Anda di halaman 1dari 91

Product Development

PT. Tri-hexa PharmaLab Corti-Ace®


I. DESIGN PRODUCT BRIEF
A. Rencana pengembangan produk PT. Tri-hexa PharmaLab
PT Tri-hexa Pharmalab (PT. TP) adalah sebuah industri farmasi yang bertempat
di kawasan industri Cikarang, Bekasi. PT.TP selama 10 tahun terakhir telah berfokus
pada sediaan farmasi per oral serta intravena, melalui penjualan produk – produk
tersebut PT. TP telah menjadi industry farmasi yang berkembang cukup pesat di
Indonesia. Selanjutnya PT. TP hendak memperluas ranah bisnisnya atau cakupan
pasarnya di bidang farmasi melalui pengembangan produk baru yang potensial baik
dari segi medis dan juga segi komersil. Untuk mewujudkan rencana tersebut PT. TP
berencana mengekplorasi rute pemberian obat lainnya. Pengembangan produk baru
difokuskan pada melahirkan produk me too berdasarkan paten ataupun brand lain
yang telah lebih dahulu beredar.
B. Analisis Pengembangan Produk.
Obat anti-inflamasi merupakan salah satu kelompok obat dengan tingkat
kebutuhan yang tinggi. Analisis global yang dilakukan oleh Allied Market Research
menunjukkan bahwa nilai pasar obat anti-inflamasi diprediksi dapat mencapai angka
106,1 miliar dollar pada tahun 2020. Daerah asia – pasifik sendiri diprediksi menjadi
pasar yang paling potensial bagi obat anti – inflamasi, sehingga dengan
mengembangkan sediaan anti – inflamasi merupakan suatu langkah yang cukup
potensial secara komersil bagi industri farmasi di Indonesia.
Analisis Allied Market Research juga menunjukkan bahwa obat anti – inflamasi
terbagi ke dalam 3 golongan, yaitu biologik, obat anti – inflamasi non-steroid
(OAINS), dan kortikosteroid. Beberapa penyakit yang membutuhkan anti – inflamasi
di antaranya adalah artritis, penyakit saluran nafas, multipel sclerosis, psoriasis,
inflammatory bowel diseases (IBD), dan lain – lain.
IBD yang terbagi ke dalam crohn disease (CD) dan ulcerative colitis (UC)
adalah salah satu penyakit yang dapat membutuhkan produk anti – inflamasi dalam
terapinya. Analisis dari Biospace menunjukkan bahwa kortikosteroid merupakan
kelompok obat anti – inflamasi yang banyak digunakan digunakan dalam terapi IBD.
Nilai market share kortikosteroid berkisar pada 5.9%, dibawah produk biologik, dan
aminosalisilat.

Kortikosteroid yang diberikan pada pasien IBD dapat berupa obat intravena, per-
oral, dan rektal (topikal) (enema, foams, dan suppositoria). Namun penggunaan
kortikosteroid sistemik memiliki risiko efek samping yang signifikan baik pada
penggunaan jangka pendek maupun jangka panjang, berupa diabetes, insufiensi
kelenjar adrenal, dan osteoporosis. Penggunaan kortikosteroid topikal menawarkan
keuntungan berupa kerja obat yang lebih tertarget dengan efek samping sistemik
minimal (Cohen & Weisshof, 2020). Beberapa produk rektal (topikal) yang telah
tersedia adalah sebagai berikut:

No. Formulasi Obat


Suppositoria Mesalamine
1. Hydrocortison
Beclomethasone dipropionate
Cairan enema Mesalamine
Hydrocortison
2.
Beclomethasone dipropionate
Budesonide
Foam enema Mesalamine
Hydrocortison
3.
Beclomethasone dipropionate
Budesonide
4. Rectal gel mesalamine

Hidrokortison yang diberikan secara rektal telah ditetapkan sebagai terapi terapi
yang kuat untuk kondisi medis tertentu. Keuntungan hidrokortison yang diberikan
secara rektal (mis., Hidrokortison asetat) mencakup tingkat penyerapan sistemik yang
sangat rendah dan efek samping yang lebih sedikit daripada yang sering dialami
dengan perawatan kortikosteroid oral dan intravena (WIPO, 2016). Sediaan
suppositoria dapat menghindari terjadinya iritasi pada lambung, dapat menghindari
kerusakan akibat asam lambung, obat dapat langsung masuk dalam saluran darah
sehingga obat dapat berefek lebih cepat dari pada pengunaan oral maupun tropical,
dan baik bagi pasien yang mudah muntah atau tidak sadarkan diri (Anief, 2006).

Kriteria suppositoria yang baik harus memiliki persyaratan sebagai berikut


(Sulistyowati, 1991):
1. Harus dapat meleleh pada suhu tubuh, melarut dan melunak pada cairan
tubuh.
2. Stabil pada penyimpanan dan tidak menunjukan perubahan warna, bau
dan pelepasan bahan aktif.
3. Perbedaan suhu saat bahan dasar mulai melunak dan meleleh kecil yaitu
kurang dari 3O C.
4. Tidak toksik dan tidak mengiritasi.
5. Harus inert dan tercampur dengan bermacam – macam bahan aktif.
6. Dapat mengalami penyusutan volume pada waktu pendinginan sehingga
tidak perlu lubrikan.
7. Dapat dibuat dengan tangan, tekanan atau leburan.

Formulasi obat hidrokortison rektal saat ini termasuk enema cair, enema busa
dan supositoria semi-padat. Kebiasaan peresepan saat ini untuk formulasi obat
hidrokortison rektum meliputi penilaian tingkat keparahan penyakit serta tingkat
aktivitas penyakit dalam usus besar. Hidrokortison yang diberikan secara rektal telah
terbukti menginduksi remisi pada pasien dengan kolitis ulserativa sisi kiri. Untuk
pasien dengan penyakit ini, cairan enema sering diresepkan karena obat
didistribusikan sejauh kelenturan limpa. Untuk pasien dengan sigmoid colitis, busa
enema diresepkan sebagai distribusi obat meluas ke kolon sigmoid dan sebagian ke
kolon desendens. Meskipun kolitis ulserativa terbatas pada rektum, didefinisikan
sebagai proktitis ulseratif, dapat diobati dengan formulasi supositoria hidrokortison,
tidak ada formulasi supositoria hidrokortison yang telah disetujui oleh Food and Drug
Administration (FDA) sebagai pengobatan yang aman dan efektif (WIPO, 2016).

Produk hidrokortison asetat dalam bentuk suppositoria terbilang cukup langka di


Indonesia. Produk yang tersedia dipasaran merupakan barang import dengan harga
yang cukup tinggi. Oleh karena itu, perlu adanya produk lokal dengan harga yang
lebih terjangkau. Selain itu, kebutuhan untuk formulasi supositoria hidrokortison
yang lebih aman dan lebih efektif untuk pengobatan penyakit dan gangguan
gastrointestinal (GI), termasuk kolitis ulserativa, penyakit Crohn dan penyakit radang
usus (IBD).

STUDI PREFORMULASI DAN FORMULASI

A. Formula Rujukan.
Formula rujukan yang digunakan untuk mengembangkan produk Corti-Ace®
adalah dua formulasi dua terbaik yang termuat dalam paten US20180036235A1 yang
dikembangkan oleh Jennifer J. Davagian dan Raj Devarajan dari Criscot LLC,
sebuah perusahaan farmasi yang bertempat di Concord, Massachusetts, Amerika
Serikat (Patent No. US 2018/0036235 A1, 2018). Berikut formula yang dijadikan
rujukan:

Bobot Sediaan
Formula No. Item Bahan Fungsi Kadar (% b/b)
(gram)
1 Hidrokortison Asetat Bahan aktif 4,5
2 Suppocire AML Basis (hard fat) 94,8
I 2
3 Colloidal silicone Suspending 0,7
dioxide agent
1 Hidrokortison Asetat Bahan aktif 4,5
2 Witepsol H15 Basis (hard fat) 94,8
II 2
3 Colloidal silicone Suspending 0,7
dioxide agent

Tim RnD memutuskan untuk tidak mengeksplorasi basis lainnya untuk digunakan
sebagai pengganti dari formula rujukan karena bila mengganti basis dikhawatirkan
karakteristik suppositoria yang didapat menjadi lebih buruk bila dibandingkan dengan
formula rujukan. Begitu juga dengan suspending agent diputuskan untuk
menggunakan colloidal silicone dioxide yang telah terbukti berperan dalam
memberikan pelepasan obat yang baik berdasarkan data yang tertera pada paten.
Eksplorasi lebih lanjut hanya akan berfokus untuk menentukan master formula dari
dua formulasi yang telah disebutkan, melalui serangkaian prosedur pengujian.
B. Profil Hidrokortison Asetat (Zat Aktif)
I. Profil Klinis Hidrokortison Asetat (Topikal).
a. Deskripsi.
Hidrokortison asetat (C23H32O6) digolongkan ke dalam obat
antiinflamantori analgesik yaitu obat untuk penyakit yang ditandai dengan
adanya rasa nyeri, bengkak, kekakuan, dan gangguan alat fungsi penggerak
(Sweetman, 2009).
b. Farmakokinetika.
Resorpsi diusus buruk, seehingga tidak digunakan secara peroral. Terikat
dengan protein (globulin) 95% pengangkut transkortin, waktu paruh 1 sampai 2
jam, efek maksimal setelah 6-8 jam, ekskresi lewat ginjal sebagai metabolit 17-
keto yang mudah larut.

c. Indikasi.
Untuk menghilangkan manifestasi inflamasi dan pruritik dari dermatosis
yang responsif terhadap kortikosteroid. Juga digunakan untuk mengobati
gangguan endokrin (hormonal) (insufisiensi adrenal, penyakit Addisons). Ini juga
digunakan untuk mengobati banyak gangguan kekebalan dan alergi, seperti
artritis, lupus, psoriasis parah, asma parah, kolitis ulserativa, dan penyakit Crohn.
d. Kontraindikasi
Hidrokortison asetat kontraindikasi pada pasien sebagai berikut (McEvoy et
al., 2011):
 Hipersensitifitas terhadap Hidrokortison atau kortikosteroid lainnya.
 Khusus pemberian secara rektal, dilarang pada pasien dengan obstruksi
intestinal, abses, risiko perforasi, peritonitis, fistula ekstensif, anastomosis
intestinal atau saluran sinus.
e. Efek Samping
Pemberian hidrokortison asetat topikal dapat menyebabkan efek samping
sebagai berikut:
 Sensasi terbakar
 Sengatan
 Rasa gatal
 Iritasi
 Kulit kering
 Eritema
 Folliculitis
 Hipopigmentasi
 Dermatitis kontak iritan
 Infeksi sekunder.

II. Monografi Hidrokortison Asetat.


Tabel 1. Monografi Hidrokortison Asetat

No. Monografi Keterangan Referensi


1. Nama Bahan Obat Hidrokortison Asetat USP 38
2. Nama Kimia Obat Pregn-4-ene-3,20-dione, 21-(acetyloxy)-11,17- USP 38
dihydroxy-,(11β); Cortisol 21-acetate
3. Struktur Kimia Sigmaaldrich.com

4. Rumus molekul C23H32O6 USP 38


5. Bobot Molekul 404,50 USP 38
7. Definis Hidrokortison Asetat mengandung tidak kurang USP 38
dari 97% dan tidak lebih dari 102,0% C23H32O6,
dihitung dari basis kering
7. Organoleptik Serbuk krital atau kristalin berwarna putih JP 17
8. Titik Lebur 220°C (dengan dekomposisi) JP 17
9. Kelarutan Sedikit larut dalam 1,4-dioxane, sukar larut JP 17
dalam metanol dan etanol, dan praktis tidak
larut dalam air.
10. pH 5,5 – 7,5 MSDS
(Medisca.com)
11. Log P 3,8 MSDS
(Medisca.com)
12. Kondisi Penyimpanan Tempatkan dalam wadah yang tertutup rapat, MSDS
jauhkan dari sinar matahari langsung dan
(Medisca.com)
kelembapan.
13. Stabilitas kimia Stabil bila disimpan dalam kondisi MSDS
penyimpanan yang direkomendasikan
(Medisca.com)
14. Inkompatibilitas Bahan yang bersifat basa, asam kuat, dan MSDS
oksidator kuat.
(Medisca.com)

15. Identifikasi A. Spektrum Inframerah


B. Spektrum UV; panjang gelombang 242
nm, larutan sampel 10 ppm dalam
USP 38
metanol, kriteria penerimaan absorptivitas
yang terukur dari basis kering, tidak
berbeda lebih dari 2,5%
USP; united state pharmacopoeia, JP; japan pharmacopoeia, MSDS; material safety data sheet

C. Monografi Eksipien
I. Monografi Kandidat Basis Suppositoria (Hard Fat).
Tabel 2. Monografi kandidat basis suppositoria (hard fat).

No. Monografi Suppocire AML Witepsol H15 Referensi


1. Nama Bahan Lemak pada (hard fat) (Rowe, Sheskey, &
2. Nama Kimia Lemak padat ester trigliserida
3. Struktur Kimia Quinn, 2009)

R= H atau OC(CH2)nCH3; n = 7 – 17

4. Organoleptik Massa rapuh, berminyak, praktis tidak


berbau, berwarna putih atau hampir putih.
Bila dileburkan pada suhu 50C akan
meleleh dan membentuk cairan tidak
berwarna atau agak kekuningan.

