Anda di halaman 1dari 10

VAGINAL NISTATIN VS FLUKONAZOLE ORAL UNTUK TERAPI CANDIDIASIS

VULVOVAGINITIS BERULANG

ABSTRAK : kandidiasis vulvovaginitis berulang (RVVC) adalah kondisi tersering yang


dapat mempengaruhi pasien secara fisik dan psikologis. Kami membandingkan efikasi dan
keamanan dari nistatin supositori pervaginam selama 14 hari tiap bulannya versus regimen
standar dari flukonazol oral untuk terapi RVVC. Pasien (n=293) diikutkan dalam penelitian
yang berjalan mulai dari april 2010 hingga september 2013. Setelah terapi awal, angka
kesembuhan secara mikologi adalah 78.3% (119/152) dan 73.8%(104/101) pada kelompok
nistatin dan kelompok flukonazole. (95 % CI, 0.749–2.197, P [0.05). angka kesembuhan
secara mikologi pada akhir terapi pemeliharaan adalah 80.7% (96/119) dan 72.7% (72/99)
pada masing masing kelompok penelitian (95 % CI, 0.954–3.293, p[0.05). angka kesembuhan
secara mikologi pada akhir penelitian tanpa pemberian terapi dalam kurun waktu 6 bulan
adalah 81.25% (78/96) dan 82.19 % (60/73) pada masing masing kelompok. (95 % CI,
0.427–2.066, p[0.05). angka kesembuhan secara mikologi pada RVVC yang disebabkan oleh
C albicans adalah 84.0 % (89/106) dan 81.8 % (99/121) pada masing masing kelompok.
Angka kesembuhan secara mikologi dari RVVC yang disebabkan oleh C.glabrata adalah
64.3% (27/42) dan 12.5 % (2/16) pada masing masing kelompok. Terapi awal dan terapi
pemeliharaan selama 6 bulan memberikan kesuksesan terapi pada 5 dari 9 orang di kelompok
nistatin dengan RVVC akibat candida yang resisten terhadap flukonazole, sedangkan pada
kelompok flukonazole, terapi awal ternyata memberikan kegagalan terapi pada pasien RVVC
yang diakibatkan oleh candida resisten terhadap flukonazole (n=7). Kami menyimpulkan
bahwa baik flukonazole maupun nistatin efektif dalam mengobati RVVC. Nistatin juga
efektif mengobati RVVC akibat Candida glabrata atau candida yang resisten terhadap
flukonazole.

Kata kunci : Recurrent vulvovaginal candidiasis _ Candida _ Antifungal susceptibility _


Nystatin _ Fluconazole

PENDAHULUAN
Sekitar 75% wanita akan mengalami kandidiasis vulvovaginitis (VVC) selama hidupnya.
Sekitar 5-8% wanita mengalami kandidiasis vulvovaginitis berulang (RVVC), yang
didefinisikan sebagai empat atau lebih episode VVC yang terjadi dalam kurun waktu 12
bulan. RVVC mugkin sebabkan dampak fisik dan psikologis yang berat pada wanita yang
mengalaminya serta pasangannya. Data terbaru menyebutkan bahwa terapi RVCC bertujuan
untuk mensupresi infeksi. Setelah mensupresi RVVC, pemberian antijamur reguler jangka
panjang digunakan sebagai terapi pemeliharaan dalam rangka menurunkan gejala.
Kekambuhan gejala dialami pada 33-57% wanita setelah menyelesaikan terapi. Oleh karena
itu, dibutuhkan sekali suatu pengembangan metode baru untuk mengobati penyakit ini.
Penelitian ini didesain untuk membandingkan efikasi dan keamanan dari terapi RVVC
dengan vaginal nistatin supositori selama 14 hari tiap bulannya vs pemberian flukonazole oral
tunggal.

MATERIAL DAN METODE PENELITIAN


PASIEN
Mulai april 2010 hingga september 2013, sebanyak 293 pasien dengan RVVC pada klinik
ginekologi, rumah sakit PEKING universitas Shenzhen secara prospektif diikutkan dan
menyelesaikan penelitian ini. Protokol penelitian dan inform consent dikaji dan disetujui oleh
komite etik rumah sakit.

