24 36 48 60
30oC 75%
± ±
2 oC 5%

1. Obat dipaparkan pada suhu 30oC ± 2oC dan kelembaban nisbi 75% ± 5%.
2. Pengujian dengan rentang waktu pengambilan sampelpada bulan 0, 3, 6, 9,
12, 18, 24,36, 48, dan 60.
3. Sampel diuji kadar, stabilitas fisika, kimia, dan mikrobiloginya.
4. Rentang kadar yang dipersayaratkan adalah tidak kurang dari 90% dan tidak
lebih dari 90% dan tidak lebih dari 110 % dari jumlah yang tertera pada
label.
5. Pengujian pada bulan ke-6 akan dijadikan data yang dilampirkan saat
registrasi.

c. Uji stabilitas cahaya


Waktu Ekspose Jenis Lampu
D63
D65
30 hari (indoor indirect
(outdoor daylight)
daylight)
Tampilan %
kadar

Pengujian stabilitas cahaya bertujuan untuk melihat stabilitas produk


Eszolam® ketika terpapar oleh cahaya, luar ruangan ataupun cahaya dalam
ruangan.Pengujian dilakukan dengan lampu yang sesuai dengan lampu yang
sesuai standar D65 (outdoor daylight) atau D63 (indoor indirect daylight) : emisi
standar (lampu fluoresensi buatan daylight, kombinasi uv dan visible); xenon
atau lampu metal (halida) dgn filter glass : 320 nm. Pengujian dilakukan selama
30 hari pada suhu kamar dan kemudian sediaan dilihat % kadarnya setelah
terpapar lampu. Rentang kadar yang dipersayaratkan adalah tidak kurang dari
90% dan tidak lebih dari 90% dan tidak lebih dari 110 % dari jumlah yang tertera
pada label.
VALIDASI PROSES
A. Validasi Proses
Sebelum diproduksi secara rutin, proses pembuatan Eszolam® Injeksi
(Midazolam-HCl) 5 mg/5 ml harus divalidasi terlebih dahulu sesuai dengan standar
internal maupun CPOB yang berlaku pada PT. Esfarma Laboratories. Hal ini juga
untuk mendokumentasikan bukti-bukti bahwa proses pembuatan Eszolam® Injeksi
(Midazolam-HCl) 5 mg/5 ml selalu menghasilkan produk yang diinginkan, sesuai
dengan spesifikasi dan kelengkapan kualitas. Tujuan dari validasi proses adalah untuk
memvalidasi pembuatan produk baru Eszolam® Injeksi (Midazolam-HCl) 5 mg/5 ml
sesuai dengan hasil pengembangan produk baru Nomor Ris / 30 / FD2/ 19 Tanggal 09
September 2019
1. Ruang Lingkup
Protokol ini mencakup validasi prospektif Eszolam® Injeksi (Midazolam-HCl) 5
mg/5 ml diproduksi secara rutin oleh PT. Esfarma Laboratories Tangerang.
Protokol ini bertujuan untuk meyakinkan kesesuaian dengan dokumen sehingga
proses pembuatan dapat tetap, berulang, di bawah pengawasan dan dapat
menyediakan produk jadi yang memenuhi seluruh aspek spesifikasi pengujian
dan kualitas. Hal ini akan ditunjukkan melalui pengawasan parameter kritis
pembuatan, dengan pengambilan contoh yang tepat, dan pengujian selama
pembuatan, sesuai dengan apa yang tercantum dalam protokol ini. Validasi
proses dilakukan pada tiga bets berurutan, dengan ukuran bets yang sama
dengan yang digunakan untuk pembuatan produksi. Prosedur dan dokumentasi
disesuaikan dengan CPOB yang berlaku dan standar internal.
2. Penanggung Jawab
 Produksi
Bagian produksi bertanggung jawab untuk memastikan bahwa peralatan
terkait dapat digunakan, tersimpan dengan baik dan dalam kondisi bersih
sebelum digunakan. Bagian produksi juga bertanggung jawab untuk
memastikan bahwa PROTAP sesuai untuk memproduksi bets-bets yang
sesuai dengan catatan validasi produksi, memenuhi keperluan inprocess
control dan pengambilan contoh sesuai dengan protokol ini, memastikan
proses pembuatan tepat sesuai dengan instruksi pembuatan yang
berlaku.
 Quality Assurance (QA)/Pemastian Mutu
Quality assurance bertanggung jawab untuk menyiapkan protokol validasi
proses, meninjau dan menyetujui laporan dan protokol validasi. Juga
bertanggung jawab pada evaluasi hasil stabilitas, bertanggung jawab pada
peninjauan dan persetujuan serta pelulusan bets validasi.
 Qualiy Control (QC)/Pengawasan Mutu
Quality control bertanggung jawab dalam kontrol mutu produk jadi,
produk ruahan, produk antara, serta bahan baku. Keputusan penerimaan
bahan baku dari supplier dipegang oleh bagian QC. Dalam rangka
menyortir bahan baku dan mengontrol kualitas produk, QC juga
bertanggung jawab dalam melakukan uji terhadap produk atau bahan
baku berkaitan termasuk menangani kendala yang terjadi di dalamnya.
3. Komposisi/Formula
Berikut tabel formula yang digunakan beserta jumlah yang digunakan untuk satu
ampul dari setiap bets (ukuran bets : 1 L atau 200 ampul).

Langkah Formula Per ampul Bets (gram)


(mg)
Pencampura Midazolam 5 1000
n Hydrochloride
Sodium Chloride 60 12.000
Sodium Edetate 0,5 100
Hydrochloric Acid qs qs
Sodium Hydroxide qs qs
Water for injection USP Ad to 5 ml Ad to 1000 ml
Pengemasan Ampul
4. Spesifikasi Bahan Baku
Daftar bahan baku yang digunakan dalam peroses pembuatan :
Nama Kode Supplier/
Komponen Specification
Dagang Material Manufacturer
Midazolam Midazolam CAS No. Centaur
hydrochlorid hydrochlorid 59467-96-8 Pharmaceuticals
e e Pvt. Ltd., India
Sodium Sodium CAS No. Hebei Qije
Chloride Chloride 7647-14-5 Biotechnology Co.
Ltd., China
Sodium Sodium CAS No. 64- Hefei Top Refined
Edetate Edetate 02-8 Industry
Development Co.
Ltd., China
Hydrochloric Hydrochlorid CAS No. PCC Rokita SA, Purity
Acid e Acid 7647-01-0 Polandia Minimum
31%
Sodium Sodium CAS No. STOCKMEIER Purity
Hydroxide Hydroxide 1310-73-2 Chemie GmbH & minimum
Co. KG, Germany 50%

5. Perlengkapan dan Peralatan yang Digunakan


Peralatan yang akan digunakan pada saat proses produksi harus dipastikan sudah
terkualifikasi dan terkalibrasi.
Referensi
No.
Langkah Peralatan Kualifikasi/
Identitas Tanggal
Kalibrasi
Penimbangan Timbangan meja 2 kg
Pencucian Mesin pembersih ampul
otomatis jenis CRT A 08
dengan suhu 80⁰C
bertekanan tinggi
Pencampuran Alat Pelindung Diri (APD)
Mesin Mixing
Pengisian Alat pengisian ampul
jenis AVR 04
Penyegelan Alat pengisian ampul
Wadah jenis AVR 04
Pelabelan dan Leaflet Folding Machine
Mesin pencetak label
Pengemasan
Timbangan

6. Sistem Penunjang
Peralatan No. Dokumen Referensi Tanggal
HVAC
Compressed Air
System
Water System
7. Kondisi Ruangan
Berikut kondisi ruangan yang tercatat pada saat proses pembuatan
KONDISI RUANGAN DALAM VALIDASI YANG SEDANG BERJALAN
METODE INSPEKSI MP. 1234
si Sedimenta

Oleh Diperiksa
Rodak
Contoh

Kontamina
Suhu
Kelembap
an Relatif

si Bakteri

Istirahat)
Ruangan

Tanggal
cm2 CFU/25

(Saat
Udara

Penimbang
an
Pencampur
an
Penyaringa
n Larutan
Pengisian
Penyegelan
Wadah
Pelabelan
dan
Pengemasa
n

8. Bagan Alur Proses


9. Proses Pembuatan dan Parameter Kritis
Langkah Pengujian
Bahan Awal Peralatan Parameter Kritis
Produksi (Test Point)
- Midazolam Penimba I Timbanga - Kebersihan alat Cemaran
HCl ngan n mikroba
- NaCl
- Na-Edetate
- Midazolam Pelaruta II Mixer - Waktu Homogenitas
HCl n bahan - Kecepatan
- NaCl Mixer
- Na-Edetate
- Aqua Pro
Injeksi
Massa Sterilisasi III Oven - Suhu Oven Pengecekan
campuran dari Suhu
tahap II (Termometer)
Massa Filtrasi IV Filter 0,22 - Ukuran filter - Volume hasil
campuran dari µm - Kecepatan penyaringan
tahap III penyaringan - Viskositas hasil
penyaringan
Massa Pengisia V Mesin - Kecepatan Uji Keseragaman
campuran dari n Filling pengisian Volume
tahap IV - Volume
Pengisian
Ampul dari Penyegel VI Mesin - Kecepatan Uji kebocoran
tahap an Sealing Penyegelan wadah
produksi V Wadah - Kerapatan
Kemasan
Ampul dari Pelabela VII Mesin - Ketepatan label - Pemeriksaan
bagian VI n dan Labelling dan isi fisik kemasan
Pengema - Kecepatan - Pemeriksaan
san Pelabelan material
- Ketepatan kemasan
Jumlah Ampul - Uji kadar
pada kemasan
box

