Anda di halaman 1dari 11

STUDI PREFORMULASI DAN FORMULASI

A. Formula Rujukan.
Formula rujukan yang digunakan untuk mengembangkan produk Corti-Ace® adalah dua
formulasi dua terbaik yang termuat dalam paten US20180036235A1 yang dikembangkan oleh
Jennifer J. Davagian dan Raj Devarajan dari Criscot LLC, sebuah perusahaan farmasi yang
bertempat di Concord, Massachusetts, Amerika Serikat (Patent No. US 2018/0036235 A1, 2018).
Berikut formula yang dijadikan rujukan:

Bobot Sediaan
Formula No. Item Bahan Fungsi Kadar (% b/b)
(gram)
1 Hidrokortison Asetat Bahan aktif 4,5
2 Suppocire AML Basis (hard fat) 94,8
I 2
3 Colloidal silicone Suspending 0,7
dioxide agent
1 Hidrokortison Asetat Bahan aktif 4,5
2 Witepsol H15 Basis (hard fat) 94,8
II 2
3 Colloidal silicone Suspending 0,7
dioxide agent

Tim RnD memutuskan untuk tidak mengeksplorasi basis lainnya untuk digunakan sebagai
pengganti dari formula rujukan karena bila mengganti basis dikhawatirkan karakteristik
suppositoria yang didapat menjadi lebih buruk bila dibandingkan dengan formula rujukan.
Begitu juga dengan suspending agent diputuskan untuk menggunakan colloidal silicone dioxide
yang telah terbukti berperan dalam memberikan pelepasan obat yang baik berdasarkan data yang
tertera pada paten. Eksplorasi lebih lanjut hanya akan berfokus untuk menentukan master
formula dari dua formulasi yang telah disebutkan, melalui serangkaian prosedur pengujian.

B. Profil Hidrokortison Asetat (Zat Aktif)


I. Profil Klinis Hidrokortison Asetat (Topikal).
a. Deskripsi.
Hidrokortison asetat (C23H32O6) digolongkan ke dalam obat antiinflamantori analgesik
yaitu obat untuk penyakit yang ditandai dengan adanya rasa nyeri, bengkak, kekakuan, dan
gangguan alat fungsi penggerak (Sweetman, 2009).
b. Farmakokinetika.
Resorpsi diusus buruk, seehingga tidak digunakan secara peroral. Terikat dengan protein
(globulin) 95% pengangkut transkortin, waktu paruh 1 sampai 2 jam, efek maksimal setelah
6-8 jam, ekskresi lewat ginjal sebagai metabolit 17-keto yang mudah larut.

c. Indikasi.
Untuk menghilangkan manifestasi inflamasi dan pruritik dari dermatosis yang responsif
terhadap kortikosteroid. Juga digunakan untuk mengobati gangguan endokrin (hormonal)
(insufisiensi adrenal, penyakit Addisons). Ini juga digunakan untuk mengobati banyak
gangguan kekebalan dan alergi, seperti artritis, lupus, psoriasis parah, asma parah, kolitis
ulserativa, dan penyakit Crohn.
d. Kontraindikasi
Hidrokortison asetat kontraindikasi pada pasien sebagai berikut (McEvoy et al., 2011):
 Hipersensitifitas terhadap Hidrokortison atau kortikosteroid lainnya.
 Khusus pemberian secara rektal, dilarang pada pasien dengan obstruksi intestinal,
abses, risiko perforasi, peritonitis, fistula ekstensif, anastomosis intestinal atau
saluran sinus.
e. Efek Samping
Pemberian hidrokortison asetat topikal dapat menyebabkan efek samping sebagai
berikut:
 Sensasi terbakar
 Sengatan
 Rasa gatal
 Iritasi
 Kulit kering
 Eritema
 Folliculitis
 Hipopigmentasi
 Dermatitis kontak iritan
 Infeksi sekunder.
II. Monografi Hidrokortison Asetat.
Tabel 1. Monografi Hidrokortison Asetat