SAMPEL VAGINA
Sampel dari dinding lateral vagina dilakukan menggunakan swab kapas steril. Sampel
diperiksa menggunakan KOH 10% basah. Kultur candida dilakukan secara simultan untuk
melihat smear vagina yang positif.

DEFINISI KASUS
VVC didefinisikan sebagai adanya rasa gatal pada vulva, cairan dari vagina, adanya
blastokonidia, dan pesudohyphae pada slide vaginal yang sudah ditetesi KOH 10% basah dan
memberikan kultur kandida positif. VVC berulang didefinisikan sebagai 4 episode atau lebih
dari infeksi pada periode 12 bulan sebelumnya.

METODE INDENTIFIKASI
Spesimen di periksa menggunakan CHROMagar (biocell laboratorium Ltd Zhengzhou,
China) selama 24-48% pada suhu 370C pada suhu ruangan. Strain diidentifikasi
menggunakan sistem API yang sudah terstandarisasi untuk pemeriksaan candida (biomerieux,
marcy L-etoile, prancis), dan disimpan pada tempat yang mengandung glukosa 2%, peptone
2% dan gliserol 20% pada suhu -700C.
PEMERIKSAAN KECURIGAAN ANTIJAMUR
Kecurigaan antijamur invitro terhadap strain candida dari pasien diuji menggunakan
pemeriksaan tablet neosensitabs (A/S Rosco, Taastrup, Denmark). Pemeriksaan dilakukan
berdasarkan instruktor manufaktur. Kualitas terhadap kontrol isolasi dari ARCC9028
(American Type Culture Collection) dilakukan menggunakan kondisi yang sama.

KRITERIA INKLUSI
Pasien yang dimasukkan ke dalam penelitian ini secara umum adalah wanita yang sehat
berusia 18 sampai 50 tahun dan alami RVVC. Pasien Yang ikut dalam penelitian ini setuju
untuk tidak melakukan hubungan seksual atau menggunakan kondom selama periode
penelitian dan tidak menggunakan produk pada vagina lain. Pasien yang dieklusikan dari
penelitian bila mereka memenuhi kriteria berikut :
1. Memiliki penyakit infeksi menular seksual lain atua mendapatkan terapi atas indikasi
abnormalitas ginekologi
2. Hamil
3. Menggunakan obat obatan antijamur dalam kurun waktu seminggu sebelum ikut
penelitian
4. Diharapkan menstruasi dalam kurun waktu 7 hari saat memulai terapi
5. Terinfeksi lebih dari satu spesies kandida

REGIMEN TERAPI
Setelah memenuhi kriteria inklusi penelitian, pasien dengan RVVC akibat kandida glbarata
pada saat masuk rumah sakit (sebelum dilakukan kultur kandida dan dilakukan identifikasi)
dimasukkan ke dalam kelompok nisatatin. Pasien sisanya diacak untuk masuk ke dalam
kelompok nistatin (diberikan supositori nistatin selama 14 hari tiap bulannya) atau kelompok
flukonazole (kapsul flukonazol oral tunggal tiap minggunya) menggunakan perbandingan
1:1. Regimen terapi termasuk terapi awal dan terapi pemelihraan. Terpi awal terdiri dari
supositori vagina dengan dosis 20MU/hari (Zhonglian Pharmaceutical Co, Ltd. China)
selama 14 hari atau 150 mg kapsul flukonazole oral (Pfizer Pharmaceuticals Ltd) pada hari
pertama, empat dan ke tujuh. Terapi pemeliharaan diberikan setelah follow up pertama jika
pemeriksaan mikroskopiknya dan kultur terhadap kandidanya negatif. Terapi pemeliharaan
terdiri dari 20 MU/hari dari nistatin vaginal selama 7 hari sebelum dan setelah menstruasi
atau kapsul flukonazol oral 150 mg selama 6 bulan.