5. Penyusun Ester trigliserida Komponen


dengan tambahan terbesar adalah
lesitin trigliserida,
digliserida (15%),
dan monogliserida
(tidak lebih dari
1%)

8. Titik Lebur 35 – 36,5°C 33,5 – 35,5°C


9. Kelarutan Larut secara bebas dalam karbon
tetraklorida, kloroform, eter, toluene, dan
xylene; agak sukar larut dalam etanol
hangat; praktis tidak larut dalam air.
10. Bilangan hidroksil ≤6 ≤ 5 - 15
11. Kondisi Penyimpanan Hendaknya disimpan dalam wadah kedap
udara dan dijauhkan dari sinar matahari,
suhu penyimpanan setidaknya lebih rendah
5°C dari titik lebur yang dinyatakan dalam
label

13. Stabilitas kimia Basis lemak pada cukup stabil/tahan


terhadap oksidasi, dengan bilangan iodin
yang mengukur ketahanan mereka terhadap
oksidasi dan ketengikan (rancidity).
Kandungan air biasanya rendah
dikarenakan higroskopisitas jarang terjadi

14. Inkompatibilitas Inkompatibilitas basis lemak pada sudah


tidak banyak dilaporkan di literatur. Reaksi
kimia antara lemak padat dengan obat
jarang terjadi, namun beberapa potensi
untuk beberapa reaksi dapat diindikasikan
dari tingkat bilangan hidroksil yang dimiliki
oleh basis. Contohnya, risiko hidrolisis
aspirin dapat diturunkan dengan
menggunakan basis yang bilangan
hidroksil-nya rendah (< 5

II. Monografi Colloidal Silicone Dioxide

Tabel 3. Monografi colloidal silicone dioxide

No. Monografi Keterangan Referensi


1. Nama Bahan Colloidal Silicone Dioxide (Rowe et al., 2009)
2. Nama Kimia Silica
3. Sinonim Aerosil; Cab-O-Sil; Cab-O-Sil M-5P; colloidal silica;
fumed silica; light anhydrous silicic acid; silicic
anhydride; silicon dioxide fumed; Wacker HDK
4. Rumus molekul SiO2
5. Bobot Molekul 60,08
6. Deskripsi Silikon dioksida koloid adalah elati berasap
submikroskopik ukuran partikel sekitar 15 nm. Serbuk
amorf terang, halus, berwarna putih-kebiruan, tidak
berbau, tidak berasa,
7. Titik Lebur 1600°C
8. Kelarutan Praktis tidak larut dalam pelarut organic, air dan asam,
kecuali asam hidrofluorat; larut dalam larutan basa
hidroksida panan. Membentuk disperse koloid dengan
air. Untuk Aerosil, kelarutan dalam air adalah 150
mg/L pada suhu 25°C (pH 7)
9. Sifat Asam/Basa pH 3,8 – 4,2 ( elative encer 4% b/v) dan 3,5 – 4,0
(disperse encer 10% b/v)
10. Densitas 0,029 – 0.042 g/cm3 (ruahan)
11. Fungsi/Kegunaan

12. Kondisi Penyimpanan Harus disimpan dalam wadah yang tertutup rapat
13. Stabilitas kimia Bersifat higroskopis
14. Inkompatibilitas Sediaan yang mengandung diethylstilbesterol
15. Keamanan Secara umum dikategorikan sebagai eksipien nontoksik
dan noniritan. Tidak boleh diberikan secara parenteral

D. Proses Skrining Formula.


Skrining formula dilakukan dengan menilai beberapa kriteria. Kriteria utama
adalah titik leleh, stabilitas dan disolusi (pelepasan obat). Kriteria tingkat kedua
adalah kekerasan, konsistensi, elative, dan penampilan. Formulasi yang terlalu lunak
atau rapuh, menunjukkan tanda-tanda fraktur atau retak, menunjukkan penggumpalan
atau pengendapan, atau tanda-tanda air yang berkembang antara supositoria dan
cangkang dihilangkan. Kriteria terakhir adalah pelepasan dari casing. Formulasi yang
sulit dilepas dari cetakan setelah pendinginan karena lengket tidak dipilih. Berikut
prosedur pengujian yang dilakukan (Patent No. US 2018/0036235 A1, 2018).

I. Uji Disolusi
a. Reagen dan material.
 Aquades (grade HPLC)
 Asetonitril (grade HPLC)
 Hidrokortison standar USP
b. Alat
 HPLC fase terbalik dengan instrumentasi sebagai berikut:
o Sistem pompa yang mampu menjalankan sistem elative
o Autosampler yang mampu menyuntikkan sebanyak 10 mikroliter
o Detektor UV yang mampu mendeteksi pada 247 nm
o Sistem pengolahan data pada elative yang terasosiasi dengan HPLC
o Kolom HPLC: Agilent Eclipse Plus C18, 4,6 x 150 mm, 3,5 μm
 Timbangan mikro dengan batas minimum penimbangan 25 mg
 Wadah kaca grade A
c. Persyaratan Keselamatan
Pakaian pelindung seperti jas lab, sarung tangan, kacamata keselatamatan
harus selalu dipakai.
d. Prosedur Pengujian
1) Penyiapan fase gerak
Fase gerak A adalah Air sebanya 1 L yang telah dihilangkan gasnya,
sementara fase gerak B adalah Asetonitril sebanyak 1 L yang juga telah
dihilangkan gasnya.
2) Penyiapan larutan standar
 Timbang hidrokortison standar USP sebanyak 25 mg ± 1,5 mg, lalu
dimasukkan ke labu volumetric 250 mL.
 Hidrokortison standar USP dilarutkan dengan asetonitril sebanyak 250
mL dan diaduk rata.
 Langkah diatas dilakukan sebanyak dua rangkap.
 Konsentrasi hidrokortison 0,1 mg/mL

3) Medium Disolusi.
Medium : 5% w/v SLS: acetate buffer pH 5.0 (70:30) final pH adjusted
to 6.8 – 7.0.
4) Pengaturan Sistem Kromatografi
 Fase gerak A : Aquades
 Fase gerak B : Asetonitril
 Kolom : Agilent Eclipse Plus CI 8, 4.6 x
150 mm, 3.5
μm
 Kolom pelindung : Frit
 Temperatur kolom : 30C
 Volume injeksi : 10 μL
 Panjang gelombang : 247 nm
 Waktu : 45 menit
 Laju lairan : 1.0 L/menit
 Aliran isokratik : 50% A : 50% B
 Temperatur autosampler : ambient (suhu kamar)
 Waktu retensi Hidrokortison Asetat : 3,6 menit
5) Prosedur Pengujian Disolusi
Uji disolusi untuk sediaan suppositoria dilakukan dengan menggunakan
alat uji disolusi tipe dayung (USP Apparatus II)dengan langkah sebagai
berikut:
 Ditimbang setiap sediaan suppositoria
 Media yang digunakan disetiap bejana pada dissolution bath sebanyak
900 mL dengan suhu 37°C
 Setiap keranjang diisi dengan 1 sediaan elativ dan diatur rotasi 50 rpm.
 Diambil sampel sebanyak 5 mL dari media pada waktu • Time points: 15
min, 30 min, 60 min, 90 min, 120 min, 180 min, and 360 min..
 Setelah 60 menit, rotasi dinaikkan menjadi 150 rpm dan diambil 5 mL
pada menit ke 90.
 Setiap sampel disaring menggunakan Nylon syringe filter 0,45 dan
dibuang sebanyak 3 mL. Sisa dari sampel yang akan digunakan untuk
analisis HPLC.

6) Perhitungan Konsentrasi
 Hitung konsentrasi hidrokortison pada standar dengan rumus :

WI x PF
Konsentrasi (mg/mL) =
25 mL

Keterangan :
WI = berat standar yang digunakan dalam preparasi larutan standar (mg)
PF = faktor kemurnian dari standar dari sertifikat analisis

 Hitung konsentrasi % hidrokortison dalam sampel dengan rumus :


area sampel
%=
( area standar )
x SC
x 100
WI
V 1−Nx 5
Keterangan :
Area sampel : area sampel
Area standar : area standar pada 5 presisi injeksi standar
SC : konsentrasi standar (mg/mL)
W1 : berat standar hidrokortison dalam sampel
V1 : volume wadah disolusi ( umumnya 900 mL)

II. Uji Titik Lebur


Untuk menentukan titik lebur dari sediaan dilakukan prosedur sebagai berikut:
 Sediaan dipotong menjadi tiga bagian yang berbeda ukuran, yaitu kecil,
sedang, dan besar. Hal ini dilakukan untuk memastikan bahwa ukuran tidak
berpengaruh terhadap terhadap titik lebur.
 Potongan sediaan ditempat dalam alat pemanas yang berisikan oil bath dan
temperature ditingkatkan secara bertahap (Gambar 1.)
 Pada waktu tetesan pertama jatuh elative re sampel dan oil bath dicatat.
 Nilai rata – rata dari 3 potongan sediaan dinyatakan sebagai titik lebur dari
sediaan.

Gambar 1. Ilustrasi alat yang digunakan untuk menentukan titik lebur dari sediaan
suppositoria
III. Uji Stabilitas.
Uji stabilitas dilakukan dengan cara menempatkan sediaan suppositoria dalam
dua kondisi penyimpanan yang berbeda yaitu pada suhu 25°C/kelembapan relative
(RH) 60% dan 40°C/kelembapan relatif 75% selama 2, 4, atau 6 minggu. Nilai
perolehan kembali (recovery) ≥ 90% ditetapkan sebagai indikator kestabilan yang
diharapkan.
IV. Hasil Skrining Formula.
a. Uji Disolusi
Tabel 4. Profil pelepasan obat dari kandidat formula suppositoria

Persentase zat aktif yang dilepaskan di rentanwaktu tertentu (%)


Formula
15 min 30 min 60 min 90 min 120 min 180 min 360 min
I 9,66 22,13 42,09 58,92 72,73 89,39 98,82
II 13,25 24,27 37,93 49,35 63,32 77,53 90,42

b. Uji Titik Lebur.

Tabel 5. Profil titik lebur dari kandidat formula suppositoria

Titik Lebur (°C)


Formula
1 2 3 4 5 Rata - rata
I 38,25 38,00 38,25 37,00 37,50 37,80
II 37,25 36,00 38,00 36,00 39,00 37,25

c. Uji Stabilitas.
Tabel 6. Profil stabilitas dari kandidat formula suppositoria

Persentase Perolehan Kembali (Recovery) (%)


Formula 2 minggu 4 minggu
25°C/60% RH 40°C/75% RH 25°C/60% RH 40°C/75% RH
I 98,7 101,6 99,6 102,1
II 100,4 100,8 99,6 102,4

V. Pemilihan Formula
Berdasarkan profil titik lebur , profil pelepasan obat, dan juga stabilitas sediaan,
diketahui bahwa kedua formula sama – sama memberikan kriteria sediaan yang baik.
Namun dengan mempertimbangkan formula II yang menggunakan basis
WITEPSOL® H-15 (mengandung cocogliserida terhidrogenasi yang mungkin
memiliki masalah polimorfisme), maka formula II dipilih sebagai formulasi
cadangan. Dengan demikian, formula I yang mengandung basis SUPPOCIRE® AML
dipilih sebagai formula utama (master formula)
Tabel 7. Formula utama suppositoria Corti-Ace®

Bobot Sediaan
Formula No. Item Bahan Fungsi Kadar (% b/b)
(gram)
1 Hidrokortison Asetat Bahan aktif 4,5
2 Suppocire AML Basis (hard fat) 94,8
I 2
3 Colloidal silicone Suspending 0,7
dioxide agent

E. Komponen Biaya Produk.

Biaya Bahan Baku


No Nama Bahan Supplier Unit (Kg) Harga (per Harga (Rp) Harga (Rp)/Supp
bobot) (USD)
1. Hidrokortison Newstar Chem 1 380 5.646.826 508,214
Asetat Enterprise LTD.
2. Suppocire Gattefosse SA 1 45 668.554 1.267,578
AML
3. Colloidal Spectrum Chem 1 146 2.169.570 30,374
silicone Mfg Corp
dioxide
Total (Rp) 1.806,166
Biaya Kemasan
1. Kardus (corrug master box) 7
2. Kemasan primer (laminasi alumunium dan polietilen) 150
3. Brosur 12
4. Kemasan Sekunder (folding box) 150
Total 319
Biaya produksi, distribusi, registrasi dll
Total 20.000
Harga Produk (Rp)/ Supp 21.405,16
Harga produk per strip @ 6 Supp 128.430,96
HET (harga eceran tertinggi) 145.000
F. Profil Produk.

No. Profil Keterangan


1. Nama Merek Corti-Ace®
2. Asal Pabrik Tri-Hexa PharmaLab
3. Nama Zat Aktif Hidrokortison Asetat
4. Indikasi Hemoroid (Wasir), Ulcerative Collitis
5. Dosis 90 mg/supp
6. Frekuensi 1 kali sehari
7. Bentuk Sediaan Suppositoria
8. Kemasan Primer Laminasi alumunium dan polietilen
9. Kemasan Sekunder Folding box
10. Rute Pemberian Per-rektal (melalui rectum/anus)
11. HET Rp. 145.000

A. Rancangan Skala Lab


1. Pengertian dan Tujuan Pengujian Skala Lab

Produksi skala laboratorium merupakan salah satu proses pengembangan


sediaan obat yang bertujuan untuk menguji coba dan mengevaluasi formula yang
telah ditentukan sebelumnya di laboratorium dengan volume produk yang sangat
kecil (100-1000x lebih kecil dari skala produksi). Skala lab adalah langakah awal
sebelum masuk skala pilot dan skala produksi. Sediaan yang lolos uji skala lab akan
dinaikan skalanya menuju skala pilot lalu skala produksi. Pada skala laboratorium
direncanakan untuk membuat sediaan dengan jumlah 100 suppositoria (kekuatan
sediaan : 90 mg/2 g).

2. Bahan Baku dan Fungsinya

Nama Bahan Fungsi


Hidrokortison Asetat Bahan Aktif
Suppocire AML Basis
Colloidal silicone dioxide Suspending agent

3. Perhitungan Jumlah Bahan per 1 suppositoria (2 gram)

Nama Bahan Kadar (% b/v) Jumlah (mg)


Hidrokortison Asetat 4,5 90
Suppocire AML 94,8 1.896
Colloidal silicone dioxide 0,7 14
4. Penimbangan Bahan Baku Skala Lab Satu Bets (200 g)

Penimbangan Bahan Baku Skala Lab


Tanggal :
No. Bets :
Nama Obat : Corti-Ace®
Ukuran Bets : 200 g
Perkiraan jumlah sediaan jadi : 100 suppositoria
Dibuat oleh : Di validasi oleh :
Bahan Kadar (% b/v) Jumlah Fungsi
(gram)
HIdrokortison 4,5 9 Bahan aktif
Asetat
Suppocire 94,8 189,6 Basis
AML
Colloidal 0,7 1,4 Suspending agent
silicone dioxide

5. Alat yang digunakan

Daftar Peralatan Penunjang Produksi Skala Lab


Tanggal :
No Bets :
Nama Obat : Corti-Ace®
Ukuran Bets : 200 g
Perkiraan jumlah sediaan jadi : 100 suppositoria
Dibuat oleh : Di Validasi oleh :
Alat yang digunakan Spesifikasi alat
Beaker glass 250 mL
Batang pengaduk 25 cm
Hot plate -
Cawan porselain 200 mL
Cetakan suppos 12 lubang

6. Ruangan Produksi Skala Lab

Spesifikasi ruang pembuatan skala lab disesuaikan dengan spesifikasi ruang


produksi skala industri, dengan spesifikasi seperti yang tercantum dalam CPOB. Tata
letak dan desain ruangan harus dibuat sedemikian rupa untuk memperkecil risiko
terjadi ketidakjelasan, kontaminasi silang dan kesalahan lain, serta memudahkan
pembersihan, sanitasi dan perawatan yang efektif untuk menghindarkan kontaminasi
silang, penumpukan debu atau kotoran, dan dampak lain yang dapat menurunkan
mutu obat.

