c
ccc

c 
c
 c
c cc

Se agrupa bajo esta denominación un alto número de enfermedades heterogéneas que tienen en común
comprometer á



el intersticio pulmonar en forma difusa, ya sea de partida o como
consecuencia de focos sucesivos. La conformación del grupo es un tanto discrecional ya que algunas tienen
una fisonomía o etiología suficientemente específica, suelen ser clasificadas como entidades aparte o en otros
grupos (neumonitis intersticiales infecciosas, tuberculosis miliar, linfangiosis carcinomatosa, edema
pulmonar, neumoconiosis, asbestosis, etc.).

Las enfermedades intersticiales son entidades mayoritariamente subagudas o crónicas derivadas de

combinaciones de diferentes tipos y grados de infiltración inflamatoria y de fibrosis del intersticio, a lo que
se agregan, en grado también variable, aliteraciones del epitelio alveolar y relleno del espacio alveolar. Parte
importante de estas condiciones progresa a una remodelación profunda del pulmón, con grave deterioro
funcional. Como su diferenciación no es siempre fácil y presentan un cuadro clínico, radiológico y
fisiológico similar, durante parte importante de su proceso diagnóstico se abordan como un síndrome. El
hecho de que enfermedades muy diferentes den un cuadro clínico similar se explica por la existencia de
algunos mecanismos en común en su patogenia y por la inespecifidad con que el pulmón responde ante
diferentes agresores.

En general, el enfrentamiento de estas enfermedades es difícil y necesita del trabajo conjunto de varias
especialidades, pero la detección inicial del síndrome es responsabilidad del clínico general, a quien también
corresponderá el manejo de algunas de las entidades de causa conocida. Por ello veremos primero las
características del síndrome para luego abordar algunas de las entidades más frecuentes de causa conocida, y
finalmente entregar una información sumaria sobre las principales enfermedades que deben referirse al
especialista.

a
 

Las enfermedades intersticiales difusas pueden estar confinadas exclusivamente al pulmón o ser parte de una
patología sistémica multiorgánica (enfermedades colágenas, enfermedades crónicas intestinales, hepáticas o
renales), a las cuales pueden, ocasionalmente, preceder. En ambas situaciones se combinan en grado variable
tres mecanismos básicos: daño alveolar difuso, reacción inflamatoria y activación fibroblástica, que
conducen a diferentes formas de reparación, remodelación o destrucción. (Figura 39-1).
Figura
Patogenia de las enfermedades alveolares difusas. La lesión inicial produce un daño alveolar
que inicia una reacción inflamatoria o una activación fibro-proliferativa. En algunos casos ambos procesos
van a la reparación, con o sin secuelas. En otros, los propios mediadores inflamatorios causan más daño
alveolar, con la consiguiente formación de un círculo vicioso que perpetúa el trastorno.


   FUS

El agente causal, conocido o desconocido, llega a la pared alveolar por vía inhalatoria o por vía sanguínea.
En contacto con el tejido pulmonar, produce un daño en sus células parenquimatosas y en el estroma, cuya
extensión e intensidad es muy variable. Ordinariamente es enmascarado por las alteraciones que siguen.

 F 
 

La lesión inicial es seguida de una fase reactiva de variada intensidad y naturaleza. Aparecen células
inflamatorias, que infiltran el intersticio y pueden ocupar el alvéolo, provenientes de la transformación y
activación de células tisulares (histiocitos, plasmocitos, linfocitos) y de la atracción quimiotáctica de células
circulantes (neutrófilos, eosinófilos, linfocitos, etc.). El fenómeno inflamatorio puede ser autolimitado o
seguir progresando, por persistencia del agente causal o por efecto de las enzimas y los mediadores liberados
por las propias células inflamatorias, que incrementan el daño alveolar. Esta nueva destrucción provoca
mayor reacción inflamatoria, originando un círculo vicioso que explica la progresión observada en muchos
casos después de que la noxa causal habría dejado de actuar. En algunos casos el tejido pulmonar
inicialmente alterado puede no ser reconocido por el organismo y comportarse como un antígeno que
provoca la formación de auto-anticuerpos que aumentan el daño y mantienen la inflamación. La
multiplicidad de agentes causales, vías de contacto y diferencias individuales de reactividad explica la amplia
gama de variantes que pueden presentarse.