KUNJUNGAN FOLLOW UP
Kunjungan follow up dilakukan di klinik departemen ginekologi Pada hari ke 14 (rasio 7-14
hari) setelah pemberian terapi awal dan tiap bulan selama 6 bulan setelahnya. Selain itu,
pasien dikembalikan lagi ke klinik bila alami kekambuhan gejala. Selama kunjungan follow
up, pasien ditanyakan mengenai apakah ada gejala gatal dan cairan vagina. Efek samping
serta terapi yang diberikan secara bersamaan. Kegagalan atau kesuksesan secara mikologi
ditentukan berdasarkan kultur candida yang positif atau negatif pada saat kunjungan follow
up. Pasien dengan kesembuhan klinis pada akhir terapi pemeliharaan selama 6 bulan
dievaluasi lagi pada bulan ke 9 dan 12 setelah visit follow up pertama (gambar 1).

ANALISIS STATISTIK
Penelitian ini utamanya didesain untuk menentukan apakah supositori nistatin pervaginam
sama efektifnya dengan kapsul flukonazol oral untuk mengobati RVVC. Kami
memperkirakan ukuran sampel dengan metode untuk memperkirakan hubungan intrakluster
koefisient, jumlah kejadian, dan efek yang diperkirakan serta kekuatan penelitian. Dengan
menganggap bahwa terapi flukonazol mungkin memberikan angka keberhasilan terapi hingga
85%, diperkirakan bahwa 165 pasien (dengan dropout sekitar 10%) mungkin dibutuhkan
pada masing masing kelompok terapi untuk mencari perbedaan terapi sebesar 10%, kekuatan
90%, dan alfa dua sisi yakni 0.05. proses data secara ststistik dan signifikansi statistik
dilakukan menggunakan uji T test dan X 2. Derajat error/kesalahan dibawah 5% digunakan
sebagai batas ambang yang dianggap signifikan secara statistik (P<0,05).

HASIL
PASIEN
Usia rerata pasien dengan RVVC adalah 30.08 ± 5.75 (18–44) tahun. Dari 293 pasien, satu
pasien memiliki riwayat alergi obat obatan, satu alami diabetes melitus dengan komplikasi
dan satu lagi memiliki pasangan pria yang juga alami gejala infeksi kandida genital. Tidak
ada pasien yang terinfeksi HIV.

DISTRIBUSI STRAIN SERTA KECENDRUNGAN ANTIJAMUR


Terdapat 293 strain candida yang didapat dari swab vagina pada pasien dengan RVVC.
Candida albicans adalah spesies paling banyak (227 strain, 77.5%) diikuti dengan candida
glbarata (58 strain, 19.8%). Dsitribusi strain candida pada kedua kelompok ditunjukkan
ditabel 1.
Baik candida albicans maupun isolasi non albicans diberikan terapi nistatin. Strain c albicans
yang resisten terhadap azole muncul dengan angka kejadian 1.3-4,4%. Strain c glabrata yang
resisten terhadap azole muncul dengan angka kejadian 1.9-2.41%. strain non albicans yang
resisten terhadap azole lainnya selain c glbarata muncul dengan angka kejadian 0-8.3%.
kerentanan antijamur terhadap Candida didapat pada hasil kultur paisen yang ditunjukkan
pada tabel 2.