CPOB bab 3 poin 3.1-3.8 tentang pengaturan Area Produksi sebagai berikut:

 Letak bangunan hendaklah sedemikian rupa untuk menghindarkan


kontaminasi dari lingkungan sekitar, seperti kontaminasi dari udara, tanah dan
air serta dari kegiatan industri lain yang berdekatan. Apabila letak bangunan
tidak sesuai, hendaklah diambil tindakan pencegahan yang efektif terhadap
kontaminasi tersebut.
 Bangunan-fasilitas hendaklah didesain, dikonstruksi, dilengkapi dan
dipelihara sedemikian agar memperoleh perlindungan maksimal terhadap
pengaruh cuaca, banjir, rembesan dari tanah serta masuk dan bersarang
serangga, burung, binatang pengerat, kutu atau hewan lain. Hendaklah
tersedia prosedur untuk pengendalian binatang pengerat dan hama.
 Bangunan-fasilitas hendaklah dipelihara dengan cermat, dibersihkan dan, bila
perlu, didisinfeksi sesuai prosedur tertulis rinci. Catatan pembersihan dan
disinfeksi hendaklah dikelola
 Seluruh bangunan-fasilitas termasuk area produksi, laboratorium, area
penyimpanan, koridor dan lingkungan sekeliling bangunan hendaklah
dipelihara dalam kondisi bersih dan rapi. Kondisi bangunan hendaklah
ditinjau secara teratur dan diperbaiki di mana perlu. Perbaikan serta
pemeliharaan bangunan-fasilitas hendaklah dilakukan hati-hati agar kegiatan
tersebut tidak merugikan mutu obat.
 Pasokan listrik, pencahayaan, suhu, kelembaban dan ventilasi hendaklah tepat
agar tidak mengakibatkan dampak merugikan baik secara langsung maupun
tidak langsung terhadap obat selama proses pembuatan dan penyimpanan,
atau terhadap keakuratan fungsi dari peralatan.
 Desain dan tata letak ruang hendaklah memastikan:
a. kompatibilitas dengan kegiatan pengolahan lain yang mungkin dilakukan di
dalam fasilitas yang sama atau fasilitas yang berdampingan; dan
b. pencegahan area produksi dimanfaatkan sebagai jalur lalu lintas umum bagi
personel dan bahan atau produk, atau sebagai tempat penyimpanan bahan atau
produk selain yang sedang diproses.
 Tindakan pencegahan hendaklah diambil untuk mencegah personel yang tidak
berkepentingan masuk. Area produksi, area penyimpanan dan area
pengawasan mutu tidak boleh digunakan sebagai jalur lalu lintas bagi personel
yang tidak bekerja di area tersebut.
 Kegiatan di bawah ini hendaklah dilakukan di area yang ditentukan:
penerimaan bahan; karantina barang masuk; penyimpanan bahan awal dan
bahan pengemas; penimbangan dan penyerahan bahan atau produk;
pengolahan; pencucian peralatan; penyimpanan peralatan; penyimpanan
produk ruahan; pengemasan; karantina produk jadi sebelum memperoleh
pelulusan akhir; pengiriman produk; dan laboratorium pengawasan mutu.
7. Personalia

Kualifikasi Personil

1. Hendaklah tersedia personil dalam jumlah yang cukup, terkualifikasi dengan


pendidikan, pelatihan dan/ atau pengalaman yang tepat untuk melakukan dan
mengawasi pembuatan produk.
2. Tanggung jawab seluruh personil yang terlibat dalam pembuatan hendaklah
ditetapkan secara tertulis.
3. Pelatihan hendaklah dilakukan secara berkala oleh personil yang terkualifikasi
dan hendaklah meliputi, minimal, kegiatan tertentu yang dilakukan karyawan
dan aspek CPBAOB yang berkaitan dengan fungsi karyawan tersebut. Catatan
pelatihan hendaklah disimpan. Pelatihan hendaklah dinilai secara periodik.

Higiene Perorangan

1. Personil hendaklah menerapkan sanitasi yang baik dan kebiasaan sehat.


2. Personil hendaklah mengenakan pakaian bersih dan sesuai untuk kegiatan
pembuatan di mana mereka terlibat dan bila perlu, pakaian ini hendaklah
diganti. Pakaian pelindung tambahan, seperti penutup kepala, wajah, tangan
dan lengan hendaklah dikenakan jika diperlukan, untuk melindungi produk
antara dan BAO dari kontaminasi.
3. Personil hendaklah menghindari kontak langsung dengan produk antara atau
BAO
4. Merokok, makan, minum, mengunyah dan menyimpan makanan hendaklah
dibatasi pada area tertentu yang telah ditetapkan yang terpisah dari area
pembuatan.
5. Personil yang menderita penyakit infeksi atau memiliki luka terbuka pada
permukaan yang terpapar di tubuh hendaklah tidak melaksanakan kegiatan
yang dapat memengaruhi mutu BAO. Tiap personil yang kapanpun terlihat
(melalui baik pemeriksaan medis maupun pengamatan supervisor) memiliki
tanda-tanda sakit atau luka terbuka hendaklah tidak dilibatkan dalam kegiatan
di mana kondisi kesehatan dapat merugikan mutu BAO sampai kondisinya
pulih atau personil medis yang terkualifikasi memutuskan bahwa keterlibatan
personil tersebut tidak akan membahayakan keamanan atau mutu BAO.
8. Prosedur Produksi Skala Lab

Persiapan Bahan

Penimbangan

Peleburan Basis
IPC
IPC
Pencetakan

Pendinginan masa suppositoria


IPC
IPC
Pengujian suppositoria

Disolusi Titik Lebur Uji kekerasan Keseragaman bobot Uji stabilitas


Pencetakan Pencetakan
Pencetakan

B. Rancangan Skala Pilot

1. Pengertian dan Tujuan Pengujian Skala Pilot

Skala pilot adalah sistem pengolahan kimia dengan skala kecil yang
dioperasikan untuk menghasilkan informasi tentang perilaku sistem untuk digunakan
dalam desain fasilitas yang lebih besar. Skala pilot dilakukan untuk mengurangi
risiko yang terkait dengan produksi skala besar. Produksi skala pilot merupakan
lanjutan dari tahap skala lab dan tahap terakhir sebelum masuk ke dalam tahap
produksi. Tahap ini bertujuan untuk mengetahui hasil sediaan yang dibuat dengan
skala yang lebih besar daripada skala lab.
Pertimbangan dilakukannya skala pilot adalah secara ekonomi lebih murah
dari produksi skala besar. Dapat menghindari resiko bisnis akibat sebuah proyek yang
mungkin tidak efisien atau tidak layak. Selanjutnya, perubahan desain dapat dibuat
lebih murah pada skala pilot dan proses produksi dapat berjalan sebelum pabrik besar
dibangun. Skala pilot menyediakan data berharga untuk desain pabrik skala penuh.
Data ilmiah tentang reaksi, sifat material, kekorosifan, misalnya, tetapi sulit untuk
memprediksi perilaku dari proses dari setiap kompleksitas. Rekayasa data dari proses
lainnya mungkin tersedia, namun data ini tidak selalu dapat dengan jelas diterapkan
pada proses yang sebenyarnya. Desainer menggunakan data dari skala pilot untuk
memperbaiki desain mereka dari fasilitas skala produksi.

Peralatan yang digunakan dalam produk hasil skala pilot sama dengan
produksi skala produksi dengan volume bets sebesar 10% dar volume bets industri.
Volume bets pada skala pilot produk Corti-Ace® direncanakan sebesar 1000
suppositoria.

2. Bahan Baku

Penimbangan Bahan Baku Skala Pilot


Tanggal :

No Bets :

Nama Obat : Corti-Ace®

Ukuran Bets : 2000 g

Perkiraan jumlah sediaan jadi : 1000 suppositoria

Dibuat oleh : Di validasi oleh :


Bahan Kadar (% b/v) Jumlah (gram) Fungsi
Hidrokortison Asetat 4,5 90 Bahan aktif
Suppocire AML 94,8 1.896 Basis
Colloidal silicone dioxide 0,7 14 Suspending agent
3. Alat

Alat penunjang produksi yang digunakan pada skala pilot masih sama seperti
alat penunjang yang digunakan pada skala lab. Namun alat produksi yang digunakan
pada skala pilot sudah menggunakan mesin produksi yang juga digunakan pada skala
industri

Daftar Peralatan Penunjang Produksi Skala Pilot


Tanggal :

No Bets :

Nama Obat : Corti-Ace®

Ukuran Bets : 2000 g

Perkiraan jumlah sediaan jadi : 1000 suppositoria

Dibuat oleh : Di validasi oleh :


Alat Spesifikasi alat
Max Volume (L): 5000-10000L

Speed : 20-36rpm, 50-300rpm, 760-1450rpm,


2800-3000rpm

Heating : by Electricity (Oils or Water), by


Steam, by Gas

Large heated tanks for preparation of the


melt in commercial production of
suppositories.

(Courtesy of Wyeth-Ayerst Laboratories.)


Suhu sekitar 18 ° C hingga 28 ° C

Kelembaban Relatif - 30% hingga 60%


Output : 8000-12000 granulations/jam

Total power: 7.5 kw

Air pressure > 0,6Mpa

Dosage per granulation : 0,5-5 ml per granulasi


(also can be made special qualification)
Suppository Filling and Sealing Machine
Dosage difference allowor: + 2%
(SFFS-7P)
Weight overall machine : 2000 kg

Bagian komponen alat mesin Suppository Filling and Sealing Machine (SFFS-7P)
Bagian Alat Keterangan
Film Unwind

Membentuk dasar cetakan film tempat


masuknya bahan baku obat. Film ini terbagi
menjadi dua lapisan film. Film yang
digunakan di sini terdiri dari tiga jenis sesuai
dengan kebutuhan anda, mis., PVC, PE, PVC
+ PE. Film unwind terdiri dari dua bagian,
yaitu the film release plate dan transfer
fixture. The film release plate adalah tempat
melekatnya 2 lapis film, sementara yang
transfer fixture adalah roda untuk
menjalankan film.
Molding/ forming section

Molding/ forming section adalah area di


mana cetakan supositoria terbentuk, atau
pembentukan cetakan dibuat. Bagian ini
terdiri dari tiga komponen penjepit, cetakan
pemanas terletak di komponen penjempit
pertama,cetakan rongga terletak di
komponen penjepit kedua, cetakan bentuk
terletak di komponen penjepit ketiga
Filling part

Bagian pengisian adalah titik di mana


cetakan diisi dengan bahan dengan
menggunakan sekitar sepuluh injector.
Biasanya, dosis masing-masing supositoria
adalah 0,5 gram sampai sekitar 5 gram
dengan 52 kesalahan yang dapat diterima ±
0,2%.

Cooling tank segment

Tiap Strip supositoria masuk ke dalam Cooling


Tank Segment untuk tahappendinginan. Di sini,
pendingin udara bertugas untuk melepaskan suhu
dan udara dingin yang kemudian didistribusikan
oleh kipas pendingin. Semua komponen di 53
dalam Cooling Tank Segment bekerja bersama
untuk memastikan bahwa suhu di zona ini
dipertahankan sekitar 8 ° C hingga 16 ° C.
Closing and sealing section

Setelah cetakan berisi suppositoria didinginkan,


cetakan tersebut akan masuk ke tahap penyegelan
cetakan. Di tahap ini penyegelan berlangsung
dengan menggunakan pemanasan yang telah diatur
sebelumnya. Suhu sealing yang

digunakan untuk pengemasan ALU/PE berkisar


antara 180-190° C.

4. Ruangan produksi skala pilot

Spesifikasi ruang pembuatan skala pilot sudah dilakukan pada ruang produksi
skala industri, dengan spesifikasi seperti yang tercantum dalam CPOB. Tata letak dan
desain ruangan harus dibuat sedemikian rupa untuk memperkecil risiko terjadi
ketidakjelasan, kontaminasi silang dan kesalahan lain, serta memudahkan
pembersihan, sanitasi dan perawatan yang efektif untuk menghindarkan kontaminasi
silang, penumpukan debu atau kotoran, dan dampak lain yang dapat menurunkan
mutu obat.

CPOB bab 3 poin 3.1-3.8 tentang pengaturan Area Produksi sebagai berikut:

 Letak bangunan hendaklah sedemikian rupa untuk menghindarkan


kontaminasi dari lingkungan sekitar, seperti kontaminasi dari udara, tanah dan
air serta dari kegiatan industri lain yang berdekatan. Apabila letak bangunan
tidak sesuai, hendaklah diambil tindakan pencegahan yang efektif terhadap
kontaminasi tersebut.
 Bangunan-fasilitas hendaklah didesain, dikonstruksi, dilengkapi dan
dipelihara sedemikian agar memperoleh perlindungan maksimal terhadap
pengaruh cuaca, banjir, rembesan dari tanah serta masuk dan bersarang
serangga, burung, binatang pengerat, kutu atau hewan lain. Hendaklah
tersedia prosedur untuk pengendalian binatang pengerat dan hama.
 Bangunan-fasilitas hendaklah dipelihara dengan cermat, dibersihkan dan, bila
perlu, didisinfeksi sesuai prosedur tertulis rinci. Catatan pembersihan dan
disinfeksi hendaklah dikelola
 Seluruh bangunan-fasilitas termasuk area produksi, laboratorium, area
penyimpanan, koridor dan lingkungan sekeliling bangunan hendaklah
dipelihara dalam kondisi bersih dan rapi. Kondisi bangunan hendaklah
ditinjau secara teratur dan diperbaiki di mana perlu. Perbaikan serta
pemeliharaan bangunan-fasilitas hendaklah dilakukan hati-hati agar kegiatan
tersebut tidak merugikan mutu obat.
 Pasokan listrik, pencahayaan, suhu, kelembaban dan ventilasi hendaklah tepat
agar tidak mengakibatkan dampak merugikan baik secara langsung maupun
tidak langsung terhadap obat selama proses pembuatan dan penyimpanan,
atau terhadap keakuratan fungsi dari peralatan.
 Desain dan tata letak ruang hendaklah memastikan:
a. kompatibilitas dengan kegiatan pengolahan lain yang mungkin dilakukan di
dalam fasilitas yang sama atau fasilitas yang berdampingan; dan
b. pencegahan area produksi dimanfaatkan sebagai jalur lalu lintas umum bagi
personel dan bahan atau produk, atau sebagai tempat penyimpanan bahan atau
produk selain yang sedang diproses.
 Tindakan pencegahan hendaklah diambil untuk mencegah personel yang tidak
berkepentingan masuk. Area produksi, area penyimpanan dan area
pengawasan mutu tidak boleh digunakan sebagai jalur lalu lintas bagi personel
yang tidak bekerja di area tersebut.
 Kegiatan di bawah ini hendaklah dilakukan di area yang ditentukan:
penerimaan bahan; karantina barang masuk; penyimpanan bahan awal dan
bahan pengemas; penimbangan dan penyerahan bahan atau produk;
pengolahan; pencucian peralatan; penyimpanan peralatan; penyimpanan
produk ruahan; pengemasan; karantina produk jadi sebelum memperoleh
pelulusan akhir; pengiriman produk; dan laboratorium pengawasan mutu.