10. Rencana Pengambilan Sampel


 Pembuatan Langkah 1 : Penimbangan
Parameter yang diawasi dalam validasi ini adalah residu dan kadar
kontaminan dari bakteri, jamur, maupun senyawa kimia lain. Teknik
pengambilan sample yang digunakan yaitu dengan cara usap (swab). Pada
metode pengambilan sampel dengan cara usap dilakukan dengan
mengusap peralatan timbangan untuk mendapatkan residu bahan aktif.
Residu bahan aktif tidak boleh lebih dari 100 cfu/ 4 jam (CPOB, 2012).
 Pembuatan Langkah 2 : Pelarutan bahan-bahan dan adjust pH
Sampel diambil dari 10 tempat didalam mixer dari masing-masing tempat
maksimum 3 ml (3 x 1 ampul)
S1, S2, S3 = Sisi atas kanan, tengah, dan kiri mixer
S4, S5, S6 = Sisi tengah kanan, tengah, dan kiri mixer
S7, S8, S9 = Sisi dasar kanan, tengah, dan kiri mixer
Sampel diambil pada awal, tengah, dan akhir proses pencampuran. Untuk
tahap setelah pencampuran banyaknya sampel yang diambil tersebut
akan dicek homogenitas serta pemeriannya.
 Pembuatan Langkah 3 : Sterilisasi
1. Masukan thermometer yang sudah terkalibrasi kedalam oven
2. Set suhu ke 40,60,80,100, 150, 160, 170, 180, 200⁰C
3. Pastikan perbedaan suhu pada oven dengan thermoter tidak kurang
dan lebih dan dari 2⁰C
 Pembuatan Langkah 5 : Pengisian
1. Ambil sampel tiap 15 menit pada jalur pembuatan
2. Tuang sampel kedalam gelas ukur 5mL
3. Cek volume yang dihasilkan
 Pembuatan Langkah 6 : Penyegelan Wadah
1. Ambil seluruh ampul dalam bets, letakkan pada posisi terbalik dalam
autoklaf.
2. Pemeriksaan dilakukakan dalam otoklaf dengan menggunakan fase
vakum tanpa pemanansan.
3. Ampul yang mengalami kebocoran akan kosong dan akan terdeteksi
pada saat pemeriksaan visual ampul.
 Pembuatan Langkah 7 : Pengamatan Visual
1. Ambil Ampul Eszolam, putar secara vertical 180⁰C berulang – ulang
didepan suatu latar belakang yang diberi cahaya. Latar belakang hitam
untuk melihat pengotor berwarna putih dan latar belakang putih
untuk melihat pengotor berwarna gelap.
2. Pencahayaan menggunakan lampu Atherman atau lampu proyeksi
dengan cahaya 1000 lux – 3500 lux dengan jarak 25 cm.
 Pembuatan Langkah 8 : Pelabelan dan Pengemasan
1. Cek tampilan kemasan sekunder dan primer, nama obat dan kekuatan
sediaan
2. Buka kemasan sekunder kemudian ambil cuplikan obat
3. Lakukan preparasi untuk analisa kualitatif dan kuantitatif sesuai
dengan prosedur pengujian
4. Pengambilan sampel dilakukan random ketika produk telah jadi

11. Dokumentasi
Seluruh langkah dalam proses pembuatan dicatat dalam catatan pembuatan tiap
bets.
Acuan PROTAP tercantum dalam daftar berikut :
No. Tanggal
No. Kode Edisi Judul
Protap Berlaku
Keluar Masuk Ruang Produksi
Panduan Mutu
1. Protap Standar Kalibrasi
Kualifikasi Peralatan
Penanganan Logbook
Timbangan
Mesin Pencampur (Mixer)
2. Peralatan Mesin Pengisian Larutan
Mesin sealing
Mesin kemas
Cara menimbang yang benar
Persiapan Pengemasan

In Process Control
Pemeriksaan Produk Jadi
Prosedur yang
Pembersihan Peralatan Laboratorium
Berhubungan Pembersihan Ruang Laboratorium
3. Pembersihan Ruang Timbang
dengan
Pembersihan Ruang Pengisian Ampul
PROTAP Pembersihan Ruang Penutupan
Kemasan
Pembersihan Ruang Persiapan bahan
Pengemas
Pembersihan Ruang Pengemasan
Dokumen Validasi Pembersihan Peralatan
4. Validasi Metode Pemeriksaan
lainnya

12. Pengemasan
Bets yang divalidasi dikemas dalam kemasan primer dan sekunder.
13. Stabilitas
Bets yang divalidasi digunakan dalam pemeriksaan stabilitas. Untuk pemeriksaan
stabilitas digunakan protokol terpisah.
14. Penggunaan Bets
Bets-bets yang digunakan untuk validasi, uji stabilitas dan seluruh pemeriksaan
fisika serta kimia dibutuhkan untuk mengumpulkan informasi mengenai produksi
produk. Hasil pemeriksaan kimia dan fisika yang sesuai dengan spesifikasi
menunjukkan bahwa proses berlangsung dibawah pengawasan, sesuai dengan
produk yang diharapkan untuk diproduksi secara rutin. Validasi yang sudah
dilakukan terhadap produk, masing-masing bets dapat diluluskan setelah seluruh
kriteria dan spesifikasi produk dapat diterima.

15. Kesimpulan Validasi Proses


Ringkasan atau kejanggalan yang terjadi akan dilaporkan. Semua informasi
tambahan yang diperlukan untuk menunjang kegiatan akan dijelaskan dalam
lampiran protokol ini.
VALIDASI METODE ANALISIS
A. Akurasi (ketepatan)

Akurasi adalah ukuran yang menunjukkan derajat kedekatan hasil analisis dengan
kadar analit yang sebenarnya. Akurasi dinyatakan sebagai persen perolehan kembali
(recovery) analit yang ditambahakan. Akurasi merupakan derajat ketepatan antara nilai yang
diukur dengan nilai sebenarnya yang diterima. Akurasi merupakan kemampuan metode
analisa untuk memperoleh nilai benar setelah dilakukan secara berulang. Jika nilai replika
analisis semakin dekat dengan sampel yang sebenarnya maka semakin akurat metode
tersebut.
Kesulitan utama dalam evaluasi akurasi adalah fakta bahwa kandungan
sesungguhnya analit yang akan diuji tidak diketahui. Akurasi dinyatakan sebagai persen
perolehan kembali (recovery) analit yang ditambahkan.
Kecermatan ditentukan dengan dua cara yaitu metode simulasi (spiked-placebo
recovery) atau metode penambahan baku (standard addition method). Dalam metode
simulasi, sejumlah analit bahan murni (senyawa pembanding kimia CRM atau SRM)
ditambahkan ke dalam campuran bahan pembawa sediaan farmasi (plasebo) lalu campuran
tersebut dianalisis dan hasilnya dibandingkan dengan kadar analit yang ditambahkan (kadar
yang sebenarnya). Selisih kedua hasil dibandingkan dengan kadar yang sebenarnya (hasil
yang diharapkan). Metode adisi dapat dilakukan dengan menambahkan sejumlah analit
dengan konsentrasi tertentu pada sampel yang diperiksa, lalu dianalisis dengan metode
tersebut. Persen perolehan kembali ditentukan dengan menentukan berapa persen analit
yang ditambahkan tadi dapat ditemukan. Adapun rentang nilai kecermatan (akurasi) yang
diperbolehkan yaitu sebagai berikut :

[Sumber : Harmita, 2004]

B. Presisi

Keseksamaan adalah ukuran yang menunjukkan derajat kesesuaian antara hasil


uji individual, diukur melalu penyebaran hasil individual dari rata-rata jika prosedur
diterapkan secara berulang pada sampel-sampel yang diambil dari campuran yang
homogen. Keseksamaan diukur sebagai simpangan baku atau simpangan baku relatif
(koefisien variasi). Keseksamaan dapat dinyatakan sebagai keterulangan (repeatability)
atau ketertiruan (reproducibility) (Harmita, 2004).
Reapitibility (keterulangan) adalah keseksamaan metode jika dilakukan berulang
kali oleh analis yang sama pada kondisi sama dalam interval waktu yang pendek.
Repeatibility dinilai melalui pelaksanaan penetapan terpisah lengkap terhadap sampel-
sampel identik yang terpisah lengkap terhadap sampel-sampel identik yang terpisah
dari batch yang sama, jadi memberikan ukuran keseksamaan pada kondisi yang normal.