El carácter difuso del proceso puede deberse tanto a que la noxa afecta de partida a todo o a la mayor parte
del pulmón como a la suma de focos sucesivos. El primer mecanismo conduce a lesiones histológicas
homogéneas, mientras que el segundo lleva a la coexistencia de zonas normales con otras en diferentes
etapas de reacción y reparación. La evolución temporal de los procesos descritos puede también variar
ampliamente desde formas agudas, que en semanas mejoran, se detienen o llevan a la muerte, a formas
crónicas de hasta 15 o más años de evolución, con todas las formas intermedias posibles.


 F S
 

La proliferación y activación fibroblástica aparece en algunos casos como una consecuencia de la

inflamación y en otros sería un fenómeno primario con focos fibroblásticos, independientemente del grado
previo de inflamación. En ambos casos el resultado es una fibrosis progresiva. Los efectos de este fenómeno
son también variados: cuando la membrana basal del epitelio alveolar queda relativamente indemne, se
puede producir una reparación que puede ser íntegra o con daño funcional de nula o leve expresión clínica.
En el otro extremo, si la fibrosis es intensa y extensa los neumocitos tipo II proliferados engloban células y
detritus intraalveolares y los incorporan a los tabiques alveolares, con lo que la arquitectura resulta
fuertemente distorsionada.


U 

Aunque las enfermedades intersticiales difusas de causa conocida forman parte del diagnóstico diferencial
inicial de síndrome , una vez que se identifican y adquieren un nombre, generalmente no se siguen
incluyendo en el grupo sino que se manejan individualmente.
En cambio, la mayoría de las condiciones de etiología desconocida siguen considerándose como parte de
grupos o subgrupos y existe una multiplicidad de denominaciones de variable aceptación Como grupo son a
veces denominadas "enfermedades infiltrativas difusas", " enfermedades intersticiales difusas"o
"enfermedades parenquimatosas difusas" y sus subdivisiones son muy variadas y diferentes. La
nomenclatura más clara y que goza de mayor consenso es la propuesta por las sociedades Americana de
Tórax y Respiratoria Europea, que se resume en la Tabla 39-1.

abla

F Sa U
S S FUS S aU
lasificaciónsimplificadadelasSociedades mericanade
óraxespiratoriauropea

Por el momento no es necesario profundizar mayormente en esta clasificación, cuya significación e

importancia se aclararán cuando se analice algunos de sus principales integrantes, que están marcados con un
asterisco.


 a
 

Se han descrito algunos patrones histológicos definidos, pero, por no ser exclusivos o específicos de una sola
entidad clínico-patológica, no siempre permiten por sí solos fundamentar el diagnóstico final. Este sólo
puede plantearse a partir del análisis conjunto de la histología con los datos aportados por el clínico y por el
radiólogo, siendo obvio que la visión morfológica aislada de una biopsia, a pesar de su alto valor, no puede
decir si existen factores causales clínicamente identificables o se trata de una forma idiopática o criptogénica;
si la enfermedad está confinada al pulmón o es parte de una enfermedad sistémica y cuál es la distribución y
extensión de las lesiones en ambos pulmones.

Los diferentes patrones incluyen combinaciones variables de:

ë? Efectos directos de la lesión, representados por daño del epitelio alveolar o alteraciones de la pared
capilar. Cuando el agente causal es microbiano o particulado, puede constatarse su presencia en el
examen histológico o se pueden detectar embolias cruóricas, agregados plaquetarios, lípidos, etc.
Usualmente los procesos reaccionales ocultan esta fase inicial de la afección.
ë? Inflamación que se desarrolla preponderantemente en el intersticio , pero pueden extenderse a los
espacios alveolares y comprometer bronquíolos y vasos pulmonares. Los tipos de células
inflamatorias varían según la entidad patológica y pueden disponerse en forma difusa o formar
granulomas. Usualmente hay edema y en algunas pueden encontrarse membranas hialinas formadas
por exudados proteináceos y fibrina.
 ë? Proliferación fibroblástica que puede ser consecuencia de la inflamación previa o presentarse como
focos fibroblasticos con escasa inflamación. En ambos casos se asiste a grados variables de fibrosis
que, en los casos extremos oblitera espacios alveolares y tracciona las paredes de los bronquíolos,
con formación de cavidades quísticas. Este conjunto constituye la etapa terminal, llamada panal de
abejas, con pérdida total de la capacidad funcional. Entre ambos extremos es posible encontrar todo
tipo de combinaciones intermedias.
ë? |iversos grados de hiperplasia e hipertrofia de fibras musculares lisas.