No. Monografi Keterangan Referensi


1. Nama Bahan Obat Hidrokortison Asetat USP 38
2. Nama Kimia Obat Pregn-4-ene-3,20-dione, 21-(acetyloxy)-11,17- USP 38
dihydroxy-,(11β); Cortisol 21-acetate
3. Struktur Kimia Sigmaaldrich.com

4. Rumus molekul C23H32O6 USP 38


5. Bobot Molekul 404,50 USP 38
7. Definis Hidrokortison Asetat mengandung tidak kurang USP 38
dari 97% dan tidak lebih dari 102,0% C23H32O6,
dihitung dari basis kering
7. Organoleptik Serbuk krital atau kristalin berwarna putih JP 17
8. Titik Lebur 220°C (dengan dekomposisi) JP 17
9. Kelarutan Sedikit larut dalam 1,4-dioxane, sukar larut JP 17
dalam metanol dan etanol, dan praktis tidak
larut dalam air.
10. pH 5,5 – 7,5 MSDS
(Medisca.com)
11. Log P 3,8 MSDS
(Medisca.com)
12. Kondisi Penyimpanan Tempatkan dalam wadah yang tertutup rapat, MSDS
jauhkan dari sinar matahari langsung dan (Medisca.com)
kelembapan.
13. Stabilitas kimia Stabil bila disimpan dalam kondisi MSDS
penyimpanan yang direkomendasikan (Medisca.com)
14. Inkompatibilitas Bahan yang bersifat basa, asam kuat, dan MSDS
oksidator kuat. (Medisca.com)

15. Identifikasi A. Spektrum Inframerah


B. Spektrum UV; panjang gelombang 242
nm, larutan sampel 10 ppm dalam
metanol, kriteria penerimaan absorptivitas
USP 38
yang terukur dari basis kering, tidak
berbeda lebih dari 2,5%
USP; united state pharmacopoeia, JP; japan pharmacopoeia, MSDS; material safety data sheet
C. Monografi Eksipien
I. Monografi Kandidat Basis Suppositoria (Hard Fat).
Tabel 2. Monografi kandidat basis suppositoria (hard fat).

No. Monografi Suppocire AML Witepsol H15 Referensi


1. Nama Bahan Lemak pada (hard fat) (Rowe, Sheskey, &
2. Nama Kimia Lemak padat ester trigliserida Quinn, 2009)
3. Struktur Kimia

R= H atau OC(CH2)nCH3; n = 7 – 17

4. Organoleptik Massa rapuh, berminyak, praktis tidak


berbau, berwarna putih atau hampir putih.
Bila dileburkan pada suhu 50C akan
meleleh dan membentuk cairan tidak
berwarna atau agak kekuningan.

5. Penyusun Ester trigliserida Komponen


dengan tambahan terbesar adalah
lesitin trigliserida,
digliserida (15%),
dan monogliserida
(tidak lebih dari
1%)

8. Titik Lebur 35 – 36,5°C 33,5 – 35,5°C


9. Kelarutan Larut secara bebas dalam karbon
tetraklorida, kloroform, eter, toluene, dan
xylene; agak sukar larut dalam etanol
hangat; praktis tidak larut dalam air.
10. Bilangan hidroksil ≤6 ≤ 5 - 15
11. Kondisi Penyimpanan Hendaknya disimpan dalam wadah kedap
udara dan dijauhkan dari sinar matahari,
suhu penyimpanan setidaknya lebih rendah
5°C dari titik lebur yang dinyatakan dalam
label

13. Stabilitas kimia Basis lemak pada cukup stabil/tahan


terhadap oksidasi, dengan bilangan iodin
yang mengukur ketahanan mereka terhadap
oksidasi dan ketengikan (rancidity).
Kandungan air biasanya rendah
dikarenakan higroskopisitas jarang terjadi

14. Inkompatibilitas Inkompatibilitas basis lemak pada sudah


tidak banyak dilaporkan di literatur. Reaksi
kimia antara lemak padat dengan obat
jarang terjadi, namun beberapa potensi
untuk beberapa reaksi dapat diindikasikan
dari tingkat bilangan hidroksil yang dimiliki
oleh basis. Contohnya, risiko hidrolisis
aspirin dapat diturunkan dengan
menggunakan basis yang bilangan
hidroksil-nya rendah (< 5