Reproducibility (ketertiruan) adalah keseksamaan metode jika dikerjakan pada


kondisi yang berbeda. Biasanya analisis dilakukan pada laboratorium-laboratorium yang
berbeda menggunakan peralatan, pereaksi, pelarut dan analis yang berbeda pula.
Analisis dilakukan terhadap sampel-sampel yang diduga identik yang dicuplik dari batch
yang sama. Reproducibility dapat juga dilakukan dalam laboratorium yang sama dengan
menggunakan peralatan, pereaksi dan analis yang berbeda.

[Sumber : Harmita, 2004]

C. Selektifitas (spesifisitas)

Selektivitas atau spesifisitas suatu metode adalah kemampuannya yang hanya


mengukur zat tertentu saja secara cermat dan seksama dengan adanya komponen lain yang
mungkin ada dalam matriks sampel. Selektivitas seringkali dapat dinyata- kan sebagai
derajat penyimpangan (degree of bias) metode yang dilakukan terhadap sampel yang
mengandung bahan yang ditambahkan berupa cemaran, hasil urai, senyawa sejenis,
senyawa asing lainnya, dan dibandingkan terhadap hasil analisis sampel yang tidak
mengandung bahan lain yang ditambahkan.
Penentuan spesifisitas metode ditentukan dengan membandingkan hasil analisis
sampel yang mengandung cemaran, hasil urai, senyawa sejenis, senyawa asing lainnya atau
pembawa plasebo dengan hasil analisis sampel tanpa penambahan bahan-bahan tadi.
Penyimpangan hasil jika ada merupakan selisih dari hasil uji keduanya. Jika cemaran dan
hasil urai tidak dapat diidentifikasi atau tidak dapat diperoleh, maka selektivitas dapat
ditunjukkan dengan cara menganalisis sampel yang mengandung cemaran atau hasil uji urai
dengan metode yang hendak diuji lalu dibandingkan dengan metode lain untuk pengujian
kemurnian seperti kromatografi, analisis kelarutan fase, dan Differential Scanning
Calorimetry. Derajat kesesuaian kedua hasil analisis tersebut merupakan ukuran selektivitas.
Pada metode analisis yang melibatkan kromatografi, selektivitas ditentukan melalui
perhitungan daya resolusinya (Rs) (Harmita, 2004).
Hasil kromatogram larutan standar dan sampel harus menunjukkan waktu retensi
yang sama dan pada daerah sekitar waktu retensi larutan tersebut tidak boleh ada
gangguan yang dapat dilihat dari kromatogram larutan blanko.

D. Linearitas dan Rentang

Linearitas adalah kemampuan metode analisis yang memberikan respon yang secara
langsung atau dengan bantuan transformasi yang baik, proporsional terhadap konsentrasi
analit dalam sampel. Rentang metode adalah pernyataan batas terendah dan tertinggi
analit yang sudah ditunjukkan dapat ditetapkan dengan kecermatan, keseksamaan, dan
linearitas yang dapat diterima.

Dalam menentukan linearitas biasanya dinyatakan dalam istilah variansi sekitar arah
garis regresi yang dihitung berdasarkan persamaan matematik data yang diperoleh dari
hasil uji analit dalam sampel dengan berbagai konsentrasi analit. Perlakuan matematik
dalam pengujian linearitas adalah melalui persamaan garis lurus dengan metode kuadrat
terkecil antara hasil analisis terhadap konsentrasi analit. Dalam beberapa kasus, untuk
memperoleh hubungan proporsional antara hasil pengukuran dengan konsentrasi analit,
data yang diperoleh diolah melalui transformasi matematik dulu sebelum dibuat analisis
regresinya.
Dalam praktek, digunakan satu seri larutan yang berbeda konsentrasiya
antara 50 – 150% kadar analit dan sampel. Di dalam pustaka, sering ditemukan
rentang konsentrasi yang digunakan antara 0 – 200%. Jumlah sampel yang dianalisis
sekurang-kurangnya delapan buah sampel blanko. Sebagai parameter adanya hubungan
linear digunakan koefisien korelasi r pada analisis regresi Y = a + bX. Hubungan linear yang
ideal dicapai jika nilai b + 0 dan r = +1 atau -1 bergantung pada arah garis. Sedangkan nilai
a menunjukkan kepekaan analisis terutama instrumen yang digunakan.

E. Batas Deteksi dan Batas Kuantitasi

Batas deteksi adalah jumlah terkecil analit dalam sampel yang dapat dideteksi yang
masih memberikan respon signifikan dibandingkan dengan blanko. Batas deteksi
merupakan parameter uji batas. Batas kuantitasi merupakan parameter pada analisis renik
dan diartikan sebagai kuantitas terkecil analit dalam sampel yang masih dapat memenuhi
kriteria cermat dan seksama.

Penentuan batas deteksi suatu metode berbeda-beda tergantung pada metode


analisis itu menggunakan instrumen atau tidak. Pada analisis yang tidak menggunakan
instrumen batas tersebut ditentukan dengan mendeteksi analit dalam sampel pada
pengenceran bertingkat. Pada analisis intrumen batas deteksi dapat dihitung dengan
mengukur respon blanko beberapa kali lalu dihitung simpangan baku respon blanko.

Batas deteksi dan kuantitasi dapat dihitung secara statistik melalui garis regresi linier
dari kurva kalibrasi. Nilai pengukuran akan sama dengan nilai b pada persamaan garis linier
y = a + bx, sedangkan simpangan baku blanko sama dengan simpangan baku residual (Sy/x).
Berikut ini merupakan rumus perhitungan untuk mendapatkan nilai batas deteksi dan batas
kuantitasi

Batas deteksi (LOD) =

Keterangan :

Q = LOD atau LOQ


Batas kuantitasi (LOQ) =
Sy/x = Simpangan baku relatif

SI = Slope (nilai slope dari


persamaan regresi linear
yang diperoleh)
VALIDASI PEMBERSIHAN
Validasi Pembersihan adalah suatu tindakan yang bertujuan untuk menjamin kebersihan
mesin yang digunakan. Pada proses pembuatan injeksi Eszolam® validasi pembersihan
direncanakan pada mesin mixer (Badan Pengawas Obat dan Makanan RI, 2013). Tujuan dari
validasi pembersihan adalah sebagai berikut :
1. Untuk membuat bukti tertulis terkait efektivitas pembersihan dari prosedur
pembersihan yang sudah ada dalam mencapai batas residu yang telah ditetapkan.
2. Untuk membuktikan bahwa prosedur pembersihan tersebut dapat diterapkan secara
konsisten dan akan memberikan hasil yang sama.
Untuk membuktikan dan mendokumentasikan bahwa prosedur pembersihan mesin
mixer yang digunakan dalam pencampuran injeksi Eszolam®, telah efektif dalam mengurangi
residu serta cemaran mikroba hingga batas yang ditetapkan.
PROTAP VALIDASI PROSEDUR PEMBERSIHAN
PT. ESFARMA LABORATORIES

No. Dokumen : ............... Halaman : 1 dari 11


PROSEDUR TETAP
VALIDASI PROSEDUR PEMBERSIHAN

Bagian Nama Tanda Tangan Tanggal


Pemastian Mutu

Diperiksa oleh :
Supervisor Nama Tanda Tangan Tanggal
Pengawasan Mutu

Pemastian Mutu

Produksi

Teknik

Disetujui oleh :
Supervisor Nama Tanda Tangan Tanggal
Pengawasan Mutu

Teknik

Produksi

Pemastian Mutu

Distribusi Dokumen :
Asli : Kepala Bagian Pemastian Mutu
Kopi No.1 : Laboratorium Pengujian Mikrobiologi
Kopi No.2 : Laboratorium Fisika & Kimia
Kopi No.3 : Departemen Produksi
Kopi No.4 : Departemen Teknik
PT. ESFARMA LABORATORIES

No. Dokumen : ............... Halaman : 2 dari 11


PROSEDUR TETAP
VALIDASI PROSEDUR PEMBERSIHAN

1. TUJUAN
Menyediakan bukti bahwa prosedur yang ditetapkan untuk membersihkan suatu
peralatan pengolahan, hingga pengemasan primer mampu membersihkan sisa bahan
aktif obat dan deterjen yang digunakan untuk proses pencucian dan juga dapat
mengendalikan cemaran mikroba pada tingkat yang dapat diterima.