5. Personalia

Kualifikasi Personil

1) Hendaklah tersedia personil dalam jumlah yang cukup, terkualifikasi dengan


pendidikan, pelatihan dan/ atau pengalaman yang tepat untuk melakukan dan
mengawasi pembuatan produk.
2) Tanggung jawab seluruh personil yang terlibat dalam pembuatan hendaklah
ditetapkan secara tertulis.
3) Pelatihan hendaklah dilakukan secara berkala oleh personil yang terkualifikasi
dan hendaklah meliputi, minimal, kegiatan tertentu yang dilakukan karyawan dan
aspek CPBAOB yang berkaitan dengan fungsi karyawan tersebut. Catatan
pelatihan hendaklah disimpan. Pelatihan hendaklah dinilai secara periodik.

Higiene Perorangan

1) Personil hendaklah menerapkan sanitasi yang baik dan kebiasaan sehat.


2) Personil hendaklah mengenakan pakaian bersih dan sesuai untuk kegiatan
pembuatan di mana mereka terlibat dan bila perlu, pakaian ini hendaklah diganti.
Pakaian pelindung tambahan, seperti penutup kepala, wajah, tangan dan lengan
hendaklah dikenakan jika diperlukan, untuk melindungi produk antara dan BAO
dari kontaminasi.
3) Personil hendaklah menghindari kontak langsung dengan produk antara atau BAO
4) Merokok, makan, minum, mengunyah dan menyimpan makanan hendaklah
dibatasi pada area tertentu yang telah ditetapkan yang terpisah dari area
pembuatan.
5) Personil yang menderita penyakit infeksi atau memiliki luka terbuka pada
permukaan yang terpapar di tubuh hendaklah tidak melaksanakan kegiatan yang
dapat memengaruhi mutu BAO. Tiap personil yang kapanpun terlihat (melalui
baik pemeriksaan medis maupun pengamatan supervisor) memiliki tanda-tanda
sakit atau luka terbuka hendaklah tidak dilibatkan dalam kegiatan di mana kondisi
kesehatan dapat merugikan mutu BAO sampai kondisinya pulih atau personil
medis yang terkualifikasi memutuskan bahwa keterlibatan personil tersebut tidak
akan membahayakan keamanan atau mutu BAO.

6. Prosedur produksi Pilot Scale

Persiapan Bahan

Penimbangan

Peleburan Basis
IPC
IPC
Pencampuran basis dengan zat aktif dan bahan lain

Pencetakan

Pendinginan masa suppositoria


IPC
IPC
Pengujian suppositoria

Disolusi Titik Lebur Keseragaman bobot Uji stabilitas


Pencetakan Pencetakan Uji kekerasan
Pencetakan Pencetakan
C. Rancana Skala Produksi

1. Tujuan Skala Produksi

Tahap skala produksi merupakan lanjutan dari tahap sakala lab dan tahap
skala pilot. Tahap ini merupakan tahap dimana sediaan yang dibuat akan diluncurkan
ke pasar. Proses, alat yang digunakan, spesifikasi ruangan dan personalia pada tahap
skala produksi adalah sama seperti kualifikasi dan spesifikasi pada skala pilot. Hal
yang membedakan hanya pada kapasitas produksi dan jumlah bahan yang digunakan.
Kapasitas skala produksi direncanakan untuk satu bets sbesar 30.000g (10.000
ampul).

2. Bahan Baku

Bahan baku yang digunakan pada skala produksi tertera pada tabel berikut :

Penimbangan Bahan Baku Skala Produksi


Tanggal :

No Bets :

Nama Obat : Corti-Ace®

Ukuran Bets : 20.000g

Perkiraan jumlah sediaan jadi : 10.000 suppositoria

Dibuat oleh : Di validasi oleh :


Bahan Kadar (% b/v) Jumblah (gram) Fungsi
Hidrokortison 4,5 900 g Bahan aktif
Asetat
Suppocire AML 94,8 18.960 g Basis
Colloidal silicone 0,7 140 g Suspending agent
dioxide
3. Alat

Alat penunjang produksi yang digunakan pada skala produksi masih sama
seperti alat penunjang yang digunakan pada skala pilot. Baik itu alat penunjan
produksi ataupun alat produksinya.

4. Ruangan produksi

Spesifikasi ruang pembuatan skala produksi dilakukan pada ruang produksi


dengan spesifikasi seperti yang tercantum dalam CPOB. Sama seperti yang
spesifikasi ruangan produksi skala pilot.

5. Personalia

Kriteria kualifikasi personalia sama dengan kualifikasi personalia pada proses


produksi skala lab & skala pilot.

6. In Process Control

(Dibahas di bagian In Process Control,Evaluasi Sediaan& Stabilitas)

7. Evaluasi Sediaan

(Dibahas di bagian In Process Control,Evaluasi Sediaan& Stabilitas)

8. Uji Stabilitas Sediaan

(Dibahas di bagian In Process Control,Evaluasi Sediaan& Stabilitas)


9. Prosedur Skala Produksi

Dokumentasi:
Batch Record
PPIC (Production Planning and Inventory Control) Label pengenal
mengeluarkan penomoran batch IPC Record
COA
Catatan Monitoring
Ruangan

Penyerahan Gudang
No. Analisa

Penyerahan dengan Dokumen


Penimbangan
Form ke bagian Penimbangan
produksi

Peleburan Basis

Pencampuran basis dengan zat aktif dan bahan lain

IPC Pembuatan cetakan

Cetakan
D. Evaluasi In Process Control (IPC)

1. Uji Penampilan

Uji penampilan dilakukan untuk mengamati ada tidaknya distribusi zat


aktif yang tidak merata, keretakan, lubang, eksudasi cairan, dan
pembengkakan basis. Pengamatan dilakukan secara organoleptik. Uji ini
dilakukan dengan cara mengambil 10 supositoria, kemudian diamati secara
visual, meliputi homogenitas warna, bentuk sediaan, dan kondisi permukaan
supositoria. Untuk melihat ada-tidaknya migrasi zat aktif dilakukan dengan
memotong supositoria secara longitudinal lalu dilihat secara visual pada
bagian internal dan eksternal dan harus nampak seragam. Suppositoria yang
baik memberikan penampilan distribusi zat berkhasiat yang seragam pada
semua bagian yang diamati (internal dan eksternal), juga tidak terdapat
keretakan atau lubang.

2. Keragaman Bobot
Uji keseragaman bobot memastikan supositoria yang dihasilkan
memiliki bobot yang tidak terlalu berbeda jauh. Bobot supositoria ditimbang
masing-masing sebanyak 20 buah dihitung bobot rata-rata dan simpangan
baku relatifnya. Persyaratan pada suppositoria yang dihasilkan yaitu tidak
lebih dari 2 suppositoria yang bobotnya menyimpang dari bobot rata-rata
lebih dari 5 % dan tidak satupun suppositoria yang bobotnya menyimpang
dari 10%.

E. Evaluasi End Process Control (EPC)

Menurut Farmakope Indonesia suppositoria yang sudah dicetak dapat


dilakukan evaluasi sebagai berikut :

1. Secara Fisika

1) Uji Kisaran Leleh


Uji kisaran meleleh dilakukan dengan cara supositoria dimasukkan ke
dalam alat disintegrasi tablet yang berisi 700 ml air dengan suhu yang
dipertahankan pada 37 ±0,5oC. Supositoria dicelupkan seluruhnya dalam
penangas air yang konstan, dan waktu yang diperlukan supositoria untuk
meleleh sempurna atau menyebar dalam air sekitarnya diukur.

Alat uji disintegran tablet USP

2) Uji Kekerasan
Uji kekerasan dilakukan dengan menggunakan alat uji kekerasan
supositoria yang terdiri dari suatu ruang berdinding rangkap dimana
suppositoria yang diuji ditempatkan. Air pada 37oC dipompa melalui dinding
rangkap ruang tersebut, dan suppositoria diisikan ke dalam dinding dalam
yang kering, menopang lempeng dimana suatu batang dilekatkan. Ujung lain
dari batang tersebut terdiri dari lempeng lain dimana beban digunakan. Uji
dihubungkan dengan penempatan beban 600 g diatas lempeng datar pada alat
uji sebagai massa dan pada saat yang sama stopwatch dijalankan.
Setiap interval waktu 1 menit beban ditambahkan 200 g selama
suopositoria belum hancur. Stopwatch dihentikan bila supositoria sudah
hancur yang menandakan beban dimana suppositoria rusak adalah titik
hancurnya atau gaya yang menentukan karakteristik kekerasan dan kerapuhan
suppositoria tersebut. Beban maksimal yang ada dalam alat adalah 1600.

3) Uji Pencairan atau Uji Waktu Melunak dari Supositoria Rektal


Uji tersebut terdiri dari pipa-U yang sebagian dicelupkan ke dalam penangas
air yang bertemperatur konstan. Penyempitan pada satu sisi menahan
supositoria tersebut pada tempatnya dalam pipa. Sebuah batangan dari kaca
ditempatkan di bagian atas supositoria, dan waktu yang diperlukan batangan
untuk melewati supositoria sampai penyempitan tersebut dicatat sebagai
“waktu melunak”. Ini dapat dilaksanakan pada berbagai temperatur dari 35,5
o
C sampai 37 oC sebagai suatu pemeriksaan pengawasan mutu, dan dapat juga
dikaji sebagai suatu ukuran kestabilan fisika terhadap waktu. Suatu penangas
air dengan elemen pendingin dan penangas harus digunakan untuk menjamin
pengaturan panas dengan perbedaan tidak lebih dari 0,1 o .

4) Uji Disolusi
Pengujian awal dilakukan dengan penetapan biasa dalam gelas piala
yang mengandung suatu medium. Dalam usaha untuk mengawasi variasi pada
antarmuka massa atau medium, digunakan keranjang kawat mesh atau suatu
membrane untuk memisahkan ruang sampel dari bak reservoir. Sampel yang
ditutup dalam pipa dialysis atau membran alami juga dapat dikaji. Alat sel alir
digunakan untuk menahan sampel di tempatnya dengan kapas, saringan
kawat, dan yang paling baru dengan manic-manik gelas.
Pada uji disolusi metode keranjang, media disolusi yang digunakan
adalah 250 ml dapar fosfat pH 7,4 ± 0,1 pada suhu 37 ± 0,1 ⁰C dan
kecepatan 50 rpm. Pada menit ke 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, dan 120 diambil
sampel sejumlah 10 ml kemudian diukur absorbansinya pada panjang
gelombang 242 nm. Setiap kali pengambilan media dilakukan penggantian
cairan dengan jumlah media disolusi yang sama. Hasil uji disolusi
dievaluasi menggunakan parameter persen terdisolusi dan efisiensi
disolusi pada menit ke 120. Perhitungan persen terdisolusi dilakukan
dengan mengukur jumlah obat yang telah dilepaskan oleh sediaan pada saat
pengambilan sampel pada waktu tertentu22. Data persen terdisolusi tersebut
digunakan untuk menghitung efisiensi disolusi dengan membandingkan
luas area di bawah kurva kecepatan pelarutan menggunakan metode
trapezoid, dan luas area persegi pada waktu yang sama yang menggambarkan
100% obat terdisolusi. Perhitungan efisiensi disolusi dihitung sesuai dengan
persamaan :
t
y . dt
DEt (%) = ∫ x 100 %
0 y 100.t

Dimana DE adalah efisiensi disolusi; y.dt adalah luas bidang di bawah


kurva kecepatan pelarutan pada waktu t; y100 adalah luas bidang pada
kurva kecepatan kelarutan yang menunjukkan 100% obat yang terlarut pada
waktu t.

Alat Uji Disolusi


2. Secara Kimia

1) Penetapan kadar
Penetapan kadar sediaan suppositoria dapat dilakukan dengan mencari kadar
zat aktif yang terkandung dalam sediaan suppositoria. Penetapan jumlah kadar
hidrokortison yang terlarut dilakukan dengan mengukur serapan filtrat larutan
uji dan serapan larutan baku hidrokortison pada media yang sama dengan
panjang gelombang serapan maximum 241 nm. Alat yang digunakan adalah
Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT).
2) Identifikasi
Identifikasi pada sediaan supoositoria ini adalah bertujuan untuk mengetahui
senyawa-senyawa yang terkandung dalam sediaan. Paling umum adalah
identifikasi dengan analisa kualitatif dengan reaksi warna.

F. Stabilitas

Berdasarkan lamanya, uji stabilitas dibagi menjadi dua yakni uji stabilitas jangka
pendek (dipercepat) dan jangka panjang (real time study).

1. Uji stabilitas jangka pendek


Uji stabilitas jangka pendek dilakukan selama 6 bulan dengan kondisi ekstrim
dengan dinaikan suhu penimpanan dan RH nya (suhu 40±20°C dan RH 75±
5%). Pengujian stabilitas dipercepat dapat menggunakan alat climatic
chamber. Frekuensi pengujian untuk kondisi penyimpanan pada uji stabilitas
jangka pendek (dipercepat), dilakukan pada minimal 3 titik masa/waktu,
termasuk pada titik awal dan akhir. Interval pengujian dilakukan pada bulan
ke-0, -3 dan ke-6.
2. Uji stabilitas jangka panjang (real time study)
Uji stabilitas jangka panjang dilakukan sampai dengan waktu kadaluarsa
produk seperti yang tertera pada kemasan. Pengujian dilakukan setiap 3 bulan
sekali pada tahun pertama dan setiap 6 bulan sekali pada tahun kedua. Pada
tahun ketiga dan seterusnya, pengujian dilakukan setahun sekali hingga masa
simpan yang telah ditetapkan. Untuk uji stabilitas jangka panjang, sampel
disimpan pada kondisi:
 Ruangan dengan suhu 30+-20C dan Rh 75+-5% untuk menyimpan
produk-produk dengan klaim penyimpanan pada suhu kamar.
 Ruangan dengan suhu 25+-20C dan Rh 75+-5% untuk menyimpan
produk-produk dengan klaim penyimpanan pada suhu sejuk.