FSa
 

‘o existe un cuadro fisiopatológico único, pero hay algunos elementos comunes suficientemente frecuentes
como para delinear una fisonomía básica característica. Variando de acuerdo a la extensión, duración e
intensidad de la afección, las principales alteraciones funcionales producidas por la infiltración intersticial
difusa son:

isminucióndeladistensibilidadpulmonar:debida tanto a un aumento de la rigidez del intersticio como a

la obliteración de alvéolos. La necesidad de generar mayores presiones negativas para ventilar el pulmón
significa un aumento del trabajo respiratorio, que explica la disnea de estos pacientes. Además, hay un
aumento de reflejos propioceptivos que se traduce por taquipnea con reducción del volumen corriente. Las
alteraciones de la distensibilidad también determinan una restricción, frecuentemente progresiva, de los
volúmenes pulmonares, con relación VEF1 /CVF normal o aumentada. Generalmente no hay elementos
obstructivos, pero en algunas afecciones se comprometen también los bronquios finos. La tos se debería
también a la mayor rigidez con estimulación de receptores propioceptivos.

Hipoxemia: se debe a múltiples mecanismos. Por una parte las áreas menos distensibles reciben menos
ventilación, con disminución regional de la relación /Q que es la alteración preponderante. Por otra,
áreas obliteradas, colapsadas o con relleno alveolar actúan como cortocircuitos y, finalmente, existen
trastornos de difusión debido a la interposición de infiltrado inflamatorio y/o fibrosis entre alvéolos y
capilares. En la medida que estas alteraciones se extienden, se produce primero un aumento de la diferencia
alvéolo-arterial de O2 en ejercicio y luego en reposo, apareciendo más adelante hipoxemia. Por la alta
difusibilidad del CO2 y la eficacia de la hiperventilación compensatoria para su remoción, la retención de
este gas solo se presenta en etapas terminales.

Hipertensiónpulmonarcorazónpulmonar, que se desarrollan por compromiso anatómico de los vasos

pulmonares y por vasoconstricción hipoxémica. Se exteriorizan primero en ejercicio para establecerse en
reposo en los casos extensos y avanzados.


 

Los agentes y mecanismos capaces de causar compromiso pulmonar intersticial difuso son numerosos y se
enumeran en la Tabla 39-2.

 


S SS US 
S S S 
aS
S
  FUS

FS

-Bacterias: Tuberculosis miliar
-Virus: Planteados como precursores en algunas formas de causa desconocida.
-Hongos: ‘


  

, aspergilio, histoplasma, coccidioides etc.



SFSUS

-Inhalatorios:
-Partículas: ‘eumoconiosis (silicosis, asbestosis, siderosis, etc.).
-Gases: ‘O2, SO2, amoníaco, cloro, oxígeno en concentración alta por tiempo
prolongado
-Por aspiraciones recurrentes:
-Contenido gástrico (reflujo gastroesofágico)
-Lípidos
-Transtorácicos:
-Radiación
-Hematógenos:
-Tóxicos: paraquat (matamalezas)
- |rogas: por acción tóxica (Tabla 41-3)


a S S  S

-Cáncer bronquíolo-alveolar
-Linfangiosis carcinomatosa
-Enfermedades linfoproliferativas
-Leucemias

4

 SF  S

-Enfermedad de Gaucher, ‘iemann-Peak, esclerosis tuberosa, etc.