2. RUANG LINGKUP
Protap ini berlaku untuk prosedur peralatanpengolahandan pengemasan primeryang
dioperasikan di pabrik PT. ESFARMA Laboratories ini

3. TANGGUNG JAWAB
3.1. Supervisor Produksi
3.1.1. Memberikan pelatihan prosedur pembersihan peralatan kepada operator.
3.1.2. Menjamin bahwa peralatan dibersihkan sesuai prosedur yang telah ditetapkan
dan disetujui.
3.1.3. Mengoordinasikan jadwal aktivitas validasi prosedur pembersihannya setelah
pemakaian produksi atau pengemasan produk yang dijadikan obyek penanda.
3.2. Supervisor Laboratorium Pengawasan Mutu
3.2.1. Memastikan tersedianya prosedur analisis tervalidasi
3.2.2. Memberikan pelatihan kepada analis yang ditugaskan
3.2.3. Memberikan tugas pengambilan dan melakukan pengujian contoh dilakukan
oleh oleh analis yang terlatih untuk pengujian fisika, kimia maupun
mikrobiologi untuk cemaran mikroba.
3.2.4. Menyiapkan laporan hasil pengujian bersama bagian Pemastian Mutu.
3.3. Supervisor Pemastian Mutu
Memantau jadwal sesuai matriks Kajian Risiko untuk menentukan penanda cemaran
sisa bahan aktif obat.
PT. ESFARMA LABORATORIES

No. Dokumen : ............... PROSEDUR TETAP Halaman : 3 dari 11


VALIDASI PROSEDUR PEMBERSIHAN

3.3.1. Menyiapkan Protokol dan Laporan Validasi Prosedur Pembersihan bersama


bagian Produksi dan Teknik.
3.4. Supervisor Teknik
Memberikan bantuan dalam menyiapkan perhitungan total luas permukaan peralatan
yang kontak langsung dengan produk yang mengandung bahan aktif obat yang
diperlukan untuk pembuatan protokol dan laporan.

4. PROSEDUR
4.1. Prinsip
Tersedianya prosedur pembersihan yang efektif untuk membersihkan peralatan
pengolahan hingga pengemasan primer adalah penting untuk mencegah risiko
kontaminasi silang terhadap produk berikutnya yang diproduksi di peralatan yang
sama.
Kontaminasi dapat bersumber dari :

 bahan aktif obat dari produk sebelumnya


 bahan pembersih/deterjen
 mikroba dari lingkungan
 bahan lain (debu, pelumas)
Pembersihan dilakukan setelah pembuatan ataupun pengemasan suatu produk. Hasil
pembersihan efektif akan menghilangkan sisa cemaran bahan aktif obat sisa deterjen
maupun tingkat cemaran mikroba bila mengikuti prosedur yang telah divalidasi.
PT. ESFARMA LABORATORIES

PROSEDUR TETAP
VALIDASI PROSEDUR PEMBERSIHAN
No. Dokumen : ............... Halaman : 4 dari 11

Setelah zat penanda (marker) ditetapkan sesuai tingkat kelarutan maupun


toksisitasnya, maka prosedur penetapan kadar residu disiapkan dan divalidasi.
Pengamatan dan pengujian dilakukan terhadap :

 Pengamatan secara visual kebersihan permukaan alat yang kontak langsung


dengan produk
 Kualitas air bilasan akhir
 Residu yang diambil secara usap dan/atau bilas
 Cemaran mikroba pada permukaan alat yang kontak dengan produk.
4.2. Metode Pengambilan Sampel
a. Cara Usap
Area sampel secara usap ditentukan secara seksama, sehingga dapat mewakili
seluruh permukaan alat.
Pengambilan sampel dengan cara usap menggunakan batang usap yang dibasahi
pelarut secara langsung dapat menyerap residu dari permukaan alat.
Jenis pelarut yang digunakan tergantung dari sifat fisik dan kimia residu. Pelarut
yang sering digunakan antara lain adalah air, etanol dan heksan.
Sebelum mengambil sampel secara usap lakukan uji perolehan kembali
(recovery) dengan larutan yang telah diketahui kadarnya yang dikeringkan pada
sebidang area seluas yaitu (5 x 5) cm2, kemudian setelah diambil secara usap
periksa menggunakan metode analisis yang ditetapkan.

b. Cara Bilas
Untuk memeroleh sampel bilasan (rinse sample) gunakan pelarut yang diketahui
jumlahnya.
Pelarut untuk sampel bilasan dapat digunakan pelarut organik seperti etanol atau
Air Murni.

PROSEDUR TETAP
PT. ESFARMA LABORATORIES
VALIDASI PROSEDUR PEMBERSIHAN

No. Dokumen : ............... Halaman : 5 dari 11

Kelebihan dari metode ini adalah bila dikerjakan dengan benar, hasil
pengujiannya mencerminkan kondisi seluruh permukaan alat. Kekurangannya
adalah ada kemungkinan tidak seluruh bahan larut dalam pelarut yang
digunakan sehingga tidak terdeteksi seluruhnya.

Recovery minimum 80%.

4.3. Penetapan Kadar Cemaran Bahan Aktif Obat


Dalam rangka mengevaluasi prosedur pembersihan, penting untuk menetapkan
tingkat cemaran bahan aktif obat yang dapat diterima.
Total cemaran pada peralatan dapat dihitung berdasarkan hasil usap atau bilas yang
mewakili seluruh permukaan.
Pendekatan skenario terburuk :
Perhitungan cemaran dilakukan secara terpisah untuk setiap alat yang dipakai dalam
proses pengolahan produk hingga pengemasan primer. Tingkat cemaran bahan aktif
obat dihitung berdasarkan luas permukaan alat yang kontak dengan produk dan
ukuran bets terkecil yang pada proses berikutnya setelah proses pembersihan alat.

4.4. Penetapan Cemaran Mikroba


Efektifitas prosedur pembersihan untuk mengendalikan tingkat cemaran mikroba
dengan menguji kebersihan permukaan setelah proses pembersihan alat dan
pembilasan akhir.
Cemaran mikroba diperiksa setelah proses pencucian maupun pada akhir penetapan
lamanya status “bersih”.
Sampel untuk pengujian cemaran mikroba diambil dengan cara usap, rodac plates
ataupun dari air bilasan akhir.
PROSEDUR TETAP
VALIDASI PROSEDUR PEMBERSIHAN
PT. ESFARMA LABORATORIES

No. Dokumen : ............... Halaman : 6 dari 11

4.5. Kriteria Keberterimaan


Kriteria keberterimaan ditetapkan secara rasional berdasarkan risiko terbawanya
sisa bahan aktif obat ke produk lain berikutnya serta risiko cemaran mikroba.
a. Kebersihan secara visual
Kriteria: tidak tampak sisa pengotor di permukaan peralatan setelah
pembersihan yang mungkin mencemari produk berikutnya.
b. Tingkat cemaran bahan aktif obat
Bila lebih dari satu produk diproses dengan peralatan yang sama, Batas
ditetapkan sebagai Maximum Allowable Carryover (MACO) untuk penetapan
residu bahan aktif obat.

Penetapan Batas Cemaran


Batas paling ketat diambil berdasarkan ketentuan :
1. Dosis terapetik harian
Bila dosis perhari dari produk yang dibuat berikutnya dan produk yang
dibuat sebelum pencucian alat diketahui, maka perhitungan MACO
diperhitungkan sebagai bagian dari Minimum Single Dose (MSD) dari
produk (X) yang akan dihilangkan dalam Maximum Daily Dose (MDD) dari
produk berikutnya (Y):
1 MSD ( X ) ×106 mg
MACO T =
SF MDD ( Y ) kg

MACOT : Maximum Allowable Carry Over dihitung pada dosis


terapetik
(mg/kg)
MSD : Minimum Single Dose (MSD) dari produk (X) yang harus
dihilangkan
MDD : Maximum daily Dose (MDD) dari produk berikutnya (Y) x
berat unit dosis dalam mg
SF : Safety Factor (SF), sebagai penetapan batas keamanan yang
tepat (lihat tabel di bawah)
106 : Faktor konversi (mgkg)

Bentuk Sediaan Safety Factor


Topikal PROSEDUR TETAP 10 – 100
Oral
VALIDASI PROSEDUR PEMBERSIHAN 100 – 1.000
Injeksi/Ophthalmic/Inhalasi 1.000 – 10.000
PT. ESFARMA LABORATORIES

No. Dokumen : ............... Halaman : 7 dari 11

2. Data toksisitas
Catatan Umum: menghasilkan angka carryover yang sangat tinggi dan tidak
dapat diterima, MACO dibatasi pada 1000 mg/kg.
Data toksisitas dapat digunakan untuk menghitung MACO jika dosis terapetik
tidak tersedia (misal untuk bahan antara atau prekursor).
Dihitung dengan persamaan berikut :
1 MSD ( X ) ×106 mg
MACO T =
SF MDD ( Y ) kg
1
ADI= × NOEL(mg)
SF

ADI : Acceptable Daily Intake dari produk (X) yang akan dihilangkan (mg)
NOEL : No Observable Effect Level (mg)

3. Batas Umum 10 ppm


Secara umum, tidak lebih dari 10 mg/kg (= 10 ppm) zat penanda
(marker)yang harus dibersihkan dari produk sebelumnya.