Ruangan untuk uji stabilitas dibagi menjadi empat bagian, yaitu:

1. Ruangan dengan suhu 40±20C dan Rh 75% ±5%


2. Ruangan dengan suhu 30±20C dan Rh 75 %±5%
3. Ruangan dengan suhu 25±20C dan Rh 40% ±5 %
4. Ruangan dengan suhu 40±20C dan Rh ≤ 35%

No Kondisi Penyimpanan Frekuensi Pengujian


.
1. Uji stabilitas jangka pendek (dipercepat) Bulan ke- 0, 3, dan 6
2. Uji stabilitas jangka panjang (real time Bulan ke- 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, dan
study) setiap tahun hingga massa simpan

Alat Climatic Chamber


G. Kondisi Penyimpanan

Secara umum, produk jadi harus dievaluasi pada kondisi penyimpanannya


(dengan toleransi yang tepat), diuji stabilitasnya pada suhu penyimpanan sesuai
rekomendasi, sensitifitas terhadap kelembaban atau potensi kehilangan pelarut
(menguap). Rekomendasi kondisi spesifik terhadap suhu dan kelembaban relatif yang
diterapkan pada penyimpanan dalam uji stabilitas dan jenis sistem kemasan,
ditetapkan berdasarkan karakteristik produk dan jenis kemasan primer yang
digunakan. Kondisi penyimpanan dapat dilihat pada tabel berikut:

Zona iklim di Indonesia masuk ke dalam zona IV (a dan B): panas dan lembab

Jenis Uji/Sistem Kemasan Kondisi Penyimpanan


Produk dengan kemasan primer yang 30⁰C ± 2⁰C / 75% RH ± 5% RH
permeable terhadap uap air (menyerap uap
air)
Produk dengan kemasan proimer yang 30⁰C ± 2⁰C
impermeable terhadap uap air (kedap uap air)
Uji dipercepat (accelerated) 40⁰C ± 2⁰C / 75% RH ± 5% RH
Produk yang peka terhadap panas, harus disimpan dalam kondisi suhu rendah
sehingga suhu tersebut digunakan untuk kondisi penyimpanan jangka panjang.
Suppositoria merupakan sediaan dengan formula yang tidak sesuai untuk uji pada
penyimpanan suhu tinggi, sehingga perlu dilakukan uji stabilitas jangka panjang (real
time). Bila menggunakan kondisi suhu rendah, uji dipercepat dalam 6 bulan harus
dilakukan pada suhu minimal 15C di atas suhu penyimpanan yang ditentukan,
demikian pula dengan kelembaban relatif pada suhu tersebut. Contoh, suatu produk
yang disimpan pada lemari es (refrigerator) dalam waktu lama, uji dipercepat harus
dilakukan pada 25C ± 2C, 60% RH ± 5% RH. Kondisi uji jangka panjang
ditetapkan dan dinyatakan pada penandaan/label dan masa simpan (masa
kedaluwarsa). Jenis kondisi penyimpanan yang direkomendasikan untuk uji stabilitas
produk dengan penyimpanan dalam lemari es (refrigerator), dapat dilihat pada tabel
berikut:
Uji Kondisi Penyimpanan
Uji stabilitas jangka pendek (dipercepat) 25⁰C ± 2⁰C / 60% RH ± 5% RH
Uji stabilitas jangka panjang (real time) 5⁰C ± 3⁰C

H. Validasi Proses

Sebelum diproduksi secara rutin, proses pembuatan Suppositoria


Hidrokortison Asetat 90 mg harus divalidasi terlebih dahulu sesuai dengan standar
internal maupun CPOB yang berlaku pada PT. Tri-Hexa Tangerang. Hal ini juga
untuk mendokumentasikan bukti-bukti bahwa proses pembuatan Suppositoria
Hidrokortison Asetat 90 mg selalu menghasilkan produk yang diinginkan, sesuai
dengan spesifikasi dan kelengkapan kualitas. Validasi proses merupakan tindakan
pembuktian yang didokumentasikan bahwa proses yang dilakukan dalam batas
parameter yang ditetapkan dapat bekerja secara efektif dan memberi hasil yang dapat
terulang untuk menghasilkan produk jadi yang memenuhi spesifikasi dan atribut mutu
yang ditetapkan sebelumnya. Tujauan dari validasi proses adalah untuk memvalidasi
pembuatan produk baru Suppositoria Hidrokortison Asetat 90 mg sesuai dengan hasil
pengembangan produk baru Nomor Ris / 34 / FD2/ 15 Tanggal 30 Oktober 2020.

1. Ruang Lingkup

Protokol ini mencakup validasi prospektif Suppositoria Hidrokortison Asetat


90 mg diproduksi secara rutin oleh PT. Tri-Hexa Pharmacetuical Tangerang. Protokol
ini bertujuan untuk meyakinkan kesesuaian dengan dokumen sehingga proses
pembuatan dapat tetap, berulang, di bawah pengawasan dan dapat menyediakan
produk jadi yang memenuhi seluruh aspek spesifikasi pengujian dan kualitas. Hal ini
akan ditunjukkan melalui pengawasan parameter kritis pembuatan, dengan
pengambilan contoh yang tepat, dan pengujian selama pembuatan, sesuai dengan apa
yang tercantum dalam protokol ini.
Validasi proses dilakukan pada tiga bets berurutan, dengan ukuran bets yang
sama dengan yang digunakan untuk pembuatan produksi. Prosedur dan dokumentasi
disesuaikan dengan CPOB yang berlaku dan standar internal.

2. Penanggung Jawab
1) Produksi

Pembuat bertanggung jawab untuk memastikan bahwa peralatan


terkait dapat digunakan, tersimpan dengan baik dan dibersihkan sebelum
digunakan. Juga bertanggung jawab untuk memastikan bahwa PROTAP yang
berhubungan sesuai untuk memproduksi bets-bets yang sesuai dengan catatan
validasi produksi, memenuhi keperluan inprocess control dan pengambilan
contoh sesuai dengan protokol ini, memastikan proses pembuatan tepat sesuai
dengan instruksi pembuatan yang berlaku.

2) Quality Assurance (Pemastian Mutu)

Quality assurance bertanggung jawab untuk menyiapkan protokol


validasi proses, meninjau dan menyetujui laporan dan protokol validasi. Juga
bertanggung jawab pada evaluasi hasil stabilitas, bertanggung jawab pada
peninjauan dan persetujuan serta pelulusan bets validasi.

3) Quality Control (Pengawasan Mutu)

Quality control bertanggung jawab kepada pengadaan seluruh


pengujian fisika dan kimia yang diperlukan untuk meluluskan produk jadi,
bertanggung jawab pada pengujian tambahan yang diminta dalam protokol ini
serta menangani kendala dan kejanggalan dalam validasi.
3. Komposisi/Formula

Tabel berikut ini adalah komposisi dan jumlah total yang diperlukan untuk
satu suppos dari tiap bets.

Jumlah Bets : 10 kg (9985-9990 suppos)

Langkah Komponen Per 2 g Bets Catatan Jumlah


Suppos (gram) Nyata Bets Yang
(mg) Divalidasi
Proses Hidrokortison 90 900
a. Pencampuran Asetat
Suppocire AML 1896 18960
Colloidal 14 140
silicone dioxide
b. Pengemasan Suppositoria

4. Spesifikasi Bahan Baku

Komponen Nama Dagang Kode Suplier/ Specification/


Material Manufacturer Test Method
No.
Hidrokortison Hydrocortisone CAS No. Medisca,
Asetat acetate 50-03-3 Amerika
Serikat
Suppocire AML Suppocire® CAS No. Fargon,
AML 91052-53- Amerika
8 Serikat
Colloidal Colloidal CAS No. Spectrum
silicone dioxide Silicon 7631-86-9 Chemical,
Dioxide Amerika
Serikat
5. Perlengkapan dan Peralatan Yang Digunakan

Peralatan dan perlengkapan yang digunakan pada proses pembuatan harus


sudah dikualifikasi dan dikalibrasi sebelum produksi dimulai.

Langkah Peralatan No. Referensi

Identitas
Kualifikasi/ Tanggal
Kalibrasi
Penimbangan Timbangan meja 25 Kg
Pencampuran  Alat Pelindung Diri
(APD)
 Mesin Mixing
Pengisian Mesin pengisi IKA 500-
1500 RPM
Penyegelan Mesin pengisi IKA 500-
wadah 1500 RPM
Pelabelan dan  Leaflet folding
Pengemasan machine
 Mesin Pencetak Label
 Timbangan

6. Sistem Penunjang

Peralatan No. Dokumen Referensi Tanggal


HVAC
Compressed Air System Sistem
Pengolahan Air (SPA) atau Water System
7. Kondisi Ruangan

Kondisi ruangan yang tercatat pada saat proses pembuatan

KONDISI RUANGAN DALAM VALIDASI YANNG SEDANG BERJALAN


METODE INSPEKSI: MP. 1234
Ruangan KELE SUH SEDI CON RO KONTA DIPER Tang
MBAP U E1: MENT TOH DA MINASI IKSA gal
AN 19- ASI UDA K BAKTER OLEH
RELAT 250C CFU/p RA CFU I (SAAT
IF E1: E2: etri/m3 CFU/ /25 ISTIRAH
30-60% 19- m3 cm2 AT) > 0.5
E2: < 250C μm: max.
75% 3.5x105/m
3 > 5.0
μm: max.
2x104/m3
Penimbangan
Pencampuran
Pengisian
Penyegelan
Wadah
Palebelan
dan
Pengemasan
8. Bagan Alur Proses

Suppocire AML silikon dioksida hidrokortison


Penyiapan mesin
(Basis) koloid asetat
cetak

Pencucian Lelehkan (55 ± 5 ° C)

Pencampuran basis
dengan silicon dioksida
kolid 3000-3500 RPM.

IPC
Pencampuran
hidrokortison asestat
9. Proses Pembuatan dan Parameter Kritis

Bahan Awal Langkah Peralatan Parameter Pengujian


Produksi Kritis (Test
Point)
 Hidrokortison Penimbangan I Timbangan Kebesihan Cemaran
Asetat Mikroba
 Suppocire
AML
 Colloidal
silicone
dioxide
Suppocire AML Pelelehan II hot stir plate Suhu Termomet
Basis dan water er
(Basis)
bath, low
shear sweep
/ side scrape
mixing
Campurkan tahap II Pencampuran III Square Kecepatan Termomet
dengan silicon bahan shape mash dan suhu er
dioksida kolid
Masa Campuran tahap Pencampuran IV Homogeniz Kecepatan Termomet
III dengan zat aktif er dan suhu er
hidrokortison asetat dilengkapi
dgn square
shape mash
Massa campuran Pengisian V Mixer Suhu Termomet
bagian IV (IKA) er
Massa campuran Pendinginan VI - Suhu kamar -
bagian V
Suppos dari bagian VI Pelabelan VI Mesin •Kecepatan Uji
dan I labeling pelabelan Kebocoran
pengemasan •Ketepatan wadah
primer label dan isi
Suppos dari bagian Pengemasan VI Mesin •Ketepatan •Pemeriksa
VII Sekunder II kemasan label dan isi an fisik
•Kecepatan kemasan
pelabelan •Pemeriksa
•Ketepatan an material
jumlah kemasan
suppositoria • Uji titik
pada leleh
kemasan
box

Proses Pembuatan Formula Suppositoria Hidrokortison Asetat:

1. Persiapan Basis

Nomor identifikasi bejana stainless steel dan tara berat badan dicatat. Ke
dalam wadah, tambahkan jumlah basis yang ditimbang dan mulailah melelehkan
basis menggunakan hot stir plate dan water bath, low shear sweep / side scrape
mixing (hand mix was digunakan di lab untuk operasi skala kecil) sampai semua
basismya benar-benar meleleh. Itu suhu dipertahankan pada 55 ± 5 ° C.

2. Penambahan silikon dioksida koloid

Jumlah silikon dioksida koloid yang dibutuhkan ditimbang dan ditambahkan


ke dasar leleh. Silikon dioksida koloid kemudian dibiarkan terhidrasi dengan
pencampuran menggunakan persegi bentuk jala. Kecepatan pencampuran
dipertahankan antara 3000-3500 RPM. Suhunya dulu dipertahankan pada 55 ± 5 ° C.

3. Penambahan hidrokortison asetat

Jumlah hidrokortison asetat yang dibutuhkan ditimbang dan ditambahkan ke


batch utama saat pencampuran dengan homogenizer diatur pada 4000-4500 RPM dan
dilengkapi dengan jaring berbentuk persegi selama sepuluh menit atau hingga terlihat
seragam bubar. Suhu dipertahankan pada 55 ± 5 ° C.

4. Proses pengisian
Mulailah mencampur batch menggunakan mixer tipe baling-baling (misalnya
IKA) di 500-1500 RPM. Hidrokortison asetat yang tersuspensi harus dijaga agar tidak
mengendap selama operasi pengisian. Pertahankan suhu batch antara 50-60 ° C.
Siapkan pompa peristaltik (atau serupa) bersama dengan tabung dan menyesuaikan
pengaturan sehingga dapat membagi dua gram produk masuk setiap siklus. Tubing
dipertahankan pada suhu 50-60 ° C dengan bantuan pita panas untuk menghindari
produk membeku di dalam tabung selama pengisian ke dalam supositoria. Keluarkan
satu siklus produk ke dalam masing-masing bentuk supositoria dan biarkan dingin
hingga suhu kamar. Proses pendinginan mungkin dipercepat dengan menempatkan
formulir yang diisi ke dalam terowongan pendingin (atau yang setara).

10. Dokumentasi

Seluruh langkah dalam proses pembuatan dicatat dalam catatan pembuatan


setiap bets. Informasi tambahan dan pengujian dicatat dalam paragraf berikut ini.
Acuan PROTAP tercantum dalam daftar berikut :

No Kode Edisi Judul No. Tanggal


Berlaku
Protap
1 Protap Standar Keluar Masuk Ruang Produksi
Panduan Mutu
Kalibrasi
Kualifikasi Peralatan
Penanganan Logbook
2 Peralatan Timbangan
Mesin Pencampuran (Mixer)
Mesin Pengisian (IKA)
Mesin square shape mash
Mesin homogenizer
Mesin untuk kemas
3 Prosedur yang Cara Menimbang yang Benar
berhubungan
dengan protap Persiapan Pengemasan
In Process Control
Pemeriksaan produk jadi
Pembersihan perlatan laboratorium
Pembersihan Ruang Laboratorium
Pembersihan Ruang Timbang
Pembersihan ruang pengisian
ampul
Pembersihan ruang penutupan
kemasan
Pembersihan Ruang Persiapan
Bahan Pengemas
Pembersihan Ruang Pengemasan
4 Dokumen Validasi Pembersihan Peralatan
Lainnya Validasi Pembersihan Peralatan
Validasi Metode Pemeriksaan

11. Pengemasan

Bets yang divalidasi dikemas dalam kemasan primer dan sekunder

12. Stabilitas

Bets yang divalidasi digunakan dalam pemeriksaan stabilitas. Untuk


pemeriksaan stabilitas digunakan protokol yang terpisah

13. Penggunaan Bets

Bets-bets yang digunakan untuk melakukan validasi, stabilitas dan seluruh


pemeriksaan fisika serta kimia dibutuhkan untuk mengumpulkan informasi untuk
memproduksi produk. Hasil pemeriksaan kimia dan fisika yang sesuai dengan
spesifikasi akan menunjukkan bahwa proses dibawah pengawasan, sesuai dengan
produk yang diharapkan untuk diproduksi secara rutin.

Validasi yang sudah dilakukan terhadap produk, masing-masing bets dapat


diluluskan setelah seluruh kriteria dan spesifikasi produk dapat diterima.

14. Kesimpulan Validasi Proses

Ringkasan atau kejanggalan akan dilaporkan. Semua informasi tambahan yang


diperlukan untuk menunjang kegiatan akan dijelaskan dalam lampiran protokol ini.