II. Monografi Colloidal Silicone Dioxide

Tabel 3. Monografi colloidal silicone dioxide

No. Monografi Keterangan Referensi


1. Nama Bahan Colloidal Silicone Dioxide (Rowe et al., 2009)
2. Nama Kimia Silica
3. Sinonim Aerosil; Cab-O-Sil; Cab-O-Sil M-5P; colloidal silica;
fumed silica; light anhydrous silicic acid; silicic
anhydride; silicon dioxide fumed; Wacker HDK
4. Rumus molekul SiO2
5. Bobot Molekul 60,08
6. Deskripsi Silikon dioksida koloid adalah elati berasap
submikroskopik ukuran partikel sekitar 15 nm. Serbuk
amorf terang, halus, berwarna putih-kebiruan, tidak
berbau, tidak berasa,
7. Titik Lebur 1600°C
8. Kelarutan Praktis tidak larut dalam pelarut organic, air dan asam,
kecuali asam hidrofluorat; larut dalam larutan basa
hidroksida panan. Membentuk disperse koloid dengan
air. Untuk Aerosil, kelarutan dalam air adalah 150
mg/L pada suhu 25°C (pH 7)
9. Sifat Asam/Basa pH 3,8 – 4,2 ( elative encer 4% b/v) dan 3,5 – 4,0
(disperse encer 10% b/v)
10. Densitas 0,029 – 0.042 g/cm3 (ruahan)
11. Fungsi/Kegunaan

12. Kondisi Penyimpanan Harus disimpan dalam wadah yang tertutup rapat
13. Stabilitas kimia Bersifat higroskopis
14. Inkompatibilitas Sediaan yang mengandung diethylstilbesterol
15. Keamanan Secara umum dikategorikan sebagai eksipien nontoksik
dan noniritan. Tidak boleh diberikan secara parenteral

D. Proses Skrining Formula.


Skrining formula dilakukan dengan menilai beberapa kriteria. Kriteria utama adalah titik
leleh, stabilitas dan disolusi (pelepasan obat). Kriteria tingkat kedua adalah kekerasan,
konsistensi, elative, dan penampilan. Formulasi yang terlalu lunak atau rapuh, menunjukkan
tanda-tanda fraktur atau retak, menunjukkan penggumpalan atau pengendapan, atau tanda-tanda
air yang berkembang antara supositoria dan cangkang dihilangkan. Kriteria terakhir adalah
pelepasan dari casing. Formulasi yang sulit dilepas dari cetakan setelah pendinginan karena
lengket tidak dipilih. Berikut prosedur pengujian yang dilakukan (Patent No. US 2018/0036235
A1, 2018).
I. Uji Disolusi
a. Reagen dan material.
 Aquades (grade HPLC)
 Asetonitril (grade HPLC)
 Hidrokortison standar USP
b. Alat
 HPLC fase terbalik dengan instrumentasi sebagai berikut:
o Sistem pompa yang mampu menjalankan sistem elative
o Autosampler yang mampu menyuntikkan sebanyak 10 mikroliter
o Detektor UV yang mampu mendeteksi pada 247 nm
o Sistem pengolahan data pada elative yang terasosiasi dengan HPLC
o Kolom HPLC: Agilent Eclipse Plus C18, 4,6 x 150 mm, 3,5 μm
 Timbangan mikro dengan batas minimum penimbangan 25 mg
 Wadah kaca grade A
c. Persyaratan Keselamatan
Pakaian pelindung seperti jas lab, sarung tangan, kacamata keselatamatan harus selalu
dipakai.
d. Prosedur Pengujian
1) Penyiapan fase gerak
Fase gerak A adalah Air sebanya 1 L yang telah dihilangkan gasnya, sementara fase
gerak B adalah Asetonitril sebanyak 1 L yang juga telah dihilangkan gasnya.
2) Penyiapan larutan standar
 Timbang hidrokortison standar USP sebanyak 25 mg ± 1,5 mg, lalu dimasukkan ke
labu volumetric 250 mL.
 Hidrokortison standar USP dilarutkan dengan asetonitril sebanyak 250 mL dan
diaduk rata.
 Langkah diatas dilakukan sebanyak dua rangkap.
 Konsentrasi hidrokortison 0,1 mg/mL