4. Batas Visual
Batas visual ditetapkan 100 μg/cm2

5. Deterjen
Gunakan deterjen dengan komposisi yang diketahui. Bila tidak diketahui,
deterjen food grade dipilih yang diketahui tingkat toksisitasnya. Batas
residu deterjen adalah sebagai berikut:
 Jika LD50 dari deterjen diketahui dan maximum daily dose dari
produk berikutnya tersedia, MACO dapat dihitung dengan
perhitungan NOEL dan ADI seperti penjelasan pada butir 2 di atas
(data toksisitas).
 Jika tidak ada data untuk maximum daily dose dari produk
berikutnya,PROSEDUR
MACO dari
TETAPdeterjen food grade dibatasi menjadi
10mg/kg (produksi
VALIDASI PROSEDURproduk jadi dan API tanpa tahap pemurnian
PEMBERSIHAN
selanjutnya) atau 100 mg/kg (produksi API)
 Batas residu untuk deterjen dapat juga ditetapkan dengan cara
TOC
PT. ESFARMA LABORATORIES

No. Dokumen : ............... Halaman : 8 dari 11

c. Batas Cemaran Mikroba (MAML : Maximum Allowable Microbial Limits)


Batas Cemaran Mikroba dihitung dengan mengacu pada ukuran Contoh seluas
25 cm². Batas berikut dipakai sebagai acuan :
Produk Cawan Kontak atau Cara Usap Air Bilasan
Oral Secara umum : Tidak melewati batas
a. ≤ 10% dari batas mikroba tertentu kualitas air yang
dari produk berikutnya, dihitung digunakan untuk
untuk ukuran bets minimum dan pembilasan (air murni)
total luas permukaan dari alat
(MAML, lihat 6.3)
b. Namun dalam kasus jika lebih
dari :
 Total viable aerobic counts : ≤
50 cfu/25 cm2
 Jamur & Kapang : ≤ 10 cfu/25
cm2
 Mikroorganisme tertentu :
tidak ada E. Coli, Salmonella,
S. Aureus, P. aeruginosa

5. PELAKSANAAN
a. Validasi pembersihan dilakukan sebanyak tiga kali ditentukan pada rencana
induk validasi pembersihan dan mengikuti protokol.
b. Lakukan pencatatan dan penentuan terhadap beberapa waktu tunggu/hold time
seperti :
I. Waktu tunggu kotor (dirty hold time) adalah waktu tunggu mesin
dibiarkan dalam keadan kotor
II. Waktu tunggu bersih (clean hold time) adalah waktu keabsahan dari
status bersih. Waktu mulai mesin dalam keadaan bersih sampai waktu
PROSEDUR TETAP
pembersihan selanjutnya..
VALIDASI PROSEDUR PEMBERSIHAN

PT. ESFARMA LABORATORIES

No. Dokumen : ............... Halaman : 9 dari 11

6. PROTOKOL VALIDASI PROSEDUR PEMBERSIHAN


Protokol validasi memuat paling sedikit :

 Tujuan,
 Ruang lingkup,
 Kriteria keberterimaan,
 Metode analisis yang tervalidasi,
 Metode pengambilan sampel dan pengujian :
1. Cara Usap
a. Bersihkan kapas usap dengan merendam dalam metanol/pelarut
sesuai validasi metode selama 5 menit, sonifikasi dan peras.
b. Pada saat pengambilan sampel, basahkan kapas usap dalam
metanol/pelarut sesuai validasi, peras kelebihan pelarut dengan
menekan dibibir bagian dalam wadah.
c. Sampel diambil di area kritis sesuai protokol.
 Letakkan bingkai SS 5 x 5 cm di area yang akan diusap.
 Usap luas area yang ditentukan sesuai arah berikut :
PROSEDUR TETAP
VALIDASI PROSEDUR PEMBERSIHAN

 Masukkan kembali kapas usap ke dalam tabung bersih, tutup.


d. Sampel di uji dengan metode analisis yang telah divalidasi.

PT. ESFARMA LABORATORIES

No. Dokumen : ............... Halaman : 10 dari 11

2. Cara Bilas
Sampel air bilasan :

 Kumpulkan 500 ml air bilasan terakhir dan 500 ml secara aseptis


untuk uji cemaran mikroba.
 Ambil juga sampel Air Murni yang digunakan untuk membilas
sebagai pembanding.
Air bilasan diuji terhadap parameter pH, konduktivitas, logam berat,
nitrat, TOC, cemaran mikroba dan dibandingkan dengan kualitas air
murni yang digunakan dalam pembilasan.

3. Cemaran Mikroba di permukaan alat


Pemakaian Rodac plates berisi media yang sesuai (misal SBDC) atau
teknik usap yang direkomendasikan untuk mengevaluasi tingkat cemaran
mikroba.

7. LAPORAN VALIDASI PROSEDUR PEMBERSIHAN


Laporan Validasi memuat:

 Hasil pengujian yang dilaksanakan sesuai protokol.


 Evaluasi dan perbandingan terhadap hasil uji yang diharapkan dari kriteria
keberterimaan PROSEDUR TETAP
VALIDASI PROSEDUR PEMBERSIHAN
 Evaluasi terhadap adanya penyimpangan dari protokol serta tindakan
koreksi yang diambil
 Daftar referensi bila diperlukan.
 Laporan dievaluasi dan disetujui oleh Manajer Produksi, Teknik dan
Pemastian Mutu.

PT. ESFARMA LABORATORIES

No. Dokumen : ............... Halaman : 11 dari 11

8. PENGENDALIAN PERUBAHAN
Setiap perubahan prosedur pembersihan pencucian alat dikelola melalui mekanisme
perubahan terkendali

9. RIWAYAT PERUBAHAN
Versi No. Tanggal Berlaku Alasan
01 xxxxxxxxxx ................................... Yang pertama
02 yyyyyyyyyy ................................... Tambahan : .............................
UJI BIOEKIVALENSI
A. Bioavaibilitas dan Bioekivalensi
Obat innovator atau obat pembanding adalah obat yang digunakan sebagai pembanding
dalam uji ekivalensi. Pembuktian ekivalensi suatu obat copy dengan obat inovator dilakukan
dengan cara membandingkan profil kadar obat dalam darah atau urin dengan subjek
manusia.
Bioavaibilitas adalah fraksi obat yang diberikan yang dapat mencapai sistemik. Terdapat
dua jenis bioavaibilitas, yaitu bioavaibilitas absolut dan bioavaibilitas relatif. Bioavaibilitas
absolut adalah perbandingan dari bioavaibilitas zat aktif melalui pemberian non IV dengan
pemberian melalui IV. Bioavaibilitas relative mengukur bioavaibilitas dari suatu formula obat
copy dibandingkan dengan formula obat innovator dengan rute pemberian non IV. Dua
produk dikatakan ekivalen jika mempunyai ekivalensi farmasetik atau alternatif farmasetik,
atau pada pemberian dosis moral yang sama menghasilkan efikasi klinik dan keamanan yang
sebanding.
Terdapat beberapa faktor yang dapat mempengaruhi biavaibilitas, diantaranya adalah
sifat fisik obat (hidrofobisitas, kelarutan, pKa), formula yang digunakan (lepas lambat atau
cepat, lepas tunda, lepas diperanjang), laju pengosongan lambung, fungsi saluran
pencernaan (motilitas usus), protein transporter, metabolisme lintas pertama, dan penyakit
yang dialami.
Uji bioekivalensi adalah uji bioavaibilitas komparatif yang dirancang untuk menunjukan
bioekivalensi antar produk uji dengan produk innovator. Bioavaibilitas dibandingkan
berdasarkan presentase dan kecepatan zat aktif dalam suatu produk obat yang mencapai
atau tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam keadaan aktif. obat yang dalam bentuk aktif,
diukur kadarnya dalam darah terhadap waktu dan eksresinya diukur melalui urin.

B. Alur Uji Bioekivalensi


Persetujuan Pelaksanaan Uji Bioekivalensi (PPUB) adalah surat persetujuan uji
bioekivalensi yang dikeluarkan oleh Kepala Badan POM. Pendaftar sebelum mendaftarkan
diri untuk mendapatkan surat persetujuan uji bioekivalensi (PPUB) harus terlebih dahulu
memilih lab uji BE sebagai sponsor. Lab uji BE yang akan meyusun protokol uji BE dan
mengajukannya kepada BPOM. Alur tata cara permohonan uji bioekivalensi dapat dilihat
pada Gambar 1.1.