I. Validasi Metode Analisis

Validasi metoda analisis adalah suatu tindakan penilaian terhadap parameter


tertentu, berdasarkan percobaan laboratorium, untuk membuktikan bahwa parameter
tersebut memenuhi persyaratan untuk penggunaannya. Validasi metoda analisis
digunakan dalam penentuan kadar komponen secara kualitatif dan kuantitatif.
Parameter analitik yang diperlukan untuk validasi dapat bervariasi bergantung pada
tipe prosedur analitik. Metode yang digunakan untuk pemeriksaan produk
farmasetika dapat diklasifikasikan seperti di bawah ini :

 Kategori I : metode analitikal untuk kuantitasi komponen maupun substansi


bahan baku obat atau bahan aktif (termasuk pengawet) pada hasil akhir
farmasetika termasuk dalam kategori I
 Kategori II : Metode analitik untuk menentukan campuran dalam substansi
bahan baku atau komponen sisa pada produk akhir farmasetika dimasukkan
dalam kategori II. Metode ini termasuk perhitungan kembali secara kuantitatif
dan batas tes.
 Kategori III : Metode analitik ini untuk menentukan performa karakteristik
(contoh: disolusi, pelepasan obat) termasuk dalam kategori III.

Beberapa parameter analisis yang harus dipertimbangkan dalam validasi


metode analisis diuraikan dan didefinisikan sebagaimana cara penentuannya
Penentuan parameter validasi metode analisis

Parameter Definisi Cara Penentuan Keterangan


Kecermatan Kecermatan adalah Kecermatan ditentukan dengan Rentang kesalahan yang diijinkan pada
(accuracy) ukuran yang dua cara yaitu metode simulasi setiap konsentrasi analit pada matriks
menunjukkan derajat (spiked-placebo recovery) atau dapat dilihat pada tabel di bawah ini:
kedekatan hasil analis metode penambahan baku
dengan kadar analit (standard addition method).
yang sebenarnya.
Kecermatan
Dalam metode simulasi,
dinyatakan sebagai
sejumlah analit bahan murni
persen perolehan
(senyawa pembanding kimia
kembali (recovery)
CRM atau SRM) ditambahkan
analit yang
ke dalam campuran bahan
ditambahkan.
pembawa sediaan farmasi
Kecermatan hasil
(plasebo) lalu campuran
analis sangat
tersebut dianalisis dan hasilnya
tergantung kepada
dibandingkan dengan kadar
sebaran galat
analit yang ditambahkan (kadar
sistematik di dalam
yang sebenarnya).
keseluruhan tahapan
analisis.
Dalam metode penambahan
baku, sampel dianalisis lalu
sejumlah tertentu analit yang
diperiksa ditambahkan ke
dalam sampel dicampur dan
dianalisis lagi. Selisih kedua
hasil dibandingkan dengan
kadar yang sebenarnya (hasil
yang diharapkan).

Dalam kedua metode tersebut,


persen peroleh kembali
dinyatakan sebagai rasio antara
hasil yang diperoleh dengan
hasil yang sebenarnya.
Presisi Keseksamaan adalah Keseksamaan diukur sebagai
(Keseksamaan) ukuran yang simpangan baku atau
menunjukkan derajat simpangan baku relatif
kesesuaian antara (koefisien variasi).
hasil uji individual, Keseksamaan dapat dinyatakan
diukur melalui sebagai keterulangan
penyebaran hasil (repeatability) atau ketertiruan
individual dari rata- (reproducibility).
rata jika prosedur
diterapkan secara
Keterulangan adalah
berulang pada sampel-
keseksamaan metode jika
sampel yang diambil
dilakukan berulang kali oleh
dari campuran yang
analis yang sama pada kondisi
homogen.
sama dan dalam interval waktu
yang pendek. Keterulangan
dinilai melalui pelaksanaan
penetapan terpisah lengkap
terhadap sampel-sampel identik
yang terpisah dari batch yang
sama, jadi memberikan ukuran
keseksamaan pada kondisi yang
normal.

Ketertiruan adalah
keseksamaan metode jika
dikerjakan pada kondisi yang
berbeda. Biasanya analisis
dilakukan dalam laboratorium-
laboratorium yang berbeda
menggunakan peralatan,
pereaksi, pelarut, dan analis
yang berbeda pula.
Selektivitas Selektivitas atau Selektivitas metode ditentukan Hasil kromatogram larutan standar dan
spesifisitas suatu dengan membandingkan hasil sampel harus menunjukkan waktu
metode adalah analisis sampel yang retensi yang sama dan pada daerah
kemampuannya yang mengandung cemaran, hasil sekitar waktu retensi larutan tersebut
hanya mengukur zat urai, senyawa sejenis, senyawa tidak boleh ada gangguan yang dapat
tertentu saja secara asing lainnya atau pembawa dilihat dari kromatogram larutan blanko.
cermat dan seksama plasebo dengan hasil analisis
dengan adanya sampel tanpa penambahan
komponen lain yang bahan-bahan tadi.
mungkin ada dalam Penyimpangan hasil jika ada
matriks sampel. merupakan selisih dari hasil uji
keduanya

Jika cemaran dan hasil urai


tidak dapat diidentifikasi atau
tidak dapat diperoleh, maka
selektivitas dapat ditunjukkan
dengan cara menganalisis
sampel yang mengandung
cemaran atau hasil uji urai
dengan metode yang hendak
diuji lalu dibandingkan dengan
metode lain untuk pengujian
kemurnian seperti
kromatografi, analisis kelarutan
fase, dan Differential Scanning
Calorimetry. Derajat
kesesuaian kedua hasil analisis
tersebut merupakan ukuran
selektivitas. Pada metode
analisis yang melibatkan
kromatografi, selektivitas
ditentukan melalui perhitungan
daya resolusinya (Rs).
Linearitas dan Linearitas adalah Linearitas biasanya dinyatakan Sebagai parameter adanya hubungan
Rentang kemampuan metode dalam istilah variansi sekitar linier digunakan koefisien korelasi r
analisis yang arah garis regresi yang dihitung pada analisis regresi linier Y = a + bX.
memberikan respon berdasarkan persamaan Hubungan linier yang ideal dicapai jika
yang secara langsung matematik data yang diperoleh nilai b = 0 dan r = +1 atau –1
atau dengan bantuan dari hasil uji analit dalam bergantung pada arah garis. Sedangkan
transformasi sampel dengan berbagai nilai a menunjukkan kepekaan analisis
matematik yang baik, konsentrasi analit. Perlakuan terutama instrumen yang digunakan.
proporsional terhadap matematik dalam pengujian Parameter lain yang harus dihitung
konsentrasi analit linearitas adalah melalui adalah simpangan baku residual (Sy).
dalam sampel. persamaan garis lurus dengan
Rentang metode metode kuadrat terkecil antara
adalah pernyataan hasil analisis terhadap
batas terendah dan konsentrasi analit.
tertinggi analit yang
sudah ditunjukkan
Dalam praktek, digunakan satu
dapat ditetapkan
seri larutan yang berbeda
dengan kecermatan,
konsentrasinya antara 50 –
keseksamaan, dan
150% kadar analit dalam
linearitas yang dapat
sampel. Di dalam pustaka,
diterima.
sering ditemukan rentang
konsentrasi yang digunakan
antara 0 – 200%. Jumlah
sampel yang dianalisis
sekurang-kurangnya delapan
buah sampel blanko.
Batas Deteksi dan Batas deteksi adalah Penentuan batas deteksi suatu
Batas Kuantitasi jumlah terkecil analit metode berbeda-beda
dalam sampel yang tergantung pada metode
dapat dideteksi yang analisis itu menggunakan
masih memberikan instrumen atau tidak. Pada
respon signifikan analisis yang tidak
dibandingkan dengan menggunakan instrumen batas
blangko. Batas deteksi tersebut ditentukan dengan
merupakan parameter mendeteksi analit dalam sampel
uji batas. pada pengenceran bertingkat.

Pada analisis instrumen batas


deteksi dapat dihitung dengan
mengukur respon blangko
beberapa kali lalu dihitung
simpangan baku respon
blangko dan formula di bawah
ini dapat digunakan untuk
perhitungan:

Q = LOD (batas deteksi) atau

LOQ (batas kuantitasi)

k = 3 untuk batas deteksi atau


10

untuk batas kuantitasi

Sb = simpangan baku respon

analitik dari blangko

Sl = arah garis linear


(kepekaan

arah) dari kurva antara

respon terhadap

konsentrasi

= slope (b pada persamaan

garis y = a+bx)
Ketangguhan Ketangguhan metode Ketangguhan metode Perhitungannya dilakukan secara
metode adalah derajat ditentukan dengan menganalisis statistik menggunakan ANOVA pada
(ruggedness) ketertiruan hasil uji beningan suatu lot sampel yang kajian kolaboratif yang disusun oleh
yang diperoleh dari homogen dalam lab yang Youden dan Stainer.
analisis sampel yang berbeda oleh analis yang
sama dalam berbagai berbeda menggunakan kondisi
kondisi uji normal, operasi yang berbeda, dan
seperti laboratorium, lingkungan yang berbeda tetapi
analisis, instrumen, menggunakan prosedur dan
bahan pereaksi, suhu, parameter uji yang sama.
hari yang berbeda, dll. Derajat ketertiruan hasil uji
kemudian ditentukan sebagai
fungsi dari variabel penentuan.
Ketangguhan biasanya
Ketertiruan dapat dibandingkan
dinyatakan sebagai
terhadap keseksamaan
tidak adanya pengaruh
penentuan di bawah kondisi
perbedaan operasi
normal untuk mendapatkan
atau lingkungan kerja
ukuran ketangguhan metode.
pada hasil uji.
Ketangguhan metode
merupakan ukuran
ketertiruan pada
kondisi operasi
normal antara lab dan
antar analis
Kekuatan Untuk memvalidasi Sebagai contoh, perubahan
(Robustness) kekuatan suatu yang dibutuhkan untuk
metode perlu dibuat menunjukkan kekuatan
perubahan metodologi prosedur HPLC dapat
yang kecil dan terus mencakup (tapi tidak dibatasi)
Untuk menentukan efek perubahan A,
menerus dan perubahan komposisi organik
banding rata-rata hasil (#1 + #2)/2
mengevaluasi respon fase gerak (1%), pH fase gerak
dengan (#3 + #4)/2, Untuk efek
analitik dan efek (± 0,2 unit), dan perubahan
perubahan B, bandingkan (#1 + #3)/2
presisi dan akurasi. temperatur kolom (± 2 - 3° C).
dengan (#2 +#4)/2 dan seterusnya.
Perubahan lainnya dapat
dilakukan bila sesuai dengan
laboratorium. Identifikasi
sekurang-kurangnya 3 faktor
analisis yang dapat
mempengaruhi hasil bila
diganti atau diubah. Faktor
orisinal ini dapat diidentifikasi
sebagai A, B, dan C. Perubahan
nilai faktor-faktor ini dapat
diidentifikasi dengan a, b, dan
c. Lakukan analisis pada
kondisi yang telah disebutkan
pada pemeriksaan ketangguhan.
J. Validasi Pembersihan

Validasi pembersihan merupakan upaya yang dilakukan dalam langkah


konfirmasi atau pembuktian efektivitas prosedur pembersihan dalam industri
ketika memproduksi obat. Pembuktian prosedur pembersihan dilakukan sebanyak
tiga kali pengulangan secara berurutan. Validasi ini dilakukan untuk permukaan
alat yang langsung bersentuhan dengan produk. Parameter validasi pembersihan
terdiri atas batas kandungan residu zat aktif suatu produk, bahan pembersih dan
pencemaran mikroba. Hasil validasi tersebut harus memenuhi syarat untuk
membuktikan bahwa prosedur pembersihan yang dilakukan telah tervalidasi
(CPOB, 2012).

Validasi Pembersihan adalah suatu tindakan yang bertujuan untuk menjamin


kebersihan mesin yang digunakan . Pada prose pembuatan suppositoria validasi
pembersihan direncanakan pada mesin mixer. Tujuan dari validasi pembersihan
adalah sebagai berikut:

1. Untuk membuat bukti tertulis terkait efektivitas pembersihan dari prosedur


pembersihan yang sudah ada dalam mencapai batas residu yang telah
ditetapkan dengan mempertimbangkan faktor-faktor seperti ukuran bets,
dosis, toksikologi dan ukuran peralatan.
2. Untuk membuktikan bahwa prosedur pembersihan tersebut dapat
diterapkan secara konsisten dan akan memberikan hasil yang sama.
3. memastikan tidak ada risiko yang terkait dengan kontaminasi silang bahan
aktif atau pembersih
4. Untuk membuktikan dan mendokumentasikan bahwa prosedur
pembersihan mesin mixer yang digunakan dalam pencampuran
supposritoria Corti-Ace®, telah efektif dalam mengurangi residu serta
cemaran mikroba hingga batas yang ditetapkan.
1. Ruang Lingkup

Ruang Lingkup validasi ini hanya mencakup validasi untuk proses


pembersihan sesuai prosedur pada Protap Pembersihan Mesin mixer dan filling
yang digunakan.

2. Tanggung Jawab
a. Supervisor dan Produk
b. Supervisor Laboratorium pengawasan mutu
c. Teknisi bagian teknik
d. Supervisor Laboratorium Mikrobiologi
e. Supervisor Pemastian Mutu
f. Manajer Produksi, manajer teknik dan manajer pengawasan mutu/
pemastian mutu

3. Tingkat Validasi Pembersihan

Tingka Atribut Kriteria Penerimaan Validasi


t Pembersihan
0 Risiko rendah, hanya - Observasi Tidak esensial
pembersihan kotor secara visual
jika senyawa - Verifikasi
terbawa dari produk analitik tidak
sebelumnya tidak dilakukan
kritis.
Misal pada peralatan
terdapat:
- bets ke bets
produk
dengan zat
aktif yang
sama
berurutan
(campaign
batch)
- produk
dengan
proses awal
yang berbeda
namun
setelahnya
dalam rantai
proses yang
sama
1 Risiko sedang, - Observasi Direkomendasikan
senyawa terbawa secara visual , bergantung pada
dari produk - Verifikasi proses dan sifat
sebelumnya kurang analitik kontaminan sesuai
kritikal dari level 2. dilakukan daerah ilmiah
Pembersihan harus - Batas limit
mengurangi potensi umum 500
senyawa terbawa di ppm
bawah batas yang
diperlukan untuk
level 2
Misal pada peralatan
terdapat:
- pergantian antara
produk intermediet
dari satu produk ke
peralihan akhir
produk lain
- perubahan proses
awal menjadi proses
intermediet dari
produk lain
- pergantian dari
proses awal ke
proses terakhir dari
produk yang sama
2 Risiko tinggi, - Observasi Esensial
senyawa terbawa secara visual
produk sebelumnya - Verifikasi
sangat kritikal. analitik
Pembersihan dilakukan
diperlukan sampai - Berdasarkan
batas yang dosis
ditentukan terapeutik
sebelumnya harian/
terpenuhi toksisitas, batas
Misal pada peralatan limit dibawah
terdapat : 10 ppm
- pergantian
zat aktif ke
zat aktif lain
- pergantian
dari produk
intermediet
ke zat aktif
manapun
- pergantian
dari proses
awal ke
proses
terakhir dari
produk yang
sama
- perubahan
dari bets satu
produk ke
bets produk
lain yang
berbeda