3) Medium Disolusi.
Medium : 5% w/v SLS: acetate buffer pH 5.0 (70:30) final pH adjusted to 6.8 – 7.0.
4) Pengaturan Sistem Kromatografi
 Fase gerak A : Aquades
 Fase gerak B : Asetonitril
 Kolom : Agilent Eclipse Plus CI 8, 4.6 x 150 mm,
3.5
μm
 Kolom pelindung : Frit
 Temperatur kolom : 30C
 Volume injeksi : 10 μL
 Panjang gelombang : 247 nm
 Waktu : 45 menit
 Laju lairan : 1.0 L/menit
 Aliran isokratik : 50% A : 50% B
 Temperatur autosampler : ambient (suhu kamar)
 Waktu retensi Hidrokortison Asetat : 3,6 menit
5) Prosedur Pengujian Disolusi
Uji disolusi untuk sediaan suppositoria dilakukan dengan menggunakan alat uji
disolusi tipe dayung (USP Apparatus II)dengan langkah sebagai berikut:
 Ditimbang setiap sediaan suppositoria
 Media yang digunakan disetiap bejana pada dissolution bath sebanyak 900 mL
dengan suhu 37°C
 Setiap keranjang diisi dengan 1 sediaan elativ dan diatur rotasi 50 rpm.
 Diambil sampel sebanyak 5 mL dari media pada waktu • Time points: 15 min, 30
min, 60 min, 90 min, 120 min, 180 min, and 360 min..
 Setelah 60 menit, rotasi dinaikkan menjadi 150 rpm dan diambil 5 mL pada menit ke
90.
 Setiap sampel disaring menggunakan Nylon syringe filter 0,45 dan dibuang sebanyak
3 mL. Sisa dari sampel yang akan digunakan untuk analisis HPLC.

6) Perhitungan Konsentrasi
 Hitung konsentrasi hidrokortison pada standar dengan rumus :

WI x PF
Konsentrasi (mg/mL) =
25 mL

Keterangan :
WI = berat standar yang digunakan dalam preparasi larutan standar (mg)
PF = faktor kemurnian dari standar dari sertifikat analisis

 Hitung konsentrasi % hidrokortison dalam sampel dengan rumus :


area sampel
%=
( area standar )
x SC
x 100
WI
V 1−Nx 5
Keterangan :
Area sampel : area sampel
Area standar : area standar pada 5 presisi injeksi standar
SC : konsentrasi standar (mg/mL)
W1 : berat standar hidrokortison dalam sampel
V1 : volume wadah disolusi ( umumnya 900 mL)
II. Uji Titik Lebur
Untuk menentukan titik lebur dari sediaan dilakukan prosedur sebagai berikut:
 Sediaan dipotong menjadi tiga bagian yang berbeda ukuran, yaitu kecil, sedang, dan
besar. Hal ini dilakukan untuk memastikan bahwa ukuran tidak berpengaruh terhadap
terhadap titik lebur.
 Potongan sediaan ditempat dalam alat pemanas yang berisikan oil bath dan temperature
ditingkatkan secara bertahap (Gambar 1.)
 Pada waktu tetesan pertama jatuh elative re sampel dan oil bath dicatat.
 Nilai rata – rata dari 3 potongan sediaan dinyatakan sebagai titik lebur dari sediaan.