Gambar 1.1 Bagan alur permohonan PPUB


Setelah protokol uji BE dibuat, lab uji BE dapat mengajukan kepada Badan POM. Kepala
Badan POM dapat meminta tanggapan dari Tim Penasehat Uji Klinik Nasional terhadap
persetujuan dari Komisi Ilmiah dan Komisi Etik Institusi untuk pelaksanaan uji bioekivalensi.
Kepala Badan POM akan memberikan PPUB kepada sponsor dalam kurun waktu 10 hari
kerja terhitung sejak tanggal diterima pengajuan pelaksanaan uji klinik. PPUB tersebut
berlaku selama 2 tahun sejak tanggal persetujuan.
Komisi Etik adalah suatu badan independen (suatu dewan penilai atau suatu komisi,
institusional, regional, nasional, atau supranasional), yang terdiri dari profesional
medik/ilmiah dan anggota nonmedik/ non- ilmiah, yang bertanggung jawab untuk menjamin
perlindungan hak, keamanan, dan kesejahteraan subyek uji klinik dan untuk memastikan
terlaksananya perlindungan itu, antara lain dengan mengkaji dan menyetujui/memberikan
pendapat yang mendukung terhadap protokol uji klinik, kelayakan para peneliti, fasilitas,
cara dan bahan yang digunakan untuk memperoleh dan mendokumentasikan persetujuan
setelah penjelasan dari subyek uji klinik tersebut. Komisi ilmiah adalah suatu badan
independen yang terdiri dari para tenaga kesehatan yang bertanggung jawab melakukan
kajian aspek ilmiah termasuk manfaat yang diharapkan terhadap dokumen uji klinik.
Dokumen yang diperlukan untuk mendapatkan PPUB, diantaranya adalah surat
pengantar permohonan PPUB, protocol uji BE, informed consent form, form UB-1, CoA obat
uji dan zat aktif, sertifikat CPOB, formula dan pembuatan obat uji, informasi besar bets obat
uji, profil disolusi obat uji, copy kemasan obat komparator, kadar zat aktif dalam obat
komparator, persetujuan SAS untuk obat impor, sertifikasi akreditasi lab uji BE, sertifikasi
akreditasi lab klinik untuk skrining, CoA baku pembanding primer dan sekunder untuk
analisis sampel plasma, protocol validasi metode analisi, literatur lain terkain zat aktif.
Laboratorium bioavailablitas dan bioekivalensi terbagi menjadi dua bidang, yaitu bidang
klinis dan bagian laboratorium (bioanalisa). Bidang klinis bertanggungjawab atas skrining
subyek hingga proses sampling terlaksana, sedangkan bidang bioanalisa memiliki tanggung
jawab untuk melakukan pengembangan metode analisa sampel. Bidang bioanalisa
melakukan optimasi metode preparasi sampel hingga optimasi metode analisa. Setelah itu
akan dilakukan validasi metode bioanalisa untuk mendapatkan metode bioanalisa yang valid
yang kemudian akan digunakan untuk analisa sampel rutin. Metode analisa yang valid
diperlukan untuk menjamin keabsahan hasil uji yang diperoleh. Bagan tahapan pelaksanaan
studi BA/BE dapat dilihat pada Gambar 1.2.
Gambar 1.2 Tahapan pelaksanaan studi BA/BE
C. Rencana Metode Uji Bioekivalensi
Uji bioekivalensi (BE) dilakukan dengan cara membandingkan profil kadar obat dalam
darah antara produk-produk yang dibandingkan pada subyek manusia sehingga desain dan
pelaksanaan harus mengikuti Pedoman Cara Uji klinik yang Baik (CUKB) termasuk harus lolos
kaji etik dan mendapatkan persetujuan pelaksanaan uji bioekivalensi (PPUB) sebelum studi
dimulai.
1. Kaji Etik
Protokol untuk uji ini telah disetujui oleh Komite Etik NIHRD, Departemen
Kesehatan Indonesia dan persetujuan pelaksanaan uji bioekivalensi (PPUB) serta
persetujuan tertulis diperoleh dari setiap subjek sebelum memulai pengujian
2. Subyek
Uji ini dilakukan pada 15 sukarelawan yang terdiri dari 11 pria dan 4 wanita dengan
usia antara 18-55 tahun; berat badan dalam kisaran normal (BMI 18-25 kg/m2 ).
Mereka adalah sukarelawan sehat, lebih disukai yang bukan perokok atau merokok
kurang dari 10 batang per hari, tidak mengkonsumsi alkohol, tidak kontraindikasi atau
hipersensitif terhadap haloperidol decanoate, tidak mendonorkan darahnya dalam 3
bulan terakhir, tidak mengkonsumsi obat apapun dalam 14 hari terakhir sampai uji obat
dimulai, tidak mengikuti uji obat dalam kurun waktu 4 minggu terakhir untuk
menghindari efek obat yang lama tereliminasi didarah. Pemeriksaan medis dari subyek
penelitian dilakukan dalam 14 hari sebelum hari pemberian dosis pertama. Penilaian
meliputi: pemeriksaan fisik; rekaman tanda-tanda vital (tekanan darah, denyut nadi,
laju pernapasan, dan suhu), elektrokardiografi, riwayat penyakit dan penilaian
laboratorium tentang hematologi rutin (hemoglobin, hematokrit, jumlah eritrosit, serta
jumlah trombosit dan leukosit); penentuan fungsi hati (kadar serum alkali fosfatase,
alanin aminotransferase, aspartat aminotransferase, dan bilirubin total) dan fungsi
ginjal (kreatinin dan urea serum); gula darah; urinalisasi; uji serologi terhadap hepatitis
B (HBsAg) dan hepatitis C virus (anti-HCV) dan human immunodeficiency virus (anti-HIV)
negatif.
3. Produk obat Pembanding dan Produk obat uji
Produk obat pembanding yang digunakan telah diberi izin pemasaran di Indonesia
dan telah disetujui oleh Badan POM yaitu Versed® injeksi 5 mg/5ml (Hospira Inc)
dengan no bets 0912181. Produk obat uji yang digunakan yaitu Eszolam® injeksi
5mg/5ml (Esfarma Laboratories, indonesia) yang diambil dari bets skala industri dengan
nomor bets 0509191 telah dibuat sesuai dengan Cara Pembuatan Obat yang baik
(CPOB), dan catatan bets nya telah dilaporkan. Obat-obatan diberikan secara
intramuscular/intravena
4. Metode
a. Studi menggunakan desain menyilang 2-way crossover (2 periode untuk
pemberian 2 produk obat pada setiap subyek).
b. Periode I : subyek diacak, 8 orang mendapat Versed® dan 7 orang Eszolam®.
Periode II : subyek disilang, yang mendapat Versed® pada periode I, diberikan
Eszolam® sedangkan yang mendapatkan Eszolam® pada periode I, diberikan
Versed® pada periode II. Tidak ada periode washout antara periode I dan II.
c. Relawan diberikan empat suntikan dari Versed® dan empat suntikan dari
Eszolam® diberikan secara intramuscular pada otot gluteal sebanyak masing-
masing 5 ml dengan jarum 50 mm setiap tiga minggu.
d. Setelah injeksi keempat setiap pemberian obat (ketika tercapai kadar steady-
state) pengamatan konsentrasi-waktu dari Midazolam hidroklorida selama
interval dosis 21 hari.
e. Sampel darah dikumpulkan pada hari ke 0 (sebelum injeksi) dan pada hari 1, 2,
3, 7, 14 dan 21 setelah injeksi.
f. Sampel di sentrifugasi untuk memperoleh serum dan disimpan di - 20ºC sampai
akan dianalisis.
g. Analisis kadar serum menggunakan metode HPLC.