4. Prosedur

a. Lakukan pembersihan mesin sesuai Protap, Pembersihan Mesin mixer


setelah mesin tersebut digunakan untuk mencampur bahan campuran
suppositoria®
b. Lakukan pemeriksaan visual terhadap dinding bagian dalam mixer dan
komponen lain yang bersentuhan langsung dengan produk menggunakan
dan mengisi daftar periksa yang tersedia
c. Lakukan pengambilan sampel untuk pemeriksaan residu Suppositoria
sebagai berikut:
a. Area dan cara sampling
b. Pengambilan sampel dengan cara apus dilakukan sebagai berikut :
I. Siapkan batang apus dengan bahan polyesther.
II. Siapkan tabung reaksi yang berisi pelarut yang dipersyaratkan
(metanol), tutup dengan aluminium foil.
III. Sampel diambil setelah proses pembersihan selesai
dilaksanakan dan pengambilan sampel dilakukan pada area
sampling yang sudah ditentukan.
IV. Letakkan frame 5 x 5 cm pada daerah yang akan disampling.
Jika area tidak memungkinkan untuk menggunakan fram, maka
area sampling dilakukan dengan luas sekitar 25 cm2 .
V. Ujung batang apus dibasahi dengan pelarut metanol di dalam
tabung reaksi dan terlebih dahulu agak dikeringkan dengan
diperas pada dinding tabung reaksi.
VI. Lakukan apus dengan kekuatan penekanan yang cukup pada
permukaan yang akan disampling, pertama zig-zag ke arah
vertikal kemudian zig-zag ke arah horizontal lalu apus di
daerah pinggir keempat sisi hingga semua permukaan terapus
VII. Masukkan kembali batang apus tersebut ke dalam tabung
reaksi, tutup kembali tabung reaksi dengan aluminium foil.
VIII. Ambil sampel dari 2 – 3 lokasi yang representatif.
IX. Beri label pada sampel yang memuat informasi : nama mesin,
kode sampel, petugas sampling dan tanggal sampling,
X. Laboratorium Pengawasan Mutu melakukan pengujian dengan
menggunakan prosedur yang dipersyaratkan, hasil pengujian
ditulis di form pelaporan

5. Pemeriksaan Mikrobiologis

Kontaminasi mikroba sangat berbahaya karena kontaminan dapat


berkembang bahkan setelah dibersihkan. Faktor penyebab utama adalah
penyimpanan peralatan dalam kondisi basah menjadi media alami untuk
bakteri dapat tumbuh.

Pengambilan sampel untuk pemeriksaan mikrobiologis dilakukan


sebagai berikut:
1. Buka tutup Rodac Plate.
2. Tempelkan permukaan agar Rodac Plate pada dinding bagian dalam
mesin, selama 5 menit
3. Tutup segera Rodac Plate tersebut.
4. Beri label pada sampel yang memuat informasi : nama mesin, kode
sampel, petugas sampling dan tanggal sampling, isi Lampiran , dan kirim
ke laboratorium Mikrobiologi.

6. Persyaratan
Persyaratan yang ditetapkan adalah sebagai berikut:
1. Secara visual bersih, tidak ditemukan kontaminasi sisa produk
sebelumnya maupun sisa deterjen
2. Tidak ditemukan lebih dari 10ppm Hidrokortison asetat
3. Cemaran mikroba tidak lebih dari 80 koloni/ 25 cm2

7. Kesimpulan dan langkah perbaikan (bila diperlukan)


a. Bila hasil pengujian sampel yang diambil dari mesin mixer menunjukan
jumlah cemaran kimia, maupun mikroba di bawah batas yang telah
ditetapkan maka Protap Pembersihan mesin mixer dapat digunakan dan
dinyatakan tervalidasi.
b. Bila hasil pengujian melampaui batas yang telah ditetapkan maka
Protap Pembersihan mesin mixer. harus dikaji ulang dan diperbaiki, untuk
direvalidasi sebelum Protap Pembersihan tersebut dinyatakan layak untuk
digunakan.

K. Uji Bioekivalensi

Setiap obat yang akan beredar perlu melalui uji bioekivalensi. Uji
bioekivalensi adalah uji bioavailabilitas atau farmakodinamik komparatif yang
dirancang untuk menunjukkan bioekivalensi antara obat uji dengan obat komparator.
Untuk uji bioekivalensi ini dilakukan menggunakan obat copy dan obat originator.
Obat Copy adalah obat yang mengandung zat aktif dengan komposisi, kekuatan,
bentuk sediaan, rute pemberian, indikasi dan posologi sama dengan obat yang sudah
disetujui. Obat Originator adalah obat yang digunakan sebagai pembanding dalam uji
ekivalensi in vivo dan/atau in vitro untuk pembuktian ekivalensi suatu obat copy.
Setiap laboratorium pengujian, untuk menyusun proposal uji BABE diharuskan
melakukan penelitian dan kajian pustaka, karena dalam pedoman uji bioekivalensi
tidak menentukan produk yang harus diuji maupun inovator atau komparatornya
demikian pula dengan metode yang digunakan. (BPOM, 2006).

Gambar Alur Tata Cara Permohonan Uji Bioekivalensi

Menurut PERATURAN KEPALA BADAN PENGAWAS OBAT DAN


MAKANAN REPUBLIK INDONESIA NOMOR HK.03.1.23.12.11.10217 TAHUN
2011 TENTANG OBAT WAJIB UJI EKIVALENSI, sebuah obat copy harus
dilakukan uji bioekivalensi. Tujuannya adalah untuk menjamin efikasi, keamanan dan
mutu produk obat yang beredar. Dengan tujuan khusus adalah untuk menjamin
produk obat “copy yang akan mendapat izin edar bioekivalen dengan produk obat
inovatornya dan untuk menentukan bioavailabilitas absolut relatif suatu zat kimia
baru, serta bioekivalensi zat tersebut dalam formulasi untuk uji klinik dan dalam
produk yang akan dipasarkan.
Gambar Tahapan Pelaksanaan Studi BABE

Dalam uji bioekivalensi diperlukan beberapa tahapan, diantaranya:

a. Tahap Pengambilan sampel


 Formulir informed consent disetujui oleh Komite Etik sebelum
penelitian dimulai.
 Penelitian menggunakan uji dengan design terbuka (open-label),
acak,
dan menyilang, dalam kondisi puasa dan terdiri dari 2 periode
berurutan dengan washout 1 minggu.
 Pemeriksaan skrining dilakukan untuk menyeleksi subjek sesuai
dengan prosedur, dilakukan 14 hari sebelum hari pertama
pemberian
obat termasuk pemeriksaan tanda vital (BP, HR, RR dan BT),
pemeriksaan fisik, EKG, dan pemeriksaan laboratorium untuk
fungsi
hati (ALT, AST, alkaline phosphate, bilirubin total), fungsi ginjal
(kreatinin serum dan urea), pemeriksaan darah (hemoglobin,
leukosit,
dan trombosit), glukosa darah, urinalisis dan seroimunologi, dan
tes
kehamilan untuk wanita.
 Subjek diberikan formulasi uji dan pembanding secara acak
berdasarkan kode randomisasi yang telah dibuat sebelumnya.
 Subjek yang sebelumnya telah berpuasa 10 jam sebelum
pemberian
obat diberikan obat dalam kondisi duduk dengan dilanjutkan
meminum air 200 mL, ditelan tanpa dikunyah.
 Waktu dan tanggal subjek meminum obat dicatat.
 Darah diambil 10 mL diambil tepat sebelum obat diminum
(control),
dan 5 mL masing masing setiap 20 dan 40 menit dan setiap 1, 1.5,
2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15 dan 24 jam pemberian obat.
 7 hari setelah pemberian dosis pertama, prosedur yang sama
dilakukan dengan obat pembanding.
 Sampel dikumpulkan dalam tabung polipropilen yang mengandung
sitrat.
 Disentrifugasi pada 4000 rpm selama 15 menit untuk memisahkan
plasma.
 Sampel dipindahkan pada tabung bersih.
 Disimpan dalam suhu 20˚C±5˚C sampai waktu dilakukannya
pengujian.

b. Tahap Pengujian sampel


 Sampel plasma disiapkan dalam tube yang sesuai, ditambahkan
larutan gabapentin sebagai standar internal sebelum ekstraksi
pengendapan protein
 Prosedur pengujian dimulai dengan ekstraksi sampel, kalibrasi dan
standar quality control
 Masing masing sampel plasma dimasukkan ke dalam tabung yang
sesuai
 Ditambahkan baclofen sebagai larutan standard dan methanol
sebagai
pelarut organic
 Tabung divortex dan disentrifugasi
 Fase organic dipindahkan ke vial dan di evap dengan suhu 50⁰C
dibawah gas nitrogen
 Residu direkonstitusi dengan asetonitril:air (2:7), di vortex untuk
kemudian di injek ke dalam HPLC-UV.
 Dianalisis dengan HPLC-UV dengan detector UV
 Analisis data yang didapat dengan melakukan analisis
Farmakokinetik
yang didasarkan dengan parameter untuk menentukan BABE.
c. Sukarelawan dan persyaratan
 Berdasarkan jurnal mencakup 37 subyek pria dan wanita dewasa
yang
sehat.
 Setelah berpuasa semalam, subjek diberikan, secara oral, satu
tablet
obat uji atau obat referensi.
 Sampel darah diambil segera sebelum minum obat, kemudian pada
20
dan 40 menit, dan 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15, dan 24 jam
setelah pemberian dosis.
 Dilakukan tes kehamilan (untuk wanita) dilakukan tepat sebelum
mengkonsumsi obat ini dalam setiap periode.
 Kriteria inklusi adalah subyek laki-laki atau perempuan sehat
berusia
antara 18-55 tahun dalam skrining, indeks massa tubuh (BMI)
antara
18 dan 25 kg / m2, dan telah menandatangani informed consent.
 Kriteria kelayakan dalam penelitian ini ditetapkan untuk
memastikan
bahwa hanya populasi subjek yang sehat, tanpa penyakit yang
menyertai yang akan mengganggu perilaku dan evaluasi ilmiah
terhadap penelitian ini, terdaftar dalam penelitian ini. Selain itu,
hanya
melibatkan subyek yang sehat akan meminimalkan risiko terhadap
kesejahteraan subjek.
d. Parameter dikatakannya data bioekuivalen atau tidak bioekuivalen.
Dikatakan bioekuivalen jika: Rasio nilai rata-rata geometrik
(AUC)T/(AUC)R*= 1.00 dengan 90% CI=80-125% dan rasio nilai rata-
rata geometric (Cmax)T(Cmax)R juga=1.00 dengan 90% CI=80-125%.
L. Registrasi Obat

Semua produk makanan dan minuman yang akan dijual di wilayah Indonesia,
baik produksi lokal maupun impor, harus didaftarkan dan mendaftarkan nomor
pendaftaran dari Badan POM, sebelum boleh diedarkan ke pasar. Registrasi obat
adalah prosedur pendaftaran dan evaluasi obat untuk mendapatkan persetujuan izin
edar. Izin edar merupakan bentuk persetujuan registrasi obat agar dapat diedarkan di
wilayah Indonesia. Proses registrasi ini dilakukan oleh industri farmasi yang akan
memproduksi obat tersebut ke Badan POM, dengan tembusan kepada Menteri
Kesehatan. BPOM kemudian akan melakukan penilaian dan evaluasi apakah obat
tersebut memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan. Tujuan dilakukannya registrasi
obat adalah untuk melindungi masyarakat dari peredaran obat yang tidak memenuhi
persyaratan efikasi, keamanan, mutu dan kemanfaatannya. Jika obat tersebut
dianggap telah memenuhi syarat registrasi yang dinyatakan dengan diberikannya
nomor registrasi, maka Menteri Kesehatan akan mengeluarkan ijin edar, yang pada
pelaksanannya dilimpahkan kepada Badan POM. Ijin edar ini berlaku selama 5 tahun
dan dapat diperpanjang.

Obat yang memiliki izin edar harus memenuhi kriteria berikut:

a. Khasiat yang meyakinkan dan keamanan yang memadai, dibuktikan melalui


percobaan hewan dan uji klinis atau bukti-bukti lain sesuai dengan status
perkembangan ilmu pengetahuan yang bersangkutan. Obat untuk uji klinik
harus
dapat dibuktikan bahwa obat tersebut aman penggunaannya pada manusia.
Ketentuan lebih lanjut tentang pelaksanaan uji klinik ditetapkan oleh Kepala
Badan.
b. Mutu yang memenuhi syarat yang dinilai dari proses produksi sesuai Cara
Pembuatan Obat Yang Baik (CPOB), spesifikasi dan metoda pengujian
terhadap
semua bahan yang digunakan serta produk jadi dengan bukti yang sahih (ada
sertifikatnya).
c. Penandaan berisi informasi yang lengkap dan obyektif yang dapat menjamin
penggunaan obat secara tepat, rasional dan aman
d. Kriteria lain adalah khusus untuk psikotropika harus memiliki keunggulan
kemanfaatan dan keamanan dibandingkan dengan obat standar dan obat yang
telah disetujui beredar di Indonesia untuk indikasi yang diklaim
e. Khusus kontrasepsi untuk program nasional dan obat program lainnya yang
akan
ditentukan kemudian, harus dilakukan uji klinik di Indonesia.
f. Sesuai dengan kebutuhan nyata masyarakat dan terjangkau (ditetapkan oleh
Badan POM)