5

 S
-Uremia

6
U
 S

Embolias:
-Tromboembolismo múltiple
-Embolia grasa
-Embolia de cuerpo extraño en drogadictos (talco)
Hemodinámicas:
-Edema crónico por hipertensión pulmonar postcapilar: estenosis mitral,
insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad veno-oclusiva


U S

‘eumonitis por hipersensibilidad:

-Alveolitis alérgica extrínseca por hongos, proteínas aviarias, enzimos, etc. (Tabla
41-2).
-Reacción alérgica a drogas (Tabla 41-3)
Enfermedades sistémicas o colagenopatías:
-Esclerosis sistémica progresiva, enfermedad reumatoidea, dermatomiositis, lupus
eritematoso diseminado, etc.

Ë
 US S SS S S
‘eumonías intersticiales idiopáticas
Fibrosis pulmonar idiopática
‘eumonía intersticial inespecífica
‘eumonía intersticial aguda
Enfermedad pulmonar intersticial asociada a bronquiolitis respiratoria.
‘eumonía intersticial descamativa
‘eumonía organizativa criptogénica (COP)
‘eumonía intersticial linfocítica
Sarcoidosis.
Granulomatosis de Wegener
Histiocitosis X o histiocitosis de células de Langerhans
Hemosiderosis idiopática
Síndrome de Goodpasture
Proteinosis alveolar
Linfangiomiomatosis

En esta tabla conviene resaltar lo siguiente:

ë? La lista es muy amplia en cuanto a factores causales o asociados, por lo que incluye muchas
afecciones que, por tener una fisonomía muy precisa, no siempre se clasifican como parte de este
grupo, aunque pueden plantearse como diagnóstico diferencial. Por otra parte la lista no es
exhaustiva, ya que las enfermedades de este grupo sobrepasan las 130 y están en constante
modificación y crecimiento.
ë? Las categorías empleadas no son excluyentes, puesto que algunas se definen por el agente etiológico
y otras por el mecanismo patogénico, elementos que pueden sobreponerse.

El objetivo básico de esta enumeración es ilustrar la multiplicidad de caminos que pueden llevar a un
resultado similar. ‘o tiene objeto memorizar los detalles, sino tener presentes las grandes categorías y estar
preparado para detectar oportunamente una síndrome infiltrativo difuso e iniciar su estudio diagnóstico
básico.

  
S
 S S

El síndrome sugerente de compromiso alveolar infiltrativo difuso está constituido por tres elementos básicos:

ë? |isnea de esfuerzos, generalmente progresiva con o sin tos seca.

ë? Compromiso radiográfico retículo-nodular difuso, con o sin elementos de relleno alveolar
ë? Limitación ventilatoria restrictiva, con hipoxemia que se acentúa o aparece en ejercicio

En etapas iniciales, algunas de estas alteraciones pueden no estar presentes. La disnea es primero de grandes
esfuerzos, avanzando paulatinamente para presentarse con esfuerzos cada vez menores, hasta llegar
finalmente a ser de reposo. En las formas agudas la progresión puede ser extremadamente rápida, mientras
que en las formas crónicas es lenta, aunque puede presentar agravaciones espontáneas bruscas. Es habitual
que, debido a la estimulación de receptores en el parénquima rígido, la disnea se acompañe de tos seca
irritativa que puede llegar a ser extremadamente molesta.

Aunque la radiografía de tórax puede ser normal en fases tempranas, la imagen más frecuente y sugerente es
la de tipo retículo-nodular, con grados variables de relleno alveolar y reducción del volumen pulmonar. La
tomografía axial computarizada (TAC) es considerablemente más sensible que la radiografía y con alguna
frecuencia sus imágenes son suficientemente específicas como para sugerir alguna etiología o entidad
definida, siempre que sea de buena calidad y analizada por un radiólogo experto.

En la espirometría se observa característicamente una limitación restrictiva, aunque inicialmente puede estar
"dentro de límites normales" debido al amplio rango de éstos. En los gases arteriales, lo más precoz es el
aumento de la diferencia alvéolo arterial detectable primero en ejercicio y, más adelante, la caída de la PaO2.
La medición de estas alteraciones, junto a la prueba de caminata en 6 minutos, son especialmente
importantes para controlar la evolución de la enfermedad y el efecto del tratamiento. La capacidad de
difusión es otro índice importante para el diagnóstico y control del tratamiento especializado.