5. Analisis Data
Tujuan utama penilaian bioekivalensi adalah untuk menghitung perbedaan
bioavailabilitas antara produk uji dan produk pembanding, dan untuk menunjukkan
bahwa tidak ada perbedaan yang bermakna secara klinik. Jika pada t 0 ditemukan obat
dengan kadar ≤5%Cmax, maka data dari subyek ini dapat dimasukkan dalam analisis tanpa
penyesuaian. Tetapi jika C0 ini > 5%Cmax maka subyek ini harus dikeluarkan dari analisis.
Jika subyek muntah pada atau sebelum 2 x median tmax, pada studi BE untuk produk
lepas cepat, maka data subyek ini harus dikeluarkan dari analisis. Pada studi BE untuk
produk lepas lambat, data subyek yang muntah kapan saja harus dikeluarkan. Observasi
yang merupakan outliers tidak boleh dibuang jika tidak ada alasan yang kuat bahwa
telah terjadi kesalahan teknis. Analisis data harus dilakukan dengan dan tanpa nilai -
nilai tersebut dan harus dikaji dampaknya terhadap kesimpulan studi, harus dicari
penjelasan medis atau farmakokinetik untuk observasi demikian. Produk uji (test = T)
dan produk pembanding (reference = R) dikatakan bioekivalen jika :
a. Rasio nilai rata-rata geometrik (AUC) T/(AUC)R=1.00 dengan 90% CI = 80-125%.
Untuk obat- obat dengan indeks terapi yang sempit, intervalini mungkin perlu
dipersempit (90-111%). Interval yang lebih lebar mungkin dapat diterima jika
didasari pertimbangan klinik yang jelas
b. Rasio nilai rata-rata geometrik (C max)T(Cmax) juga= 1.00 dengan 90% CI = 80-125%.
Oleh karena Cmax, lebih bervariasi dibanding AUC, maka interval yang lebih lebar
mungkin cocok. Interval ini harus ditetapkan sebelumnya, misal 75-133% atau
70-143%, dan harus diberikan alasan dengan mempertimbangkan efikasi dan
keamanannya/ terutama bagi penderita yang berganti-ganti produk.
c. Perbandingan tmax dilakukan hanya jika ada claim yang relevan secara klinik
mengenai pelepasan atau kerja yang cepat atau adanya tanda-tanda yang
berhubungan dengan efek samping obat, 90% CI dari perbedaan tmax harus
terletak dalam interval yang relevan secara klinik
Catatan : Nilai confidence interval (CI) tidak boleh dibulatkan; jadi untuk CI 80-
125, nilainya harus minimal 80,00 dan tidak lebih dari 125,00
D. Laporan Hasil Studi
Laporan studi BE harus mencantumkan :
1. Nama dan afiliasi serta tandatangan para peneliti, tempat studi, dan waktu
pelaksanaan studi.
2. Dokumentasi bahwa pelaksanaan studi sesuai dengan prinsip Cara Uji Klinik yang
Baik (CUKB), termasuk surat persetujuan Komisi Etik setempat, dan informed
consent yang ditandatangani oleh setiap subyek penelitian.
3. Nama, nomor bets dan komposisi produk obat uji; spesifikasi obat jadi dalam
bentuk sertifikat analisis dan hasil uji disolusi terbanding; pernyataan sponsor
bahwa produk obat uji identik dengan produk yang didaftarkan untuk izin
pemasaran.
4. Nama, nomor bets dan tanggal kadaluarsa produk pembanding.
5. Validasi metode pengukuran plasma/urin mencakup seluruh kisaran kadar yang
diukur dalam spesimen; contoh kromatogram atau data kasar lainnya.
6. Data kadar obat dalam plasma/urin vs waktu dari masing- masing subyek disertai
statistik deskriptifnya (rata-rata, median, SD, minimum dan maksimum).
7. Kurva kadar obat dalam plasma/urin vs waktu dari masing-masing subyek, dalam
skala biasa (arithmetic) maupun skala logaritmik (ln).
8. Cara menghitung AUC0-t ; AUC0-8 ; ke, t1/2.
9. Nilai parameter bioavailabilitas dari masing-masing subyek disertai statistik
deskriptifnya.
10. Yang dibuang disertai alasannya.
11. Data dari subyek yang dropout dan mengundurkan diri.
12. Analisis statistik (yang cukup rinci agar dapat diulang jika perlu) dan cara
perhitungannya, termasuk 90% CI.
13. Kesimpulan studi.
RANCANGAN UJI BIOEKIVALENSI IN VIVO ESZOLAM®
Produk Referensi Eszolam®
Parameter Kualifikasi
Subjek
Umur 18 – 55 tahun
BMI 18 – 25 kg/m2
Jenis Kelamin Pria dan Wanita
Sehat  Bukan Perokok atau merokok < 10 batang perhari
 Tidak mengkonsumsi alkohol atau penyalahgunaan
obat
 Tidak kontraindikasi atau hipersensitifitas terhadap
obat yang diuji
 Tidak mengikuti uji obat lain dalam kurun waktu 4
minggu terakhir
 Pemeriksaan medis meliputi: pemeriksaan fisik;
rekaman tanda-tanda vital, elektrokardiografi,
riwayat penyakit dan penilaian laboratorium tentang
hematologi rutin, fungsi hati, fungsi ginjal, glukosa
darah, urinalisis normal
 Uji serologi terhadap hepatitis B, hepatitis C virus dan
HIV negatif.
Konsumsi Tidak mengkonsumsi obat lain / suplemen apapun dalam
14 hari terakhir sampai uji obat dimulai
Jumlah Subyek 15 sukarelawan (11 pria dan 4 wanita)
Periode I : 8 orang mendapat Eszolam®dan 7 orang
Versed®
Periode II : 8 orang mendapat Versed®dan 7 orang
Eszolam®
Sampel
Jenis Sampel Serum Darah
Jumlah Sampel 5 ml
Pengambilan Sampel Pada Hari Ke 0, 1, 2, 3, 7, 14, 21
Analisis
Metode Analisis HPLC

BAGAN ALUR UJI BIOEKIVALENSI ESZOLAM®

Pengajuan Metode Uji Bioekivalensi


Ke Komite Etik

Disetujui

Persetujuan Pelaksanaan Uji


Bioekivalensi

Preparasi Subyek

Uji Bioekivalensi Periode I


REGISTRASI OBAT
A. PENGERTIAN REGISTRASI
Registrasi obat adalah prosedur pendaftaran dan evaluasi obat untuk mendapatkan
persetujuan izin edar.Izin edar merupakan bentuk persetujuan registrasi obat agar dapat
diedarkan di wilayah Indonesia.Proses registrasi ini dilakukan oleh industri farmasi yang
akan memproduksi obat tersebut ke Badan POM, dengan tembusan kepada Menteri
Kesehatan. BPOM kemudian akan melakukan penilaian dan evaluasi apakah obat tersebut
memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan. Jika obat tersebut dianggap telah memenuhi
syarat registrasi yang dinyatakan dengan diberikannya nomor registrasi, maka Menteri
Kesehatan akan mengeluarkan ijin edar, yang pada pelaksanannya dilimpahkan kepada
Badan POM. Ijin edar ini berlaku selama 5 tahun dan dapat diperpanjang.
1. Tahapan Praregistrasi
Dilakukan untuk penapisan registrasi obat, penentuan kategori registrasi, penentuan
jalur evaluasi, penentuan biaya evaluasi, dan penentuan dokumen registrasi obat.Pada
tahap ini pemohon mengisi formulir, menyerahkan bukti pembayaran biaya pra-
registrasi, dan melampirkan dokumen yang sesuai Secara umum, proses registrasi
dimulai dari tahap pra-registrasi dan kemudian dilanjutkan dengan tahap registrasi.
❖ Dokumen praregistrasiras
a. Mengisi Formulir
b. Menyerahkan bukti pembayaran biaya praregistrasi
c. Dokumen registrasi
2. Tahapan Registrasi
Permohonan praregistrasi dan registrasi diajukan pada pendaftar secara tertulis kepada
Kepala Badan dengan melampirkan dokumen praregistrasi dan dokumen registrasi :
❖ Dokumen registrasi terdiri atas:
a. Bagian I : dokumen administratif, Informasi Produk dan Label.
b. Bagian II : dokumen mutu.
c. bagian III : dokumen nonklinik.
d. bagian IV : dokumen klinik.
B. LANGKAH-LANGKAH REGISTRASI
1. Permohon preregistrasi dan registrasi mengisi formulir registrasi
2. Pendaftar yang melakukan permohonan Registrasi Obat Produksi Dalam Negeri harus
memenuhi persyaratan sebagai berikut:
 Memiliki izin Industri Farmasi. Nomor izin industri farmasi
7520/610/044/IUI/Perindustrian
 Memiliki sertifikat CPOB yang masih berlaku, sesuai dengan bentuk sediaannya.
nomor sertifikat CPOB sedian injeksi intramuscular (4495/CPOB/A/XI/2018)
3. Dokumen praregistrasi dan dokumen registrasi harus menggunakan bahasa Indonesia
atau bahasa Inggris.
4. Hasil Praregistrasi paling lama diterbitkan 40 hari.
5. Pemohon praregistrasi dan registrasi dikenakan biaya sebagai penerimaan Negara
yaitu Rp. 20.000.000.
6. Biaya harus dibayarkan paling lama 10 (sepuluh) Hari terhitung sejak tanggal Surat
Perintah Bayar-Layanan Publik (SPB-LP) diterbitkan.
7. Melakukan konfirmasi pembayaran SPB-LP dan menyerahkan dokumen praregistrasi
atau dokumen registrasi paling lama 3 (tiga) Hari terhitung sejak tanggal pembayaran.
8. Pendaftar melakukan konfirmasi pembayaran SPB-LP dan menyerahkan dokumen
praregistrasi dan dokumen registrasi.
9. Jika diperlukan tambahan data dari pendaftar, penambahan data dilakukan secara
tertulis. Jangka waktu yang ditetapkan adalah 20 hari terhitung dari surat
penambahan data diberikan maka perhitungan waktu evaluasi akan dihentikan (clock
off). Bila pendaftar telah memberikan penambahan data maka waktu evaluasi akan
dilanjutkan (clock on).
10. Terhadap pengajuan permohonan Registrasi yang telah dinyatakan memenuhi
kelengkapan dokumen, kemudian dilakukan jalur evaluasi.
11. Jalur evaluasi registrasi evaluasi major adalah 100 hari.
12. Dilakukan Evaluasi sebagaimana dimaksud merupakan penilaian terhadap
 Aspek khasiat
 Keamanan, Mutu
Evaluasi mutu dilakukan oleh Tim Penilaian Mutu (TPM). Informasi dalam
dokumen mutu harus menggunakan data sahih dan aktual, Formula sesuai
dengan Formula yang akan dipasarkan, dan proses pembuatannya telah
tervalidasi. Jika diperlukan, untuk memastikan kesahihan informasi dokumen
dilakukan pemeriksaan setempat di fasilitas pembuatan Obat (insitu).
 Informasi Produk, dan/atau Label sesuai dengan kriteria dan kategori Registrasi
Evaluasi Informasi Produk dan Label dilakukan oleh Tim Penilai Informasi Produk
dan Label untuk memastikan bahwa informasi yang tercantum pada Informasi
Produk dan Label sesuai dengan criteria. Evaluasi Informasi Produk dan Label
sebagaimana dimaksud mengacu pada: a.hasil evaluasi khasiat, keamanan, dan
mutu.