Persyaratan Pengajuan Registrasi Obat

1. Obat Produksi Dalam Negeri


Yaitu obat yang dibuat dan dikemas oleh industri di dalam negeri, meliputi
obat tanpa lisensi, obat dengan lisensi, dan obat kontrak. Pendaftar obat
produksi dalam negeri harus memiliki ijin Industri Farmasi dari Menteri
Kesehatan dan sudah memenuhi syarat CPOB yang dibuktikan dengan
sertifikat CPOB dari Badan POM.
a. Obat narkotika,
 Hanya boleh dilakukan oleh Industri Farmasi yang memiliki ijin
khusus dari Menteri Kesehatan untuk memproduksi narkotika.
 Industri farmasi tersebut wajib memenuhi persyaratan CPOB.
 Pemenuhan persyaratan CPOB dibuktikan dengan sertifikat CPOB
yang dikeluarkan oleh Kepala Badan.
b. Obat lisensi,
 Harus ada dokumen perjanjian lisensi antara pemberi lisensi (Industri
Farmasi luar negeri atau badan riset pemilik formula dan teknologi
dalam negeri atau luar negeri)
c. Obat kontrak
 Registrasi obat kontrak hanya dapat dilakukan oleh pemberi kontrak,
dengan melampirkan dokumen kontrak;
 Registrasi dilakukan oleh pemberi kontrak yang memiliki ijin
Industri Farmasi dan minimal memiliki 1 fasilitas sediaan lain yang
memenuhi CPOB.
 Industri farmasi yang dikontrak harus memenuhi syarat CPOB.
 Industri farmasi pemberi kontrak bertanggung jawab atas mutu obat
jadi yang diproduksi berdasarkan kontrak
 Penerima kontrak adalah industri farmasi dalam negeri yang wajib
memiliki izin industri farmasi dan telah menerapkan CPOB untuk
sediaan yang dikontrakkan.
2. Obat Import
Yaitu obat produksi Industri Farmasi luar negeri.
a. Diutamakan untuk obat program kesehatan, obat penemuan baru dan obat
yang dibutuhkan tapi belum dapat diproduksi di dalam negeri.
b. Registrasi obat import dilakukan oleh Industri Farmasi dalam negeri yang
sudah mendapat persetujuan tertulis dari Industri Farmasi luar negeri, dan
ada kesepakatan alih teknologi dengan ketentuan paling lambat dalam
jangka waktu 5 (lima) harus sudah dapat diproduksi di dalam negeri,
kecuali untuk obat yang masih dilindungi hak paten.
c. Industri Farmasi luar negeri yang memproduksi obat tersebut harus
memenuhi syarat CPOB. Pemenuhan persyaratan CPOB bagi industry
farmasi sebagaimana dimaksud diatas harus dibuktikan dengan dokumen
yang sesuai atau jika diperlukan dilakukan pemeriksaan setempat oleh
petugas yang berwenang.
d. Dokumen tersebut harus dilengkapi dengan data inspeksi terakhir paling
lama 2 (dua) tahun yang dikeluarkan oleh pejabat berwenang setempat.
e. Ketentuan tentang tata cara pemeriksaan setempat ditetapkan oleh Kepala
Badan
3. Obat Khusus Eksport
Yaitu obat yang diproduksi di dalam negeri untuk diedarkan di luar negeri
Pendaftar obat khusus eksport adalah Industri Farmasi yang telah memenuhi
syarat dari negara tujuan. Obat khusus untuk ekspor harus memenuhi kriteria
khasiat, keamanan, dan mutu.
4. Obat yang Dilindungi Paten
Yaitu obat yang mendapatkan perlindungan paten berdasarkan Undang-
Undang Paten yang berlaku di Indonesia.
a. Registrasi obat yang dilindungi paten hanya boleh dilakukan oleh Industri
Farmasi pemegang hak paten (dibuktikan dengan sertifikat paten), atau
Industri Farmasi lain
b. atau Pedagang Besar Farmasi yang ditunjuk oleh pemilik paten
(dibuktikan dengan surat pengalihan paten).
c. Registrasi dapat diajukan mulai 2 (dua) tahun sebelum berakhirnya
perlindungan hak paten.
d. Dalam hal registrasi obat yang bersangkutan hanya boleh diedarkan
setelah habis masa perlindungan paten obat inovator

Kategori Registrasi Obat

Registrasi obat dibagi menjadi tiga kategori, yaitu registrasi baru dan
registrasi variasi dan registrasi ulang.
1. Registrasi baru
Registrasi baru dibagi menjadi 5 kategori, yaitu meliputi:
a. Kategori 1: Registrasi obat baru dengan zat aktif baru atau derivat baru
atau kombinasi baru atau produk biologi dengan zat aktif baru atau
kombinasi baru atau dalam bentuk sediaan baru.
b. Kategori 2: Registrasi obat baru dengan komposisi lama dalam bentuk
sediaan baru atau kekuatan baru atau produk biologi sejenis
c. Kategori 3: Registrasi obat atau produk biologi termasuk Produk Biologi
Sejenis (PBS)/Similar Biotherapeutic Product (SBP) dengan komposisi
lama dengan:
 indikasi baru
 Posologi baru
d. Kategori 4: Registrasi obat copy
 Obat copy dengan nama dagang
 Obat copy dengan nama generik.
e. Kategori 5: Registrasi alat kesehatan yang mengandung obat.
 Obat Baru adalah obat dengan zat akti baru, atau zat tambahan baru,
atau bentuk sediaan/cara pemberian, atau kekuatan baru, atau
kombinasi baru yang belum pernah disetujui di Indonesia
 Produk Biologi adalah obat yang berasal dari makhluk hidup, seperti
vaksin, imunosera, antigen, hormon, enzim, produk darah, dan produk
hasil fermentasi lainnya (termasuk antibodi monoklonal dan produk
yang berasal dari teknologi rekombinan DNA) yang digunakan untuk
mempengaruhi atau menyelidiki sistem fisiologi atau keadaan patologi
dalam rangka pencegahan, penyembuhan, pemulihan dan peningkatan
kesehatan, tetapi tidak termasuk obat herbal dan antibiotik.
 Produk Biologi Sejenis (PBS) atau Similar Biotherapeutic Product
(SBP) adalah produk biologi dengan profil keamanan, khasiat dan
mutu yang similar/serupa dengan produk biologi yang telah terdaftar.
 Obat Copy adalah obat yang mengandung zat aktif dengan komposisi,
kekuatan, betuk sediaan, rute pemberian, indikasi dan posologi sama
dengan obat yang sudah terdaftar
2. Registrasi variasi
Perubahan terhadap obat yang telah mendapat nomor izin edar harus
dilaporkan kepada Kepala Badan POM melalui mekanisme Registrasi Variasi
a. Kategori 6: Registrasi obat copy yang sudah mendapat izin edar dengan
perubahan yang sudah pernah disetujui di Indonesia:
 Perubahan atau penambahan bentuk sediaan dengan posologi atau cara
pemberian yang berbeda.
 Perubahan atau penambahan bentuk sediaan.
 Perubahan atau penambahan kekuatan sediaan.
 Perubahan komposisi.
 Perubahan obat copy dengan nama dagang menjadi obat copy dengan
nama generik atau sebaliknya.
b. Kategori 7: Registrasi obat yang sudah mendapat izin edar dengan
perubahan klaim penandaan yang mempengaruhi keamanan.
c. Kategori 8: Registrasi obat yang sudah mendapat izin edar dengan:
 Perubahan zat tambahan.
 Perubahan spesifikasi dan/atau metoda analisa.
 Perubahan stabilitas.
 Perubahan teknologi produksi dan/atau tempat produksi.
d. Kategori 9: Registrasi obat yang sudah mendapat izin edar dengan
perubahan atau penambahan jenis kemasan.
e. Kategori 10: Registrasi obat yang sudah mendapat izin edar dengan:
 Perubahan klaim penandaan yang tidak mempengaruhi efikasi,
keamanan dan mutu.
 Perubahan desain kemasan.
 Perubahan nama pabrik atau nama pemberi lisensi.
 Perubahan importir.
 Perubahan/penambahan besar kemasan.
 Perubahan nama dagang tanpa perubahan formula dan jenis kemasan.
3. Registrasi Ulang
Registrasi ulang adalah registrasi perpanjangan masa berlaku izin edar.
Pengajuan registrasi ulang dilakukan paling cepat 120 (seratus dua puluh) hari
sebelum masa berakhir masa berlaku izin edarnya (dimana masa berlaku izin
edar adalah selama 5 [lima] tahun selama memenuhi ketentuan yang berlaku).
Persetujuan registrasi ulang berlaku sejak berakhir masa izin edar, terkecuali
untuk registrasi ulang dengan perubahan termasuk tetapi tidak terbatas pada:
 Informasi terbaru terkait keamanan obat;
 Aspek kerasionalan obat; dan/atau
 Perubahan lokasi tempat produksi

Tata Cara Memperoleh Izin Edar

1. Registrasi diajukan kepada Kepala Badan.


2. Kriteria dan tata laksana registrasi ditetapkan oleh Kepala Badan
3. Dokumen registrasi merupakan dokumen rahasia yang dipergunakan terbatas
hanya untuk keperluan evaluasi oleh yang berwenang.
4. Terhadap registrasi dikenakan biaya, Ketentuan tentang biaya sebagaimana
dimaksud ditetapkan sesuai peraturan perundang-undangan;
5. Terhadap dokumen registrasi yang telah memenuhi ketentuan dilakukan
evaluasi sesuai kriteria izin edar.

A. Pelaksanaan Izin Edar


1. Pendaftar yang telah mendapat izin edar wajib memproduksi atau mengimpor
dan mengedarkan selambat-lambatnya 1 (satu) tahun setelah tanggal
persetujuan dikeluarkan.
2. Pelaksanaan ketentuan sebagaimana dimaksud dilaporkan kepada Kepala
Badan.
B. Pemberian Izin Edar
1. Kepala Badan memberikan persetujuan atau penolakan izin edar berdasarkan
rekomendasi yang diberikan oleh Komite Nasional Penilai Obat, Panitia
Penilain Khasiat-Keamanan dan Panitia Penilai Mutu, Teknologi, Penandaan
dan Kerasionalan Obat;
2. Kepala Badan melaporkan Izin edar sebagaimana dimaksud kepada Menteri
satu tahun sekali;
3. Dalam hal permohonan registrasi obat ditolak, biaya sebagaimana dimaksud
tidak dapat ditarik kembali.
C. Peninjauan Kembali
1. Dalam hal registrasi ditolak, pendaftar dapat mengajukan keberatan melalui
tata cara peninjauan kembali.
2. Tata cara pengajuan peninjauan kembali sebagaimana dimaksud ditetapkan
oleh Kepala Badan.
D. Evaluasi

Terhadap dokumen registrasi obat jadi yang telah memenuhi kelengkapan


dilakukan evaluasi sesuai kriteria pendaftaran. Untuk melakukan evaluasi dibentuk :

1. Komite Nasional Penilai Obat (KOMNAS-POJ)


2. Panitia Penilai Khasiat-Keamanan
3. Panitia Penilai Mutu, Teknologi, Penandaan dan Kerasionalan Obat

Evaluasi registrasi dikelompokkan menjadi obat jadi baru dan obat jadi
sejenis. Pelaksanaan evaluasi melalui jalur I, jalur II atau jalur III.

Obat jadi yang dievaluasi melalui jalur I adalah :

 Obat esensial generik untuk program kesehatan masyarakat


 Obat yang diindikasikan untuk terapi penyakit yang serius dan
penyakit yang mengancam nyawa manusia.
Obat jadi yang dievaluasi melalui jalur II adalah : Obat jadi baru yang sudah
disetujui di kelompok negara yang menerapkan sistem evaluasi terharmonisasi dan 1
(satu) negara dengan sistem evaluasi yang telah dikenal baik yang didukung dengan
laporan hasil evaluasi indepeden.

Obat jadi yang tidak termasuk dalam jalur I dan II evaluasinya dilakukan
melalui jalur III dan hal ini berlaku untuk obat-obat khusus ekspor.

E. Evaluasi Kembali

Terhadap obat yang telah diberikan izin edar dapat dilakukan evaluasi
kembali. Evaluasi kembali obat yang sudah beredar dilakukan terhadap :

1. Obat dengan risiko efek samping lebih besar dibandingkan dengan


efektifitasnya yang terungkap sesudah obat dipasarkan.
2. Obat dengan efektifitas tidak lebih baik dari plasebo.
3. Obat yang tidak memenuhi persyaratan ketersediaan hayati/bioekivalensi.
Terhadap obat yang dilakukan evaluasi kembali sebagaimana dimaksud,
industri farmasi/pendaftar wajib menarik obat tersebut dari peredaran.
Evaluasi kembali juga dilakukan untuk perbaikan komposisi dan formula
obat.
F. Pembatalan Izin Edar

Dengan tidak mengurangi ancaman pidana sebagaimana diatur dalam


Undang-undang, Kepala Badan POM dapat membatalkan izin edar apabila terjadi
hal-hal sebagai berikut :

Berdasarkan penilaian atau pemantauan dalam penggunaannya setelah


terdaftar tidak memenuhi kriteria pendaftaran.

Kode Nomor Pendaftaran Obat

Nomor pendaftaran untuk Obat terdiri dari 15 digit yaitu 3 digit pertama
berupa huruf dan 12 digit sisanya berupa angka. Tiga (3) digit yang pertama
mempunyai arti sebagai berikut:
1. Digit ke-1 menunjukkan jenis atau kategori obat,seperti :
D = berarti Obat dengan merek dagang (Paten)
G = berarti obat dengan nama generic
2. Digit ke-2 menunjukkan golongan obat, seperti :
B = berarti golongan obat bebas
T = berarti golongan obat bebas terbatas
K = berarti golongan obat keras
P = berarti golongan obat Psikotropika
N = berarti golongan obat Narkotika
3. Digit ke-3 menunjukkan lokasi obat tersebut di produksi atau tujuan
diproduksinya obat tersebut, seperti :
L = berarti obat tersebut diproduksi di dalam negeri atau diproduksi
dengan lisensi.
I = berarti obat diproduksi di luar negeri atau obat impor.
X = berarti obat yang dibuat dengan tujuan khusus atau program
khusus,misalnya obat-obat untuk program keluarga berencana.
DAFTAR PUSTAKA

Aini, Nurul. S, Ratih. O, Intan sari. 2015. Profil Disolusi Terbanding, Penetapan

Kadar, dan Kualitas Fisik Tablet Atorvastatin Inovator, Generik Bernama


Dagang, dan Generik. Jakarta: Jurnal Kefarmasian Indonesia Edisi Agustus.

Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia (BPOM). 2004 , Pedoman

Uji Bioekivalensi. cetakan I, Badan pengawas obat dan makan RI. Jl.
Percetakan Negara No. 23. Jakarta.

Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia (BPOM) 2006. Pedoman

Cara Pembuatan Obat yang Baik. Jakarta

BPOM, 2017, Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik

Indonesia Nomor 24 Tahun 2017 Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat,
Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia

BPOM. 2018. Petunjuk Operasional Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat yang

Baik 2018. Jakarta : Badan Pengawas Obat dan Makanan.

Reynolds. (1982). MARTINDALE: The Extra Pharmacopoeia Twenty Eight Edition.

London: The Pharmaceutical Press


https://www.slideshare.net/yakusa47/registrasi-obat-dan-produk-biologi

Wahyudin Elly, Tadjuddin Naid, Dwi Wahyuni Leboe. STUDI BIOEKIVALENSI

AMOKSISILIN GENERIK DAN DAGANG MENGGUNAKAN MATRIKS


URIN
Daftar Pustaka
APIC. 2014. Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active
Pharmaceutical
Ingredient Plants. Europe : Active Pharmaceutical Ingridients Committee

Ghosh, A. and S. Dey. 2010. Overview of Cleaning Validation in


Pharmaceutical Industry. Int. J. of Pharm. Quality Assurance, 2 (2) : 26-30
Hall, W. E. 2003. Validation and Verification of Cleaning Process in
Pharmaceutical Process Validation (3rd Ed.). USA : Marcel Dekker, Inc.

Harmita. 2004. Petunjuk pelaksanaan Validasi Metode Dan Cara


Perhitungannya. Majalah Ilmu Kefarmasian, Vol. I, No.3, 117 – 135
ISSN : 1693-9883

Praditasari A & Saptarini N. Review: Parameter Dan Metode Sampling


Validasi Pembersihan di Industri. Farmaka Volume 16 Nomor 2

Satinder, K., Shashikant, and P. Bharat. 2012. A Review on Concept of


Cleaning Validation in Pharmaceutical Industry. Int. Research J. of
Pharmacy, 3 (7) : 17-19