OUTCOME TERAPI
Setelah terapi awal, angka kesembuhan secara mikologi adalah 78.3% (119/152) dan 73.8 %
(104/141) pada kelompok nistastin dan kelompok flukonazole. Setelah sembuhnya pasien
dari pemberian terapi awal, angka kesembuhan setelah terapi awal, yakni angka kesembuhan
setelah terapi pemeliharaan selama 6 bulan pada kelompok nistatin adalah 80.7 % (96/119)
dan 70.2 % (73/104) pada kelompok flukonazol. Angka kesembuhan mikonazole pada akhir
terapi selama 6 bulan adalah 81.25 % (78/96) pada kelompok nistatin dan 82.19 % (60/73)
pada kelompok flukonazole. Angka kesembuhan terapi pada pasien dengan RVVC akibat C
albicans adalah 84.0 % (89/106) pada kelompok nistatin dan 81.8 % (99/121) pada kelompok
flukonazole. Angka kesembuhan secara mikologi dari pasien yang alami RVVC akibat C
glabrata adalah 64.3 % (27/42) pada kelompok nistatin dan 12.5 % (2/16) pada kelompok
flukoanzole. Tabel 3 memaparkan mengenai outcome pasien pada masing masing kelompok
terapi. Pada kelompok flukonazole, terdapat 7 kasus pasien dengan RVVC akibat candida
yang resisten terhadap flukonazole, termasuk satu isolat C albicans dan 6 isolate C glbarata.
Setelah terapi awal, kegagalan secara mikologi tejadi pada 7 pasien dengan kasus resisten
terhadap flukonazole. Pada kelompok nistatine, terdapat 9 kasus pasien dengan RVVC akibat
candida yang resisten terhadap flukonazole, termasuk dua isolat C albicans dan 8 isolat C
glabrata. setelah terapi awal dan pada akhir terapi pemeliharaan selama 6 bulan, angka
kesuksesan secara mikologi terjadi pada 5 dari sembilan kasus resisten terhadap flukonazole
di kelompok nistatin.

KEAMANAN
Dari 293 pasien, tiga pasie pada kelompok flukonazol alami oligomenorea, satu pasien pada
kelompok flukonazol alami gejala pada sistem pencernaan, termasuk mual, dan satu pasien
pada kelompok supositori nistatin pervaginam diganti menjadi terapi flukonazole karena
alami nyeri seperti terbakar, edema vulva dan gatal pada vulva.
Gambar 1. Algoritma terapi. *pasien dengan RVVC akibat C glbarata pada saat masuk rumah
sakit (sebelum dilakukan kultur terhadap candida dan identifikasi) dilakukan pada kelompok
nistatin.

Tabel 1. Spesies kandida yang diambil dari apusan cagina pada dua kelompok pasien dengan
RVVC
TABEL 2. KECURIGAAN ANTIJAMUR PADA SPESIES KANDIDA YANG DIDAPAT
DARI APUSAN VAGINA PASIEN DENGAN RVVC

DISKUSI
Sebagian besar kasus VVC disebabkan oleh C albicans, meskipun begitu, pada beberapa
kasus RVVC ,strain kandida yang infektif mungkin jarang disebabkan oleh spesies kandida
misalnya C galbrata, yang cednerung menjadi resisten terhadap pengobatan. Pada penelitian
ini, strain C albicans diisolasi dari 77.5% pasien yang alami RVVC, C Glabrata terjadi pada
19.8% kasus dan 87.9% spesies non albicans. Angka kasus RVVC akibat C.galbrata lebih
tinggi dari pada kasus VVC, seperti yang dilaporkan oleh penelitian sebelumnya.
Richter dan rekan meneliti sebanyak 593 isolasi jamur dari vagina dan menemukan bahwa
spesies non albicans resisten lebih sering ditemukan pada Pasien dengan RVVC dengan
peningkatan MIC azole. Shahid dan Sobel menemukan bahwa penurunan kecendrungan
flukonazole dari isolat C.albicans pada wanita dengan RVVC merupakan alasan terjadinya
kegagalan terapi. C albicans resisten flukonazole mungkin sebabkan RVVC. Pada penelitian
ini, angka resistensi terhadp C galbrata terhadap obatazole lebih tinggi dari pada oleh C
albicans (1.9–24.1 % vs. 1.3–4.4 %). Baik isolat C albicans maupun non albicans rentan
terhadap nistatin, yang tidak konsisten dengan penelitian sebelumnya.
Pada sebuah penelitian randomisasi acak terkontrol multisenter berskala besar, sebanyak 91%
pasien dengan RVVC bebas relaps setelah menyelesaikan terapi pemeliharaan mingguan
selama setidaknya 6 bulan. Meskipun begitu, angka kekabuhan gejala terjadi pada 57%
pasien RVVC dalam kurun waktu 6 bulan setelah lepas dari terapi. Donders dan rekan
menemukan bahw secara individu, degresif, terapi pemeliharaan profilaksis dengan
flukonazole oral terbukti efektif untuk mencegah kekambuhan gejala secara klinis pada
wanita dengan RVVC. Dari semua wanita yang berhasil diobati setelah fase induksi, 90%
diantaranya alami bebas penyakit setelah 6 bulan terapi pemelihraan dengan regimen
degresif/Turunan ini. Pada penelitian tambahan. Witt dan rekan menemukan bahwa RVVC
dapat secara efektif diterapi menggunakan itrakonazole, penelitian kami ini menunjukkan
bahwa baik flukonazole maupun terapi nistatin pada terapetik awal dan fase pemeliharaan
terbukti efektif untuk mengobati RVVC.
Tabel 3. Outcome terapi pada kedua kelompok pasien yang alami RVVC