Evaluasi dilakukan terhadap data khasiat dan keamanan berdasarkan pembuktian


ilmiah dan pedoman penilaian khasiat keamanan oleh Tim Penilai Khasiat-Keamanan.
Dalam hal diperlukan klarifikasi dan/atau penjelasan teknis secara rinci terhadap
dokumen dapat meminta klarifikasi kepada pendaftar melalui dengar pendapat,.
Untuk pelaksanaan dengar pendapat kepala Badan dapat menyampaikan
pemberitahuan secara tertulis kepada Pendaftar.

13. Kepala Badan menyampaikan keputusan hasil evaluasi secara tertulis kepada
Pendaftar paling lama 30 (tiga puluh) Hari terhitung sejak pelaksanaan rapat berkala
Tim Penilaian Obat Nasional (TPON).
14. Dalam hal diperlukan tambahan data, Kepala Badan menyampaikan permintaan
tambahan data secara tertulis kepada Pendaftar
15. Pendaftar harus menyampaikan tambahan data paling lama 100 (seratus) Hari
terhitung sejak tanggal permintaan tambahan data.
16. Jika pendaftar tidak bisa memberikan penambahan data selama 100 hari, pendaftar
dapat meminta perpanjanggan perhitungan. evaluasi akan diberhentikan (clock off).
Jika pendaftar telah melengkapi data waktu evaluasi akan dilanjutkan (clock off). Jika
pendaftar tidak memenuhi tambahan data maka registrasi akan ditolak.
17. Setelah hasil evaluasi keluar dengan hasil sesuai dengan aspek penilaian kasiat,mutu
dan keamanan. kemudian pemberian keputusan dengan hasil PEMBERI
PERSETUJUAN.
18. Pemberian persetujuan hanya diberikan kepada Pendaftar yang memenuhi
persyaratan administrasi dan ketentuan.
19. Diterbitkan surat pemberitahuan persetujuan.
20. Surat pemberitahuan persetujuan (approvable letter) berlaku dalam jangka waktu
paling lama 2 (dua) tahun terhitung sejak tanggal surat pemberitahuan diterbitkan.
21. Persetujuan sebagaimana dimaksud diberitahukan secara tertulis kepada Pendaftar
berupa Izin Edar. Izin edar berlaku selama 5 tahun
22. Keluar NIE (NOMOR IZIN EDAR)
C. BAGAN ALUR REGISTRASI

YA Registrasi variasi Major/ :

Jalur Evaluasi : 100 hari


Memenuhi
Syarat Penerbitan Hasil Praregistrasi
TIDAK (HPR) (Paling lama 40 hari
penerbitan HPR) a) Informasi Terkait
Keamanan Obat
b) Data BABE
Konsultasi PENILAIAN MUTU :
a) Penilaian Mutu
PENDAFTARAN OBAT 1. ZAT AKTIF
(REGISTRASI) Pemeriksaan - Sumber
kelengkapan data : - Spesifikasi
PROSES PRAREGISTRASI
- Metode Analisis
a) Dilakukan Penapisan a) Bagian I : dokumen - Stabilitas
registrasi administratif, Informasi 2. Obat
b) Penentuan Kategori Produk dan Label. - Formula
Registrasi b) Bagian II : dokumen mutu. - Validasi Proses
c) Penentuan Evaluasi c) Bagian III :dokumen - Metode Analisis
Registrasi nonklinik. - Stabilitas
d) Penentuan Biaya d) Bagian IV : dokumen klinik - Validasi Metode
Praregistrasi dan
Registrasi ( Batas
Waktu 20 hari untuk Memenuhi Syarat
melengkapi)
YA

TIDAK LENGKAP LENGKA Penilaian Penandaan


PENDAFTAR
(Disetujui) 30 Hari hasil
evaluasi diterbitkan
TIDAK

NIE (Nomor Izin Edar)


PENOLAKAN PENAMBAH
berlaku 5 tahun
AN DATA

Penambahan data dari kepala


badan diberikan secara tertulis,
kemudian paling lama 100 hari.
Evaluasi dihentikan (clock off),
bila pendaftar telah
memberikan penambahan data
D. DOKUMEN REGISTRASI OBAT

(COMMON TECHNICAL DOCUMENT)

Nama Obat Jadi : Eszolam®

Bentuk Sediaan : Injeksi

Komposisi : Midazolam hidroklorida

Jenis dan Besar Kemasan : Ampul 5 mg/5ml

Nama Pendaftar : PT. Esfarma Labolatories

Kepada YTH.

Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM)

Jl. Percetakan Negara 23

Jakarta
Nama Obat Jadi : Eszolam®

Bentuk Sediaan : Injeksi

Jenis dan Besar Kemasan : Ampul 5 mg/5ml

Nama Industri Farmasi/PBF Terdaftar : PT. Esfarma Labolatories


SURAT PENGANTAR

Jakarta, 11 September 2019

No : 25/R/VL/I/19
Lampiran : 1 Berkas Dokumen Registrasi
Obat Hal : Penyerahan berkas registrasi

Kepada
KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN
Jl. Percetakan Negara No. 23
Jakarta Pusat

Dengan hormat,
Bersama surat ini kami bermaksud untuk memberikan berkas registrasi produk kami
(terlampir) sebagai berikut :

Nama Produk : Eszolam®


Zat Aktif : Midazolam hidroklorida
Kemasan : Ampul 5 mg/5ml
Pendaftar : PT. Esfarma Labolatories

Atas perhatian Bapak/Ibu kami ucapkan terima kasih.

Hormat kami,
PT. Esfarma Labolatories

Apt. Faqih Difran Hanif, S. Farm


FORMULIR REGISTRASI OBAT
Keterangan (BPOM, 2017) :
1. #) : Harus diisi pada saat pengajuan praregistrasi dan tidak dapat diperbaharui pada
saat pengajuan Registrasi.
##) : Diisi pada saat pengajuan praregistrasi dan dapat diperbaharui pada saat
pengajuan Registrasi.
2. Untuk Registrasi Variasi dan Registrasi Ulang yang diajukan bersamaan dengan
perubahan tertentu, seluruh informasi yang tercantum dalam Formulir Registrasi
harus diisi sesuai dengan yang telah disetujui, kecuali untuk bagian yang akan
dilakukan perubahan maka informasi dapat diperbaharui.
3. Untuk Registrasi Ulang, seluruh informasi yang tercantum dalam Formulir Registrasi
harus diisi sesuai dengan yang telah disetujui.

KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN


REPUBLIK INDONESIA,

ttd

PENNY K. LUKITO

DAFTAR PUSTAKA

Anonim. 2004. Pedoman Uji Bioekivalensi. Jakarta: BPOM RI


Anonim. 2012. Petunjuk Operasional Penerapan CPOB Jilid I&II. Jakarta: BPOM RI
Anonim. 2013. Petunjuk Operasional Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat Yang Baik
Aneks 1 Pembuatan Produk Steril Edisi 2013. Jakarta: BPOM RI.
Anonim. 2017. Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat. Jakarta : BPOM RI
Anonim. 2018. Cara Pembuatan Obat yang Baik, Jakarta : BPOM RI
BPOM 2012. Petunjuk Operasional Penerapan CPOB Jilid I&II. Jakarta : BPOM RI
BPOM 2017. Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat. Jakarta : BPOM RI

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. (2014). Farmakope Indonesia Edisi V. Jakarta:


Kementrian Kesehatan RI.
Harmita. (2004). Petunjuk Pelaksanaan Validasi Metode dan Cara Perhitungannya. Majalah
Ilmu Kefarmasian, I(3), 117–135.

McEvoy, G.K. (1992). American hospital Formulary Service Drug Information. Bethesda:
American Society of Hospital Pharmacists Inc.
McMullan, J., Sasson, C., Pancioli, A., & Silbergleit, R. (2010). Midazolam versus diazepam for
the treatment of status epilepticus in children and young adults: a metaanalysis. 
Academic emergency medicine : official journal of the Society for Academic Emergency
Medicine, 17(6), 575–582. https://doi.org/10.1111/j.1553-2712.2010.00751.x
Rao, J. V. L. N. S., & Rani, N. U. 2009. Estimation of Midazolam in Parenterals by RP-HPLC
Method. International Journal Chemical Science, 7(4), 2227–2232.