Gambar 1. Ilustrasi alat yang digunakan untuk menentukan titik lebur dari sediaan suppositoria
III. Uji Stabilitas.
Uji stabilitas dilakukan dengan cara menempatkan sediaan suppositoria dalam dua kondisi
penyimpanan yang berbeda yaitu pada suhu 25°C/kelembapan relative (RH) 60% dan
40°C/kelembapan relatif 75% selama 2, 4, atau 6 minggu. Nilai perolehan kembali (recovery) ≥
90% ditetapkan sebagai indikator kestabilan yang diharapkan.
IV. Hasil Skrining Formula.
a. Uji Disolusi
Tabel 4. Profil pelepasan obat dari kandidat formula suppositoria
Persentase zat aktif yang dilepaskan di rentanwaktu tertentu (%)
Formula
15 min 30 min 60 min 90 min 120 min 180 min 360 min
I 9,66 22,13 42,09 58,92 72,73 89,39 98,82
II 13,25 24,27 37,93 49,35 63,32 77,53 90,42

b. Uji Titik Lebur.

Tabel 5. Profil titik lebur dari kandidat formula suppositoria

Titik Lebur (°C)


Formula
1 2 3 4 5 Rata - rata
I 38,25 38,00 38,25 37,00 37,50 37,80
II 37,25 36,00 38,00 36,00 39,00 37,25

c. Uji Stabilitas.
Tabel 6. Profil stabilitas dari kandidat formula suppositoria

Persentase Perolehan Kembali (Recovery) (%)


Formula 2 minggu 4 minggu
25°C/60% RH 40°C/75% RH 25°C/60% RH 40°C/75% RH
I 98,7 101,6 99,6 102,1
II 100,4 100,8 99,6 102,4

V. Pemilihan Formula
Berdasarkan profil titik lebur , profil pelepasan obat, dan juga stabilitas sediaan, diketahui
bahwa kedua formula sama – sama memberikan kriteria sediaan yang baik. Namun dengan
mempertimbangkan formula II yang menggunakan basis WITEPSOL® H-15 (mengandung
cocogliserida terhidrogenasi yang mungkin memiliki masalah polimorfisme), maka formula II
dipilih sebagai formulasi cadangan. Dengan demikian, formula I yang mengandung basis
SUPPOCIRE® AML dipilih sebagai formula utama (master formula)
Tabel 7. Formula utama suppositoria Corti-Ace®

Bobot Sediaan
Formula No. Item Bahan Fungsi Kadar (% b/b)
(gram)
1 Hidrokortison Asetat Bahan aktif 4,5
2 Suppocire AML Basis (hard fat) 94,8
I 2
3 Colloidal silicone Suspending 0,7
dioxide agent

E. Komponen Biaya Produk.


Biaya Bahan Baku
No Nama Bahan Supplier Unit (Kg) Harga (per Harga (Rp) Harga (Rp)/Supp
bobot) (USD)
1. Hidrokortison Newstar Chem 1 380 5.646.826 508,214
Asetat Enterprise LTD.
2. Suppocire Gattefosse SA 1 45 668.554 1.267,578
AML
3. Colloidal Spectrum Chem 1 146 2.169.570 30,374
silicone Mfg Corp
dioxide
Total (Rp) 1.806,166
Biaya Kemasan
1. Kardus (corrug master box) 7
2. Kemasan primer (laminasi alumunium dan polietilen) 150
3. Brosur 12
4. Kemasan Sekunder (folding box) 150
Total 319
Biaya produksi, distribusi, registrasi dll
Total 20.000
Harga Produk (Rp)/ Supp 21.405,16
Harga produk per strip @ 6 Supp 128.430,96
HET (harga eceran tertinggi) 145.000

F. Profil Produk.

No. Profil Keterangan


1. Nama Merek Corti-AceI®
2. Asal Pabrik Tri-Hexa PharmaLab
3. Nama Zat Aktif Hidrokortison Asetat
4. Indikasi Hemoroid (Wasir), Ulcerative Collitis
5. Dosis 90 mg/supp
6. Frekuensi 1 kali sehari
7. Bentuk Sediaan Suppositoria
8. Kemasan Primer Laminasi alumunium dan polietilen
9. Kemasan Sekunder Folding box
10. Rute Pemberian Per-rektal (melalui rectum/anus)
11. HET Rp. 145.000