Penelitian sebelumnya, sobel dan rekan menggunakan 600 mg asam borak untuk mengobati
vaginitis akibat C galbarata, dan mereka menemukan bahwa obat ini sukses menterapi pasien
baik secara klinis maupun mikologi pada 64-71% wanita yang bergejala. Krim flusitosine
berkaitan dengan outcome keberhasilan pada 90% wanita yang terinfeksi mengalami
kegagalan respon terhadap asam borak dan terapi azole. Pada pasien kami yang alami RVVC
akibat C galbrata, angka kesembuhan mikologi setelah terapi awal pada kelompok nistatin
dan flukonazole adalah 64.3% dan 12.5%. angka kesembhan mikologi ini tidak konsisten
dengan kecenderungan antijamur invitro. Misalnya saka, shadi dan sobel menemukan bahwa
penurunan kerentanan terhadap flukonazol yang menurun dari C albicans menjadi dasae
alasan untuk terjadi kegagalan terapi ini. Mereka menemukan peningkatan MIC dari 0.25–0.5
hingga 8–16 lg/mL 4 hingga 5 tahun setelah terapapar flukoanzole. Pada penelitian
ini,sebanyak 7 paisen dengan RVVC akibat kandida yang resisten terhadap flukonazol pada
kelompok flukonazole mengalami kegagalan terapi setelah terapi awal, sedangkan 5 dari 9
pasien dengan RVVC akibat kandida yang resisten terhadap flukonazol pada kelompok
nistatin alami keberhasilan terapi setelah menyelesaikan terapi awal dan terapi pemeliharaan
selama 6 bulan. Berbagai hasil ini mengindikasikan bahwa nistatin dapat digunakan untuk
mengobati candida yang resisten terhadpa flukonazole. Semenjak triazole, misalnya
flukonazole dikontraindikasikan pada wanita hamil, pemberian jangka panjang dari terapi
triazole secara terori dapat memperlambat konsepsi pada wanita di usia produktif untuk
melahirkan anak dengan RVVC. Berlawanan dengan hal ini, nistatin, sebuah obat antijamur
poliene dengan manffat sebagai antijamur sprektum luas, tidak menganggu fertilitas.
Meskipun begitu, karena terapi nistatin membutuhkan pemberian terapi ini selama 14 hari
tiap bulannya, beberapa paisen cenderung menggunakan regimen flukonazole. Tidak adaya
proses blinding adalah salah satu keterbatasan penelitian ini. Selain itu, kami tidak melakukan
penelitian lebih lanjut dan mengevaluasi pasien dengan kultur kandida yang positif saat
follow up. Kesimpulannya, hasil penelitian kami mengindikasikan bahwa baik flukonazole
maupun terapi nistatin saat terapi awal dan terapi pemeliharaan terbukti efektif dalam
menterapi RVVC. Nistatin juga dapat digunakan untuk mengobati C glbarata dan strain
kandida yang resisten terhadap flukonazole.