Otras manifestaciones clínicas que pueden estar presentes, sin que formen parte obligada del síndrome, son
las, crepitaciones finas de final de inspiración, especialmente en las partes dependientes del pulmón, y el
dedo hipocrático, que es más frecuente en la fibrosis pulmonar idiopática.

aS  S
 F S
S
 S

Cuando los datos anamnésicos y de examen físico sugieren la posibilidad de una enfermedad intersticial, los
pasos siguientes son una radiografía de tórax, en busca de una imagen compatible, una espirometría para
objetivar el trastorno restrictivo y los gases en sangre para detectar el aumento de diferencia alveólo-arterial
o la hipoxemia y su aumento con el ejercicio. La TAC, que se ha constituido en una herramienta
indispensable para el estudio avanzado de estas afecciones, puede incorporarse a esta etapa de estudio básico
o dejarse para el estudio por especialista.

Confirmada la existencia de una enfermedad intersticial difusa, debe determinarse si la lesión es

exclusivamente pulmonar o si forma parte de una enfermedad sistémica (colágenas, granulomatosis,
vasculitis, etc.) o es efecto de patología de otro órgano (metástasis, embolias, distrés respiratorio del adulto,
etc.). Si es exclusivamente pulmonar debe descartarse metódicamente la existencia de infecciones, efectos
tóxicos de drogas, exposición a agentes inhalatorios, etc. (Tablas 39-1, 41-1, 41-2 y 42-1). Es fundamental
evitar que una enfermedad se rotule como idiopática por efecto de una mala anamnesis.

Todas estas fases del estudio corresponden, en general, al clínico general, quien deberá decidir si se trata de
una enfermedad que él es capaz de manejar o si debe obtener ayuda o derivar al paciente.

En la etapa especializada, si no existen antecedentes o elementos clínicos que apoyen claramente una
etiología, será necesario considerar la TAC de alta resolución, que en manos expertas puede dar indicios
diagnósticos que permiten decidir un tratamiento.

Si persiste la indefinición se entrará a considerar la biopsia pulmonar. La justificación de este procedimiento

invasivo reside en el riesgo que significa dejar sin tratamiento una afección de este tipo, o usar un
tratamiento riesgoso como corticoides o inmunosupresores en enfermos en los cuales son inútiles. El tejido
debe ser obtenido de preferencia por toracoscopía o por toracotomía, de manera que se pueda elegir el sitio
de la biopsia evitando áreas de pulmón sano y de pulmón terminal. Las muestras deben ser preferentemente
de más de un lóbulo y de tamaño suficiente como para poder identificar la arquitectura histológica general,
que es un elemento definitorio en el diagnóstico diferencial. Además, es frecuentemente necesario efectuar
estudios inmunológicos y microbiológicos, que exigen contar con tejido suficiente. Es importante tener
presente que el riesgo de este procedimiento es muy bajo cuando lo efectúa un cirujano experto, con una
evaluación previa adecuada, pero, por ser la biopsia un método invasivo, sólo debe efectuarse cuando la
información que pueda entregar constituya un factor de decisión para una conducta concreta. En otras
palabras, no debe hacerse si el resultado es indiferente, pero no debe demorarse si es necesaria para tomar
decisiones.

Si se sospecha una enfermedad infiltrativa de histología homogénea característica, que permita el diagnóstico
con muestras pequeñas de tejido (tuberculosis miliar, sarcoidosis, carcinomatosis, proteinosis, etc.) y, sobre
todo si ésta afecta el intersticio axial que acompaña a los bronquios, puede recurrirse a una biopsia
transbronquial endoscópica.

En los últimos años se ha desarrollado la técnica del lavado broncoalveolar, consistente en la inyección, a
través de un broncoscopio, de 100 a 300 ml de suero fisiológico en un segmento pulmonar y su recuperación
por aspiración. Con ello se obtiene una muestra de células intraalveolares, cuya composición sería
representativa de lo que ocurre en los espacios alveolares y posiblemente, en el intersticio. Si bien este
método ha resultado una herramienta poderosa para la investigación, su aplicación clínica en esta área está
aún en etapa de definición, por lo que su eventual uso e interpretación corresponden a centros especializados.

US
 a 
S

American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus

Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002 ;165: 277-304